V súčasnosti sa získal značný počet antagonistov kyseliny listovej. Podľa štruktúry sa delia na kompetitívne a nekompetitívne inhibítory.

Vplyv aktivátorov a inhibítorov na aktivitu enzýmov

Dôkaz o účinku rôznych inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri rôznych ochoreniach

Záujem o priamu farmakologickú blokádu aktívneho renínu je podmienený potrebou eliminovať jeho hemodynamické a tkanivové účinky, ktoré sa realizujú najmä interakciou s prorenínovými receptormi. Kontrola aktivity renínu nám umožňuje počítať s efektívnym riadením väčšiny zložiek systému renín-angitenzín-aldosterón. V tejto súvislosti môže byť priamy inhibítor renínu aliskiren, ktorého účinnosť bola preukázaná vo veľkých kontrolovaných klinických štúdiách, obzvlášť účinný pri prevencii poškodenia obličiek u pacientov s arteriálnou hypertenziou.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACEI) a blokátory receptorov angiotenzínu II sú dnes zásadne dôležitou súčasťou stratégie dlhodobého manažmentu pacientov s vysokým a veľmi vysokým rizikom hypertenzie, ako aj s diabetes mellitus 2. typu, chronickým srdcovým zlyhaním a chronickými obličkami. ochorenie s proteinúriou. Rozsah použitia antagonistov aldosterónu je o niečo užší - používajú sa na liečbu chronického srdcového zlyhania a špeciálnych variantov hypertenzie, najmä v dôsledku primárneho hyperaldosteronizmu, a tiež nie sú horšie ako štandardné kombinácie antihypertenzív. V súčasnosti, 110 rokov po objavení renínu, možno tvrdiť, že priama blokáda jeho účinkov nadobudla status nezávislého prístupu k antihypertenzívnej liečbe, ktorá má množstvo vlastností, ktoré nie sú typické pre lieky blokujúce RAAS u iných liekov. úrovne.

■ RASILESI (Rasilesi)

Synonymum: Aliskiren.

Farmakologický účinok. Selektívny inhibítor renínu nepeptidovej štruktúry s výraznou aktivitou. Sekrécia renínu obličkami a aktivácia RAAS nastáva so znížením objemu krvi a prietoku krvi obličkami. Renín pôsobí na angiotenzinogén, čo vedie k tvorbe angiotenzínu I, ktorý sa pomocou ACE mení na aktívny angiotenzín II. Angiotenzín II je silný vazokonstriktor, ktorý stimuluje uvoľňovanie katecholamínov, zvyšuje sekréciu aldosterónu a reabsorpciu Na +, čo vedie k zvýšeniu krvného tlaku. Predĺžené zvýšenie angiotenzínu II stimuluje produkciu mediátorov zápalu a fibrózy, čo vedie k poškodeniu cieľových orgánov. Angiotenzín P znižuje sekréciu renínu prostredníctvom mechanizmu negatívnej spätnej väzby. Rasilóza teda znižuje aktivitu plazmatického renínu, na rozdiel od antagonistov ACE a angiotenzínových receptorov. Aliskiren neutralizuje potlačenie negatívnej spätnej väzby, čo vedie k zníženiu aktivity renínu (o 50-80 % u pacientov s arteriálnou hypertenziou), ako aj koncentrácie angiotenzínu I a angiotenzínu II. Pri užívaní v dávke 150 mg a 300 mg 1-krát denne sa v priebehu 24 hodín pozoruje od dávky závislý pokles systolického a diastolického krvného tlaku. Pretrvávajúci hypotenzný klinický účinok (zníženie krvného tlaku o 85-90 % maxima) sa dosiahne 2 týždne po začatí liečby dávkou 150 mg 1-krát denne. Monoterapia diabetes mellitus umožňuje dosiahnuť účinné a bezpečné zníženie krvného tlaku; pri kombinácii s ramiprilom vedie k výraznejšiemu poklesu krvného tlaku v porovnaní s monoterapiou s každým liekom zvlášť.

Indikácie na použitie. Arteriálna hypertenzia.

Kontraindikácie. Precitlivenosť, anamnéza angioedému pri užívaní rasilezu, závažné zlyhanie pečene, závažné chronické zlyhanie obličiek, nefrotický syndróm, renovaskulárna hypertenzia, hemodialýza, súbežné užívanie cyklosporínu, tehotenstvo, dojčenie, deti (do 18 rokov).

Opatrne. Jednostranná alebo obojstranná stenóza renálnych artérií, stenóza artérie jednej obličky, diabetes mellitus, znížený objem krvi, hyponatrémia, hyperkaliémia, stav po transplantácii obličky.

Spôsob podávania a dávka. Perorálne, bez ohľadu na príjem potravy, je počiatočná a udržiavacia dávka 150 mg 1-krát denne; v prípade potreby sa dávka zvýši na 300 mg 1-krát denne.

Vedľajší účinok. Z tráviaceho systému: často - hnačka. Z kože: zriedkavo - kožná vyrážka. Iné: suchý kašeľ (0,9 % v porovnaní s 0,6 % pri placebe), angioedém.

Formulár na uvoľnenie: tablety 150 mg a 300 mg č. 28.

Systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) reguluje krvný tlak, ako aj homeostázu sodíka a vody.

Renin syntetizované špecializovanými bunkami hladkého svalstva v stene aferentnej arterioly renálneho glomerulu (juxtaglomerulárny aparát). Uvoľňovanie renínu môže byť spôsobené poklesom renálneho perfúzneho tlaku a sympatická aktivácia p-adrenergné receptory v juxtaglomerulárnych bunkách.

Tak skoro ako renin vstupuje do krvi, rozkladá angiotenzinogén syntetizovaný v pečeni na dekapeptid angiotenzín I. ACE zasa premieňa angiotenzín II na biologicky aktívny angiotenzín II.

APF, cirkulujúci v plazme, je lokalizovaný na povrchu endotelových buniek. Je to nešpecifická peptidáza schopná štiepiť C-terminálne dipeptidy z rôznych peptidov (dipeptidylkarboxypeptidáza). ACE teda pomáha inaktivovať kiníny, ako je bradykinín.

Angiotenzín II môže aktivovať dva rôzne receptory (AT 1 a AT 2) spojené s G proteínmi. Najvýznamnejší účinok, ktorý má angiotenzín II na kardiovaskulárny systém, je sprostredkovaný AT 1 receptormi. Angiotenzín II zvyšuje krvný tlak rôznymi spôsobmi:
1) zúženie krvných ciev arteriálnych aj venóznych lôžok;
2) stimulácia sekrécie aldosterónu, čo vedie k zvýšeniu renálnej reabsorpcie NaCl a vody a následne k zvýšeniu objemu krvi;
3) centrálne zvýšenie tonusu sympatického nervového systému a na periférii - zvýšené uvoľňovanie a pôsobenie norepinefrínu. Dlhodobé zvýšenie hladín angiotenzínu II môže viesť k hypertrofii svalových buniek srdca a tepien a zvýšeniu množstva spojivového tkaniva (fibróza).

A) ACE inhibítory, ako je kaptopril a enalapril, obsadzujú aktívne miesto tohto enzýmu a kompetitívne inhibujú rozklad angiotenzínu I. Tieto lieky sa používajú pri hypertenzii a chronickom zlyhaní srdca. Zníženie zvýšeného krvného tlaku je spôsobené najmä znížením tvorby angiotenzínu II. Prispieť môže aj oslabenie rozkladu kinínov, ktoré majú vazodilatačný účinok.

O kongestívne srdcové zlyhanie po užití sa srdcový výdaj zvyšuje, pretože v dôsledku poklesu periférneho odporu klesá afterload komôr. Znižuje sa venózna kongescia (preload), sekrécia aldosterónu a tonus žilových kapacitných ciev.

Vedľajšie účinky. Ak je aktivácia RAAS spôsobená stratou elektrolytov a vody (v dôsledku liečby diuretikami, srdcovým zlyhaním alebo stenózou renálnej artérie), použitie ACE inhibítorov môže spočiatku spôsobiť nadmerný pokles krvného tlaku. Pomerne často sa pozoruje vedľajší účinok, ako je suchý kašeľ (10%), ktorého príčinou môže byť zníženie inaktivácie kinínov v bronchiálnej sliznici.

Kombinácia ACE inhibítory s draslík šetriacimi diuretikami môže viesť k hyperkaliémii. Vo väčšine prípadov sú ACE inhibítory dobre tolerované a poskytujú dobrý terapeutický účinok.

Smerom k novým dátovým analógom drogy zahŕňajú lizinopril, ramipril, quinapril, fosinopril a benazepril.

b) Antagonisty ATi receptorov angiotenzínu II (« sartany"). Blokáda AT 1 receptorov antagonistami potláča aktivitu angiotenzínu II. Prvým liekom v „sartanovej“ skupine bol losartan a čoskoro boli vyvinuté analógy. Patria sem kandesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan a valsartan. Hlavné (hypotenzívne) účinky a vedľajšie účinky sú rovnaké ako pri ACE inhibítoroch. „sartany“ však nespôsobujú suchý kašeľ, pretože nebrzdia rozklad kinínov.

V) Inhibítor renínu. Od roku 2007 je na trhu dostupný priamy inhibítor renínu (aliskiren), ktorý možno použiť na liečbu hypertenzie. Tento liek sa po perorálnom podaní slabo absorbuje (biologická dostupnosť 3 %) a vylučuje sa veľmi pomaly (polčas 40 hodín). Jeho spektrum účinku je podobné antagonistom receptora ATi.

2. PREDNÁŠKA KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA LIEČBY ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE

2. PREDNÁŠKA KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA LIEČBY ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE

Arteriálna hypertenzia je patologický stav charakterizovaný dlhodobým stabilným nárastom krvný tlak. Dôvod pretrvávajúceho zvýšenia krvného tlaku u približne 90 % pacientov zostáva nejasný. V tomto prípade hovoria o esenciálnej hypertenzii alebo hypertenzii. V roku 2003 odborníci z Európskej spoločnosti pre artériovú hypertenziu (ESAH) a Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) navrhli klasifikáciu hodnôt krvného tlaku u dospelých (nad 18 rokov), ktorá dodnes neprešla zásadnými zmenami (tab. 2.1).

Tabuľka 2.1.Stanovenie a klasifikácia hladín krvného tlaku (EOAS-EOC odporúčania 2003 a 2007, Národné odporúčania o prevencii, diagnostike a liečbe arteriálnej hypertenzie, druhá revízia, 2004)

Z klasifikácie krvného tlaku vyplýva, že neexistuje diskrétny „prahový“ krvný tlak oddeľujúci hypertenziu od normotenzie a indikácie na liečbu a stupeň plánovaného zníženia krvného tlaku sú určené celkovým rizikom kardiovaskulárnych ochorení a komplikácií v konkrétnom pacient. Rozhodnutie o farmakoterapii u pacientov s hypertenziou by sa teda malo robiť nielen na základe hodnôt krvného tlaku, ale aj s prihliadnutím na zistené rizikové faktory, patologické stavy alebo sprievodné ochorenia (tabuľka 2.2).

2.1. HLAVNÉ FAKTORY OVPLYVŇUJÚCE PROGNÓZU PACIENTA S ARTERIÁLNOU HYPERTENZIOU (ODPORUČENIA EOAG-EOC, 2007)

jaRizikové faktory

Hladiny systolického krvného tlaku (BP) a diastolického krvného tlaku (ADd) stupne I-III.

Hladina pulzného krvného tlaku (u starších ľudí).

Vek: muži >55 rokov; ženy nad 65 rokov.

Fajčenie.

Dyslipidémia:

Celkový cholesterol >5,0 mmol/L, príp

LDL cholesterol >3,0 mmol/L, príp

HDL cholesterol: u mužov<1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или

Triglyceridy >1,7 mmol/l.

Plazmatická glukóza nalačno - 5,6-6,9 mmol / l.

Abdominálna obezita: obvod pása u mužov > 102 cm; u žien > 88 cm.

Prípady skorých prejavov kardiovaskulárnej patológie v rodinnej anamnéze (mŕtvica alebo srdcový infarkt u mužov - do 55 rokov, u žien - do 65 rokov).

II.Subklinické poškodenie orgánov

Príznaky hypertrofie ĽK.

EKG (Sokolow-Lyonovo kritérium > 38 mm; Cornellovo kritérium > 2440 mm-ms) alebo EchoCG (LVMI u mužov > 125 g/m2; u žien > 110 g/m2).*

Zhrubnutie mediaintimy > 0,9 mm alebo aterosklerotický plak v krčnej tepne.

Rýchlosť šírenia pulzovej vlny (krčné tepny - femorálnych tepien) >12 m/s.

Členkovo-brachiálny index krvného tlaku<0,9.

Mierne zvýšenie plazmatického kreatinínu:

Muži - 115-133 µmol/l;

* - najväčšie riziko koncentrickej hypertrofie ľavej komory (ak pomer hrúbky steny ľavej komory k jej polomeru v diastole je >0,42);

Ženy - 107-124 µmol/l.

Znížená rýchlosť glomerulárnej filtrácie (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***

Mikroalbuminúria (30-300 mg za 24 hodín) alebo pomer albumín/kreatinín: u mužov >22 mg/g; u žien >31 mg/g kreatinínu.

III.Diabetes

Plazmatická glukóza nalačno ≥7,0 mmol/l pri opakovaných meraniach.

Hladina glukózy v plazme po záťaži >11 mmol/l.

IV.Choroby kardiovaskulárneho systému alebo obličiek

Cerebrovaskulárne ochorenia: ischemická mŕtvica, hemoragická mŕtvica, prechodný ischemický záchvat.

Ochorenia srdca: infarkt myokardu, angina pectoris, koronárna revaskularizácia, srdcové zlyhanie.

Ochorenia obličiek: diabetická nefropatia, zlyhanie obličiek(plazmatický kreatinín u mužov >133 µmol/l; u žien >124 µmol/l).

Ochorenie periférnych artérií.

Ťažká retinopatia: krvácanie alebo exsudáty, opuch bradavky zrakového nervu.

Kumulatívny vplyv viacerých rizikových faktorov a stavov na prognózu možno hodnotiť semikvantitatívne stratifikáciou rizika do štyroch kategórií (nízke prírastkové riziko, stredné prírastkové riziko, vysoké a veľmi vysoké prírastkové riziko), pričom výraz „dodatočné“ znamená väčšie ako priemerné riziko. riziko (pozri tabuľku 2.2).

Stupeň rizika kardiovaskulárnych ochorení a komplikácií určuje charakter a naliehavosť liečebných opatrení, medzi ktorými centrálne miesto zaujíma farmakoterapia (tabuľka 2.3). Definícia hypertenzie sa teda môže líšiť v závislosti od závažnosti celkového kardiovaskulárneho rizika.

Dôležitý postulát pre liečbu hypertenzie: neobmedzujte sa na medikamentóznu terapiu. Pre mnohých pacientov sú najdôležitejšie podmienky efektívnej liečby: dodržiavanie diéty (obmedzenie konzumácie kuchynskej soli, alkoholu, nasýtených tukov a cholesterolu, zvýšenie konzumácie ovocia a zeleniny), vyhýbanie sa

** - podľa vzorca Cockroft-Gault; *** - podľa vzorca MDRD.

Tabuľka 2.2.Stratifikácia rizika kardiovaskulárnych ochorení a komplikácií (EOAG-EOC Recommendations, 2007)

Poznámka:RF - rizikové faktory; SPO - subklinické poškodenie orgánov; SM - metabolický syndróm (prítomnosť aspoň 3 z 5 možných rizikových faktorov: abdominálna obezita, zvýšená hladina glukózy nalačno, krvný tlak ≥ 130/85 mm Hg; nízky level HDL cholesterol, zvýšené hladiny triglyceridov); DM - diabetes mellitus; CVS - kardiovaskulárny systém; BP - systolický krvný tlak; ADD - diastolický krvný tlak.

Tabuľka 2.3.Začatie a povaha antihypertenznej liečby v závislosti od stratifikácie rizika (EOAG-EOC Recommendations, 2007)

Poznámka:RF - rizikové faktory; SPO - subklinické poškodenie orgánov; SM - metabolický syndróm (prítomnosť aspoň 3 z 5 možných rizikových faktorov: abdominálna obezita, zvýšená hladina glukózy nalačno, krvný tlak ≥130/85 mm Hg; nízky HDL cholesterol, zvýšené hladiny triglyceridov); DM - diabetes mellitus; CVS - kardiovaskulárny systém; BP - systolický krvný tlak; ADD - diastolický krvný tlak; MLM – úprava životného štýlu.

fajčenie, chudnutie, pravidelné fyzické cvičenie. Pacientovi s hypertenziou by mala byť k dispozícii nefarmakologická intervencia, ktorá by sa mala vykonávať nepretržite, za pravidelného monitorovania a každého nabádania lekára.

2.2. VŠEOBECNÉ PRINCÍPY LIEČBY ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE

Cieľom liečby je zníženie rizika kardiovaskulárnych ochorení a komplikácií, preto je agresivita liečby hypertenzie a cieľové hodnoty krvného tlaku determinované závažnosťou pridružených rizikových faktorov, závažnosťou subklinického poškodenia orgánov a manifestnými ochoreniami kardiovaskulárneho systému. systému.

Cieľom farmakoterapie u pacientov s hypertenziou nie je len krvný tlak, ale aj ďalšie reverzibilné rizikové faktory, ako aj stavy, ktoré určujú prognózu pacienta v rámci kardiovaskulárneho kontinua.

Popri antihypertenzívnej farmakoterapii má najdôležitejšie miesto v liečbe pacientov s hypertenziou zmeny životného štýlu, ktoré začínajú liečbu u pacientov patriacich do skupiny s nízkym rizikom.

Cieľom antihypertenznej terapie je dosiahnuť udržateľné zníženie krvného tlaku na úroveň<140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.

Zníženie krvného tlaku by malo byť postupné; aby sa predišlo nežiaducim vedľajším reakciám spojeným s hypotenziou a zhoršením regionálneho krvného tlaku, treba sa snažiť dosiahnuť a udržať cieľovú hladinu krvného tlaku s použitím minimálnych potrebných prostriedkov, čo znamená: a) racionálny výber lieku (liekov); b) adekvátna kombinácia antihypertenzív; c) racionálne dávkovanie liekov.

Odporúča sa používať antihypertenzíva s dlhodobým alebo predĺženým účinkom, ktoré poskytujú 24-hodinový účinok pri jednej dávke. To umožňuje dosiahnuť udržateľný hypotenzívny účinok, nepretržitú ochranu cieľových orgánov a zvýšiť adherenciu pacienta k predpísanej liečbe.

Najlepší spôsob liečby hypertenzie v akútnych situáciách (cerebrovaskulárne príhody, akútne zlyhanie ľavej komory, arteriálna embólia, akútna bolesť, hyperkatecholamínémia rôznych typov)

pôvodu) - vplyv na príčinu patologického stavu.

Farmakologické lieky používané na liečbu hypertenzie musia ovplyvňovať jednu alebo viac častí patogenézy hypertenzie:

1) zníženie celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (TPVR);

2) znížiť minútový objem prietoku krvi (MVF);

3) zníženie objemu cirkulujúcej krvi (CBV);

4) zabrániť remodelácii cievnej steny a rozvoju hypertrofie myokardu ľavej komory.

Okrem toho musia mať nasledujúce vlastnosti požadované pre „ideálne“ antihypertenzívum (Mustone A. L., 2006, v znení neskorších predpisov):

Byť vysoko účinný pri použití ako monoterapia;

Je dobré kombinovať s inými liekmi;

Rýchlo dosiahnuť cieľové hodnoty krvného tlaku;

Predpísané raz (za deň) na udržanie vysokej adherencie pacienta k liečbe;

Účinné trvanie účinku viac ako 24 hodín;

Poskytnite priamy účinok závislý od dávky;

Majú optimálny profil znášanlivosti.

Aj keď žiadne liečivo, ktoré sa v súčasnosti používa, nemá všetky tieto vlastnosti, rýchly pokrok farmakologickej vedy nám umožňuje dúfať, že v dohľadnej budúcnosti sa takýto liek nájde.

Na porovnávacie hodnotenie účinnosti antihypertenzív sa odporúča použiť takzvaný pomer T/P (tough/peak ratio alebo pomer dip/peak ratio), čo je pomer veľkosti poklesu krvného tlaku pri tzv. konca medzidávkového intervalu (pred ďalšou dávkou lieku) na hodnotu poklesu krvného tlaku v období maximálnej aktivity. Použitie pomeru T/P vám umožňuje získať predstavu o trvaní a rovnomernosti účinku antihypertenzíva. Antihypertenzíva predpísané raz denne by mali mať T/R aspoň 50 % s výrazným hypotenzným účinkom a aspoň 67 % s miernym maximálnym účinkom. Hodnota T/P blízka 100 % indikuje rovnomerný pokles krvného tlaku počas dňa a absenciu negatívneho účinku lieku na krvný tlak.

Variabilita TK, potvrdzujúca platnosť dávky a jednotlivej dávky lieku. Lieky s veľkým T/R majú tiež maximálny následný účinok, takže môžu kontrolovať krvný tlak pri vynechaní dávky. Hodnota T/P nižšia ako 50 % naznačuje nedostatočný hypotenzívny účinok na konci medzidávkového intervalu alebo nadmernú hypotenziu na vrchole účinku lieku, čo si vyžaduje úpravu frekvencie podávania a/alebo dávky lieku. Navyše nízky T/P môže naznačovať vysokú variabilitu krvného tlaku.

2.3. ANTIHYPERTENZÍVNE LIEKY

Lieky, ktoré znižujú tonus sympatickej inervácie v rôznych častiach

1. Adrenergné blokátory.

1.1. β-blokátory.

1.2. α-blokátory.

1.3. Zmiešané adrenergné blokátory.

2. Lieky ovplyvňujúce vazomotorické centrum.

2.1. agonisty a2-adrenergných receptorov.

2.2. Agonisty imidazolínového receptora.

Blokátory Ca 2+ kanálov.

Látky ovplyvňujúce renín-angiotenzínový a endotelínový systém.

1. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín.

2. Blokátory receptorov angiotenzínu II.

3. Inhibítory syntézy renínu.

4. Blokátory endotelínových receptorov.

Diuretiká.

1. Tiazidové a tiazidom podobné diuretiká.

2. Slučkové diuretiká.

3. Diuretiká šetriace draslík.

V súčasnosti existuje päť hlavných skupín antihypertenzív – takzvané lieky prvej voľby. Tie obsahujú:

1) tiazidové diuretiká (TD);

2) blokátory vápnikových kanálov (CCB);

3) inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory);

4) blokátory receptora angiotenzínu II (ARB);

5) β-blokátory.

Na základe závažnosti antihypertenzného účinku poskytuje monoterapia liekmi prvej línie približne rovnaký účinok. Sú účinné v 55-45% prípadov miernej alebo stredne ťažkej hypertenzie.

Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu

ACE inhibítory sú rozdelené do troch tried (tabuľka 2.4). Trieda I zahŕňa lipofilné ACE inhibítory, ako je kaptopril; ACE inhibítory triedy II sú proliečivá, ktoré sa stanú aktívnymi po biotransformácii v pečeni; Prototypom týchto liekov je enalapril. Lieky triedy II sú rozdelené do troch podtried. Podtrieda IIa zahŕňa lieky, ktorých aktívne metabolity sa vylučujú prevažne (viac ako 60 %) obličkami. Aktívne metabolity liečiv podtriedy IIb majú dve hlavné cesty eliminácie (pečeň a obličky) a metabolity podtriedy IIc sa vyznačujú prevažne elimináciou pečeňou (viac ako 60 %). ACE inhibítory triedy III sú hydrofilné lieky, ako je lizinopril, ktoré sa v tele nemetabolizujú, neviažu sa na proteíny a vylučujú sa obličkami.

Tabuľka 2.4.Klasifikácia inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu

Angiotenzín konvertujúci enzým sa podieľa na premene angiotenzínu I na angiotenzín II (AT-II) a vďaka ďalšej kininázovej aktivite inaktivuje bradykinín. Fyziologické účinky AT-II sa realizujú najmä prostredníctvom dvoch typov angiotenzínových receptorov – AT 1 a AT 2. V dôsledku aktivácie AT 1 receptorov dochádza k vazokonstrikcii, čo vedie k zvýšeniu periférnej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku, stimuluje sa syntéza a sekrécia aldosterónu, zodpovedajúcim spôsobom sa zvyšuje reabsorpcia Na+ a vody, objem krvi, resp. zvyšuje sa krvný tlak, zvyšuje sa hypertrofia a proliferácia kardiomyocytov a buniek hladkého svalstva cievnej steny. Prostredníctvom aktivácie AT2 receptorov je sprostredkovaná vazodilatácia, uvoľňovanie oxidu dusnatého (endoteliálny relaxačný faktor) a vazodilatačných prostaglandínov (PG), najmä PGI2.

ACE inhibítory, potláčajúce aktivitu ACE, súčasne ovplyvňujú renín-angiotenzín-aldosterónový (RAAS) a kalikreín-kinínový systém (schéma 2.1). Zároveň sa znížením tvorby AT-II oslabuje kardiovaskulárny a renálny efekt aktivácie RAAS a v dôsledku akumulácie bradykinínu sa zosilňuje vazodilatačný účinok ACE inhibítorov. Okrem toho je chinapril charakterizovaný obnovením funkcie extrasynaptických M1-cholinergných receptorov, ktoré sa nachádzajú vo vaskulárnom endoteli a podieľajú sa na vazodilatácii.

Inhibítory ACE teda poskytujú nasledujúce hemodynamické účinky:

Rozšírenie tepien, zníženie periférnej vaskulárnej rezistencie, zníženie krvného tlaku, zníženie afterloadu;

Rozšírené žily, znížené predpätie;

Sekundárne zníženie srdcového výdaja v dôsledku zníženého pre- a afterloadu;

Zvýšená natriuréza, diuréza, znížený objem krvi;

Zvrátenie hypertrofie ľavej komory;

Potlačenie rozvoja hypertrofie hladkého svalstva a fibrotických zmien v stene tepien, čo podporuje dilatáciu ciev.

Inhibítory ACE sa vyznačujú nelineárnou farmakokinetikou, pri ktorej sa účinnosť liečiva a dĺžka jeho účinku môže so zvyšujúcou sa dávkou prudko zvyšovať. Dávky ACE inhibítorov sa vyberajú empiricky, počínajúc najnižšou odporúčanou, pod kontrolou krvného tlaku. BP je potrebný

Schéma 2.1.Mechanizmus účinku ACE inhibítorov na bunkovej a systémovej úrovni

meranie pri maximálnom účinku lieku a na konci medzidávkového intervalu (zvyčajne 24 hodín po užití ACE inhibítora dlhé herectvo). Stupeň zníženia krvného tlaku na vrchole účinku ACE inhibítora by nemal presiahnuť stupeň zníženia krvného tlaku na konci intervalu medzi dávkami o viac ako 1,5-2 krát.

Hlavné indikácie na použitie ACE inhibítorov na hypertenziu

Zástava srdca.

Dysfunkcia ľavej komory.

Odložený MI.

Diabetická nefropatia.

Nefropatia.

Hypertrofia ĽK.

Fibrilácia predsiení.

Metabolický syndróm.

Absolútne kontraindikácie použitia ACE inhibítorov na hypertenziu

Tehotenstvo.

Angioedém.

Hyperkaliémia.

Znášanlivosť ACE inhibítorov sa môže posúdiť v dňoch 3-5 a klinická účinnosť - nie skôr ako 10-14 dní. Odporúčané dávky liekov sú uvedené v tabuľke. 2.5.

Vedľajšie účinky ACE inhibítorov

1. Arteriálna hypotenzia, ktorá sa najčastejšie rozvinie po užití prvej dávky u pacientov s ťažkou dysfunkciou ľavej komory alebo stenózou renálnej artérie. Okrem toho je možné zníženie krvného tlaku u starších pacientov, ako aj u pacientov užívajúcich nitráty, diuretiká alebo iné lieky, ktoré znižujú krvný tlak. Na zníženie rizika vzniku hypotenzie u týchto kategórií pacientov sa odporúča:

Začnite liečbu malými dávkami liekov;

24-48 hodín pred predpísaním ACE inhibítora vysadiť diuretiká;

Po užití prvej dávky má pacient zostať niekoľko hodín v posteli.

Koniec stola. 2.5

Poznámka:* - u starších pacientov sa dávka zníži 2-krát.

2. Proteinúria a zvýšený kreatinín v krvnom sére. Zhoršená funkcia obličiek sa zvyčajne vyskytuje u pacientov s ochorením obličiek v anamnéze, ako aj s jednostrannou alebo obojstrannou stenózou renálnej artérie. Aby ste predišli tomuto vedľajšiemu účinku, musíte:

Začnite liečbu ACE inhibítormi nízkymi dávkami;

Upravte dávku lieku v závislosti od rýchlosti glomerulárnej filtrácie;

Uprednostnite lieky s duálnou eliminačnou cestou (skupiny IIb a IIc);

Monitorujte hladiny kreatinínu počas prvých 3-5 dní liečby a potom raz za 3-6 mesiacov.

3. Hyperkaliémia (>5,5 mmol/l). Pravdepodobnosť vývoja sa zvyšuje pri súčasnom podávaní diuretík šetriacich draslík, doplnkov draslíka, NSAID u pacientov s diabetes mellitus, obštrukciou močových ciest a intersticiálnou nefritídou.

4. Neutropénia. Táto komplikácia sa častejšie vyskytuje u pacientov s nedostatočnou funkciou obličiek, pri súčasnom podávaní imunosupresív, prokaínamidu (prokaínamidu), pyrazolónov.

5. Suchý bolestivý kašeľ - dôsledok intersticiálneho edému tkanív horných dýchacích ciest (v dôsledku zvýšenia obsahu bradykinínu), často obmedzuje použitie ACE inhibítorov u pacientov s bronchopulmonálnou patológiou. Vyskytuje sa častejšie u žien, ľudí negroidnej a mongoloidnej rasy a u fajčiarov. Kašeľ sa zvyčajne vyskytuje v prvých dňoch liečby ACE inhibítormi, ale niekedy aj niekoľko mesiacov alebo dokonca rokov po začatí liečby. Vymizne 1-2 týždne po vysadení ACE inhibítora.

6. Quinckeho edém. Vyskytuje sa hlavne u žien v prvom týždni liečby a vymizne do niekoľkých hodín po vysadení lieku. Pravdepodobnosť výskytu nezávisí od chemickej štruktúry

ACEI.

Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) pacientom užívajúcim ACE inhibítory, betablokátory a diuretiká, pretože diuretiká blokujú syntézu prostaglandínov a môžu spôsobiť zadržiavanie tekutín v tele s exacerbáciou ochorenia (Schéma 2.2). Indometacín a rofekoxib sú považované za najnebezpečnejšie, zatiaľ čo kyselina acetylsalicylová je najbezpečnejšia.

Blokátory receptorov angiotenzínu II

Losartan (Cozaar).

Valsartan (Diovan).

Olmesartan (Olmetek).

Irbesartan (Aprovel).

Kandesartan (Atacand).

Telmisartan (Prytor).

Eprosartan (Teveten).

tasosartan.

Angiotenzín konvertujúci enzým nie je ani zďaleka jediným enzýmom, ktorý zabezpečuje tvorbu AT-II v tele (tvorí nie viac ako 20 % AT-II), zatiaľ čo zvyšných 80 % sa syntetizuje pôsobením iných enzýmov ( chymáza atď.). Preto jeden z efektívnymi prístupmi k inhibícii nadmernej aktivity RAAS je blokáda angiotenzínových receptorov. V súčasnosti je tu pomerne veľká skupina lieky blokuje receptory typu 1 pre angiotenzín II. Mechanizmus ich hypotenzného účinku je spojený s oslabením účinkov angiotenzínu II, ktoré sa realizujú prostredníctvom AT 1 receptorov (pozri diagram 2.1). Blokáda AT 1 receptorov vedie k rozšíreniu periférnych ciev, zníženiu periférnej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku; okrem toho sa znižuje sekrécia aldosterónu, v dôsledku čoho sa znižuje reabsorpcia Na + a vody, objem krvi a krvný tlak. Proliferatívne účinky angiotenzínu II na kardiomyocyty a bunky hladkého svalstva cievnej steny sú oslabené.

Blokátory AT 1 receptorov (ARB) narúšajú mechanizmus negatívnej spätnej väzby, ktorý reguluje syntézu a uvoľňovanie angiotenzinogénu a renínu do krvi. Preto sa pri dlhodobom podávaní liekov tejto skupiny v krvi zvyšuje obsah angiotenzinogénu, renínu, angiotenzínu I a II. V podmienkach blokády receptorov AT 1 liekmi s nimi výsledný angiotenzín II nemôže interagovať, čo spôsobuje dodatočnú stimuláciu receptorov AT2, čo vedie k zvýšenej syntéze a uvoľňovaniu endotelového relaxačného faktora (ERF), PGI 2 a zvýšeniu arteriálnej vazodilatácie (pozri Schéma 2.1).

Schéma 2.2.Navrhované mechanizmy zoslabenia účinkov antihypertenzíva pod vplyvom NSAID (Preobrazhensky D.V. et al., 2002)

Koniec stola

Z hľadiska ich antihypertenznej aktivity sú BAR porovnateľné s inými antihypertenzívami prvej línie a sú lepšie tolerované. Okrem toho pacienti s hypertenziou, ktorí dostávajú ARB (najmä valsartan), majú o 17 % menšiu pravdepodobnosť vzniku nových prípadov fibrilácie predsiení a majú o 32 % nižšie riziko pretrvávajúcej fibrilácie predsiení ako pacienti, ktorí dostávajú blokátory kalciových kanálov (najmä amlodipín).

Maximálny antihypertenzný účinok BAR sa vyvinie do 3. – 4. týždňa liečby a podľa niektorých údajov aj neskôr. Je dôležité si uvedomiť, že BAD nenarúšajú fyziologický priebeh dennej (deň-noc) tlakovej krivky, nie sú charakterizované ani hypotenziou prvej dávky, ani prudkým zvýšením krvného tlaku po náhlom vysadení lieku. Rovnaká antihypertenzná účinnosť a znášanlivosť BAR bola stanovená u pacientov rôzneho veku (vrátane osôb starších ako 65 rokov), pohlavia a rasy.

Indikácie pre použitie BAR pri hypertenzii

Zástava srdca.

Diabetická nefropatia.

Proteinúria/mikroalbuminúria.

Fibrilácia predsiení.

Metabolický syndróm.

ACEI intolerancia.

Absolútne kontraindikácie použitia BAP na hypertenziu

Tehotenstvo.

Bilaterálna stenóza renálnej artérie.

Hyperkaliémia.

Počet vedľajších účinkov, ktoré sa môžu vyskytnúť pri používaní BAR, je malý - občas sa môžu vyskytnúť bolesti hlavy, závraty, celková slabosť a nevoľnosť. Z hľadiska organoprotektívnych vlastností nie sú BAR pravdepodobne horšie ako ACEI a dnes sú liekmi prvej línie v liečbe arteriálnej hypertenzie, hoci konečné miesto týchto liekov v liečbe hypertenzie bude možno ešte potrebné objasniť.

Blokátory endotelínových receptorov

Darusentan.

Jednou z najsilnejších vazoaktívnych látok je endoteliálny peptidový endotelín (ET). Traja predstavitelia tohto se-

rodiny - ET-1, ET-2, ET-3 - sú produkované rôznymi tkanivami, v ktorých sú prítomné ako modulátory cievneho tonusu, bunkovej proliferácie a syntézy hormónov. Kardiovaskulárne účinky endotelínu sú sprostredkované špecifickými receptormi typu A (vazokonstrikcia) a typu B (vazodilatácia), s prevládajúcim účinkom prvého typu. Z hľadiska sily vazokonstrikčného účinku je ET 30-krát lepšia ako AT-II.

Spomedzi blokátorov endotelínových receptorov (bosentan, sitaxentan, tezosentan, ambrisentan, darusentan) na liečbu arteriálnej hypertenzie (primárne rezistentnej) bol zatiaľ navrhnutý iba darusentan, avšak konečné rozhodnutie o jeho účinnosti a bezpečnosti možno urobiť až po rozsiahle Klinické štúdie. Ďalšie lieky z tejto skupiny našli využitie pri liečbe srdcového zlyhania a pľúcnej hypertenzie.

Blokátory syntézy renínu

Aliskiren (Rasilez).

Jedným prístupom k blokáde RAAS je jeho inhibícia v najskoršom štádiu aktivácie (tvorba renínu) pomocou špecifických inhibítorov syntézy renínu. Lieky z tejto skupiny majú schopnosť selektívne blokovať premenu angiotenzinogénu na AG-I, čo určuje ich špecifickosť. V dôsledku toho dochádza k poklesu hladín angiotenzínu I a angiotenzínu II v krvi a súčasne k poklesu krvného tlaku. Maximálny pokles aktivity plazmatického renínu sa pozoruje už 1 hodinu po užití lieku (300 mg) a pokračuje 24 hodín.S priebehom podávania sa závažnosť tohto účinku neznižuje.

Účinnosť aliskirenu v monoterapii (podľa predbežných údajov) je porovnateľná s účinnosťou kombinácie dvoch tradične predpisovaných antihypertenzív. Okrem toho sa môže kombinovať s diuretikami, blokátormi kalciových kanálov a ACE inhibítormi.

Z hľadiska výskytu nežiaducich účinkov (hnačka, bolesť hlavy, rinitída) je aliskiren porovnateľný s losartanom. Konečný úsudok o účinnosti a bezpečnosti lieku možno urobiť po ukončení veľkých klinických skúšok.

β - adrenergné blokátory a zmiešané adrenergné blokátory

Ďalšou skupinou liekov, ktoré majú výrazný hypotenzívny účinok, sú β-blokátory. Klasifikácia β-blokátorov je uvedená v prednáške „Klinická farmakológia liečby koronárne ochorenie srdcia."

Mechanizmus hypotenzného účinku β-blokátorov je primárne spojený s blokádou β1-adrenergných receptorov srdca, čo vedie k zníženiu sily a frekvencie srdcových kontrakcií, a teda aj srdcového výdaja. Blokovaním β 1 -adrenergných receptorov juxtaglomerulárneho aparátu obličiek lieky znižujú uvoľňovanie renínu, a tým aj tvorbu angiotenzínu II a aldosterónu. Okrem toho neselektívne betablokátory blokovaním presynaptických β 2 -adrenergných receptorov znižujú uvoľňovanie katecholamínov do synaptickej štrbiny. Znížením aktivity SAS vedú β-blokátory k regresii hypertrofie myokardu. β 1-blokátory s ďalšími vazodilatačnými vlastnosťami sú schopné znížiť periférnu vaskulárnu rezistenciu dilatáciou periférnych ciev (pozri prednášku „Klinická farmakológia liekov na liečbu ischemickej choroby srdca“). Základné informácie o použití β-blokátorov pri hypertenzii sú uvedené v tabuľke. 2.7.

Vedľajšie účinky β-blokátorov sú podrobnejšie uvedené v prednáške „Klinická farmakológia liekov na liečbu ischemickej choroby srdca“.

Lieky v tejto skupine sú lieky voľby:

Na liečbu hypertenzie s výraznou aktiváciou SAS a RAAS;

Keď je hypertenzia kombinovaná s ischemickou chorobou srdca, tachyarytmiami, srdcovým zlyhaním;

U tehotných žien (selektívne betablokátory);

V prípade neznášanlivosti alebo ak existujú kontraindikácie na použitie ACEI a BAR.

Indikácie na použitie β - adrenergné blokátory hypertenzie

Angina pectoris.

Predchádzajúci infarkt myokardu.

Srdcové zlyhanie (bisoprolol, metoprolol sukcinát, karvedilol, nebivolol - pre pacientov nad 70 rokov).

Tachyarytmie.

Tehotenstvo (počas trimestrov je prípustné užívanie atenololu, propranololu, metoprololtartrátu, labetalolu).

Glaukóm.

Koniec tabuľky 2.7

Absolútne kontraindikácie pre použitie β - adrenergné blokátory hypertenzie

Bronchiálna astma.

AV blokáda II-III stupňov (pri absencii trvalého kardiostimulátora).

β - adrenergné blokátory hypertenzie

Ochorenie periférnych ciev, Raynaudov syndróm.

Metabolický syndróm.

Zhoršená tolerancia glukózy.

Športovci a fyzicky aktívni pacienti.

Chronická obštrukčná choroba pľúc.

Je potrebné poznamenať, že β-blokátory (predovšetkým atenolol) majú najmenšiu účinnosť pri prevencii vzniku cievnej mozgovej príhody v porovnaní s inými triedami antihypertenzív (ACEI, BAR, diuretiká, blokátory kalciových kanálov). Okrem toho existujú dôkazy, že β-blokátory, najmä v kombinácii s tiazidovými diuretikami, by sa nemali používať u pacientov s metabolickým syndrómom alebo s vysokým rizikom rozvoja diabetes mellitus. U pacientov s diabetes mellitus sú β-blokátory rovnako účinné pri znižovaní rizika kardiovaskulárnych komplikácií ako u pacientov bez diabetes mellitus.

Zo skupiny zmiešaných adrenergných blokátorov sa na liečbu hypertenzie najčastejšie používa karvedilol. Liečivo blokuje β 1 - a α 1 -adrenergné receptory a má navyše antioxidačnú a antiproliferatívnu aktivitu (proti bunkám hladkého svalstva). Liečba sa začína dávkou 12,5 mg, priemerná terapeutická dávka je 25-50 mg/deň jedenkrát. Ďalší zmiešaný adrenergný blokátor, labetalol, sa môže použiť na arteriálnu hypertenziu u tehotných žien.

Blokátory vápnikových kanálov

Klasifikácia blokátorov kalciových kanálov je uvedená v prednáške „Klinická farmakológia liekov na liečbu ischemickej choroby srdca“.

V závislosti od svojej chemickej triedy môžu blokátory vápnikových kanálov ovplyvniť hlavné patofyziologické

Logickými mechanizmami hypertenzie je zvýšenie OPSS (napríklad dihydropyridíny) alebo zvýšenie IOC (hlavne fenylalkylamíny). Okrem toho tieto lieky rozširujú obličkové cievy, zlepšujú prekrvenie obličkami a majú protidoštičkový účinok. CCB nemajú nepriaznivý vplyv na metabolizmus sacharidov a lipidov a nespôsobujú bronchospazmus ani ortostatickú hypotenziu.

CCB sú jedným z liekov voľby pri liečbe hypertenzie v kombinácii s paroxyzmálnou tachykardiou (deriváty fenylalkylamínu) a bronchiálnou astmou.

Mechanizmy hypotenzívneho účinku blokátorov kalciových kanálov

Blokáda pomalých vápnikových kanálov myokardu a prevodového systému vedie k zníženiu sily a frekvencie srdcových kontrakcií, čo je sprevádzané poklesom srdcového výdaja (zníženie tepového objemu a CO). Tento mechanizmus účinku je typickejší pre deriváty fenylalkylamínu.

Blokáda vápnikových kanálov v bunkách hladkého svalstva ciev spôsobuje dilatáciu arteriol, zníženie periférnej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku. Tento mechanizmus účinku je základom hypotenzívneho účinku derivátov dihydropyridínu.

Spolu so samotným antihypertenzným účinkom CCB spomaľujú rozvoj hypertrofie ľavej komory a čo je veľmi dôležité, progresiu aterosklerózy karotických a koronárnych artérií.

Indikácie pre použitie CCB pri hypertenzii

Dihydropyridínové BCP (predĺžené a dlhodobo pôsobiace dihydropyridíny: nifedipín, amlodipín, lacidipín atď.)

Angina pectoris.

Hypertrofia ľavej komory.

Ateroskleróza karotických a koronárnych artérií.

Tehotenstvo.

Hypertenzia u ľudí negroidnej rasy.

Nedihydropyridínové CCB (verapamil, diltiazem)

Angina pectoris.

Ateroskleróza krčných tepien.

Supraventrikulárne tachyarytmie.

Absolútne kontraindikácie použitia CCB pri hypertenzii

AV blokáda II-III stupňa (nedihydropyridínové blokátory kalciového kanála).

Srdcové zlyhanie (nedihydropyridínové blokátory kalciového kanála).

Relatívne kontraindikácie použitia CCB pri hypertenzii

Tachyarytmie (dihydropyridíny s predĺženým a dlhodobo pôsobiacim účinkom).

Srdcové zlyhanie (predĺžené a dlhodobo pôsobiace dihydropyridíny).

CCB majú určité výrazné účinky na rôzne koncové body. Počas liečby liekmi tejto skupiny je teda riziko rozvoja srdcového zlyhania a infarktu myokardu mierne vyššie ako pri liečbe inými antihypertenzívami. CCB zároveň znižujú riziko v mierne väčšej miere ako iné antihypertenzíva. cerebrálna mŕtvica.

Ďalšie indikácie na predpisovanie dihydropyridínových CCB sú: pokročilý vek pacienta, izolovaná systolická arteriálna hypertenzia, prítomnosť sprievodnej anginy pectoris, ochorenie periférnych artérií, príznaky aterosklerotických zmien na karotických tepnách, gravidita. Pre nedihydropyridínové blokátory kalciových kanálov sú ďalšími indikáciami na použitie sprievodná angina pectoris, príznaky aterosklerotických zmien krčných tepien, poruchy supraventrikulárneho rytmu.

Niektoré informácie o použití blokátorov kalciových kanálov pri hypertenzii sú uvedené v tabuľke. 2.8.

Krátkodobo pôsobiaci nifedipín (na rozdiel od jeho dlhodobo pôsobiacich foriem) pri dlhodobom užívaní zhoršuje prognózu pacientov s hypertenziou a koronárnou chorobou srdca, preto sa nepoužíva na systematickú liečbu hypertenzie.

Vedľajšie účinky CCB

Blokáda vápnikových kanálov v srdci môže viesť k bradykardii, atrioventrikulárnej blokáde a srdcovej depresii. Tieto vedľajšie účinky sú typické pre fenylalkylamíny.

Výsledkom blokády vápnikových kanálov v periférnych cievach je ortostatická hypotenzia a reflexná tachykardia. Okrem toho sa u pacientov môže vyskytnúť: začervenanie tváre, opuch členkov nekardiálneho pôvodu v dôsledku vazodilatácie, zápal ďasien, zápcha.

Diuretiká

Široké používanie diuretík na antihypertenzívnu liečbu je spôsobené tým, že ich liečba je nákladovo efektívna a nespôsobuje nadmerný pokles krvného tlaku, a preto nie je potrebné časté lekárske sledovanie; Okrem toho lieky nespôsobujú fenomén odrazu. Diuretiká sú liekmi voľby na liečbu hypertenzie u starších ľudí, vrátane ľudí so srdcovým zlyhaním.

Klasifikácia diuretík

1. Pôsobenie na hrubú vzostupnú časť Henleho slučky (slučkové diuretiká):

Furosemid (Lasix).

Bumetanid (Bufenox).

Piretanid (Arelix).

Kyselina etakrynová (Uregit).

Torasemid (Diuver).

2. Pôsobenie na počiatočnú časť distálneho tubulu:

2.1. Tiazidové diuretiká (deriváty benzotiadiazínu):

Dichlórtiazid (Hypotiazid).

Metolazón (Zaroxolín).

Cyklometiazid (cyklopentiazid).

Polytiazid (Renese).

2.2. Netiazidové (tiazidom podobné) diuretiká:

klopamid (Brinaldix).

Chlortalidón (oxodolín).

Indapamid (Arifon).

Xipamid (Aquaphor).

3. Konanie o koncová časť distálny tubul a zberné kanáliky (draslík šetriace diuretiká):

3.1. Konkurenčné antagonisty aldosterónu:

Spironolaktón (Veroshpiron).

Eplerenón (Inspra).

Koniec tabuľky 2.8

Poznámka:* - pre dlhodobo pôsobiace formy.

3.2. Blokátory sodíkových kanálov:

triamterén (Dytek).

Amilorid (modamid).

4. Pôsobenie na proximálny tubul (inhibítory karboanhydrázy):

Acetazolamid (Diacarb).

5. Kombinované lieky:

Triampur (triamterén + dichlórtiazid).

Moduretikum (amilorid + dichlórtiazid).

Furesis (furosemid + triamteren).

Spiro-D (furosemid + spironolaktón).

Na liečbu hypertenzie sa najčastejšie používajú tiazidové a tiazidom podobné diuretiká. V mechanizme ich hypotenzívneho účinku možno zhruba rozlíšiť dve zložky. Prvý je spojený so samotným diuretickým účinkom a realizuje sa na bunkovej úrovni potlačením elektricky neutrálneho transportu Na + a Cl - cez luminálnu membránu distálnych stočených tubulov, čo vedie k zvýšeniu vylučovania sodíka a následne voda. To je sprevádzané znížením objemu krvi, a teda znížením návratu krvi do srdca a srdcového výdaja. Tento mechanizmus je základom pozitívneho účinku tiazidových diuretík v prvých týždňoch liečby hypertenzie a je závislý od dávky (prejavuje sa v diuretických dávkach).

Druhá zložka sa prejavuje aj pri predpisovaní v nediuretických dávkach a je spôsobená znížením periférnej vaskulárnej rezistencie v dôsledku:

Zvýšené vylučovanie Na+ a vody z cievnej steny, čo vedie k zníženiu jej hrúbky a odpovedi na presorické vplyvy;

Zníženie citlivosti adrenergných receptorov na katecholamíny;

Stimulácia syntézy vazodilatačných prostaglandínov;

Poruchy výmeny Ca 2+ a Na + v bunkách hladkého svalstva ciev.

Porovnávacie štúdie ukázali, že nie je významný rozdiel v antihypertenznej aktivite nízkych (menej ako 25 mg hydrochlorotiazidu denne alebo ekvivalentných dávok iných liekov) a vysokých dávok (viac ako 25 mg) tiazidových diuretík. Zároveň sú nízke dávky diuretík pacientmi oveľa lepšie tolerované a nie sú sprevádzané výraznými elektrolytovými a metabolickými poruchami.

Na rozdiel od betablokátorov sú diuretiká rovnako účinné v prevencii kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov v strednom, staršom a senilnom veku s hypertenziou a môžu zlepšiť dlhodobú prognózu u týchto pacientov s arteriálnou hypertenziou. Diuretiká sú účinnejšie ako β-blokátory v prevencii rozvoja ischemickej choroby srdca a úmrtia, čo z nich robí jeden z liekov prvej voľby v počiatočnej liečbe hypertenzie.

Indikácie pre použitie diuretík na arteriálnu hypertenziu

Tiazidové a tiazidom podobné diuretiká (nízke dávky):

Izolovaná systolická hypertenzia u starších ľudí.

Zástava srdca.

Hypertenzia u ľudí negroidnej rasy. Antagonisty aldosterónu:

Zástava srdca.

Predchádzajúci infarkt myokardu. Slučkové diuretiká:

Zástava srdca.

Koncové štádiá ochorenia obličiek.

Absolútne kontraindikácie používania diuretík na hypertenziu

Dna (tiazidové diuretiká).

Renálne zlyhanie (antagonisty aldosterónu).

Hyperkaliémia (antagonisty aldosterónu).

Relatívne kontraindikácie používania diuretík pri hypertenzii

Tehotenstvo.

Metabolický syndróm (vysoké dávky a kombinácia s β-blokátormi).

Vedľajšie účinky tiazidových diuretík

1. Renálna (hypokaliémia, hyponatrémia, hypomagneziémia, hyperkalcémia, metabolická alkalóza).

2. Extrarenálne (hyperglykémia spojená s inhibíciou sekrécie inzulínu β-bunkami Langerhansových ostrovčekov; hyperurikémia s výskytom dnavého syndrómu; zvýšená hladina cholesterolu a triglyceridov v krvi; sekundárny hyperaldosteronizmus pri dlhodobom užívaní).

Na rozdiel od tiazidových diuretík je natriuretický účinok slučkových diuretík výraznejší, ale antihypertenzný účinok je slabší.

Poznámka:* - je možná dlhodobá liečba nediuretickými dávkami tiazidov ako súčasť kombinovanej antihypertenznej liečby.

Mechanizmus účinku slučkových diuretík je spojený s blokádou kotransportu Na +, K + a dvoch iónov C1 - v hrubej časti vzostupného ramena nefrónovej slučky (Henleho slučka). Výsledkom je zvýšenie diurézy, zníženie objemu krvi, návrat krvi do srdca a srdcový výdaj. Okrem toho sa v dôsledku zvýšenej syntézy vazodilatačných prostaglandínov v cievnej stene rozširujú arterioly a žily, čo vedie na systémovej úrovni k zníženiu periférnej vaskulárnej rezistencie, zníženiu následného a preloadu, srdcového výdaja a obličky - k zvýšeniu prietoku krvi obličkami a následne k filtrácii a natriuréze.

Vedľajšie účinky kľučkových diuretík sú blízke vedľajším účinkom tiazidových diuretík (s výnimkou účinku na hladinu vápnika (hypokalciémia). Okrem toho sa môže vyskytnúť gastrointestinálna dysfunkcia, ktorá sa prejavuje nevoľnosťou, stratou chuti do jedla, bolesťou brucha a dyspeptickými symptómami.

Okrem toho pri dlhodobej liečbe diuretikami sa ich diuretický účinok môže znížiť v dôsledku rozvoja sekundárneho hyperaldosteronizmu.

Mechanizmus účinku antagonistov aldosterónu je založený na blokáde aldosterónových receptorov s následným narušením realizácie hlavných účinkov mineralokortikoidov. V jadrovom aparáte renálnych epiteliálnych buniek to vedie k narušeniu expresie určitých génov, čo vedie k zníženiu syntézy permeáz a v dôsledku toho k zvýšeniu natriurézy a diurézy a zníženiu sekrécie draslíka. do moču. Na systémovej úrovni sa to prejavuje znížením aktivity RAAS, miernym zvýšením diurézy (do 200 ml/deň) a znížením objemu krvi. Antihypertenzívny účinok spironolaktónu je obzvlášť výrazný v podmienkach primárneho a sekundárneho hyperaldosteronizmu.

Najčastejšie sa antagonisty aldosterónu používajú v kombinácii s tiazidovými alebo slučkovými diuretikami (ak je potrebné dlhodobé užívanie) na prevenciu sekundárneho hyperaldosteronizmu a hypokaliémie. Účinok užívania liekov sa vyvíja asi po 3 dňoch a dosiahnutie úplného klinického účinku môže trvať až 3 až 4 týždne. Vedľajšie účinky zahŕňajú hyperkaliémiu, hormonálne poruchy (gynekomastia, znížené libido, impotencia u mužov, poruchy menštruačného cyklu, prehĺbenie hlasu u žien).

Selektívnejším blokátorom aldosterónových receptorov v porovnaní so spironolaktónom je nový liek eplerenón (Inspra). Jeho vysoká selektivita zabraňuje väčšine vedľajších účinkov endokrinný systém. Skutočný diuretický účinok lieku je nevýznamný.

Mechanizmus účinku ďalšieho draslík šetriaceho diuretika, triamterénu, je spojený s blokádou sodíkových kanálov v luminálnej membráne epitelu zberného kanálika. V dôsledku toho sa znižuje uvoľňovanie Na + z lumen tubulov do buniek. To vedie k zníženiu vstupu K + cez bazálnu membránu a zníženiu jeho sekrécie do moču. Antihypertenzný účinok triamterénu je spojený so znížením objemu cirkulujúcej krvi a srdcového výdaja. Vedľajšie účinky: kryštalúria, cylindroúria, urolitiáza.

Agonistiα 2-adrenergné receptory

Klonidín (klonidín).

Guanfacín (Estulik).

Metyldopa (Dopegyt).

V posledných rokoch sa frekvencia použitia agonistov α 2 -adrenergných receptorov, klonidínu a guanfacínu, na liečbu hypertenzie výrazne znížila, mechanizmus ich hypotenzného účinku je spojený s aktiváciou inhibičných α 2 -adrenergných a imidazolínových I. 1 receptorov v centrálnom nervovom systéme. Klonidín sa v súčasnosti neodporúča na systematickú liečbu hypertenzie a používa sa najmä na zmiernenie hypertenzných kríz. Vedľajšie účinky lieku sú dôsledkom aktivácie α2-adrenergných receptorov a zahŕňajú sucho v ústach, letargiu, depresiu, bradykardiu, syndróm spätného rázu a rozvoj tolerancie.

Metyldopa (Dopegit) sa metabolizuje na metylnorepinefrín, ktorý aktivuje inhibičné α 2 -adrenoreceptory vazomotorického centra, čo vedie k zníženiu sympatikových impulzov a krvného tlaku. Okrem toho je to „falošný“ vysielač, ktorý narúša synaptický prenos v dôsledku konkurencie s noradrenalínom v synaptickej štrbine. Liečba sa začína 250 mg 2-3 krát denne, následne sa môže denná dávka zvýšiť na 1 g v 2-3 dávkach. Metyldopa je tradičný liek na liečbu hypertenzie u tehotných žien.

Medzi vedľajšie účinky patrí letargia, ospalosť, nočné hrôzy, depresia a rozvoj parkinsonizmu. Pri dlhodobom používaní sa môže vyskytnúť autoimunitná myokarditída, hemolytická anémia a hepatitída.

Agonisty imidazolínového receptora

Moxonidín (Physiotens).

Rilmenidín (Albarel).

Novou triedou antihypertenzív sú agonisty imidazolínových receptorov, ktorých miesto v liečbe hypertenzie sa v súčasnosti objasňuje. Mechanizmus účinku liečiv je primárne spojený s aktiváciou centrálnych imidazolínových I 1 receptorov, čo vedie k potlačeniu aktivity sympatického nervového systému a zníženiu krvného tlaku. Okrem toho interagujú s imidazolínovými receptormi v epiteli renálnych tubulov, čím zvyšujú natriurézu. Môžu tiež aktivovať inhibičné α2-adrenergné receptory, ale afinita liečiv k nim je oveľa menšia ako k imidazolínovým receptorom. V porovnaní s klonidínom majú lieky menej vedľajších účinkov, je o niečo menej pravdepodobné, že sa na ne vyvinie tolerancia a prakticky nespôsobujú syndróm spätného rázu.

Indikácie na použitie agonistov imidazolínových receptorov pri hypertenzii

Metabolický syndróm

Absolútne kontraindikácie použitia agonistov imidazolínových receptorov pri hypertenzii

AV blokáda.

Ťažké srdcové zlyhanie.

Ťažká depresia.

Moxonidín sa predpisuje 0,1 mg perorálne raz denne. Po 5-7 dňoch sa môže dávka zvýšiť na 0,2 mg/deň jedenkrát (pod kontrolou krvného tlaku), po 2-3 týždňoch sa dávka zvýši na 0,4 mg/deň jedenkrát (alebo 0,2 mg 2-krát denne). Maximálna denná dávka je 0,6-0,8 mg.

Rilmenidín sa predpisuje 1 mg raz denne. Ak je účinok po mesiaci liečby nedostatočný, dávku možno zvýšiť na 2 mg/deň v dvoch dávkach.

Sympatolytiká

Centrálne sympatolytiká (alkaloidy rauwolfie) sa v súčasnosti neodporúčajú na systematickú liečbu hypertenzie, pre ich nízku účinnosť a veľký počet nežiaducich účinkov. Reserpín v synaptických zakončeniach selektívne a trvalo narúša aktívny transport katecholamínov z cytosólu do granúl, v dôsledku čoho sú neurotransmitery zničené monoaminooxidázou. To vedie k vyčerpaniu zásob katecholamínov, narušeniu synaptického prenosu a zníženiu krvného tlaku. Reserpín sa vyznačuje pomaly sa rozvíjajúcim miernym hypotenzívnym účinkom a výrazným psychosedatívnym účinkom.

Vedľajšie účinky: depresia, zvýšené samovražedné správanie, strach, ospalosť, nočné mory. Okrem toho je v dôsledku aktivácie parasympatickej časti autonómneho nervového systému možná bradykardia, atrioventrikulárna blokáda, zvýšená kyselinotvorná funkcia žalúdka, bronchospazmus a nazálna kongescia.

A - adrenergné blokátory

Prazosin (Adversuten).

Terazosín (Hytrin).

Doxazosín (Tonocardin).

Na liečbu hypertenzie sa niekedy používajú α 1 -blokátory - prazosín, doxazosín, terazosín. Tieto lieky blokujú α 1 -adrenoreceptory periférnych ciev, čo vedie k rozšíreniu arteriol, zníženiu periférnej vaskulárnej rezistencie a krvného tlaku. Okrem toho sa zníži afterload a sekundárne sa zníži srdcový výdaj.

Indikácie na použitie A - adrenergné blokátory hypertenzie

Benígna hyperplázia prostaty.

Zhoršená tolerancia glukózy.

Dyslipidémia.

Relatívne kontraindikácie na použitie α - adrenergné blokátory hypertenzie

Ortostatická hypotenzia.

Zástava srdca.

Liečba α 1-adrenergnými blokátormi sa začína minimálnou dávkou, ktorú by mal pacient užiť pred spaním.

zmena diuretík (aby sa predišlo fenoménu „prvej dávky“, ktorý sa prejavuje ortostatickou hypotenziou). Hlavnou výhodou liekov tejto skupiny je ich priaznivý vplyv na metabolické parametre (na rozdiel od β-blokátorov a diuretík). To je však kompenzované ich vedľajšími účinkami: ortostatická hypotenzia, nekardiálny edém, tachykardia a rýchlo sa rozvíjajúca tolerancia. Navyše, v nízkych dávkach, ktoré sú pacientmi relatívne dobre tolerované, je hypotenzný účinok α1-blokátorov zvyčajne nedostatočný a vo vysokých dávkach sa počet nežiaducich účinkov prudko zvyšuje. Odporúčané dávky liekov sú uvedené v tabuľke. 2.10.

Tabuľka 2.10.Odporúčané dávky a individuálne farmakokinetické parametre α 1 -blokátorov používaných na liečbu arteriálnej hypertenzie

2.4. FARMAKOTERAPIA ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE

Ciele krvného tlaku

Je potrebné usilovať sa o zníženie krvného tlaku na úroveň< 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень

vysoké kardiovaskulárne riziko (súbežné ochorenia kardiovaskulárneho systému a obličiek - cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, renálna dysfunkcia, proteinúria) cieľová hladina krvného tlaku by mala byť<130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.

Antihypertenzívna terapia

Predtým bol široko používaný postupný režim na liečbu hypertenzie, ktorý zahŕňal počiatočné predpisovanie jedného antihypertenzíva v malých alebo stredných dávkach, po ktorom nasledovalo zvýšenie dávky a (alebo) kombinácia s iným liekom (liečivami), ak existuje bola nedostatočná účinnosť v predchádzajúcom štádiu liečby. V súčasnosti sa u veľkého počtu pacientov s hypertenziou predpokladá potreba počiatočnej kombinovanej terapie.

Výber antihypertenzíva

Hlavné výhody antihypertenznej liečby spočívajú v znížení samotného krvného tlaku. V súlade s európskymi usmerneniami o hypertenzii (2007) sú zástupcovia piatich hlavných tried antihypertenzív (tiazidové diuretiká, blokátory kalciových kanálov, ACE inhibítory, antagonisty receptorov angiotenzínu a β-blokátory) vhodní na úvodnú aj udržiavaciu antihypertenzívnu liečbu v monoterapii alebo vo vzájomnej kombinácii. β-blokátory, najmä v kombinácii s tiazidovými diuretikami, sa však nemajú používať u pacientov s metabolickým syndrómom alebo s vysokým rizikom rozvoja diabetes mellitus. Pretože veľa pacientov vyžaduje kombináciu antihypertenzív, prílišný dôraz na výber prvého lieku často nie je opodstatnený. Napriek tomu existuje veľa patologických stavov, pri ktorých sa dokázala prednosť niektorých liekov pred inými.

Lieky voľby pri predpisovaní antihypertenzívnej liečby v závislosti od sprievodných ochorení alebo stavov (EOAG-EOC Recommendations, 2007)

Poznámka:ACEI - inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín; CCB - blokátory vápnikových kanálov; BAR - blokátory receptorov angiotenzínu II; BAB - β - adrenergné blokátory; AA - antagonisty aldosterónu.

* - non-dihydropyridín BCC.

V konečnom dôsledku výber konkrétneho lieku alebo kombinácie liekov závisí od nasledujúcich faktorov:

Predchádzajúce skúsenosti s užívaním lieku (triedy liekov) u konkrétneho pacienta;

Vynikajúca účinnosť a bezpečnosť lieku pre daný profil kardiovaskulárneho rizika;

Prítomnosť a povaha sprievodnej (nekardiálnej) patológie, ktorá môže obmedziť používanie určitých tried antihypertenzív (tabuľka 2.11);

Možnosť interakcie s inými antihypertenzívami a liekmi predpísanými na iné ochorenia;

vek a rasa pacienta;

Vlastnosti hemodynamiky;

Náklady na liečbu.

Tabuľka 2.11.Hlavné kontraindikácie predpisovania antihypertenzív v závislosti od sprievodných ochorení a stavov

Poznámka:PEX - implantovaný kardiostimulátor; AAB -α- adrenergné blokátory; BCC DGP - dihydropyridínové blokátory vápnikových kanálov; BCC n/dgp - nedihydropyridínové blokátory kalciového kanála; AIR sú agonisty imidazolínových receptorov.

Kritériá výberu monoterapie alebo kombinácie antihypertenzív

Klinické skúsenosti naznačujú, že monoterapia hypertenzie umožňuje dosiahnuť cieľovú hladinu krvného tlaku len u malej časti pacientov, zatiaľ čo prevažná väčšina pacientov vyžaduje kombináciu dvoch alebo viacerých antihypertenzív.

Liečba hypertenzie sa môže začať monoterapiou alebo kombináciou dvoch antihypertenzív v nízkych dávkach. V budúcnosti, ak je to potrebné, môžete zvýšiť dávku alebo množstvo užívaných liekov.

U pacientov s hypertenziou v štádiu I s nízkym alebo stredným kardiovaskulárnym rizikom je vhodné začať liečbu monoterapiou (schéma 2.3). Spočiatku je jeden liek predpísaný v nízkej dávke; ak nie je dostatočne účinný, dávka sa zvýši na plnú dávku; ak je neúčinný alebo zle tolerovaný, liek inej triedy sa predpisuje v nízkej a potom v plnej dávke. Kritérium „pozitívnej odpovede“ na liečbu: zníženie krvného tlaku ≥20 mmHg. čl. pre systolický a ≥10 mm Hg. čl. pre diastolický krvný tlak. Táto taktika sa nazýva sekvenčná monoterapia. Jeho nevýhodou je, že cieľové hodnoty krvného tlaku pri monoterapii je možné dosiahnuť len u 20 – 30 % pacientov a časté zmeny liekov a dávok zvyšujú náročnosť liečby, znižujú mieru dôvery v lekára a adherenciu pacienta k liečbe. a tiež zbytočne odďaľujú čas potrebný na normalizáciu krvného tlaku. Ak je monoterapia neúčinná, prechádzajú na kombinovanú liečbu.

Kombinácia antihypertenzív je spočiatku potrebná u pacientov s hypertenziou v štádiu II-III alebo s vysokým a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom (pozri obrázok 2.3). Liečbu možno začať „nízkodávkovou“ kombináciou, ktorá spôsobuje menej vedľajších účinkov a komplikácií ako plná dávka monoterapie. Ak je kombinácia nízkych dávok čiastočne účinná, môže sa zvýšiť dávka jednej alebo oboch zložiek alebo sa môže predpísať tretí liek v nízkej dávke. Na dosiahnutie cieľového krvného tlaku môže byť niektorým pacientom potrebné predpísať tri alebo viac liekov v plnej dávke. Najčastejšie pacienti s diabetes mellitus, patológiou obličiek a závažnými sprievodnými ochoreniami kardiovaskulárneho systému potrebujú kombinovanú liečbu. Mali by sa zvážiť nevýhody taktiky počiatočnej (počiatočnej) kombinovanej antihypertenznej liečby: riziko neoprávneného predpisovania „extra“ lieku, ťažkosti pri určovaní

Schéma 2.3.Taktika liečby arteriálnej hypertenzie: voľba medzi monoterapiou a kombinovanou terapiou (EOAG-EOC Recommendations, 2007)

rozdelenie lieku, ktorý je vinníkom alergie alebo zlej znášanlivosti liečby. Výhody kombinovanej liečby:

Rýchlejšie dosiahnutie cieľového krvného tlaku ako pri účinnej monoterapii;

Väčšia účinnosť kontroly hypertenzie vo všeobecnosti;

Lepšia znášanlivosť s menej výraznými vedľajšími účinkami;

Zníženie času a počtu pokusov potrebných na výber účinnej terapie, čo pomáha zvýšiť dôveru lekára a dôveru pacienta v neho;

Možnosť predpisovania fixných kombinácií liekov v jednej tablete, zjednodušenie liečby a zvýšenie adherencie pacienta k terapii.

Nie všetky antihypertenzíva sa však dajú efektívne a bezpečne kombinovať. Racionálna kombinácia liekov by mala mať tieto vlastnosti:

Súhrn alebo zosilnenie hypotenzných účinkov liekov, ktoré tvoria kombináciu;

Kompenzácia protiregulačných mechanizmov spustených použitím každého z liekov, ktoré tvoria kombináciu;

Absencia vedľajších účinkov spôsobených interakciou kombinovaných liekov;

Schopnosť účinne predchádzať subklinickému poškodeniu cieľových orgánov a znižovať riziko kardiovaskulárnych komplikácií podľa kontrolovaných štúdií.

Účinnosť rôznych kombinácií z väčšiny tried antihypertenzív je uvedená v tabuľke. 2.12.

Tabuľka 2.12.Rôzne kombinácie antihypertenzív (Chazova I. E., Ratova L. G., 2006, v znení neskorších predpisov)

V roku 2007 európski odborníci odporučili na liečbu hypertenzie iba šesť racionálnych kombinácií z piatich hlavných tried antihypertenzív:

1) tiazidové diuretikum + ACE inhibítor (TD + ACE inhibítor);

2) tiazidové diuretikum + blokátor receptora angiotenzínu II (TD+

BAR);

3) blokátor vápnikového kanála + ACE inhibítor (CCB + ACE inhibítor);

4) blokátor vápnikového kanála + blokátor receptora angiotenzínu II (CCB + BAR);

5) blokátor vápnikového kanála + tiazidové diuretikum (CCB + TD);

6) β-blokátor + blokátor vápnikových kanálov (dihydropi-

ridin) (BAB + BKK).

Kombinácia tiazidových diuretík a draslík šetriacich látok (triamterén, amilorid, spironolaktón) bola tiež uznaná ako vhodná, skúma sa racionálnosť kombinácie ACE inhibítorov a BAR, blokátorov renínu a tiazidových diuretík. Určite účinná kombinácia tiazidových diuretík s β-blokátormi, odporúčaná a úspešne používaná v minulosti, sa dnes považuje za nežiaducu z dôvodu zvýšených negatívnych metabolických účinkov. Nemal by sa používať u pacientov s rizikom diabetes mellitus a metabolického syndrómu.

Najúčinnejšie kombinácie liekov

1. V súčasnosti je jednou z najčastejšie predpisovaných kombinácia ACE inhibítora a diuretika. Jeho použitie umožňuje dosiahnuť cieľovú hladinu krvného tlaku u viac ako 80 % pacientov. V tomto prípade:

Hypotenzívne účinky liekov sú zosilnené;

ACEI znižujú aktivitu RAAS, ktorá sa zvyšuje pri dlhodobom podávaní diuretík;

Diuretikum zvyšuje účinnosť ACE inhibítorov u pacientov s normo- a hyporenínovou formou hypertenzie;

ACE inhibítory zabraňujú rozvoju hypokaliémie spôsobenej diuretikami;

ACEI neovplyvňujú metabolizmus lipidov a znižujú hyperurikémiu a hyperglykémiu, ktoré sa vyskytujú pri užívaní diuretík.

Táto kombinácia sa odporúča predovšetkým pacientom so srdcovým zlyhaním, hypertrofiou ľavej komory a diabetickou nefropatiou. Je účinný aj u pacientov s ťažkou hypertenziou, u starších pacientov s neúčinnou monoterapiou

ACEI.

2. Z hľadiska antihypertenzných účinkov sú biliárne inhibítory podobné ACE inhibítorom, takže ich kombinácia s diuretikami má takmer rovnaké výhody ako kombinácia ACE inhibítorov s diuretikami.

Kombinované použitie BAR a diuretika vedie k výraznému zníženiu krvného tlaku u pacientov s vysokou aj nízkou aktivitou renínu.

3. Kombinácia ACEI + CCB (ako aj BAR + CCB) je účinná pri vysoko- aj nízkorenínovej forme hypertenzie. Použitie týchto liekov umožňuje:

Zosilnenie hypotenzného účinku;

Posilniť natriuretický účinok;

Na zvýšenie účinnosti ACE inhibítorov u pacientov s normo- a hyporenínovou formou hypertenzie;

Zvýšte účinnosť dihydropyridínových CCB potlačením ACE inhibítorovej aktivity SAS;

Znížte závažnosť opuchov nôh počas užívania CCB (najtypickejšie pre dihydropyridínové CCB);

Znížte suchý kašeľ pri užívaní ACE inhibítorov;

Dosiahnuť organoprotektívny účinok (vrátane nefroprotektívneho v dôsledku rozšírenia aferentných arteriol v obličkách pod vplyvom ACE inhibítorov a aferentných a eferentných arteriol pod vplyvom nedihydropyridínových BCC);

Eliminujte možnosť negatívnych účinkov na metabolizmus lipidov, sacharidov a purínov.

4. Kombinácia β-blokátorov a CCB (deriváty dihydropyridínu) umožňuje:

Dosiahnite aditívnosť hypotenzného účinku;

Pomocou β-blokátorov znížte aktiváciu SAS, ktorá sa vyvíja v počiatočnom štádiu užívania dihydropyridínových liekov

BKK;

Znížte závažnosť opuchov nôh počas užívania

BKK.

Kombinácia je indikovaná u pacientov s hypertenziou a ochorením koronárnych artérií, ako aj u pacientov s ťažkou hypertenziou refraktérnou na monoterapiu.

5. Kombinácia CCB a diuretík sa nezdá byť zrejmá, pretože umožňuje zvýšenie nežiaducich ortostatických reakcií a kompenzačné zvýšenie aktivity renín-angiotenzínového systému. V rovnakom čase:

Antihypertenzívny účinok oboch liekov je výrazne zosilnený;

Účinnosť liečby izolovanej systolickej hypertenzie u starších pacientov sa zvyšuje;

Závažnosť organoprotektívnych účinkov sa zvyšuje.

6. Stále sa veľmi často používa kombinácia β-blokátorov a diuretík. V tomto prípade:

Hypotenzívne účinky liekov sú zosilnené;

- β-blokátory bránia rozvoju hypokaliémie spôsobenej diuretikami;

- β-blokátory zabraňujú aktivácii SAS a RAAS pri podávaní diuretík.

Táto kombinácia je nielen vysoko efektívna, ale aj lacná. Zároveň sa pri súčasnom podávaní β-blokátorov a diuretík zosilňuje ich negatívny vplyv na metabolizmus sacharidov a lipidov a znižuje sa potencia. Táto kombinácia sa nepoužíva u pacientov s metabolickým syndrómom a vysokým rizikom cukrovky a na zníženie nežiaducich účinkov na metabolizmus lipidov a glukózy sa používajú malé dávky diuretík (zodpovedajúce nie viac ako 6,25 – 12,5 mg hydrochlorotiazidu).

7. Keď sa β-blokátor používa spolu s α 1-blokátorom, dochádza k nasledovnému:

Zosilnenie hypotenzného účinku;

Zníženie aktivácie SAS pomocou β-blokátorov, ktoré sa vyvíja v počiatočnom štádiu užívania α1-adrenergných blokátorov;

Zníženie vazospazmu spôsobeného neselektívnymi β-blokátormi pomocou α1-blokátorov;

Zníženie nežiaducich účinkov β-adrenergných blokátorov na metabolizmus lipidov a sacharidov pomocou α1-adrenergných blokátorov.

Medzitým boli dlhodobé účinky tejto kombinácie antihypertenzív málo študované.

8. Moderné centrálne pôsobiace lieky (agonisty imidazolínových receptorov) sa dobre kombinujú so všetkými ostatnými triedami antihypertenzív. Pri ich kombinácii s betablokátormi je však potrebná opatrnosť pre riziko bradykardie. Účinok tejto kombinácie na dlhodobú prognózu sa neskúmal.

Existujú kombinované lieky s nízkou dávkou aj plnou dávkou s fixným zložením hlavných antihypertenzív (tabuľka 2.13). Výhody pevných racionálnych kombinácií zahŕňajú:

Jednoduché podávanie a proces titrácie dávky, zvýšenie adherencie pacienta k liečbe;

Vzájomné zvýšenie antihypertenzného účinku liekov zahrnutých v kombinovanej liekovej forme;

Zvýšenie počtu pacientov so stabilným poklesom krvného tlaku v dôsledku viacsmerného antihypertenzného účinku jeho zložiek;

Zníženie výskytu nežiaducich účinkov jednak v dôsledku nižších dávok kombinovaných antihypertenzív, jednak v dôsledku vzájomnej neutralizácie týchto účinkov;

Zníženie nákladov na liečbu;

Vylúčenie možnosti použitia iracionálnych kombinácií;

Najúčinnejšia ochrana orgánov a zníženie rizika a počtu kardiovaskulárnych komplikácií.

Pevné kombinácie majú dve hlavné nevýhody:

Fixné dávky obmedzujú možnosť meniť dávky lieku. Toto je však prekonané uvoľnením kombinácií obsahujúcich rôzne dávky rovnakých zložiek;

Určité ťažkosti pri identifikácii a korelácii nežiaducich účinkov s vplyvom jednej alebo druhej zložky lieku.

Menej účinné kombinácie liekov

V súčasnosti neexistujú žiadne presvedčivé údaje podporujúce použitie kombinácií β-blokátor + ACEI a β-blokátor + BAR. Predpokladá sa, že obe liečivá pôsobia jednosmerne - znižujú aktivitu RAAS, preto nedochádza k zosilneniu antihypertenzívneho účinku, keď sa predpisujú spolu. Existujú však niektoré znaky účinku liekov, ktoré môžu určovať synergizmus ich antihypertenzného účinku. Predpokladá sa teda, že hyperreninémia vyplývajúca z ACE inhibície môže byť významne znížená pomocou β-blokátorov, ktoré potláčajú sekréciu renínu juxtaglomerulárnym aparátom obličiek. Na druhej strane, vazokonstrikcia, ku ktorej dochádza pri predpisovaní betablokátorov, môže byť výrazne znížená použitím ACE inhibítorov, ktoré majú vazodilatačné vlastnosti. Niekedy sa takáto kombinácia môže odporučiť v prípadoch, keď pretrváva ťažká tachykardia s nízkou aktivitou RAAS. U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním je nutnosť použitia ACE inhibítora v kombinácii s betablokátorom nepochybná, ale u pacientov s hypertenziou nemožno túto kombináciu považovať za optimálnu.

Tabuľka 2.13. Zloženie niektorých kombinovaných antihypertenzív

Pokračovanie tabuľky 2.13

Koniec stola. 2.13

Koniec tabuľky 2.13

Poznámka:* - vo forme sukcinátu.

Kombinácia ACE inhibítorov a BAR sa v klinickej praxi používa veľmi zriedkavo, pretože sa predpokladá, že obe liečivá pôsobia na rôznych úrovniach jedného systému - RAAS - a k zosilneniu antihypertenzného účinku pri ich spoločnom predpisovaní nedochádza, pretože BAR spôsobiť úplný pokles aktivity RAAS. ACEI zároveň potláčajú reaktívne zvýšenie syntézy AT-II spôsobené BAR, a tým oslabujú nepriamu stimuláciu receptorov angiotenzínu typu II, ktorá sa považuje za jeden z dôležitých mechanizmov antihypertenzného účinku BAR. táto konkrétna kombinácia môže byť užitočná a dokonca nevyhnutná pri liečbe vysokorenínových foriem hypertenzie a na zabezpečenie nefroprotekcie u pacientov s arteriálnou hypertenziou.

Iracionálne kombinácie liekov

Medzi iracionálne kombinácie patria také kombinácie liekov, ktorých užívanie buď nezosilňuje antihypertenzný účinok, alebo zvyšuje vedľajšie účinky. Patria sem kombinácie: β-blokátor + fenylalkylamín CCB, β-blokátor + centrálne pôsobiace liečivo, dihydropyridín CCB + α 1 -blokátor.

Na zabezpečenie maximálnej účinnosti liečby hypertenzie by mal lekár dodržiavať niekoľko pravidiel:

Vhodné je predpísať fixnú kombináciu liekov (v jednej tablete), ktorá zjednoduší dávkovací režim a zlepší komplianciu pacienta;

Je potrebné uprednostniť dlhodobo pôsobiace lieky, aby sa zabezpečil 24-hodinový účinok pri jednej dávke. To umožňuje dosiahnuť udržateľný hypotenzívny účinok a trvalú ochranu cieľových orgánov, navyše zvýšiť adherenciu pacienta k liečbe;

Účinnosť nepretržitej kontroly krvného tlaku možno posúdiť meraním krvného tlaku pred užitím ďalšej dávky lieku alebo počas ambulantného monitorovania;

Zvýšenú pozornosť treba venovať vedľajším účinkom liekov, pretože sú najdôležitejším dôvodom odmietnutia liečby (nedostatok adherencie k liečbe);

Pri nekomplikovanej hypertenzii a u starších pacientov sa objem terapie postupne zvyšuje, kým sa nedosiahne cieľový krvný tlak;

Ak je kardiovaskulárne riziko vysoké, cieľový krvný tlak by mal byť

dosiahnuť čo najskôr, metódou kombinovanej liečby s relatívne rýchlym zvýšením dávky, spolu so samotnou antihypertenzívnou liečbou sa korigujú korigovateľné rizikové faktory (hyperglykémia, hypercholesterolémia a pod.) podľa všeobecne uznávaných noriem; - starosť o udržanie vysokej adherencie pacienta k liečbe je zásadne dôležitou zložkou liečby hypertenzie, zahŕňa: plánovanie pravidelných návštev u pacienta, lekárske vzdelávanie pacienta (vrátane škôl hypertenzie); vysvetlenie podstaty účinku liekov a diskusia o možných vedľajších účinkoch; pravidelné povzbudzovanie pacientov k zmenám životného štýlu; podpora vlastného monitorovania krvného tlaku; zapojenie príbuzných do procesu implementácie lekárskych odporúčaní, jednoduchý a zrozumiteľný režim užívania liekov, viazaný na každodennú rutinu.

Kritériá účinnosti antihypertenzívnej liečby

Výsledky terapie možno rozdeliť na krátkodobé (okamžité), strednodobé (strednodobé) a dlhodobé (dlhodobé). Okamžité výsledky sa zisťujú po niekoľkých týždňoch alebo mesiacoch liečby a zahŕňajú zníženie krvného tlaku na prijateľnú úroveň, absenciu vedľajších účinkov, zlepšenie laboratórnych parametrov, adekvátne dodržiavanie lekárskych predpisov pacientom a priaznivý vplyv na kvalitu zo života. Priebežné výsledky, ktoré sa niekedy nazývajú cieľové ukazovatele náhradnej liečby, sú indikátorom účinnosti antihypertenzívnej a organoprotektívnej liečby. Zahŕňajú účinky na stav funkcie srdca a obličiek, hypertrofiu ľavej komory, progresiu aterosklerózy, angínu pectoris a účinky na metabolizmus sacharidov a lipidov. Dlhodobé výsledky sú koncovými bodmi liečby a zahŕňajú srdcové, cerebrovaskulárne a renálne komplikácie, ochorenie aorty a periférnych artérií a mortalitu (zo srdcových a nekardiálnych príčin).

Krátkodobé kritériá účinnosti antihypertenznej liečby (1-6 mesiacov od začiatku liečby)

Zníženie krvného tlaku a/alebo krvného tlaku o 10 % alebo viac alebo dosiahnutie cieľovej hladiny krvného tlaku.

Žiadne hypertenzné krízy.

Udržiavanie alebo zlepšovanie kvality života.

Vplyv na upraviteľné rizikové faktory.

Strednodobé kritériá účinnosti antihypertenznej liečby (viac ako 6 mesiacov od začiatku liečby)

Dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku.

Absencia poškodenia cieľového orgánu alebo reverzibilná dynamika existujúcich komplikácií.

Eliminácia ovplyvniteľných rizikových faktorov.

Dlhodobé kritériá účinnosti antihypertenzívnej liečby

Stabilné udržiavanie krvného tlaku na cieľovej úrovni.

Žiadna progresia poškodenia cieľových orgánov.

Kompenzácia existujúcich kardiovaskulárnych komplikácií.

2.5. LIEČBA HYPERTENZNÝCH KRÍZ

Hypertenznými krízami (HCR) sa zvyčajne rozumejú stavy s náhlym zvýšením krvného tlaku, ktoré sú heterogénne v klinických prejavoch a prognóze a môžu predstavovať ohrozenie života alebo zdravia. GKr môže skomplikovať všetky štádiá hypertenzie, ale najčastejšie sa vyskytujú v štádiách II-III. Náhle zvýšenie krvného tlaku môže byť vyvolané neuropsychickou traumou, konzumáciou alkoholu, prudkými výkyvmi atmosférického tlaku, vysadením antihypertenzívnej liečby atď. Patogenéza HCR zahŕňa:

Cievny mechanizmus - zvýšenie celkového periférneho odporu v dôsledku zvýšenia vazomotorického (neurohumorálne vplyvy) a bazálneho (s retenciou sodíka) arteriolárneho tonusu;

Srdcový mechanizmus - zvýšenie srdcového výdaja, kontraktility myokardu a ejekčnej frakcie v reakcii na zvýšenie srdcovej frekvencie a objemu cirkulujúcej krvi.

M. S. Kushakovsky (2004) rozlišuje tri typy hypertenzných kríz.

Neurovegetatívny. Tento typ hypertenznej krízy sa vyskytuje najčastejšie. Krvný tlak stúpa v noci alebo po prebudení, sprevádzaný nepokojom, silnými bolesťami hlavy a tachykardiou. Krvný tlak rýchlo stúpa: systolický na 230-250 mm Hg. Art., diastolický do 120-125 mm Hg. čl.

O edematózna forma pacient je letargický, obézny, letargický, tvár je opuchnutá, diuréza je prudko znížená.

Konvulzívna forma Je zriedkavé, pozoruje sa v najťažších prípadoch hypertenzie a prejavuje sa stratou vedomia, tonickými a klonickými kŕčmi.

Medzi hypertenznými krízami sa rozlišujú núdzové a naliehavé stavy. Núdzovými hypertenznými krízami (HCR typu I) sa rozumejú hypertenzné stavy charakterizované výrazným zvýšením krvného tlaku (>180/120 mm Hg), komplikované známkami postupujúcej alebo progresívnej dysfunkcie cieľových orgánov (nestabilná angína pectoris, akútne zlyhanie ľavej komory, disekcia aneuryzmy aorty, eklampsia, mŕtvica, edém papily atď.). Avšak, aj keď zvýšenie krvného tlaku nepresiahne 180/120 mm Hg. Art., ale vedie k objaveniu alebo zhoršeniu príznakov poškodenia cieľových orgánov, takýto stav treba považovať za I. typ GKr.

Na prevenciu alebo obmedzenie poškodenia cieľových orgánov je v tomto prípade potrebné okamžité zníženie krvného tlaku v priebehu prvých minút a hodín (nie nevyhnutne na normálnu hodnotu) použitím parenterálnych liekov.

Núdzové stavy počas hypertenzných kríz

Hypertenzná encefalopatia.

Hypertenzia s príznakmi zlyhania ľavej komory.

Hypertenzia pri infarkte myokardu.

Hypertenzia pri nestabilnej angíne.

Hypertenzia pri disekcii aorty.

Ťažká hypertenzia spojená so subarachnoidálnym krvácaním alebo cerebrovaskulárnou príhodou.

Kríza s feochromocytómom.

Hypertenzia v prípade otravy amfetamínmi, LSD, kokaínom alebo extázou.

AH počas operácie.

Ťažká preeklampsia alebo eklampsia.

Počiatočným cieľom liečby hypertenzných stavov je znížiť priemerný krvný tlak o maximálne 25 % v priebehu niekoľkých minút až jednej hodiny pomocou parenterálne podávaných antihypertenzív. Následne, ak je krvný tlak stabilný, to

znížiť počas nasledujúcich 2-6 hodín na 160 mm Hg. (systolický) a 100-110 mm Hg. čl. (diastolický) (prechod na perorálne liekové formy je možný). V tomto prípade sa treba vyhnúť nadmernému zníženiu krvného tlaku, ktoré môže spôsobiť renálnu, cerebrálnu alebo koronárnu ischémiu. Ak je táto hladina krvného tlaku dobre tolerovaná a stav pacienta je klinicky stabilný, potom je možné počas nasledujúcich 24-48 hodín vykonať ďalšie postupné zníženie krvného tlaku na normálnu úroveň.

Pacienti s cievna mozgová príhoda u ktorých klinické štúdie nepreukázali prínos urgentnej antihypertenznej liečby;

Pacienti s disekciou aorty, u ktorých sa má znížiť systolický krvný tlak< 100 мм рт. ст., если они это переносят.

Urgentnými hypertenznými stavmi (HC II. typu) sa rozumejú situácie spojené s prudkým zvýšením krvného tlaku bez progresívnej dysfunkcie cieľových orgánov. Patria sem aj prípady asymptomatického zvýšenia krvného tlaku ≥220 mmHg. čl. a/alebo krvný tlak ≥120 mm Hg. čl.

V týchto situáciách je nevyhnutné postupné znižovanie krvného tlaku o 15 – 25 % počiatočnej hodnoty alebo ≤ 160/110 mmHg. čl. do 12-24 hodín (užívanie perorálnych antihypertenzív). Hodnotenie účinnosti a korekcia núdzovej terapie sa vykonáva po čase potrebnom na nástup hypotenzného účinku lieku (15-30 minút).

Na zmiernenie konvulzívnej formy hypertenznej krízy sa navyše predpisuje diazepam (Seduxen, Relium, Sibazon) v dávke 10-20 mg (2-4 ml 0,5% roztoku). Liečivo sa podáva intravenózne pomaly, kým sa záchvaty neodstránia. Môžete si tiež predpísať síran horečnatý 2,5 g intravenózne pomalým prúdom (10 ml 25 % roztoku v 10 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného). V tomto prípade je hlavným nebezpečenstvom zastavenie dýchania. Menej nebezpečné je intravenózne kvapkanie síranu horečnatého (10 ml 25% roztoku v 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného). V prípade útlmu dýchania je nevyhnutné intravenózne podanie chloridu vápenatého.

Na liečbu hypertenzných kríz musí mať lekár relatívne malý, ale úplný, a čo je najdôležitejšie, dobre známy súbor antihypertenzív (tabuľka 2.14).

Tabuľka 2.14. Hlavné lieky používané na zmiernenie hypertenznej krízy

Pokračovanie tabuľky. 2.14

Pokračovanie tabuľky 2.14

Pokračovanie tabuľky. 2.14

Pokračovanie tabuľky 2.14

Koniec stola. 2.14

Koniec tabuľky 2.14

Poznámka:* - pri intravenóznom podaní klonidínu je možné krátkodobé zvýšenie krvného tlaku v dôsledku aktivácie periférnych α 1 - a α 2 -adrenergných receptorov krvných ciev; ** - zavedenie prostredníctvom špeciálneho systému; *** - bolusové podanie možno zopakovať po 5 minútach alebo zvýšiť infúziu na 300 mcg/min.

Požiadavky na parenterálny liek na liečbu hypertenzných kríz

Nástup hypotenzného účinku je krátky a pretrváva 3-4 hodiny po ukončení podávania.

Predvídateľný účinok závislý od dávky.

Minimálny účinok na cerebrálny a renálny prietok krvi, kontraktilitu myokardu.

Účinné u väčšiny pacientov.

U väčšiny pacientov neexistujú žiadne kontraindikácie na použitie.

Minimálny rozsah vedľajších účinkov.

Požiadavky na perorálny liek na liečbu hypertenzných kríz

Rýchly (20-30 minút) nástup hypotenzného účinku pri perorálnom podaní, ktorý trvá 4-6 hodín.

Predvídateľný hypotenzívny účinok závislý od dávky.

Možnosť použitia u väčšiny pacientov (bez vedľajších účinkov).

Dostupnosť.

Po začatí antihypertenzívnej liečby je žiaduce lekárske sledovanie aspoň 6 hodín, aby sa včas odhalili možné komplikácie GKr (predovšetkým porušenia cerebrálny obeh a infarkt myokardu) a vedľajšie účinky liekovej terapie (napríklad ortostatická hypotenzia). Ak sa rozvinie ortostatická hypotenzia, odporúča sa pokoj na lôžku s monitorovaním krvného tlaku. Pri nadmernom poklese krvného tlaku je možné intravenózne kvapkanie tekutín (napríklad izotonického roztoku chloridu sodného), pri pretrvávajúcej hypotenzii je možné k terapii pridať vazopresory (napríklad dopamín).

LITERATÚRA

Almazov V. A.Hypertenzia / V. A. Almazov, E. V. Shlyakhto. - M., 2000. - 118 s.

Belousov Yu. B.Klinická farmakológia a farmakoterapia. - 2. vydanie, stereotypné / Yu. B. Belousov, V. S. Moiseev, V. K. Lepakhin. - M.: Universum Publishing, 2000. - 539 s.

Bondarenko B.B.Telmisartan - nový blokátor receptora angiotenzínu II / B. B. Bondarenko, Yu. B. Zima // Arteriálna hypertenzia. - 2002. - T 8, ? 3. - S. 82-84.

Vertkin A.L.Hypertenzná kríza: od tradičných predstáv k moderným klinickým odporúčaniam / A. L. Vertkin, M. I. Lukashov, O. B. Polosyants, N. I. Pentkovsky // Ošetrujúci lekár. - 2007. - ? 6. - http:// old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.

Gilyarevsky S.R. Blokátory 1-adrenergných receptorov po dôkazoch a pochybnostiach ALLHAT / S. R. Gilyarevsky // Srdce: časopis pre lekárov

lekárov. - 2003. - T. 2, ? 4. - S. 202-206.

Kobalava Zh. D.Hypertenzné krízy: existujú skutočné rozpory v klasifikácii a liečbe? / Zh. D. Kobalava, K. M. Gudkov // Srdce: časopis pre praktických lekárov. - 2003. - T 2, ? 3. - s. 116-127.

Kobalava Zh. D.Základné princípy liečby arteriálnej hypertenzie: prepracované a nové / Zh. D. Kobalava, Yu. V. Kotovskaya // Srdce: časopis pre praktických lekárov. - 2004. - T. 3, ? 2. - s. 75-79.

Conradi A.O.Použitie centrálne pôsobiacich liekov pri liečbe arteriálnej hypertenzie: úspechy a vyhliadky / A. O. Conradi // Arteriálna hypertenzia. - 2002. - Extra vydanie. - S. 7-9.

Makolkin V. I.Antagonisty vápnika v liečbe arteriálnej hypertenzie /

V. I. Makolkin // Ruský lekársky časopis. - 2003. - T. 11, ? 9. -

511-513.

Metelitsa V. I.Príručka klinickej farmakológie kardiovaskulárnych liečiv. - 3. vydanie, prepracované. a dodatočné / V.I. Metelitsa. - M.: MIA, 2005. - 1528 s.

Moiseev S.V.Antagonisty vápnika pri arteriálnej hypertenzii: praktické aspekty / S. V. Moiseev // Klinická farmakológia a terapia. - 2006. - T 15, ? 3. - s. 32-36.

Preobraženskij D.V. ACE inhibítory a blokátory AT1 v klinickej praxi / D. V. Preobrazhensky, B. A. Sidorenko, T. A. Batyraliev. - M.:

Alliance-PRESID, 2002. - 224 s.

Preobraženskij D.V. Diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. - Časť 1. Vydanie. A / D. V. Preobraženskij, B. A. Sidorenko. - M.: Alliance-PRESID,

2002. - 99 s.

Preobraženskij D.V. Diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. - Časť 1. Vydanie. B / D. V. Preobraženskij, B. A. Sidorenko. - M.: Alliance-PRESID,

2002. - 254 s.

Prevencia, diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. Ruské odporúčania (druhá revízia). - M., 2004. - 20 s.

Sidorenko B.A.Blokátory AT1-angiotenzínových receptorov / B. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky. - M.: Informatik, 2001. - 200 s.

Washington University Therapeutic Handbook / ed. M. Woodley, A. Whelan. - M.: Praktika, 1995. - 831 s.

Fofanová T. V.ACE inhibítory + nízke dávky tiazidových diuretík: ideálna kombinácia na liečbu arteriálnej hypertenzie / T. V. Fofanova, F. T. Ageev // Heart: časopis pre praktických lekárov. - 2004. - T. 3, ? 2. -

s. 99-103.

Chazová I.E.Algoritmus na diagnostiku a liečbu arteriálnej hypertenzie / I. E. Chazova // Consilium-Medicum. - 2003. - T. 4, ? 3. - s. 130-133.

Chazová I.E.Kombinovaná terapia arteriálnej hypertenzie: jednoduchá o komplexe / I. E. Chazova, L. G. Ratova // Consilium-Medicum. - 2006. - T. 8, ? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&akcia = 10.

2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for management of arterial hypertension // J. Hypertens. - 2003. - Zv. 21. - S. 1011-1053.

Atlas S.A.Systém renín-angiotenzín aldosterón: patofyziologická úloha a farmakologická inhibícia / S. A. Atlas // O Manag. Care Pharm. - 2007. - Zv. 13, ? 8, Dod. B. - S. 9-20.

Aulakh G. K..Aktualizácia nepeptidových antagonistov receptora angiotenzínu a súvisiacich modulátorov RAAS / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - Zv. 81, ? 8. - S. 615-639.

Bisognano J.D.Blokátory kalciových kanálov, blokátory receptorov angiotenzínu a inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín: účinnosť v kombinácii s diuretikami alebo betablokátormi na liečbu hypertenzie / J. D. Bisognano, T McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. Health Risk Manag. - 2007. - Zv. 3, ? 5. - S. 579-585.

Kardiovaskulárne lieky // Lieky budúcnosti. - 2002. - Zv. 27, ? 1. - S. 61-103.

Cayley W. E. Jr.Sú betablokátory účinnou prvolíniovou liečbou hypertenzie? / W. E. Jr. Cayley // Am. Fam. Lekár. - 2007. - Zv. 76, ? 9. - S. 1306-1308.

Chalmers J.Výbor pre usmernenia WHO-ISH pre hypertenziu. 1999 World Heath Organization - International Society of Hypertension guidelines for the Management of Hypertension / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - Zv. 17. - S. 151-185.

Chobanian A. V.Siedma správa Spoločnej národnej komisie pre prevenciu, detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black a kol. // Srdce: časopis pre praktických lekárov. - 2004. - T. 3, ? 5. - s. 224-261.

Goodman & GilmanS.Farmakologický základ terapeutík / Ed. J. G. Hardman Deviate vydanie. New York a kol.: McGraw-Hill, 1998. - 1905 s.

Gradman A. H., Kad R.Inhibícia renínu pri hypertenzii // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Zv. 51, ? 5. - S. 519-528.

Výbor pre usmernenia. 2003 Európska spoločnosť pre hypertenziu - Pokyny Európskej kardiologickej spoločnosti pre manažment arteriálnej hypertenzie // J. Hypertension. - 2003. - Zv. 21. - S. 1011-1053.

Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., a kol. Westerink, pre HOT Study Group. Účinky intenzívneho znižovania krvného tlaku a nízkej hladiny aspirínu u pacientov s hypertenziou: hlavné výsledky randomizovanej štúdie Hypertension Optimal Treatment (HOT) / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers a kol. // Lancet. - 1998. - Zv. 351.-P

1755-1762.

Vyšetrovatelia štúdie hodnotenia srdcových výsledkov (HOPE). Účinky enzýmu konvertujúceho angiotenzín v inhibítore, ramiprile, na kardiovaskulárne príhody u vysokorizikových pacientov //

N.Engl. J. Med. - 2000. - Zv. 342. - S. 145-153.

Katzung B.G.Základná a klinická farmakológia. - Ôsme vydanie / B. G. Katzung. - New York a kol.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 s.

Mancia G.Smernice pre manažment arteriálnej hypertenzie: Pracovná skupina pre manažment arteriálnej hypertenzie Európskej spoločnosti pre hypertenziu (ESH) a Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) / G. Mancia, G. De Backer,

A. Dominiczak a kol. // J. Hypertens. - 2007. - Zv. 25, ? 6. - S. 1105-1187.

Matchar D.B.Systematický prehľad: komparatívna účinnosť inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátorov receptora angiotenzínu II na liečbu esenciálnej hypertenzie / D. B. Matchar, D. C. McCrory, L. A. Orlando a kol. // Ann Intern Med. - 2008. - Zv. 148, ? 1. - S. 16-29.

Meier P.Budúcnosť inhibície angiotenzínu II v kardiovaskulárnej medicíne / R. Meier, M. Maillard, M. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. - 2005. - Zv. 5, ? 1. - S. 15-30.

Mustone A.L.Žiaduce terapeutické vlastnosti optimálneho antihypertenzíva / A. L. Mustone // Drugs. - 2006. - Zv. 66, ? 9. - S. 1239-1252.

Nesbitt S.D.Antihypertenzívna kombinovaná terapia: optimalizácia kontroly krvného tlaku a zníženie kardiovaskulárneho rizika / S. D. Nesbitt // J. Clin. Hypertenzia. - 2007. - Zv. 9, ? 11, Dod. 4. - S. 26-32.

Nussberger J.Znášanlivosť, farmakokinetika a farmakodynamické účinky renínového inhibítora SPP 100 po opakovanom perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. Srdce J. - 2001. - Vol. 22. -

Abst. P2294.

Oh, B.-H.Aliskiren, perorálny inhibítor renínu, poskytuje účinnosť závislú od dávky a trvalú 24-hodinovú kontrolu krvného tlaku u pacientov s hypertenziou / B.-H. oh,

J. Mitchell, J. R. Herron a kol. // J. Am. Coll Cardiol. - 2007. - Zv. 49, ? 11. - S. 1157-1163.

Remme W.J.Betablokátory alebo inhibítor angiotenzín-konvertujúceho enzýmu/blokátor receptora angiotenzínu: čo by malo byť prvé? / W. J. Remme // Cardiol Clin. - 2007. -

Vol. 25, ? 4. - S. 581-594.

Richard S.Cievne účinky antagonistov vápnikových kanálov: nové dôkazy / S. Richard // Drogy. - 2005. - Zv. 65, Dod. 2. - S. 1-10.

Schmieder R. E.Znížený výskyt novovzniknutej fibrilácie predsiení s blokádou receptora angiotenzínu II: štúdia VALUE / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius

a kol. // J. Hypertens. - 2008. - Zv. 26, ? 3. - S. 403-411.

Šiesta správa Spoločného národného výboru pre detekciu, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - Zv. 157, -

P. 2413-2446.

Triggle D.J.Kanály antagonistov vápnika: klinické použitie - minulé, súčasné a budúce / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - Zv. 74, ? 1. - S. 1-9.

Kandidátka chemických vied O. BELOKONEVA.

Dnes snáď neexistuje bežnejšie chronické ochorenie ako hypertenzia (vysoký krvný tlak). Aj jeho pomalý a zdanlivo nepostrehnuteľný priebeh vedie v konečnom dôsledku k fatálnym následkom – infarktu, mozgovej príhode, zlyhaniu srdca, poškodeniu obličiek. Ešte v predminulom storočí vedci zistili, že obličky produkujú proteín – renín, ktorý spôsobuje zvýšenie krvného tlaku v cievach. Ale až o 110 rokov neskôr sa spoločným úsilím biochemikov a farmakológov podarilo nájsť účinný prostriedok, ktorý dokáže odolať nebezpečným účinkom dávno známej látky.

Veda a život // Ilustrácie

Ryža. 1. Pečeňové bunky neustále uvoľňujú dlhý peptid angiotenzinogén do krvného obehu.

Ryža. 2. Kardiovaskulárne kontinuum: cesta od hypertenzie k poškodeniu srdca, ciev, obličiek a iných orgánov.

Ryža. 3. Priamy inhibítor renínu (PIR) je zabudovaný do aktívneho centra renínu a bráni mu v rozklade angiotenzinogénu.

Začiatkom 90. rokov sa v Rusku začal zvyšovať počet kardiovaskulárnych pacientov. A stále u nás úmrtnosť medzi obyvateľstvom v produktívnom veku prevyšuje európske ukazovatele. Zástupcovia mužskej polovice populácie sa ukázali byť obzvlášť nestabilní voči sociálnym kataklizmám. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie je dĺžka života mužov u nás len 59 rokov. Ženy sa ukázali byť odolnejšie – dožívajú sa v priemere 72 rokov. Každý druhý občan našej krajiny zomiera na srdcovo-cievne ochorenia a ich následky – infarkty, mŕtvice, srdcové zlyhanie atď.

Jednou z hlavných príčin kardiovaskulárnych ochorení je aterosklerotické poškodenie ciev. Pri ateroskleróze sa zahusťuje vnútorný plášť cievy, vznikajú takzvané plaky, ktoré zužujú alebo úplne blokujú priesvit tepny, čím sa zhoršuje zásobovanie životne dôležitých orgánov krvou. Hlavnou príčinou aterosklerotického poškodenia ciev je narušenie metabolizmu tukov, najmä zvýšenie hladiny cholesterolu.

Ďalšou, nemenej dôležitou a najčastejšou príčinou kardiovaskulárnych ochorení je hypertenzia, ktorá sa prejavuje trvalým zvýšením krvného tlaku. Zvýšený krvný tlak vedie aj k poškodeniu ciev. Totiž priesvit cievy sa zužuje, jej stena zhrubne (vznikne hypertrofia svalovej vrstvy), naruší sa celistvosť vnútornej výstelky cievy – endotelu. Takéto zmeny sa nazývajú vaskulárna remodelácia. To všetko vedie k tomu, že cieva postihnutá aterosklerózou stráca svoju elasticitu a prestáva pulzovať pod vplyvom prietoku krvi. Ak zdravé cievy možno prirovnať k prenosným pružným gumovým rúram pulzná vlna a tlmenie turbulencií prietoku krvi, potom patologické cievy vyzerajú ako kovové potrubie. Remodelácia ciev prispieva k progresii aterosklerózy.

Hypertenzia ako príčina infarktu a mŕtvice

Hypertenzia často zostáva nepovšimnutá. Pacienti nevedia, že sú chorí, nemenia životosprávu, nenavštevujú lekára ani neberú lieky. Medzitým sa hypertenzia, kvôli jej deštruktívnemu účinku na telo, môže nazývať „ tichý zabiják" Ak sa choroba rozvinie rýchlo, vedie k progresii aterosklerózy a v konečnom dôsledku k infarktu, mŕtvici a gangréne dolných končatín. Ak ochorenie prebieha dlhodobo a telo sa dokáže adaptovať na upchatie ciev, dochádza k poškodeniu srdcového svalu (najskôr hypertrofia, potom atrofia myokardu, čo vedie k chronickému srdcovému zlyhaniu), obličiek (albuminúria - strata bielkoviny v moči, zhoršená funkcia obličiek a nakoniec - zlyhanie obličiek) a metabolické poruchy (neznášanlivosť glukózy a potom cukrovka).

Príčiny hypertenzie nie sú úplne pochopené, hoci výskum v tomto smere prebieha už viac ako storočie. Ako vzniká hypertenzia a prečo spôsobuje také smrteľné komplikácie? Biochémia dáva odpoveď na tieto otázky.

Molekuly, ktoré zvyšujú krvný tlak

Úloha biochemických porúch pri rozvoji hypertenzie je známa už dlho. V roku 1897 o svojom objave informoval Robert Tigerstedt, profesor fyziológie na Karolínskej univerzite v Štokholme, pôvodom Fín, na medzinárodnej konferencii v Moskve. Spolu so svojím asistentom Perom Gustavom Bergmanom zistil, že intravenózne podanie obličkového extraktu spôsobilo zvýšenie krvného tlaku u králikov. Vedci nazvali látku, ktorá zvyšuje krvný tlak, renín. Tigerstedtova správa nevyvolala senzáciu, navyše bola štúdia považovaná za malú, bezvýznamnú, vykonanú kvôli ďalšej publikácii. Sklamaný profesor zastavil svoj výskum a v roku 1900 sa vrátil do Helsínk. Bergman sa začal venovať medicíne a vedecký svet na 40 rokov zabudol na priekopnícku prácu škandinávskych fyziológov.

V roku 1934 kanadský vedec, pracujúci v Kalifornii, Harry Goldblatt, spôsobil u psov príznaky arteriálnej hypertenzie tým, že uzavrel renálnu artériu a pristúpil k izolácii proteínovej substancie, renínu, z tkaniva obličiek. To znamenalo začiatok objavov v oblasti mechanizmu regulácie krvného tlaku. Pravda, Goldblattovi sa podarilo získať čistý renínový prípravok až o 30 rokov neskôr.

Doslova rok po Goldblattovej prvej publikácii, v roku 1935, vznikli dve výskumné skupiny naraz – z Buenos Aires pod vedením Eduarda Mendeza a jedna americká pod vedením Irvinga Pagea – nezávisle od seba, tiež s použitím techniky upínania obličky. tepna, izolovaná iná látka zvyšujúca krvný tlak.tlak. Na rozdiel od veľkej proteínovej molekuly renínu to bol malý peptid pozostávajúci len z ôsmich aminokyselín. Americkí vedci to nazývali hypertenzín a argentínski vedci to nazývali angiotonín. V roku 1958 počas neformálneho stretnutia pri pohári martini vedci porovnali výsledky svojho výskumu, uvedomili si, že majú do činenia s rovnakou zlúčeninou a dospeli ku kompromisnej dohode o chimérickom názve peptidu, ktorý objavili – angiotenzín.

Boli teda objavené hlavné súvislosti, ktoré zvyšujú krvný tlak, chýbali len spojovacie články v mechanizme rozvoja hypertenzie. A objavili sa. Koncom 50. rokov dvadsiateho storočia sa sformovala koncepcia fungovania systému renín-angiotenzín (RAS).

Klasická myšlienka fungovania RAS je znázornená na obr. 1.

Práve angiotenzín II, pôsobiaci na určité receptory, vedie k zvýšeniu krvného tlaku a pri dlhšej aktivácii RAS k dramatickým následkom v podobe poškodenia srdca, ciev, obličiek a v konečnom dôsledku až k smrti (obr. 2).

Bolo objavených niekoľko typov receptorov angiotenzínu II, z ktorých najviac študované sú receptory 1. a 2. typu. Keď angiotenzín II interaguje s receptormi typu 1, telo reaguje vazospazmom a zvýšenou produkciou aldosterónu. Aldosterón je hormón kôry nadobličiek, ktorý je zodpovedný za zadržiavanie tekutín v tele, čo tiež prispieva k zvýšeniu krvného tlaku. Receptory typu 1 sú teda zodpovedné za „škodlivý“ účinok angiotenzínu II, teda za zvýšenie krvného tlaku. Interakcia angiotenzínu II s receptormi typu 2 naopak vedie k priaznivému účinku vo forme vazodilatácie.

Ako sa ukázalo, deštruktívny účinok angiotenzínu II nie je obmedzený na zvýšenie krvného tlaku. Nedávne štúdie ukazujú, že väzba angiotenzínu II na receptory typu 1 prispieva k rozvoju aterosklerózy. Ukázalo sa, že angiotenzín II spôsobuje zápalové procesy v stenách ciev, podporuje tvorbu reaktívnych foriem kyslíka a v dôsledku toho narúša štruktúru a funkciu endotelu – buniek vystielajúcich steny ciev. Dysfunkcia endotelu vedie k rozvoju aterosklerózy a remodelácii cievnych stien.

Takže renín-angiotenzínový systém (RAS) hrá kľúčovú úlohu pri zvýšení krvného tlaku a rozvoji aterosklerózy. Vedci zistili, že gény zodpovedné za fungovanie proteínov podieľajúcich sa na ASD určujú náchylnosť človeka na hypertenziu a kardiovaskulárne ochorenia. Ak sú niektoré gény aktívne, je hyperaktivovaný aj RAS a pravdepodobnosť vzniku hypertenzie a kardiovaskulárnych ochorení sa niekoľkonásobne zvyšuje.

Hľadajte lieky na hypertenziu. Tri ciele v molekulárnom reťazci

Hneď ako sa vytvorila myšlienka systému renín-angiotenzín (RAS), boli okamžite identifikované tri molekulárne ciele, ktoré by sa dali použiť na prevenciu rozvoja hypertenzie. Preto sa stratégia hľadania nových liekov vyvíjala v troch hlavných smeroch (pozri obr. 1): hľadanie inhibítorov renínu; hľadanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE); hľadanie blokátorov receptora angiotenzínu II typu 1 (ARB).

Najatraktívnejším cieľom pre farmakológov bol a zostáva enzým renín, pretože je kľúčovou molekulou RAS. Ak nie je prítomný renín, angiotenzín II sa nevytvára. Prvé inhibítory (látky, ktoré blokujú aktivitu) renínu, vyvinuté ešte v 60. rokoch minulého storočia, však nebolo možné uviesť do praxe z dôvodu nevyhovujúcich farmakologické vlastnosti a vysoké náklady na syntézu. Z tráviaceho traktu sa zle absorbovali a museli sa podávať intravenózne.

Po neúspechu s renínom začali farmakológovia hľadať ďalší molekulárny cieľ. Vedcom ju pomohol nájsť jedovatý had Bothrops gararaca, ktorého uhryznutie vedie k dlhodobému a niekedy aj smrteľnému poklesu krvného tlaku. V roku 1960 začal Brazílčan Sergio Ferreiro pátrať po látke obsiahnutej v jede, ktorá spôsobuje „ochrnutie ciev“. V roku 1968 sa zistilo, že požadovaná látka je inhibítorom určitého enzýmu, ktorý premieňa angiotenzín I na angiotenzín II. Takto bol objavený enzým konvertujúci angiotenzín (ACE). V roku 1975 bol predstavený kaptopril, prvý syntetický ACE inhibítor, ktorý bolo možné užívať vo forme tabliet a ktorého účinnosť nebola prekonaná inými ACE inhibítormi. To bol prelom a skutočný úspech v liečbe hypertenzie. Teraz je počet ACE inhibítorov veľmi veľký, je ich viac ako 30.

Spolu s úspechmi sa objavili údaje o vedľajších účinkoch kaptoprilu a iných ACE inhibítorov, najmä o výskyte vyrážky, svrbenia a bolestivého suchého kašľa. Navyše ani pri maximálnych dávkach nedokážu ACE inhibítory úplne neutralizovať škodlivé účinky angiotenzínu II. Navyše, tvorba angiotenzínu II počas liečby ACE inhibítormi sa vďaka alternatívnym mechanizmom veľmi rýchlo obnoví. Ide o takzvaný únikový efekt, ktorý spôsobuje, že lekári zvyšujú dávku alebo menia liek.

V Európe a USA ustúpili ACE inhibítory za posledných 10 rokov novej triede liekov – blokátorom receptorov angiotenzínu (ARB). Moderné ARB úplne vypínajú „škodlivé“ receptory typu 1 bez ovplyvnenia „užitočných“ receptorov typu 2. Tieto lieky, z ktorých prvý bol losartan, prakticky nemajú vedľajší účinok, charakteristické pre ACE inhibítory, najmä nespôsobujú suchý kašeľ. ARB nie sú v žiadnom prípade horšie ako ACE inhibítory pri znižovaní krvného tlaku a ďalších. Nedávne štúdie ukazujú, že ACE inhibítory a blokátory receptorov angiotenzínu (ARB) zabraňujú poškodeniu srdca a ciev a dokonca pomáhajú zlepšovať stav krvných ciev a myokardu postihnutých hypertenziou.

Je zvláštne, že ak kaptopril stále nie je menej účinný ako novšie ACE inhibítory, potom sa ARB neustále zlepšujú. Novšie ARB sú špecifickejšie pre receptory typu 1 a zostávajú aktívne v tele dlhšie.

Posledný útok

Napriek úspechu ACE inhibítorov a ARB sa farmakológovia nevzdali nádeje na „prekonanie“ látky, ktorá hrá kľúčovú úlohu pri hypertenzii, renínu. Veľmi atraktívnym cieľom je vypnúť molekulu, ktorá „spúšťa“ biochemickú kaskádu RAS.

Od inhibítorov renínu sa očakávalo viac úplná blokáda systém syntézy angiotenzínu II. Enzým renín katalyzuje proces premeny angiotenzinogénu, to znamená, že v biochemickej kaskáde interaguje iba s jednou molekulou (obr. 3). To znamená, že inhibítory renínu by nemali mať výrazné vedľajšie účinky, na rozdiel od ACE inhibítorov, ktoré ovplyvňujú nielen ACE, ale aj iné regulačné systémy.

Dlhoročné hľadanie inhibítorov renínu vyústilo do syntézy niekoľkých molekúl, z ktorých jedna, aliskiren, sa už v roku 2007 objavila v arzenáli amerických lekárov. Priame inhibítory renínu (DRI) majú mnoho výhod. Pacienti ich ľahko tolerujú, z tela sa pomaly vylučujú, dobre znižujú krvný tlak (lepšie ako ACE inhibítory) a pri vysadení nespôsobujú abstinenčné účinky.

Takže náš príbeh začal Reninom a skončí sa ním. Pokrok vo vede konečne dal vedcom príležitosť priblížiť sa k proteínu objavenému pred 110 rokmi na úplne novej molekulárnej úrovni. Ale možno je nový liek len začiatok. Ukázalo sa, že renín nie je len enzým, ale aj hormón, ktorý interaguje so špeciálnymi receptormi objavenými v roku 2002. Je pravdepodobné, že inhibítory renínu ho nemusia len blokovať enzymatickú aktivitu ale tiež zabraňujú väzbe renínu na renínové receptory. Táto možnosť sa v súčasnosti aktívne skúma. Ďalším krokom pri hľadaní nových liekov na liečbu hypertenzie môže byť syntéza blokátorov renínových receptorov alebo aj terapia na génovej úrovni. Perspektívny je aj vývoj inhibítorov enzýmov syntézy aldosterónu a ďalších enzýmov – endopeptidáz. Ale toto je téma na iný článok.

V každom prípade, v blízkej budúcnosti budú mať pacienti prístup k liekom, ktoré sú oveľa lepšie ako čokoľvek známe dnes a ktoré dokážu zvrátiť desivú štatistiku úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia. To všetko vďaka vedeckému výskumu a zavedeniu vedeckých poznatkov do lekárskej praxe.

Na základe nekomerčného názvu lieku na hypertenziu možno vyvodiť záver o mechanizme jeho účinku. Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) majú vo svojom názve koncovku -pril (enalapril, lisinopril, ramipril). Blokátory angiotenzínových receptorov (ARB) – končiac sartanom (valsartan, irbesartan, telmisartan). Priame inhibítory renínu (DRI) možno rozlíšiť podľa ich kyrenových zakončení (aliskiren, remikiren, enalkiren).

Nekomerčný názov by sa nemal zamieňať s ochrannou známkou. V názvoch originálnych liekov zvyčajne neexistujú žiadne pravidlá alebo vzory.

Slovník k článku

Blokátory sú látky, ktoré blokujú interakciu fyziologicky aktívnych látok s receptormi.

Inhibítory sú látky, ktoré blokujú aktivitu enzýmov.

Receptory sú proteínové molekuly na povrchu bunkovej membrány. Interakcia iných molekúl s nimi vedie k spusteniu reťazca reakcií vo vnútri bunky.

Enzýmy sú proteínové molekuly, ktoré katalyzujú procesy v živej bunke.

etiológia hypotyreózy u mladých ľudí // Arch. Dis. Dieťa. -2000. - Vol. 83. - S. 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. Mutácie mitochondriálnej DNA a smrť človeka // Naturwissenschaften. - 1990. -Nie. 5. - S. 221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. Alternatívne projekcie úmrtnosti a invalidity podľa príčin 1990-2002: Global Burden of Disease Study // Lancet. - 1997. - Zv. 349. - S. 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. Vzťah molekulárnej biológie k integratívnej fyziológii // News in Physiol. Sci. - 2003. - Zv. 8. - S. 233-235.

44. Reaven G.M. Úloha rezistencie pri ľudských chorobách // Diabetes. -1988. - Vol. 37. - S. 1595-1607.

45. Resnick H. E., Jones K., Ruotolo G. a kol. Inzulínová rezistencia, metabolický syndróm a riziko kardiovaskulárnych ochorení u nediabetických amerických Indiánov // The Strong Heart Study. Diabetes Care. - 2003. - Zv. 26. - S. 861-867.

46. ​​​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. Predpokladaná dĺžka života bez aktívneho a kognitívneho poškodenia: výsledky z Melton Mowbray 75-zdravých líc // Age Ageing. - november 2001 -Zv. 30 ods. - S. 509-515.

47. Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. a kol. Ochorenie srdca začína v mladom veku // Am. Heart Assoc. stretnutie. - november 1999 9. - Abstr. # 2760. - S. 1234-1241.

48. Variácie a trendy vo výskyte detského diabetu v Európe. Študijná skupina EURODIAB ACE // Lancet. - 2000. -Zv. 355 (9207). - S. 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Používanie a zneužívanie HOME Modeling // Diabetes Care. - 2004. - Zv. 27. - Nie. 6. - R. 14871495.

Prijaté 03/10/2014

Vasiliev Alexander Petrovič, Dr. med. vied, vedúci výskumný pracovník oddelenia arteriálnej hypertenzie a koronárnej nedostatočnosti vedeckého oddelenia klinickej kardiológie pobočky kardiologického centra Tyumen Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcie „Výskumný ústav kardiológie“ sibírskej pobočky Ruskej akadémie lekárskych vied.

Adresa: 625026, Tyumen, ul. Melnikaite, 111. E-mail: [e-mail chránený] Streltsova Nina Nikolaevna, výskumná pracovníčka, Oddelenie arteriálnej hypertenzie a koronárnej nedostatočnosti, Vedecké oddelenie klinickej kardiológie, pobočka Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcie „Výskumný ústav kardiológie“ Sibírskej pobočky Ruskej akadémie lekárskych vied „Tyumen Cardiology Center“. Adresa: 625026, Tyumen, ul. Melnikaite, 111. E-mail: [e-mail chránený]

MDT 616-08-035+616-08-031.81

O MOŽNOSTIACH POUŽITIA PRIAMYHO INHIBITORA RENINU ALISKIREN NA LIEČBU SPOLOČENSKY VÝZNAMNÝCH OCHORENÍ

A.F. Kolpáková

FSBI "Design and Technology Institute of Computer Science" SB RAS, Novosibirsk

Email: [e-mail chránený]

PERSPEKTÍVY POUŽITIA PRIAMYHO INHIBITORA RENÍNU ALISKIREN NA LIEČBU SPOLOČENSKY VÝZNAMNÝCH OCHORENÍ

Konštrukčný technologický inštitút digitálnych techník SB RAS, Novosibirsk

Prehľad analyzoval výsledky randomizovaných štúdií účinnosti a bezpečnosti priameho inhibítora renínu aliskirenu pri liečbe pacientov s arteriálnou hypertenziou v kombinácii s obezitou, diabetes mellitus, menopauzou a poškodením obličiek; chronické ochorenie obličiek, metabolický syndróm. Zistilo sa, že aliskiren má nielen hypotenzívne, ale aj kardio- a renoprotektívne účinky, čo môže rozšíriť indikácie na jeho použitie.

Kľúčové slová: priamy inhibítor renínu, účinnosť a bezpečnosť liečby, organoprotektívny účinok.

Tento prehľad analyzuje výsledky randomizovaných štúdií účinnosti a bezpečnosti priameho inhibítora renínu aliskirenu pri liečbe pacientov s arteriálnou hypertenziou spojenou s obezitou, cukrovkou, menopauzou, zlyhaním obličiek, chronickým ochorením obličiek a metabolickým syndrómom. Autori dospeli k záveru, že spolu s hypotenzívnym účinkom má aliskiren kardioprotektívne a renoprotektívne účinky, ktoré môžu rozšíriť indikácie na použitie tohto lieku. Kľúčové slová: priamy inhibítor renínu, účinnosť a bezpečnosť liečby, organoprotektívny účinok.

Úvod

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie tvoria spoločensky významné neprenosné choroby 63 % všetkých úmrtí alebo približne 36 miliónov úmrtí ročne, čo spôsobuje obrovské škody na sociálno-ekonomickom rozvoji väčšiny krajín sveta. V ekonomicky vyspelých krajinách sveta zaujímajú popredné miesto v štruktúre chorobnosti a úmrtnosti obyvateľstva kardiovaskulárne ochorenia (KVO), vrátane artériovej hypertenzie (AH). Asi 40 % dospelej populácie Ruskej federácie má zvýšený krvný tlak (BP). Je známe, že hypertenzia je najdôležitejším faktorom riziko infarktu myokardu a mozgovej príhody, ktoré podmieňujú najmä vysokú úmrtnosť u nás. Napriek pokroku v účinnosti liečby KVO počet ľudí s nekontrolovanou alebo rezistentnou hypertenziou rastie. Problémom je aj nízka adherencia pacienta k liečbe.

Výskum v posledných desaťročiach preukázal úlohu systémov sympatiko-nadobličky a renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) pri vzniku a progresii hypertenzie, srdcového zlyhania, chronické choroby obličiek a systémovej aterosklerózy. Okrem toho sa RAAS podieľa na procesoch rastu a vývoja tkaniva, modulácie zápalu a apoptózy, ako aj potenciácie syntézy a sekrécie množstva neurohumorálnych látok. Kľúčovou zložkou RAAS je enzým renín, ktorý spôsobuje transformáciu angiotenzinogénu na angiotenzín I (AT1). AT1 sa následne premieňa pomocou angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) na najaktívnejší angiotenzín II (AT11) u ľudí. Teda tón RAAS ako celku a následne aj závažnosť s tým spojených pozitívnych a negatívnych účinkov jeho zložiek na cieľové tkanivá (myokard, cievna stena obličkové tkanivo), realizované prostredníctvom interakcie s receptormi AT1 a AT11, ako aj s aldosterónovými receptormi. Ak môžu byť nasledujúce fázy aktivácie RAAS uskutočnené za účasti rôznych enzýmov, potom je tvorba AT1 z angiotenzinogénu nemožná bez účasti renínu. Na základe výsledkov klinických štúdií možno tvrdiť, že plazmatická renínová aktivita je jedným z najspoľahlivejších markerov nepriaznivej prognózy priebehu KVO. L. Sechi a kol. (2008) v štúdii 247 pacientov s hypertenziou preukázali, že zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity predisponuje k aktivácii endotelovo závislej a plazmatickej hemostázy, a teda zvyšuje pravdepodobnosť trombózy, a to aj na úrovni mikrocirkulácie, ktorá prirodzene zhoršuje závažnosť poškodenia cieľového orgánu. Zistila sa priama korelácia medzi aktivitou renínu v plazme, koncentráciou fibrinogénu v sére, plazmatickými hladinami D-diméru a inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1, ako aj príznakmi hypertenzného poškodenia srdca a obličiek. Okrem toho existuje mnoho okolností, za ktorých môže byť aktivita plazmatického renínu u pacienta trvalo zvýšená:

Hypertenzia, metabolický syndróm, diabetes mellitus 2. typu, abdominálna obezita, chronické ochorenie obličky Na zvýšenie plazmatickej renínovej aktivity predisponujú aj lieky, ktoré blokujú následné hladiny RAAS, predovšetkým inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory), ako aj tie, ktoré zvyšujú vylučovanie sodíka, najmä tiazidové diuretiká.

V posledných rokoch sa farmakologická kontrola aktivity RAAS uskutočňovala smerom k obmedzeniu produkcie AT11 inhibíciou ACE, blokovaním receptorov AT11 a aldosterónu, ako aj obmedzením sekrécie renínu, najmä použitím betablokátorov. Analýza mechanizmu účinku moderných antihypertenzív odporúčaných ako lieky prvej voľby ovplyvňujúce RAAS ukázala, že všetky, s výnimkou β-blokátorov, vedú k zvýšeniu hladín renínu, prorenínu a ACE. Užívanie diuretík je teda sprevádzané zvýšením hladiny prorenínu, renínu, aPf, AT1, AT11 v plazme a AT11 v tkanivách. Použitie ACE inhibítorov je spojené s výraznejším zvýšením hladín prorenínu, renínu, ACE a AT1. Zistilo sa, že použitie blokátorov receptora AT1 (ARB) je sprevádzané stimuláciou všetkých mediátorov RAAS: výrazné zvýšenie prorenín, renín, aPf, AT1, AT11 v plazme a AT11 v tkanivách.

Početné štúdie ukázali, že adekvátne zníženie aktivity RAAS inhibítormi ACE, ARB alebo aldosterónom sa skôr predpokladá, než v skutočnosti dosiahne, keďže sa vyvíja fenomén „úniku“. Na prekonanie tohto javu sa používajú kombinácie ACEI + ARB + ​​β-blokátor, ACEI + spironolaktón. Preto renín bol a zostáva najatraktívnejším cieľom pre farmakológov, pretože je kľúčovou zložkou RAAS.

Cieľ štúdie: analyzovať literárne údaje o účinnosti a bezpečnosti monoterapie a kombinovanej terapie s priamym inhibítorom renínu (DRI) pri takých spoločensky významných ochoreniach, akými sú kardiovaskulárne ochorenia, chronické ochorenie obličiek, metabolický syndróm, diabetes mellitus.

Účinnosť a bezpečnosť monoterapie aliskirenom

Vznik PIR možno považovať za spôsob dosiahnutia úplnejšej kontroly činnosti RAAS a prekonania fenoménu „úniku“. Priamy inhibítor renínu, aliskiren (Novartis, Švajčiarsko), pôsobí tak, že sa viaže na aktívne miesto molekuly renínu, bráni naviazaniu renínu na angiotenznogén a tým blokuje tvorbu AT1, prekurzora ATP. Aliskiren prešiel klinickými skúškami, bol registrovaný v mnohých krajinách sveta vrátane Ruska a odporúča sa na liečbu arteriálnej hypertenzie vo forme monoterapie alebo kombinácie s inými antihypertenzívami.

Ako výsledok analýzy kontrolovaných klinických štúdií (RCT) bola preukázaná účinnosť a bezpečnosť aliskirenu ako antihypertenzíva.

paratha pre monoterapiu. V 8-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii bola teda účinnosť a bezpečnosť A hodnotená u 672 pacientov s hypertenziou v štádiu I-II a bolo zistené zníženie SBP a DBP závislé od dávky. Antihypertenzný účinok PIR pretrvával dva týždne po jeho vysadení. Aliskiren bol dobre tolerovaný a výskyt nežiaducich účinkov sa nelíšil od placeba. Súhrnná analýza klinických štúdií, ktoré zahŕňali 8 481 pacientov, ktorí dostávali PIR monoterapiu alebo placebo, ukázala, že jedna dávka PIR v dávke 150 alebo 300 mg denne spôsobila pokles SBP o 12,5 a 15,2 mmHg. čl. v porovnaní s poklesom o 5,9 mm Hg. čl. u pacientov užívajúcich placebo (str<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

Štúdia antihypertenzného účinku PIR v porovnaní s ACE inhibítormi u pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou preukázala nasledovné: PIR signifikantne znížil SBP a DBP viac ako ramipril. Po 12 týždňoch liečby sa SBP a DBP vrátili na východiskové hodnoty rýchlejšie po vysadení ramiprilu ako po vysadení aliskirénu. Porovnanie antihypertenznej účinnosti aliskirenu, irbesartanu a ramiprilu po vynechanej dávke ukázalo, že v tomto prípade bolo dosiahnuté zníženie krvného tlaku významne väčšie v skupine PIR ako v skupine s ramiprilom.

Pri porovnaní terapeutického potenciálu PIR s inými antihypertenzívami sa ukázalo, že PIR v rozmedzí dávok 75, 150 a 300 mg/deň je rovnako účinný ako hydrochlorotiazid (HCTZ) v dávkach 6,25, 12,5 a 25 mg/deň deň Zároveň u pacientov s miernou a stredne ťažkou hypertenziou bola frekvencia dosiahnutia cieľovej hladiny krvného tlaku pri použití PIR v dávke 75 mg/deň 51,9 % a pri zvýšení dennej dávky na 300 mg - 63,9 %. . Podľa L.A Sica et al. (2006), na dosiahnutie primeranej kontroly krvného tlaku u takmer 45 % pacientov s miernou a stredne závažnou hypertenziou, ktorí dostávali aliskiren v dennej dávke 150 – 300 mg, bolo potrebné ďalšie predpísanie diuretika. Zistilo sa, že závažnosť antihypertenzného účinku aliskirenu v rozmedzí dávok 75-300 mg/deň zodpovedala 100 mg/deň losartanu.

Podľa výskumu A.H. Gradman a kol. (2005), aliskiren v dávke 150 mg/deň mal podobnú účinnosť a porovnateľnú bezpečnosť ako irbesartan v rovnakej dávke. V 8-týždňovej RCT zahŕňajúcej 1 123 pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou sa monoterapia PIR v odstupňovaných dávkach 75, 150 a 300 mg/deň ukázala byť rovnako účinná ako monoterapia valsartanom v dávkach 80, 160 a 320 mg/deň. deň M. Weir a kol. (2006) v metaanalýze ôsmich RCT, na ktorých sa zúčastnilo 8570 pacientov, zistili, že pri miernej a stredne ťažkej hypertenzii vedie monoterapia aliskirenom (75-600 mg/deň) k poklesu krvného tlaku závislému od dávky, bez ohľadu na veku a pohlavia pacientov. Vo všeobecnosti treba konštatovať, že

PIR účinne znižuje ordinačný a 24-hodinový krvný tlak, ako aj ekvivalentné dávky iných antihypertenzív; môže byť o niečo účinnejšia ako bežne používané dávky ACEI a ARB. Posledná okolnosť je zjavne spojená s dlhým časom, počas ktorého sa koncentrácia PIR zníži o 50 %, vďaka čomu sa dosiahne adekvátna kontrola krvného tlaku v skorých ranných hodinách. Táto skutočnosť bude mať pravdepodobne dôležité klinické dôsledky v prevencii nežiaducich kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych príhod.

Vysoká bezpečnosť aliskirenu bola stanovená u zdravých dobrovoľníkov počas 1. fázy skúšania, ako aj u pacientov s hypertenziou. Frekvencia nežiaducich reakcií, ktoré viedli k tomu, že pacienti odmietli pokračovať v štúdii, bola porovnateľná s frekvenciou v skupine s placebom. Najčastejšie hlásené vedľajšie účinky boli únava, bolesť hlavy, hypotenzia, závraty a hnačka. Treba poznamenať, že výskyt vedľajších účinkov závisí od dávky lieku. Je dôležité, aby PIR neovplyvňoval metabolizmus endogénneho bradykinínu a substancie P, a preto neviedol k prejavom kašľa a angioedému tak často ako ACE inhibítory. Vo všeobecnosti je znášanlivosť PIR porovnateľná s antagonistami receptora angiotenzínu a placebom. Aliskiren je nielen dobre tolerovaný pacientmi s poruchou funkcie pečene, ale má aj farmakokinetický profil, ktorý je nezávislý od závažnosti zlyhania pečene. Posledná okolnosť nám umožňuje považovať PIR za liek voľby u pacientov s hypertenziou so súčasným miernym až stredne závažným zlyhaním pečeňových buniek. Okrem toho existujú údaje o bezpečnosti aliskirenu u pacientov so zlyhaním obličiek (s rýchlosťou glomerulárnej filtrácie viac ako 35 ml/min/1,73 m2), diabetes mellitus, obezitou, metabolickým syndrómom a srdcovým zlyhaním, ako aj vo vyššom veku skupiny. Existuje však potenciálne riziko zhoršenia funkcie obličiek pri použití PIR v monoterapii alebo pri jej kombinácii s ARB u pacientov s klinicky významnou stenózou renálnej artérie, počas parenterálnej anestézie, ako aj u osôb, ktoré dlhodobo užívajú vysoké dávky cyklooxygenázy- 2 inhibítory.

Kombinovaná liečba zahŕňajúca aliskiren. Vo väčšine prípadov pacienti s hypertenziou vyžadujú kombinovanú liečbu s dvoma alebo tromi antihypertenzívami na dosiahnutie cieľového krvného tlaku. Klinické štúdie preukázali, že antihypertenzná účinnosť PIR sa zvyšuje v kombinácii s inými antihypertenzívami. Zistilo sa teda, že kombinované použitie aliskirenu a valsartanu má synergický účinok na stupeň zníženia krvného tlaku a prevyšuje účinnosť každej z týchto zložiek vo forme monoterapie. Účinok aliskirenu, valsartanu a kombinácie týchto liekov na krvný tlak bol skúmaný vo veľkej štúdii v 312 klinických centrách (USA, Španielsko).

nia, Nemecko) s účasťou 1797 pacientov s hypertenziou. Na konci 8. týždňa liečby sa zistilo, že pod vplyvom kombinácie aliskirenu a valsartanu sa krvný tlak výrazne znížil vo väčšej miere ako pri použití iba aliskirenu alebo valsartanu. V roku 2009 boli publikované výsledky multicentrickej kontrolovanej klinickej štúdie, v ktorej sa porovnávala účinnosť PIR a HCTZ (iniciálna antihypertenzívna liečba) u 1124 pacientov s hypertenziou; v prípade potreby sa k týmto liekom pridal amlodipín. Na konci obdobia monoterapie (12. týždeň) sa ukázalo, že PIR vedie k výraznejšiemu poklesu krvného tlaku ako HCTZ (-17,4/-12,2 oproti 4,7/-10,3 mm Hg, p<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White a spol. (2010) analyzovali bezpečnosť a znášanlivosť PIR v kombinácii s ARB a tiazidovými diuretikami v liečbe hypertenzie podľa 13 RCT, z toho 9 krátkodobých (8 týždňov) a 4 dlhodobých (2652 týždňov) za obdobie do r. 31. augusta 2009. V týchto Štúdia zahŕňala 12 942 pacientov s hypertenziou v 1. a 2. štádiu. Výsledkom krátkodobých štúdií bolo zistenie, že kombináciu PIR s ARB (valsartan alebo losartan) alebo tiazidovým diuretikom pacienti tolerovali podobne ako monoterapiu týmito liekmi. Tieto údaje boli potvrdené v dlhodobých štúdiách. Okrem toho v krátkodobých štúdiách u pacientov liečených kombináciou aliskiren+valsartan alebo aliskiren+losartan boli nežiaduce reakcie zistené u 32,2 – 39,6 % a pri monoterapii u 30,0 – 39,6 % pacientov. V dlhodobých štúdiách boli nežiaduce reakcie zaznamenané u 55,5 % pacientov užívajúcich kombináciu aliskiren + losartan, u 45 % - aliskiren + diuretikum a významne sa nelíšili od tých, ktorí dostávali monoterapiu losartanom (53, %) a diuretikom ( 48,9 %). Inými slovami, bezpečnosť a znášanlivosť kombinovanej liečby aliskirenom s ARB valsartanom alebo losartanom boli podobné ako pri monoterapii týmito liekmi.

Y. Liu a kol. (2014) ako výsledok analýzy 19 RCT, vrátane 13 614 pacientov s hypertenziou, ktorí dostávali kombinovanú liečbu aliskirenom + amlodipínom a aliskirenom + hydrocloptiazidom, dospeli k záveru, že kombinovaná liečba viedla k významnému (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

Organoprotektívny účinok aliskirenu. V exp-

Pokusy na zvieratách preukázali schopnosť aliskirenu vyvolať vazodilatáciu renálnych artérií a zvýšiť minútovú diurézu, viesť k zvráteniu albuminúrie, znížiť tvorbu superoxidových radikálov, má protizápalový a antiaterosklerotický účinok a tiež pomáha znižovať hypertrofia ľavej komory. Zároveň boli reno- a kardioprotektívne vlastnosti aliskirenu porovnateľné s vlastnosťami valsartanu.

Kardioprotektívne a nefroprotektívne účinky PIR boli potvrdené v liečbe pacientov s hypertenziou a chronickým ochorením obličiek v mnohých klinických štúdiách. S.C. Tang. a kol. (2012) zistili, že u pacientov s nediabetickou nefropatiou pridanie PIR k losartanu významne znížilo proteinúriu. Autori spájajú nefroprotektívny účinok PIR s poklesom cirkulujúcich hladín interleukínu-6 a transformujúceho rastového faktora beta (TGF-β), ktorý identifikovali.

Štúdia AVOID - Aliskiren v hodnotení proteinúrie pri diabete (súčasť programu ASPIRE HIGHER), na ktorej sa zúčastnili aj ruské klinické centrá, bola navrhnutá tak, aby zhodnotila potenciál aliskirenu pri ochrane cieľových orgánov v rôznych situáciách charakterizovaných veľmi vysokým rizikom potenciálne smrteľných komplikácií. U 599 pacientov s diabetickou nefropatiou a hypertenziou sa študoval účinok kombinácie maximálnych dávok losartanu a aliskirenu na vylučovanie albumínu močom, hodnotený pomerom albumín/kreatinín v moči. Pridanie aliskirenu (300 mg/deň) k losartanu (100 mg/deň) bolo sprevádzané významným znížením pomeru albumín/kreatinín v moči o 20 %, vrátane poklesu tohto pomeru u 24,7 % pacientov o 50 %, resp. viac. Zároveň, keď sa losartan kombinoval s placebom, pokles pomeru albumín/kreatinín v moči o 50 % alebo viac sa dosiahol len u 12,5 %. Renoprotektívny účinok aliskirenu nezávisel od krvného tlaku. V štúdii M. Ohsawu a kol. (2013) ukázali, že pridanie aliskirenu k ARB terapii u pacientov s chronickým ochorením obličiek s hypertenziou vedie k výraznejšiemu zníženiu krvného tlaku a zlepšeniu funkcie srdca a obličiek v porovnaní s pridaním benazeprilu.

Podľa výsledkov štúdie ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment) pridanie aliskirenu k štandardnému liečebnému režimu pre chronické srdcové zlyhanie (CHF) s príznakmi nepriaznivej prognózy (pretrvávajúce zvýšenie plazmatického natriuretického peptidu) a hypertenzie spôsobilo je možné dosiahnuť zlepšenie klinického stavu, zníženie pomeru veľkosti mitrálnej regurgitácie k oblasti mitrálneho ústia a prenosového prietoku krvi. Vďaka aliskirenu sa znížila koncentrácia markerov maladaptívnej neurohumorálnej aktivácie (plazmatické hladiny mozgového natriuretického peptidu (BNP) a jeho prekurzora, koncentrácia aldosterónu v moči, plazmatická renínová aktivita). Okrem toho sa hladina BNP počas liečby pridaním 150 mg aliskirenu znížila 5-krát viac ako pri štandardnej liečbe.

V randomizovanej štúdii ALLAY (The

Aliskiren hodnotenie hypertrofie ľavej komory) zahŕňalo 465 pacientov s hypertenziou, ktorí dostávali Aliskiren v dávke 300 mg, losartan – 100 mg denne alebo ich kombináciu. Počas užívania PIR sa aktivita renínu a koncentrácia aldosterónu v plazme znížili, ale tieto ukazovatele sa počas liečby losartanom zvýšili. Alis-kiren tiež spôsobil zníženie hmotnostného indexu myokardu ľavej komory, čo odrážalo regresiu hypertrofie u pacientov s hypertenziou a nadmernou telesnou hmotnosťou. Kombinácia aliskirenu a losartanu viedla k ďalšiemu zníženiu hypertrofie ľavej komory srdca.

Klinické štúdie I.M. Fushtay a kol. (2013) ukázali, že antihypertenzívna liečba PIR u pacientov s hypertenznou nefropatiou a metabolickým syndrómom počas 3 mesiacov. významne znížili hladiny cholesterolu, triglyceridov, indikátory inzulínovej rezistencie a zlepšili funkciu obličiek (znížená mikroalbuminúria a zvýšená glomerulárna filtrácia) a funkčný stav cievneho endotelu.

Výsledky ukončených štúdií programu ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) a množstva ďalších krátkodobých RCT preukázali vysokú klinickú účinnosť a organoprotektívny účinok alis-kirénu v monoterapii aj v kombinovanej terapii. V štúdiách ASPIRE a AVANTGARDE sa však dosiahli protichodné výsledky. Štúdia ASPIRE ukázala, že pridanie aliskirenu do optimálneho liečebného režimu u pacientov s infarktom myokardu nezabráni rozvoju remodelácie ľavej komory, ale vedie k závažnejším nežiaducim reakciám vo forme renálnej dysfunkcie, hypotenzie a hyperkaliémie.

Určitá nádej bola spojená s dvojitou blokádou RAAS s použitím kombinácie aliskirenu a štandardnej liečby (ACE inhibítory alebo ARB) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s vysokým rizikom kardiovaskulárnych a renálnych komplikácií. Štúdia ALTITUDE - Aliskiren Trial I Diabetes Type 2 Using Cardio-renal Diseases Endpoints (súčasť programu ASPIRE HIGHER) zahŕňala 8 561 pacientov. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť účinnosť pridania alis-kirénu k štandardnej liečbe na účinok na zložený cieľový ukazovateľ (kardiovaskulárne úmrtie a komplikácie: úspešná resuscitácia, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda, neplánovaná hospitalizácia v dôsledku CHF; vývoj konečného štádia chronického zlyhania obličiek, zdvojnásobenie sérového kreatinínu, smrť z príčin súvisiacich s poškodením obličiek). Táto štúdia bola predčasne ukončená z dôvodu nedostatočnej účinnosti pridania aliskirenu k štandardnej liečbe a nežiaducich reakcií nefatálnej mozgovej príhody, poruchy funkcie obličiek, hyperkaliémie a hypotenzie. Na základe zistení sa kombinovaná liečba aliskirenom a ACEI alebo ARB neodporúča pacientom s hypertenziou a diabetom alebo zlyhaním obličiek. Výbor Európskej liekovej agentúry pre lieky a americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv potom oznámili, že antihypertenzíva

Správa G. Mihaia a kol. nie je v rozpore s výsledkami ALTITUDE. (2013), ktorí v RCT zistili zrýchlenú progresiu aterosklerózy aorty v porovnaní s placebom pri užívaní aliskirenu v dávke 300 mg denne počas 36 týždňov pri analýze výsledkov trojrozmerného zobrazovania magnetickou rezonanciou u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením. Vzhľadom na túto skutočnosť bolo štúdium predčasne ukončené.

Ďalšie sklamanie prišlo s vyhlásením výsledkov štúdie ASTRONAUT. Predpokladalo sa, že pridanie aliskirenu ku konvenčnej liečbe srdcového zlyhania s ACE inhibítormi, antagonistami aldosterónu a blokátormi receptorov angiotenzínu by malo ďalší účinok na mortalitu a riziko opätovnej hospitalizácie. Získané výsledky však preukázali významný nedostatok rozdielov medzi kontrolnou skupinou a skupinou pacientov liečených kombináciou liekov s prídavkom aliskirenu v primárnych cieľových ukazovateľoch – počte opakovaných hospitalizácií a úmrtí na KVO. Zároveň sa v porovnaní s placebom zvýšilo riziko nežiaducich účinkov vo forme hyperkaliémie, hypotenzie a zlyhania obličiek.

V literatúre sú preto protichodné údaje týkajúce sa výsledkov liečby aliskirenom v kombinácii s ACEI alebo ARB. Tento nesúlad môže byť spôsobený skutočnosťou, že v štúdii ALTITUDE bola liečená vysoká dávka (330 mg/deň) aliskirenu v kombinácii s vysokou dávkou ACEI alebo ARB. Nedávne štúdie W.P. Wu a kol. (2012) zistili, že pridanie 150 mg aliskirenu k liečbe ACEI alebo ARB u 103 čínskych pacientov s chronickým ochorením obličiek počas 6 mesiacov. prispeli ku kontrole krvného tlaku a zníženiu proteinúrie v skupine so sprievodným diabetom 2. typu aj bez neho. Zároveň nedošlo k žiadnym významným zmenám v rýchlosti glomerulárnej filtrácie a koncentrácie draslíka, navyše aliskiren nielen znižuje aktivitu renínu v plazme, ale ovplyvňuje aj expresiu prorenínových receptorov, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v metabolizme draslíka .

V Kanade bolo 28 mesiacov liečených aliskirenom v kombinácii s ACEI alebo ARB 903 346 pacientov vo veku 66 rokov a starších, ktorí boli hospitalizovaní s rôznymi zdravotnými stavmi (hyperkaliémia, akútna renálna ischémia, mozgová príhoda). Multivariačná analýza zistila, že liečba aliskirenom nebola spojená s významným zvýšením rizika hospitalizácie pre hyperkaliémiu, mozgovú príhodu alebo akútne zlyhanie obličiek. Liečba PIR v kombinácii s ACE inhibítormi alebo ARB u pacientov s chronickým ochorením obličiek, cukrovkou, CHF počas 28 mesiacov. tiež nebolo sprevádzané zvýšenými vedľajšími účinkami. K podobným záverom dospel aj výskumník R.M. Touyz (2013) z Kanady.

Záver

Teda na základe analýzy vyššie uvedeného

Z výsledkov výskumu možno konštatovať, že priamy inhibítor renínu aliskiren má vysoký antihypertenzný potenciál, priaznivý terapeutický profil, vysokú bezpečnosť, dobrú znášanlivosť a má výrazný organoprotektívny účinok. Multicentrické randomizované štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť kombinovanej liečby aliskirenom + amlodipínom, aliskirenom + amlodipínom + hydrochlorotiazidom pri hypertenzii rôzneho pôvodu. V dôsledku toho je aliskiren indikovaný väčšine pacientov trpiacich hypertenziou ako ďalšia trieda antihypertenzív na kombinovanú liečbu, čo sa odráža v ruských odporúčaniach pre diagnostiku a liečbu arteriálnej hypertenzie (2010). Do tejto skupiny môžu patriť aj pacienti so zavedenou nadmernou aktiváciou RAAS, s hypertenziou rôzneho pôvodu, metabolickým syndrómom, obezitou, chronickým zlyhaním obličiek, chronickým ochorením obličiek, ako aj hypertenziou u žien v menopauze a po menopauze.

Zostáva však množstvo nevyriešených otázok, najmä kombinovaná liečba aliskirenom a ACE inhibítormi alebo ARB, ktoré si vyžadujú ďalší výskum.

Literatúra

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. a iné.Inhibítory renínu - nový smer v liečbe arteriálnej hypertenzie // Ter. archív. - 2010. - Číslo 9. - S. 53-59.

2. Správa WHO o globálnej situácii v oblasti neprenosných chorôb. Analýza globálnej záťaže neprenosných chorôb, ich rizikových faktorov a determinantov. - Ženeva: WHO, 2011. - 176 s.

3. Diagnostika a liečba arteriálnej hypertenzie. Ruské odporúčania (štvrtá revízia) // Systémová hypertenzia. - 2010. - č. 3. - S. 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. Renín je cieľom priamej farmakologickej blokády pri arteriálnej hypertenzii // Ter. archív. - 2009. - č. 8. - S. 5-9.

5. Fushtei I.M., S.L. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk et al. Vplyv antihypertenznej terapie na funkčný stav obličiek, ukazovatele metabolického stavu a zápalovej aktivity u pacientov s hypertenznou nefropatiou // Bulletin urgentnej a rehabilitačnej medicíny. - 2013. - T. 14, č. 1. - S. 63-67.

6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. Priamy inhibítor renínu aliskiren - nové možnosti ochrany obličiek pri arteriálnej hypertenzii // Klinická nefrológia. -2009. - č. 1 - str. 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. a kol. Porovnávacia účinnosť a bezpečnosť aliskirenu, perorálneho priameho inhibítora renínu a ramiprilu pri hypertenzii: 6-mesačná, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia // Hypertenzia. - 2008. - Zv. 26. - S. 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. a kol. Inhibícia renínu aliskirenom: kde sme teraz a kam ideme? // J. Hypertens. - 2006. - Zv. 24. - S. 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. a kol. Kombinácia aliskirenu a blokátora kalciového kanála amlodipínu ako počiatočná liečebná stratégia na kontrolu hypertenzie (ACCELERATE): randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami // Lancet. - 2011. - Zv. 377. - S. 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. a kol. Aliskiren zmierňuje zápal obličiek a fibrózu vyvolanú jednostranným ureterálom

obštrukcia u myší // J. Urol. - 2011. - Zv. 186. - S. 694-701.

11. 2013 ESH/ESC Guidelines pre manažment arteriálnej hypertenzie. Pracovná skupina pre manažment arteriálnej hypertenzie Európskej spoločnosti pre hypertenziu (ESH) a Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) // J. Hypertens.

2013. - Zv. 31. - S. 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenín a predpokladaný prorenínový receptor // Hypertenzia. - 2005. - Zv. 46. ​​​​- S. 10691076.

13. Dcéra K.K. Aliskiren // Am. J. Health Syst. Pharm. - 2008. -Zv. 65, č. 14. - S. 1323-1332.

14 Fisher N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. a kol. Renálne a hormonálne reakcie na priamu inhibíciu renínu aliskirenom u zdravého človeka // Cirkulácia. - 2008. - Zv. 117. - č. 25. -P. 3199-3205.

15 Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. a kol. Účinok aliskirenu na úmrtnosť po prepustení a opätovné prijatie srdcového zlyhania u pacientov hospitalizovaných pre srdcové zlyhanie: randomizovaná štúdia ASTRONAUT // JAMA. - 2013. - Zv. 309. - S. 1125-1135.

16. Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. a kol. Diferenciálne účinky kombinácie aliskiren/amlodipín a monoterapie vysokými dávkami amlodipínu na endotelovú funkciu u starších pacientov s hypertenziou // Am. J. Hypertens. - 2014. - Zv. 27, č. 1. - S. 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. a kol. Žiadne zvýšenie nežiaducich udalostí počas používania aliskirenu u pacientov v Ontáriu, ktorí dostávajú inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu alebo blokátory angiotenzínových receptorov // Can. J. Cardiol. - 2013. - Zv. 29. - Nie. 5. -P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. a kol. Aliskiren, nový, perorálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenznú účinnosť a znášanlivosť podobnú placebu, podobnú ako blokátor AT1-receptora u pacientov s hypertenziou // Cirkulácia. - 2005. -Zv. 111. - S. 1012-1018.

19. Jordan J., Engeli S., Boye S.W. Priama inhibícia renínu aliskirenom u obéznych pacientov s arteriálnou hypertenziou // Hypertenzia. - 2007. - Zv. 49, č. 5. - S. 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​​​et al. Inhibítor renínu aliskiren zlepšuje zhoršenú biologickú dostupnosť oxidu dusnatého a chráni pred aterosklerotickými zmenami // Hypertenzia. - 2008. -Zv. 52. - S. 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. a kol. Ranný nárast krvného tlaku ako prediktor tichého a klinického cerebrovaskulárneho ochorenia u starších hypertonikov. Prospektívna štúdia // Circulation. - 2003. - Zv. 107. - S. 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. Molekulárne a bunkové mechanizmy kardiovaskulárnych a renálnych ochorení sprostredkovaných angiotenzínom II // Pharmacol. Rev. - 2000. - Zv. 52, č. 5. - R. 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipín vs. aliskiren/hydrochlorotiazid pri hypertenzii: nepriama metaanalýza štúdií porovnávajúcich dve kombinácie vs. monoterapia // Am. J. Hypertens. - 2014. - Zv. 27, č. 2. - S. 268-278.

24. Mende C.W. Aplikácia priamej inhibície renínu na chronické ochorenie obličiek // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2010. - Zv. 14. -P. 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. a kol. Účinok aliskirenu na progresiu plakov pri potvrdenej ateroskleróze pomocou 3D MRI s vysokým rozlíšením (ALPINE): dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia [Elektronický zdroj] // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - Zv. 2, č. 3.

Doi: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. a kol. Účinky perorálneho priameho inhibítora renínu aliskirenu u pacientov so symptomatickým srdcovým zlyhaním // Circ. Zlyhanie srdca. - 2008. - Zv. 1. - S. 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. a kol. Zhoršená prestavba srdca po infarkte pri chronickom ochorení obličiek je spôsobená nadmerným uvoľňovaním renínu // Lab. investovať. - 2012. - Zv. 92, č. 12. - S. 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. a kol. Aliskiren, orálny renín

inhibítor, poskytuje účinnosť závislú od dávky a trvalú 24-hodinovú kontrolu krvného tlaku u pacientov s hypertenziou // Am. Zb. Cardiol. - 2007. - Zv. 49. - S. 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. a kol. Pridanie aliskirenu k blokátoru receptorov angiotenzínu zlepšuje ambulantný profil krvného tlaku a kardiorenálnu funkciu lepšie ako pridanie benazeprilu pri chronickom ochorení obličiek // Int. Mol. Sci. - 2013.

Vol. 14. - S. 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. a kol. Účinnosť a bezpečnosť kombinovaného použitia aliskirenu a valsartanu u pacientov s hypertenziou: randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia // Lancet. - 2007.

Vol. 370. - S. 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. a kol. Kardiorenálne koncové body v štúdii aliskirenu pre diabetes 2. typu // N. Engl. J. Med. - 2012. - Zv. 367. - S. 2204-2213.

32. Pool J.L., Schmieder R.E., Azizi M. a kol. Aliskiren, perorálne účinný inhibítor renínu, poskytuje antihypertenzívnu účinnosť samotný a v kombinácii s valsartanom // Am. J. Hypertens. - 2007.

Vol. 20. - S. 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. a kol. Aliskiren, ľudský inhibítor renínu, zlepšuje poškodenie srdca a obličiek u dvojito transgénnych potkanov // Hypertenzia. - 2005. - Zv. 46. ​​- S. 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. a kol. Testovanie aktivity plazmatického renínu na usmernenie liečby trojitým antirenínovým systémom u pacienta s ťažko liečiteľnou hypertenziou // Ann. Pharmacother. - 2013.

Vol. 47, č. 11. - S. 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. a kol. Dlhodobá antihypertenzná účinnosť a bezpečnosť perorálneho priameho inhibítora renínu aliskirenu. 12-mesačná randomizovaná, dvojito zaslepená porovnávacia štúdia s hydrochlorotiazidom // Cirkulácia. -2009. - Vol. 119. - S. 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. a kol. Vzťah plazmatického renínu s protrombotickým stavom pri hypertenzii: význam pre poškodenie orgánov // Am. J. Hypertens. - 2008. - Zv. 21, č. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. a kol. Aliskiren: prehľad údajov o účinnosti a bezpečnosti so zameraním na minulé a nedávne klinické štúdie // Ther. Adv. Chronická dis. - 2013. - Zv. 4, č. 5. - S. 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. a kol. Aliskiren, nový inhibítor renínu, je dobre tolerovaný a má trvalé účinky na zníženie TK samostatne alebo v kombinácii s HCTZ počas dlhodobej (52-týždňovej) liečby hypertenzie // Eur. Srdce J. - 2006. - 27, abstrakt suppl. - str. 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. a kol. Aliskiren v skúšaní skúšajúcich s hypertrofiou ľavej komory (ALLAY). Účinok priameho inhibítora renínu aliskirenu, blokátora receptora angiotenzínu losartanu alebo oboch na hmotu ľavej komory u pacientov s hypertenziou a hypertrofiou ľavej komory // Cirkulácia. -2009. - Vol. 119. - S. 530-537.

40. Solomon S., Sung H., Shah A. a kol. Účinok priameho inhibítora renínu aliskirenu na remodeláciu ľavej komory po infarkte myokardu so systolickou dysfunkciou // Eur. Srdce J.

2011. - Zv. 32. - S. 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. Zníženie krvného tlaku a kardiovaskulárna prevencia: aktualizácia zahŕňajúca štúdie sekundárnej prevencie v rokoch 2003-2004 // Hypertens. Res. - 2005. -Zv. 28. - S. 385-407.

42. Stanton A. Terapeutický potenciál inhibície renínu pri liečbe kardiovaskulárnych porúch // Am. J. Cardiovasc. Drogy. - 2003. - Zv. 3. - S. 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. a kol. Prerušenie predĺženej liečby ramiprilom u pacientov s hypertenziou: účinky na reninangiotenzínový systém // Fundam. Clin. Pharmacol. - 1996.

Vol. 10, č. 5. - S. 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. a kol. Aliskiren znižuje domáci krvný tlak a albuminúriu u pacientov s hypertenznou nefrosklerózou // Clin. Exp. Nephrol. - 2013. - Zv. 17, č. 3. -

45. Spence J.D. Fyziologické prispôsobenie liečby rezistentnej hypertenzie // Aktuálne kardiologické prehľady. - 2010. - Zv. 6. -P. 119-123.

46. ​​​​Tang S.C., Lin M., Tam S. a kol. Aliskiren kombinovaný s losartanom pri nefropatii imunoglobulínu A: otvorená pilotná štúdia // Nephrol. Vytočiť. Transplantácia. - 2012. - Zv. 27, č. 2. - S. 613618.

47. Touyz R.M. Kombinovaná antihypertenzívna liečba s aliskirenom a blokátormi systému renín-angiotenzín – ubezpečenie, ale s upozornením // Can. J. Cardiol. - 2013.

Vol. 29, č. 5. - S. 521-523.

48. Turnbull F. Účinok rôznych režimov znižovania krvného tlaku na veľké kardiovaskulárne príhody: výsledky prospektívne navrhnutých prehľadov randomizovaných štúdií // Lancet. - 2003. -Zv. 362. - S. 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​​​Kilo C. a kol. Účinnosť a bezpečnosť priameho inhibítora renínu aliskirenu a ramiprilu samostatne alebo v kombinácii u pacientov s diabetom a hypertenziou // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - Zv. 8. - S. 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. a kol. Inhibícia renínu aliskirenom poskytuje aditívnu antihypertenzívnu účinnosť, keď sa používa v kombinácii s hydrochlorotiazidom // J. Hypertens. -2007. - Vol. 25. - S. 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. a kol. Farmakokinetika, bezpečnosť a znášanlivosť perorálneho inhibítora renínu aliskirenu u pacientov s poruchou funkcie pečene // Clin. Pharmacol. - 2007. - Zv. 47, č. 2. - S. 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. a kol. Nedostatok farmakokinetických interakcií aliskirenu, nového priameho inhibítora renínu na liečbu hypertenzie, s antihypertenzívami amlodipínom, valsartanom, hydrochlorotiazidom (HCTZ) a ramiprilom u zdravých dobrovoľníkov // Int. J. Clin. Prax.

2006. - Zv. 60. - S. 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. Angiotenzín II a endotel: rôzne signály a účinky // Hypertenzia. - 2005.

Vol. 45. - S. 163-169.

54. Jez M.R. Príležitosti na zníženie kardiovaskulárneho rizika pomocou blokátorov receptora angiotenzínu II // Aktuálne správy o hypertenzii. - 2002. - Zv. 4. - S. 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. a kol. Antihypertenzná účinnosť a bezpečnosť perorálneho inhibítora renínu aliskirenu u pacientov s hypertenziou: súhrnná analýza // Eur. Srdce J. - 2006. -Zv. 27, abstrakt suppl. - S. 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. a kol. Porovnávací účinok priamej inhibície renínu a blokády AT1R na poškodenie bariéry glomerulárnej filtrácie u transgénneho potkana Ren2 // Am. J. Physiol. Renal Physiol. - 2010. - Zv. 298. - S. 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. a kol. Bezpečnosť a znášanlivosť priameho inhibítora renínu aliskirenu v kombinácii s blokátormi receptorov angiotenzínu a tiazidovými diuretikami: Súhrnná analýza klinických skúseností 12 942 pacientov // J. Clin. Hypertenzia. (Greenwich). - 2010. - Zv. 12, č. 10. - S. 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. a kol. Retrospektívna štúdia aliskirenu a losartanu pri nediabetickom chronickom ochorení obličiek // World Journal of Nephrology. - 2013. - Zv. 2, č. 4. - S. 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. a kol. Prídavná terapia aliskirenom účinne znižuje proteinúriu pri chronickom ochorení obličiek: Otvorená prospektívna štúdia [Elektronický zdroj] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. a kol. Účinnosť priameho inhibítora renínu, aliskirenu, u pacientov s rezistentnou hypertenziou // Int. Srdce J. - 2013. - Sv. 54, č. 2. - S. 88-92.

Prijaté 03/12/2014

Kolpáková Alla Fedorovna, Dr. med. vedy, profesor, vedúci výskumník Laboratória bio-

informatika FSBI "Design and Technology Institute of Computer Science" SB RAS. Adresa: 630090, Novosibirsk, ul. akad. Rzhanova, 6. E-mail: [e-mail chránený]

MDT 616.24-008.331.1-085

ANTAGONISTI ENDOTELÍNOVÉHO RECEPTORA V LIEČBE PĽÚCNEJ ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE (PREHĽAD LITERATÚRY)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

1FGBU „Novosibirský výskumný ústav obehovej patológie pomenovaný po akademikovi E. N. Meshalkinovi“ Ministerstva zdravotníctva Ruska 2 Štátna regionálna klinická nemocnica Novosibirsk E-mail: [e-mail chránený]

ANTAGONISTA ENDOTELÍNOVÉHO RECEPTORA V LIEČBE PĽÚCNEJ ARTERIÁLNEJ HYPERTENZIE (PREHĽAD LITERATÚRY)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. Volkov2, Yu.A. Khrustaleva1, V.G. Efimenko1

federálna štátna inštitúcia "Novosibirsk Research Institute of Circulation Pathology n.a. acac1. E.N. Meshalkin" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie Novosibirská štátna regionálna nemocnica

Tento analytický článok poskytuje prehľad literatúry o použití antagonistov endotelínového receptora pri liečbe pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH). Diskutuje sa o hlavných liekoch široko používaných v praxi: bosentan (tracleer) a ambrisentan. V súčasnosti sú obe drogy tejto skupiny registrované v Rusku. Článok predstavuje hlavné klinické štúdie o použití antagonistov endotelínového receptora.

Kľúčové slová: pľúcna artériová hypertenzia, bosentan (tracleer), ambrisentan.

Tento analytický článok poskytuje prehľad literatúry o použití antagonistov endotelínového receptora pri liečbe pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Autori diskutujú o použití dvoch hlavných liečiv široko používaných v klinickej praxi: bosentanu (Tracleer) a ambrisentanu. Oba tieto lieky sú registrované v Ruskej federácii. Článok prezentuje výsledky hlavných klinických štúdií antagonistov endotelínových receptorov. Kľúčové slová: pľúcna artériová hypertenzia, bosentan (Tracleer), ambrisentan.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH) je ochorenie charakterizované vaskulárnou obštrukciou a rôznym stupňom vazokonstrikcie, čo vedie k zvýšeniu pľúcnej vaskulárnej rezistencie a zlyhaniu pravej komory srdca (RHF). Bez liečby vedie PAH v konečnom dôsledku k rozvoju PPH a smrti. Medián prežívania neliečených pacientov je 2,8 roka. Epidemiologické údaje sa líšia, ale prevalencia ochorenia v Európe sa odhaduje na 15 prípadov na milión ľudí.

Medzi patofyziologické mechanizmy, ktoré sú základom rozvoja PAH, patrí pľúcna vaskulárna dysfunkcia, ktorá vedie k nerovnováhe vazoaktívnych látok a proliferačných faktorov, čo vedie k rozvoju vaskulárnej prestavby a pľúcnej vazokonstrikcie. Endotelín (ET) sa považuje za dôležitého mediátora vo vývoji PAH. Zistilo sa, že pri PAH sa zvyšuje hladina ET-1, čo prispieva k progresii ochorenia. Zistila sa významná korelácia

medzi hladinami sérového endotelínu 1 a závažnosťou ochorenia meranou pľúcnou vaskulárnou rezistenciou (PVR), priemerným tlakom v pľúcnej tepne (mPAP) a tlakom v pravej predsieni. Podrobné odporúčania na liečbu PAH založené na dôkazoch už boli publikované.

Existujú dva farmakologické prístupy k liečbe ochorenia: použitie liekov zo skupiny podpornej alebo symptomatickej terapie (zamerané na zníženie stupňa vazokonstrikcie, dýchavičnosti a tromboembolických komplikácií) a použitie liekov, ktoré ovplyvňujú patofyziologické mechanizmy ochorenia. vývoj choroby. Antagonisty receptora ET-1 sú liečivá, ktoré môžu obmedziť vazokonstrikčný aj proliferatívny účinok endotelínu, a tak zlepšiť klinický priebeh ochorenia.

Tracleer (bosentan) je prvý a v súčasnosti