Брутна формула

C 20 H 25 ClN 2 O 5

Фармакологична група на веществото Левамлодипин

CAS код

103129-82-4

Типична клинична и фармакологична статия 1

Фармацевтично действие. BMKK, дихидропиридиново производно, S(-) изомер на амлодипин; има по-изразен фармакологичен ефект от R (+) амлодипин. Блокира Ca 2+ каналите, инхибира трансмембранния преход на Ca 2+ в клетката (в по-голяма степен в съдовите гладкомускулни клетки, отколкото в кардиомиоцитите). Има антиангинозно действие, както и дълготраен дозозависим хипотензивен ефект. Еднократна доза осигурява клинично значимо понижение на кръвното налягане 2-4 часа след приложението, което продължава 24 часа (в легнало и изправено положение).

Фармакокинетика.Абсорбцията на левамлодипин в стомашно-чревния тракт не се променя с приема на храна. Бионаличност - 65%; има ефект на "първо преминаване" през черния дроб. C max - 7.229-9.371 ng/ml, TC max - 1.85-3.61 часа TCss - 7 дни. Свързване с протеини - 93%. Обем на разпределение - 21 l/kg; повечето отразпределени в тъканите, по-малко - в кръвта. Прониква през BBB. Метаболизмът се извършва 90% в черния дроб (бавно, но екстензивно) с образуването на неактивни метаболити. Общият клирънс е 0,116 ml/s/kg (7 ml/min/kg, 0,42 l/h/kg). След първата доза T1/2 е 14,62-68,88 часа, при многократни дози T1/2 е 45 часа, при чернодробна недостатъчност T1/2 е 60 часа (продължителната употреба увеличава натрупването на лекарството). При пациенти на възраст над 65 години T1/2 е 65 часа (което няма клинично значение). Екскретира се чрез бъбреците (60% под формата на метаболити, 10% непроменени), червата (20-25%), както и с кърмата. Не се отстранява чрез хемодиализа.

Показания.Артериална хипертония I стадий (в монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства).

Противопоказания.Свръхчувствителност, стенокардия на Prinzmetal, тежка артериална хипотония, колапс, кардиогенен шок, възраст до 18 години (ефикасността и безопасността не са установени), бременност, кърмене.

Внимателно. SSSU, CHF с неисхемична етиология в стадия на декомпенсация, умерена артериална хипотония, аортна и митрална стеноза, HOCM, инфаркт на миокарда (и в рамките на 1 месец след), захарен диабет, нарушения на липидния метаболизъм, чернодробна недостатъчност, старост.

Дозиране.Орално, началната доза е 2,5 mg 1 път на ден, максималната доза е 5 mg 1 път на ден.

Страничен ефект.От страна на сърдечно-съдовата система: сърцебиене, задух, изразено понижение на кръвното налягане, припадък, васкулит, подуване на долните крайници, "прилив" на кръв към кожата на лицето, рядко - аритмия (брадикардия, камерна тахикардия, предсърдно мъждене), болка в гръден кош, ортостатична хипотония, много рядко - развитие или влошаване на сърдечна недостатъчност, мигрена.

От външната страна нервна система: световъртеж, главоболие, умора, сънливост, емоционална лабилност; рядко - конвулсии, загуба на съзнание, хиперестезия, нервност, парестезия, тремор, световъртеж, астения, неразположение, безсъние, депресия, необичайни сънища; много рядко - атаксия, апатия, възбуда, амнезия.

От храносмилателната система: гадене, повръщане, епигастрална болка; рядко - повишена активност на чернодробните ензими и жълтеница (причинена от холестаза), панкреатит, сухота в устата, метеоризъм, хиперплазия на лигавицата на венците, запек или диария; много рядко - гастрит, повишен апетит.

От външната страна пикочно-половата система: рядко - полакиурия, болезнено желание за уриниране, никтурия, намалена потентност; много рядко - дизурия, полиурия.

От кожата: много рядко - ксеродерма, алопеция, дерматит, пурпура, промяна в цвета на кожата.

Алергични реакции: макулопапулозен еритематозен обрив, уртикария, сърбяща кожа, ангиоедем.

От страна на опорно-двигателния апарат: рядко - артралгия, артроза, миалгия (при продължителна употреба); много рядко - миастения.

От сетивата: замъглено зрение, конюнктивит, диплопия, болка в очите, нарушено настаняване, ксерофталмия; шум в ушите, нарушен вкус, ринит, паросмия.

Други: рядко - гинекомастия, хиперурикемия, наддаване/загуба на тегло, тромбоцитопения, левкопения, хипергликемия, болка в гърба, диспнея, кървене от носа, хиперхидроза, жажда; много рядко - студена лепкава пот, кашлица.

Предозиране.Симптоми: изразено понижение на кръвното налягане, тахикардия, прекомерна периферна вазодилатация.

Лечение: стомашна промивка, приемане на активен въглен, наблюдение на функциите на сърдечно-съдовата система, дихателната и отделителната система, bcc. Необходимо е да се даде на пациента хоризонтално положение с повдигнати крайници; вазоконстрикторни лекарства (при липса на противопоказания); IV калциев глюконат (за премахване на блокадата на Ca 2+ каналите).

Взаимодействие.Инхибиторите на микрозомалното окисление повишават концентрацията на лекарството в кръвната плазма, увеличавайки риска от странични ефекти, докато индукторите на микрозомалните чернодробни ензими го намаляват.

Алфа-адренергичните агонисти, естрогените (задържане на Na +), симпатикомиметиците отслабват хипотензивния ефект.

Тиазидни и бримкови диуретици, бета-блокери, верапамил, АСЕ инхибитори, нитрати засилват антиангинозния и хипотензивен ефект.

Амиодарон, хинидин, алфа-блокери, невролептици, BMCC могат да засилят хипотензивния ефект.

Li + лекарства - риск от повишена невротоксичност (гадене, повръщане, диария, атаксия, тремор, шум в ушите).

Ca 2+ лекарствата могат да намалят ефекта на BMCC.

Прокаинамид, хинидин и други лекарства, които причиняват удължаване на QT интервала, засилват отрицателния инотропен ефект и повишават риска от значително удължаване на QT интервала.

Специални инструкции.По време на лечението е необходимо да се контролира телесното тегло, приемът на Na + (подходяща диета), да се поддържа хигиена на зъбите и да се посещава зъболекар (за предотвратяване на болка, кървене и хиперплазия на лигавицата на венците).

При пациенти в напреднала възраст T1/2 и клирънсът на лекарството са удължени, така че е необходимо внимателно наблюдение при увеличаване на дозата.

Въпреки липсата на синдром на отнемане при BMCC, се препоръчва постепенно намаляване на дозата преди спиране на лечението.

По време на лечението трябва да се внимава при шофиране и извършване на потенциално опасни дейности. опасни видоведейности, изискващи повишена концентрация и бързина на психомоторните реакции.

Държавен регистър на лекарствата. Официално издание: в 2 тома - М.: Медицински съвет, 2009. - Том 2, част 1 - 568 стр.; Част 2 - 560 s.

Сега компанията Actavis предлага лекарства, синтезирани като се вземе предвид стереоизомерията на молекулите, включително AZOMEX - първият лявовъртящ амлодипин (S (-) амлодипин безилат) и AZOPROL RETARD - първият левовъртящ метопролол (S (-) метопролол сукцинат) с удължено действие. Стереоизомерията (хиралността) е свойството на даден обект да бъде несъвместим с изображението си в идеално плоско огледало. Стереоизомерите имат същия състав и последователност от химични връзки на атомите, но са разположени огледално един спрямо друг в пространството, като лявата и дясната ръка. Случва се само един от стереоизомерите да проявява фармакологична активност - оттук и интересът на фармаколозите към стереоизомерията. Само малък брой лекарства, синтезирани в европейските страни, се основават на специфичен стереоизомер; останалата част, много по-голяма част, е смес от два изомера.

Евгения Свищенко, началник на отдел хипертонияНационален научен център „Институт по кардиология им. Н.Д. Стражеско" на Академията на медицинските науки на Украйна, доктор на медицинските науки, професор, в доклад за значението на калциевите антагонисти в борбата с артериалната хипертония, обърна внимание на тяхната висока ефективност като антихипертензивни лекарства, при условие че се предписват адекватно дози. Калциевите антагонисти, заедно с инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим, диуретиците и блокерите на b-адренергичните рецептори, са ефективни за предотвратяване на смъртност поради сърдечно-съдови причини и имат антиоксидантен, антиангинален и специфичен антисклеротичен ефект. Въпреки това, лекарствата от тази група имат недостатък - чести странични ефекти, като главоболие, зачервяване на лицето и периферни отоци. Приемане на един от най-доброто средствоТази група - амлодипин - по-рядко се придружава от появата на нежелани реакции, но все още причинява подуване на долния крак, което води до оттегляне на лекарството при лечение на хипертония.

Защо се появява оток при приемане на амлодипин и как да се отървете от това явление? Това лекарство съдържа 2 изомера - ляв и десен в равни пропорции. Левовъртящият S(-) изомер е биологично активен, докато дясновъртящият изомер не е активен, но заема половината от масата на лекарството. Ако се отървете от дясновъртящия изомер, можете да намалите дозата 2 пъти, тъй като ще се използва само активният изомер. Поради намалената доза и отсъствието на дясновъртящия изомер, вероятността от странични ефекти също ще намалее. Фармакодинамичните характеристики на S-амлодипин (AZOMEX) са забележителни: S(-) изомерът има 1000 пъти по-голям афинитет към рецепторите на калциевите канали, отколкото R(+) изомерът. Само S(-) изомерът на амлодипин има свойството да блокира бавните калциеви канали. Така АЗОМЕКС е първият чист лявовъртящ изомер на амлодипин у нас.

Първата фиксирана комбинация от S-амлодипин и хидрохлоротиазид, AZOMEX-N, се появи в Украйна. Това лекарство може да се използва при пациенти на възраст над 50 години с изолирана систолна артериална хипертония (ако е необходимо, като част от комбинирана терапия).

E. Svishchenko също докладва за опита от използването на AZOMEX и AZOMEX-N, получен в отделението по хипертония на Националния научен център „Институт по кардиология на името на. акад. М.Д. Стражеско“. Оказа се, че употребата на лекарствата AZOMEX и AZOMEX-N допринася за значително намаляване на кръвното налягане, както и показателите за тежестта на миокардната хипертрофия. Въз основа на ултразвукови данни с Доплер се отбелязва тенденция за забавяне на атеросклеротичния процес в съдовете. Страничните ефекти при предписване на AZOMEX, особено подуване на краката, се появяват значително по-рядко в сравнение с конвенционалния амлодипин.

Доктор на медицинските науки, професор във Виницкия национален университет медицински университетподчерта, че лекарствата са положителни лечебен ефектв пълно съответствие с биологичния рецептор на клетката, т.е. пространствената структура на рецептора трябва да се повтори в структурата на активното вещество. В доклада на В. Серкова са представени и данни от проучване, проведено във Виницкия държавен медицински университет, в което са участвали 62 пациенти, 32 от които са използвали AZOMEX, останалите 30 - амлодипин. Динамиката на средното систолно и диастолично кръвно налягане по време на изследването е идентична, но дозата на AZOMEX е 2 пъти по-ниска. празнува положително влияниелекарство върху дневния профил на кръвното налягане. След 12 седмици лечение броят на пациентите с недостатъчно понижение на кръвното налягане през нощта намалява. В групата, приемаща AZOMEX, страничните ефекти са регистрирани 3,1 пъти по-рядко. Антихипертензивният ефект на лекарството е отбелязан в дози, които са 2 пъти по-ниски от тези на конвенционалния амлодипин. Това може да се дължи на факта, че s-амлодипин съдържа само активния изомер, който най-много съответства на рецепторите на калциевия канал.

Сред блокерите на b-адренергичните рецептори се отбелязва AZOPROL RETARD, левовъртящ изомер на метопролол. Трябва да се подчертае, че само лявовъртящият изомер на метопролол има b1-блокиращи свойства, докато дясновъртящият изомер блокира b2-рецепторите, което ограничава употребата му при пациенти с белодробна патология.

По време на изследването на лекарството АЗОПРОЛ РЕТАРД се потвърждава неговият антихипертензивен ефект, не по-нисък от този на метопролол, но в дози (отново) 2 пъти по-ниски, ефективността и безопасността на лечението с бета-адренергичния рецепторен блокер АЗОПРОЛ РЕТАРД (метопролол- succinate retard) при пациенти с хронично сърдечно заболяване е установена недостатъчност и систолна дисфункция на лявата камера, причинени от хипертонична и коронарна болест на сърцето. Контролът на кръвното налягане е по-успешен при пациенти, приемащи AZOPROL RETARD, и което е важно, отбелязан е изразен антиисхемичен ефект - честотата на стенокардните пристъпи намалява. И така, АЗОПРОЛ РЕТАРД намалява артериално наляганекогато се приема в доза, която е наполовина по-ниска в сравнение с дългодействащия рацемичен метопролол, той ви позволява успешно да контролирате кръвното налягане през нощта и сутринта, помага за намаляване на честотата на исхемичните атаки и повишава толерантността към физическо натоварване.

Появата на левовъртящи изомери в арсенала от лекарства разширява възможностите за използване в кардиологията на представители на такива групи лекарства като калциеви антагонисти и блокери на b-адренергичните рецептори. о

Елена Приходко,
снимка Любов Столяр

Според съвременните препоръки за лечение на артериална хипертония (АХ) дългодействащите дихидропиридинови БКК са един от петте класа антихипертензивни лекарства, чиято ефективност и безопасност са доказани в клинични проучвания през последните години. Дългодействащите дихидропиридинови CCB са високоефективни лекарстваза предотвратяване на големи сърдечно-съдови усложнения и инсулт. Лекарствата от този клас се понасят добре и могат да се използват без значителни ограничения като монотерапия или в комбинация с други антихипертензивни лекарства при пациенти с лека, умерена и тежка хипертония, независимо от възрастта. Днес дихидропиридиновите БКК са показани като лекарства на избор при пациенти в напреднала възраст с изолирана систолна хипертония, миокардна хипертрофия на лявата камера и заболявания. периферни съдове, по време на бременност, с атеросклероза на каротидните и коронарните артерии.

Употребата на БКК е показана при лечение на коронарна болест на сърцето (ИБС): стабилна ангина пекторис, вазоспастична ангина. Употребата на дихидропиридинови БКК е придружена от ефективно намаляване на честотата, интензивността и продължителността на ангинозните епизоди и епизодите на тиха миокардна исхемия. Тези лекарства имат значителен коронароразширяващ ефект, който спомага за увеличаване на доставката на кръв към миокарда; причиняват периферна вазодилатация, намаляват общото периферно съдово съпротивление и намаляват следнатоварването на лявата камера, което в крайна сметка води до намаляване на консумацията на кислород от миокарда. Проучването PREVENT демонстрира ефекта на CCB за намаляване на прогресията на атеросклерозата каротидни артерии: амлодипин има независим антиатеросклеротичен ефект и спомага за намаляване на риска от коронарни усложнения при пациенти с коронарна артериална болест. Обсъжда се, че антиатерогенният ефект на CCBs е свързан с техните антиоксидантни и антипролиферативни свойства, с намаляване на отлагането на холестеролови естери в съдовата стена. Обикновено тези свойства са присъщи изключително на дясновъртящия R(+) изомер. Мета-анализ на J.G. Wang и др. (2005), показаха, че дихидропиридиновите CCB в по-голяма степен от други антихипертензивни лекарства намаляват дебелината на комплекса интима-медия на каротидните артерии.

Скорошни мета-анализи показват, че CCBs са по-ефективни за предотвратяване на инсулт от ACE инхибиторите и тяхната ефективност за намаляване на риска от инсулт надхвърля понижаването на кръвното налягане.

Проучването VALUE, сравняващо амлодипин с валсартан при високорискови пациенти с хипертония, показва намаляване на честотата на инсулт при употребата на CCBs, което обаче отчасти се обяснява с по-добрия контрол на кръвното налягане.

Мащабното клинично проучване ASCOT, което изследва ефективността и безопасността на дългосрочната антихипертензивна терапия при пациенти с хипертония с висок риск от сърдечно-съдови усложнения, показа значително предимство на комбинираното лечение, базирано на CCB, за предотвратяване на големи сърдечно-съдови усложнения - миокарден инфаркт и инсулт .

В проучването CAMELOT, при 2000 пациенти с нормално кръвно налягане, приложението на CCB в продължение на 2 години намалява честотата на инсулт или преходно увреждане. мозъчно кръвообращениес 50,4% в сравнение с пациентите, приемащи АСЕ инхибитор. Противоинсултната ефективност на CCB може да се дължи на техния антисклеротичен ефект. Смята се, че антиатеросклеротичният ефект на БКК се осъществява чрез възстановяване на нарушения съдов тонус и състоянието на съдовата стена, което се свързва със способността на БКК да повлияват положително ендотелната дисфункция, което е началото на развитието на атеросклерозата и атеротромбоза.

Дихидропиридиновите ССВ са метаболитно неутрални, не променят плазмените концентрации на глюкоза, пикочна киселина, креатинин, основни електролити, нямат отрицателен ефект върху липидния метаболизъм, бронхиалния мускулен тонус, дейността на централната нервна система, храносмилателната система, половата функция, което предполага, че възможността за тяхното използване при различни съпътстващи патологии при широк кръг пациенти с хипертония. В някои случаи ограничаването на употребата на дихидропиридин CCBs може да причини странични ефекти под формата на периферен оток. За да се реши този проблем, бяха създадени нови съвременни представители на третото поколение дихидропиридинови BCC, лерканидипин и манидипин.

Наскоро на украинския фармацевтичен пазар се появиха лекарства, представляващи лявовъртящи стереоизомери (енантиомери) на S-амлодипин, поради което активно се обсъждат ефективността и безопасността на тяхното използване, клиничните ползи и доказателствената база.

Стереоизомерите стават известни за първи път в средата на 19 век, когато L. Pasteur отделя и демонстрира изомери на винената киселина. Стереоизомерията или пространствената изомерия се основава на съществуването на съединения с еднакви молекулни формули и последователност на атомите в молекулата, но с различно разположение на атомите в пространството. Свойството на молекулите да не се комбинират с огледалния си образ се нарича хиралност (молекулите, които съществуват в такива форми се наричат ​​хирални от гръцкото χειρ – ръка). Всеки от двата стереоизомера на хирална молекула се нарича енантиомер и те се класифицират в R- и S-видове в зависимост от това дали равнината на поляризирания лъч се огъва надясно (по часовниковата стрелка) или наляво (обратно на часовниковата стрелка). Смес от еквимолекулни количества енантиомери се нарича рацемична (рацемат). Оптичните изомери (енантиомери) на рацемично лекарство могат да имат различни фармакокинетични и фармакодинамични характеристики, които до голяма степен се определят от стереоспецифичността на неговото действие. Съвременни методипозволяват да получавате чиста формаспецифични изомери и изберете тези, които имат най-изразени ефекти и/или най-малко токсични. Допълнителните изомери в смес вече не се считат за „тихи пътници“, а за потенциални примеси.

Амлодипин е рацемично съединение (1:1) на неговите S- и R-енантиомери, които имат различни фармакологични свойства. S(-)-амлодипин има по-голяма фармакологична активност; само този изомер е в състояние да блокира бавните калциеви канали от L-тип и да има вазодилатативен ефект. В същото време прикрепването към дихидропиридиновите рецептори е стереоселективно и връзката с S (-) изомера е 1000 пъти по-силна, отколкото с R (+) изомера, продължителността на полуживота на амлодипин също е свързана с активността на S изомера. Надеждата за използване само на терапевтично активната форма на лекарството, за разлика от сместа от активни и неактивни форми, се основава на факта, че премахването на неактивния компонент по отношение на понижаване на кръвното налягане може да намали честотата на страничните ефекти. Използването на чист левовъртящ фармакологично активен S(-)-изомер на амлодипин вместо рацемичната смес има, според някои автори, някои предимства: по-специално, необходимата доза и системната токсичност могат да бъдат намалени. Доказателство за това са клиничните изпитвания за изследване на клиничната ефективност, безопасност и поносимост на S(-)-amlodipine лекарства, проведени в Индия, Корея, Русия и Украйна. Към днешна дата в икономически силно развитите страни (САЩ, Канада, Япония, напреднали европейски страни) S(-)-амлодипин все още не е намерил клинична употреба, вероятно защото има сериозна база от доказателства (проучвания с твърди крайни точки) за това лекарствоотсъстващ.

Рандомизирано, отворено, двуфазово сравнително кръстосано проучване, проведено в Корея, включващо 18 здрави доброволци на възраст 21-26 години за сравняване на фармакокинетичните и фармакодинамичните характеристики и профила на безопасност, показа, че S-амлодипин има фармакокинетика, сравнима с амлодипин, и има сравним фармакодинамичен профил към амлодипин рацемат и двете лекарства се понасят еднакво.

Постмаркетинговото наблюдение на 4089 пациенти в Индия (SESA 1859 и SESA II 2230 участници) потвърди безопасността и подобрената поносимост на S-амлодипин 2,5/5,0 mg при лечението на есенциална хипертония. Серия от малки рандомизирани проучвания, включително в Русия и Украйна, потвърдиха антихипертензивния и антиангинозен ефект на S-амлодипин: беше показано, че за постигане на оптимален терапевтичен ефект на S-амлодипин са необходими дози от лекарството 2 пъти по-ниски от тези на рацемичен амлодипин, сравнимостта на фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства и профила на безопасност на 5 mg S-амлодипин и 10 mg амлодипин рацемат при здрави доброволци.

В същото време редица изследователи, които не са успели да постигнат намаляване на периферния оток при пациенти, приемащи S-амлодипин, смятат, че в момента няма достатъчно адекватни данни за безопасността и ефективността на това лекарство и данните, получени при други популации, не могат да се екстраполират към всички популации, тъй като резултатите могат да варират значително поради генетика, раса, начин на живот, хранителни навици и т.н. Обсъжда се, че появата на периферен оток при приемане на амлодипин е свързана с реакцията на организма към терапевтичните ефекти на S-амлодипин, така че употребата на този енантиомер самостоятелно е малко вероятно да намали честотата на отока. Механизмът на оток при използване на CCBs е повишаване на интракапилярното налягане поради селективна артериоларна вазодилатация, за която е отговорен лявовъртящият изомер.

Настоящата литература обсъжда единствения възможен механизъм за намаляване на случаите на периферен оток - намаляване на "прекомерното" производство на азотен оксид (NO) от дясновъртящия изомер, като се позовава на проучване на Американския колеж по кардиология. Когато се обърнахме към първоизточника, се оказа, че в тази работа ние говорим зане за прекомерното освобождаване на NO поради използването на тази молекула, а за неочаквано откритие на изследователите, което авторите тълкуват като „потенциално важна собственост, осигурявайки повишено освобождаване на азотен оксид от Ca антагонистите, което допринася за по-широкото им използване при лечение на сърдечно-съдови заболявания.“ R-амлодипин, действайки чрез кинин-зависими механизми, стимулира синтеза на азотен оксид от ендотелните клетки и този ефект е дозозависим. Както е известно, лекарства, които директно стимулират синтеза на NO (небиволол) или донори на NO, като нитрати, нямат периферен оток като нежелана реакция. В настоящата литература не са описани научно обосновани потенциални механизми, чрез които S-амлодипин може да се понася по-добре от рацемат.

Въз основа на горното, днес R-енантиомерът, въпреки липсата на блокиращи калциевите канали свойства, понастоящем не може да се счита за изомерен баласт. Известно е, че CCB имат свойството да инхибират миграцията на SMC. В експериментални модели на атеросклероза е доказано, че CCB isradipine е в състояние да намали миграцията и пролиферацията на SMC и образуването на неоинтима поради увреждане на ендотелните клетки в съдовата стена по време на атеросклероза след балонна ангиопластика и следователно се очаква CCB да бъдат полезни при лечението на състояния, свързани с миграция на SMC, включително атеросклероза и рестеноза след ангиопластика.

Вече е установено, че R(+)-амлодипин, въпреки липсата на блокираща активност на калциевите канали, е мощен инхибитор на миграцията на SMC, както е декларирано в патент на САЩ 6080761 „Инхибиране на миграцията на SMC от (R)-amlodipine“, неговата употребата е оправдана за лечение на атеросклероза и рестеноза, неговата активност е 2 пъти по-висока от тази на рацемичния амлодипин. Авторите декларират, че употребата на R(+)-амлодипин служи като средство за лечение и профилактика на състояния, изискващи инхибиране на съдовата миграция на SMC.Установено е, че за постигане на резултат ефективната дневна доза е 2-20 mg от R(+)-изомер, който е сравним с този за лечение на рацемат на AG. По този начин, както показват резултатите от множество епидемиологични проучвания и техните мета-анализи, високото кръвно налягане, както диастолното, така и систолното, е свързано с повишен риск от инсулт, всички форми на исхемична болест на сърцето, CHF, хроничен бъбречна недостатъчност, аортна дисекация и други лезии на екстракардиални артерии и е свързано с увеличаване на сърдечно-съдовата смъртност. Освен това тази връзка е линейна, започвайки от ниво на кръвното налягане 110/70 mm Hg. . Следователно, основната цел на лечението на пациент с хипертония е да се намали общият риск от сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Наред с постигането на целеви стойности на кръвното налягане, основната задача на днешния лекар е да повлияе на всички рискови фактори и да лекува съпътстващите патологии.

Ето защо лекарство, лишено от дясновъртящия изомер, не може да има пълния набор от органопротективни свойства. Резултати от изследвания, показващи високо ниво на сърдечно-съдова и обща безопасност и положително влияниевърху сърдечно-съдовата прогноза са представени за традиционния амлодипин и други дихидропиридинови ССВ, които са рацемична смес от R- и S-изомери. Валидността на прехвърлянето на тези данни към S-амлодипин изисква допълнително проучване. В класа на дихидропиридиновите Са антагонисти, по отношение на допълнителна (независима от понижаване на кръвното налягане) защита на органите, един от най-забележителните модерни лекарства- лерканидипин. По-специално, в ретроспективно австралийско проучване за първи път беше показано, че от четирите представителя на този клас (амлодипин, фелодипин, нифедипин с удължено освобождаване, лерканидипин) максималното намаляване на общата смъртност е постигнато именно в резултат на употребата на лерканидипин. Като работна хипотеза за обяснение на този резултат можем да разгледаме независимите невропротективни свойства на лекарството, които са многократно обсъждани в литературата, които в клинична практикаобикновено води до намаляване на броя на цереброваскуларните усложнения. Днес по отношение на невропротективните свойства на lercanidipine имаме нови данни от японски учени, които се появиха още през 2011 г. Това проучване демонстрира за първи път, че по време на експериментална 10-минутна двустранна оклузия на каротидната артерия, lercanidipine значително предотвратява късната (1 седмица след исхемия) смърт на невроните на хипокампа. В същото време, въпреки почти еднаквото понижение на кръвното налягане, смъртта на невроните не може да бъде предотвратена с помощта на лизиноприл, валсартан и никардипин. Интересен клиничен извод на японски учени е, че lercanidipine може ефективно да намали деменцията, причинена от исхемични микроинсулти при пациенти с хипертония. Всичко по-горе ни позволява да заключим, че само лекарства, състоящи се от два изомера в клас CCB, могат да се считат за лекарства от първа линия при лечението на хипертония.

Несукай Е.Г., професор, доктор на медицинските науки, Киев

Библиография

1. Алексеев В.В. Оптичен изомеризъм и фармакологична активност на лекарства // Образователно списание на Сорос „Химия“. - 1998. - № 1. - С. 49-55.
2. Арсеньева К.Е. Използването на амлодипин в кардиологичната практика // RMZh. - 2009. - № 17 (8). — С. 610-613.
3. Воронков Л.Г. Клинично използване на хирални молекули като ново направление в сърдечно-съдовата медицина // Здравето на Украйна. - 2007. - № 21/1 (доп.). — С. 31-32.
4. Галанова А.С., Осия А.О., Шилов А.М. Патофизиологични аспекти на блокерите на калциевите канали при лечението на сърдечно-съдови заболявания // Рак на гърдата. - 2007. - № 20. - С. 1494-1497.
5. Дядик А.И., Багрий А.Е., Шчукина Е.В. и др.. Използването на S-амлодипин при лечението на пациенти с артериална хипертония и коронарна болест на сърцето // Здраве на Украйна. - 2008. - № 23-24. — С. 54-55.
6. Карпов Ю.А. Използването на калциеви антагонисти при пациенти с артериална хипертония и коронарна болест на сърцето: текущо състояние на проблема // Кардиология. - 2000. - 10. - 52-55.
7. Лутай М.И., Лисенко А.Ф. Lerkamen (Lercanidipine) е нов дихидропиридинов калциев антагонист от трето поколение // Новини на медицината и фармацията.
8. Lutai M.I., Лисенко A.F., Moiseenko O.I. Използването на оптични изомери на известни сърдечно-съдови лекарства е начин за повишаване на тяхната ефективност и поносимост // Укр. кардиол. списание - 2009. - № 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
9. Максимова М.А., Лукина Ю.В., Толпигина С.Н. и др.. Сравнително изследване на ефективността и безопасността на ново лекарство амлодипин - S-амлодипин при пациенти с артериална хипертония I-II степен // Рационална фармакотерапия в кардиологията. - 2008. - № 2. - С. 34-37.
10. Морозова Т.Е., Захарова В.Л. Мястото на амлодипин в кардиологичната практика // Лекуващ лекар. - 2008. - № 2. - С. 14-17.
11. Свищенко Е.П., Матова Е.А., Гулкевич О.В. Azomex N при лечение на пациенти в напреднала възраст с артериална хипертония // Здраве на Украйна. - 2010. - № 6.
12. Сиренко Ю.Н., Селюк М.Н. Стратегия за превенция на инсулти при пациенти с артериална хипертония - водещата роля на блокерите на калциевите канали // Вътрешна медицина. - 2008. - № 1. - С. 11-14.
13. Фармацевтична енциклопедия / Изд. В.П. Черних. - К.: Морион, 2005. - 845 с.
14. Abernethy D.R., Солдатов N.M. Структурно-функционално разнообразие на човешки L-тип Ca2+ канал: перспективи за нови фармакологични цели // J. Pharmacol. Exp. Там. - 2002. - кн. 300. - P. 724-8.
15. Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen JA, Porcellati C. Блокада на калциевия канал за предотвратяване на инсулт при хипертония: мета-анализ на 13 проучвания с 103 793 субекта // Am. J. Hypertens. - 2004. - кн. 7(9). - С. 817-22.
16. Биркет Д. Дж. Рацемати или енантиомери: регулаторни подходи // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1989. - кн. 16(6). — С. 479-483.
17. Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al Свойства на блокиране на калциевите канали на амлодипин в съдовата гладка мускулатура и сърдечния мускул in vitro: доказателства за модулиране на напрежението на съдови дихидропиридинови рецептори // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - кн. 9. - С. 110-9.
18. 2007 Насоки за лечение на артериална хипертония // J. of Hypertension. - 2007. - 25. - 1105-1187.
19. Gurjar M. Бъдещето е в хиралната чистота: перспектива // ​​J. Indian Med. ст.н.с. - 2007. - кн. 105. - С. 177-178.
20. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al. Резултати при пациенти с хипертония с висок сърдечно-съдов риск, лекувани със схеми на базата на валсартан или амлодипин: VALUE, рандомизирано проучване // Lancet. - 2004. - кн. 363. - С. 2022-31.
21. Kim S.S.A., Park S., Chung N. et al. Профили на ефикасност и безопасност на нова формулировка на S(-)-амлодипин никотинат спрямо рацемичен амлодипин безилат при възрастни корейски пациенти с лека до умерена хипертония: 8-седмично, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, двойно-сляпо, паралелно групово, фаза III, клинично изпитване за неинфериорност // Клинична терапия. - 2008. - кн. 30. - С. 845-57.
22. Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Използване на лекарства за понижаване на кръвното налягане в превенцията на сърдечно-съдови заболявания: метаанализ на 147 рандомизирани проучвания в контекста на очакванията от проспективни епидемиологични проучвания // BMJ. - 2009. - кн. 338. - С. 1665.
23. Mcahon S., Peto R., Cutler J. et al. Кръвно налягане, инсулт и CHD. Част 1. Продължителни разлики в кръвното налягане: Проспективни обсервационни проучвания, събрани за отклонението на регресионното разреждане // Lancet. - 1990. - кн. 335. - С. 765-774.
24. Nayler W.G. Фармакологични аспекти на калциевия антагонизъм. Краткосрочни и дългосрочни ползи // Лекарства. - 1993. - кн. 46 (Допълнение 2). — С. 40-47.
25. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. Ефект на антихипертензивните средства върху сърдечно-съдовите събития при пациенти с коронарна болест и нормално кръвно налягане. Проучването CAMELOT: рандомизирано контролирано проучване // JAMA. - 2004. - кн. 292. - С. 2217-2226.
26. Ohmori M., Arakawa M., Harada K. и др. Стереоселективна фармакокинетика на амлодипин при пациенти в старческа възраст с хипертония // Am. J. Ther. - 2203. - Vol. 10(1). — С. 29-31.
27. Ortiz M., Calcino G. Изведени разлики в смъртността между дихидропиридинови антихипертензивни средства // Хипертония. - 2009. - кн. 53. - С. 1116.
28. Парк J.Y., Ким K.A., Park P.W. et al. Фармакокинетични и фармакодинамични характеристики на нова формулировка на S-амлодипин при здрави корейски мъже: рандомизирано, отворено, двупериодно, сравнително, кръстосано проучване // Clin. Там. - 2004. - кн. 28 (11). — С. 1837-1847.
29. Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Мултицентрично клинично изпитване на S-Amlodipine 2,5 mg срещу Amlodipine 5 mg при лечението на лека до умерена хипертония — рандомизирано, двойно-сляпо клинично изпитване // J. Assoc. Лекари Индия. - 2004. - кн. 52. - С. 197-202.
30. Patil P.A., Kothekar M.A. Разработване на по-безопасни молекули чрез хиралност // Indian J. Med. Sci. - 2006. - кн. 60. - С. 427-437.
31. Паудел Р., Палаян С., Кишор П.В. et al. Периферен оток, дължащ се на S-амлодипин — доклад за три случая // J. Clin. диагностика Рез. - 2007. - кн. 6. - С. 533-516.
32. Sakurai-Yamashita Y., Harada N. и Niwa M. Lercanidipine спасява хипокампусните пирамидални неврони от лека исхемия-индуцирана забавена невронна смърт при SHRSP // Cell Mol. Neurobiol. — 2011 г. 23 януари. — С. 1-7. doi:10.1007/s10571-011-9649-6.
33. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. и др., за изследователите на ASCOT. Предотвратяване на сърдечно-съдови инциденти с антихипертензивен режим на амлодипин, добавящ периндоприл при необходимост, срещу атенолол, добавящ бендрофлуметиазид при необходимост, в Англо-скандинавското проучване за сърдечни резултати (ASCOT-BPLA): многоцентрово рандомизирано контролирано проучване // Lancet. - 2005. - кн. 366. - С. 895-906.
34. Проучвателна група SESA - Безопасност и ефикасност на S(-)Amlodipine // JAMA India. - 2003. - кн. 2(8). — С. 87-92.
35. Проучвателна група SESA-II, Индия. Безопасност и ефикасност на S(-) Amlodipine при лечението на хипертония // Indian Med. Вестник. - 2005. - кн. 529. - С. 33.
36. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. et al. Рандомизирано двойно-сляпо сравнение на плацебо и активно лечение за по-възрастни пациенти с изолирана систолна хипертония // Lancet. - 1997. - кн. 350.
37. Thacker H.P. S-амлодипин - Клиничният преглед от 2007 г. // J. Indian Med. ст.н.с. - 2007. - кн. 1005. - С. 180-190.
38. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. et al. Парадоксално освобождаване на азотен оксид от L-тип антагонист на калциевите канали, R+ енантиомер на амлодипин // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - кн. 39(2). — С. 208-214.
39. Weber M.A., Julius S., Kjeldsen S.E. et al. Зависими и независими от кръвното налягане ефекти на антихипертензивното лечение върху клиничните събития в проучването VALUE // Lancet. - 2004. - кн. 363. - С. 2049-2051.

За оферта:Баришникова Г.А. Възможностите на изомера на амлодипин при лечението на артериална хипертония // RMZh. 2009. № 7. С. 431

Въпреки скорошния напредък в лечението на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ), те продължават да остават водещата причина за смърт. Артериалната хипертония (АХ) е най-важният факторриск от ССЗ поради високото разпространение (повече от 40 милиона души в Русия страдат от хипертония) и недостатъчната ефективност на терапията. Епидемиологичните проучвания показват, че дори при леко повишаване на кръвното налягане (BP), рискът от инсулт, инфаркт на миокарда, сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смърт се увеличава.

В продължение на много години калциевите антагонисти (КА) са сред основните 5 групи антихипертензивни лекарства (АСЕ инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери, АА, бета-блокери, диуретици). АК са както химично, така и фармакологично хетерогенна група лекарства. Има верапамил с дилтиазем (понижаващи пулса АК) и голяма група дихидропиридинови АК, много от които (но не и амлодипин!) са в състояние да ускорят сърдечната честота. Всички АК, като периферни вазодилататори (в по-голяма степен - дихидропиридин, в по-малка степен - верапамил и дилтиазем), повлияват основния патофизиологичен механизъм на артериалната хипертония - повишен общ периферно съпротивлениесъдове.

Наред с мощния хипотензивен ефект, АА имат органопротективен (предимно кардио- и ангиопротективен) ефект, намаляват тежестта на левокамерната хипертрофия (LVH), предотвратяват прогресията на атеросклерозата, нямат отрицателен ефект върху нивото на електролитите, въглехидратите , липидния и пуриновия метаболизъм и намалява бронхиалната хиперреактивност. Съгласно руските препоръки „Диагностика и лечение на артериална хипертония” (трета ревизия) на Експертния комитет на ВНОК (2008 г.), основните показания за употребата на дихидропиридинови АС при хипертония са: ИСАХ (в напреднала възраст), коронарна артериална болест, ЛКХ, атеросклероза на каротидните и коронарните артерии, бременност (фиг. 1). В редица ситуации АК се предписват поради наличието на противопоказания за употребата на други лекарства. Например, АК може да се предписва при обструктивни белодробни заболявания, интермитентно накуцване, захарен диабет тип 1, когато приемането на b-блокери е противопоказано или нежелателно. АК не се нарича метаболитни нарушения: не повлияват нивата на кръвната захар (като диуретиците), нивата на калия в кръвта (като диуретиците и АСЕ инхибиторите) или нивата на пикочната киселина (като диуретиците). АК не причиняват импотентност (като b-блокерите и диуретиците) или кашлица (като АСЕ инхибиторите).

Поради висока ефективности малък набор от противопоказания за употребата им (няма абсолютни противопоказания за употребата на дихидропиридинови АК), АК бързо набират популярност сред лекари и пациенти и до средата на 90-те години на 20 век се превръщат в едно от най-често предписваните лекарства. в кардиологията за хипертония. В същото време обаче започнаха дискусии относно безопасността на дългосрочната употреба на АК, причината за което бяха данните за способността на краткодействащите дихидропиридинови АК да повлияят негативно на изхода от заболяването при пациенти с нестабилна стенокардия и остър инфарктмиокарда. Скоро беше показано, че краткодействащите и дългодействащите АА, предписани за лечение на хипертония, имат различен ефект върху риска от инфаркт на миокарда (фиг. 2). През 2000 г. Lancet публикува данни от анализ, показващ, че дългосрочната употреба на дългодействащи АС при пациенти с хипертония е не само безопасна, но и води до значително намаляване на вероятността от развитие на мозъчен инсулт и усложнения от коронарна артериална болест . В момента според известна класификация AK Т. Тойо-Ока, W.G. Nayler, 1996 (Таблица 1) всички АК са разделени на 3 поколения. Първото поколение включва изходните АК (верапамил, дилтиазем, нифедипин), всички те са с кратко действие и не се препоръчват за употреба при лечение на хипертония (употребата е възможна само в спешни ситуации, например за облекчаване на хипертонична криза ). Според тази класификация амлодипин принадлежи към третото поколение АК.

Амлодипин е едно от най-често предписваните лекарства от групата на дихидропиридиновите АК, успешно използвани за лечение на хипертония. Подобно на други дихидропиридинови АК, амлодипин не повлиява функцията на синусовия възел и атриовентрикуларната проводимост; той повишава коронарен кръвен поток, намалява нуждата от миокарден кислород, осигурявайки антиисхемичен и антиангинален ефект. Амлодипин има, наред с другите АК, уникални фармакокинетични свойства (Таблица 2): най-дълъг полуживот (35-50 часа) и обем на разпределение (21 l/kg телесно тегло), което гарантира продължителността на хипотензивния и антиангинозния ефект на лекарството. От важно клинично значение е фармакокинетичният параметър като времето за достигане на максимална концентрация в кръвната плазма, което определя скоростта на развитие на терапевтичния ефект. Това време след перорално приложение на амлодипин варира от 6 до 12 часа, което гарантира постепенно развитие на вазодилатиращ ефект без изразено рефлексно повишаване на активността на симпатико-надбъбречната система, характерно за краткодействащата форма на нифедипин, с развитие синусова тахикардияи други нежелани реакции, характерни за бързия съдоразширяващ ефект (главоболие, замаяност, сърцебиене, преходна хипотония). Ако случайно пропуснете следващата доза амлодипин, няма синдром на отнемане под формата на изразено повишаване на кръвното налягане, което още веднъж доказва безопасността на терапията с това лекарство.

Амлодипин е един от най-добре проучените АК от гледна точка на основаната на доказателства медицина. В множество контролирани проучвания за дългосрочно лечение на хипертония амлодипин обикновено се използва като антихипертензивен агент. Проучването TOMHS при пациенти с лека хипертония (степен I повишаване на кръвното налягане) сравнява ефективността на представители на основните класове антихипертензивни лекарства (амлодипин, еналаприл, хлорталидон, ацебутолол, доксазозин) и плацебо. Амлодипин демонстрира същата ефективност като β-блокери, диуретици, АСЕ инхибитори и α-блокери, като намалението на ДАН в групата на пациентите, лекувани с амлодипин, е най-голямо.

В проучването ALLHAT, в което ефектът на AA, ACE инхибитор, диуретици и α-блокери върху вероятността от усложнения на хипертонията е изследван в продължение на 6 години при повече от 42 хиляди пациенти, амлодипин също е избран като калциев антагонист. Това проучване демонстрира, че амлодипин не се различава от хлорталидон по отношение на ефекта си върху общата смъртност, честотата на коронарната артериална болест и нейните усложнения и мозъчния инсулт, въпреки че амлодипин е по-нисък от хлорталидон по отношение на честотата на сърдечна недостатъчност.

Проучването VALUE, продължило около 4 години, включва 15 245 пациенти с хипертония над 50 години, които са с повишен риск от сърдечно-съдови усложнения. Половината от пациентите, включени в проучването, са получавали ангиотензин II рецепторния антагонист валсартан 80-160 mg/ден като основно антихипертензивно лекарство, а половината са получавали амлодипин 5-10 mg/ден. Предполага се, че при същото понижение на кръвното налягане валсартан ще бъде по-ефективен за предотвратяване на усложненията на хипертонията, но честотата на сърдечно-съдовите усложнения по време на терапията с валсартан и амлодипин е почти еднаква (съответно 10,6 и 10,4%). Честотата на инсулт е по-ниска в групата на амлодипин. Трябва да се отбележи, че през първите месеци от лечението хипотензивният ефект на амлодипин е по-изразен.

Проучванията PREVENT и CAMELOT демонстрират способността на амлодипин да забавя прогресията на атеросклерозата в каротидните и коронарните артерии, което е важно, когато се предписва на пациенти с хипертония и съпътстваща коронарна артериална болест.

Многоцентровото рандомизирано контролирано проучване ASCOT-BPLA сравнява ефектите на две терапевтични стратегии върху честотата на сърдечно-съдови събития при 19 257 пациенти с хипертония и три или повече сърдечно-съдови рискови фактора. В това проучване пациентите с хипертония на възраст 40-79 години са разделени на две групи. Пациентите от първа група (n=9639) получават амлодипин 5-10 mg/ден, към който при необходимост се добавя периндоприл в доза 4-8 mg/ден; на пациентите от втора група (n=9618) се предписва атенолол 50-100 mg/ден, към който при необходимост се добавя тиазидният диуретик бендрофлуметиазид 1,25-2,5 mg/ден. Продължителността на изследването е 5,5 години. Крайните точки са нефатален миокарден инфаркт и сърдечно-съдова смърт. Базираната на амлодипин терапия доведе до значително намаляване на честотата на фаталните и нефаталните инсулти, общите сърдечно-съдови резултати или реваскуларизационни процедури и общата смъртност. Заедно с това в групата на амлодипин се наблюдава намаляване на честотата на нови случаи на захарен диабет и бъбречна недостатъчност. Направено е заключението, че наблюдаваните разлики в честотата на вторичните крайни точки не могат да се обяснят единствено с разликите в нивата на кръвното налягане (систоличното кръвно налягане в групата на амлодипин е по-ниско с 2,7 mmHg, диастоличното кръвно налягане с 1,9 mmHg)., в сравнение с атенолол група), но се определят от допълнителните свойства на амлодипин (ефект върху ендотелната функция, антиатеросклеротичен ефект, метаболитна неутралност и др.).

През последните години активно се развива ново обещаващо направление на съвременната кардиология - целенасоченото клинично използване на чисти хирални форми на лекарства. Отдавна се знае за съществуването на стереоизомерия или хиралност, когато една молекула съществува в две структурно идентични форми (стереоизомери), които са огледални образи един на друг, които обаче, когато са пространствено ориентирани в една и съща равнина, не могат да се наслагват един върху друг. Всеки от двата стереоизомера на хирална молекула се нарича енантиомер или изомер. Енантиомерите се разделят на R- и S-видове в зависимост от това дали отклоняват равнината на поляризирания лъч надясно (по часовниковата стрелка) или наляво (обратно на часовниковата стрелка). Според традиционната технология повечето лекарства се получават под формата на неразделени хирални молекули, т.е. смес от техните леви и десни енантиомери в съотношение 1:1 (рацемична смес или рацемат). Оптичните изомери (енантиомери) на рацемично лекарство, въпреки същия състав и последователност на химичните връзки на атомите, могат да се различават по фармакокинетични и фармакодинамични свойства. С развитието на експерименталната и клинична фармакология бяха получени данни за различната роля на R- и S-енантиомерите на много използвани в практиката рацемични лекарства при осъществяването както на техните полезни, така и на нежелани ефекти. В тази връзка производството на чисти оптични изомери се превърна в много належащ химико-технологичен проблем и се предлага клиничната употреба на хирални молекули да се разглежда като нова посока във фармакотерапията. Нов тласък за развитието на "хиралното" направление в клинична медицинададе развитието на W. Noles, R. Noyori и B. Charpless на напреднала технология за разделяне на оптични стереоизомери (Нобелова награда за химия за 2001 г.).

Установено е, че амлодипин също е рацемично съединение и се състои от два изомера (S и R). Проучване на амлодипин показва, че свързването с дихидропиридиновите рецептори е стереоселективно (фиг. 3) и свързването към S-изомера е 1000 пъти по-силно, отколкото към R-изомера. Установено е, че именно S-изомерът на амлодипин има съдоразширяващ ефект, т.е. има по-голяма фармакологична активност. Очевидно е, че използването на чист лявовъртящ фармакологично активен S-изомер на амлодипин вместо рацемична смес има важни предимства, т.к. в този случай дозата и съответно рискът от странични ефекти може да бъде намален. Оказа се също, че активната S-форма се различава от неактивната R-форма с по-дълъг полуживот (49,6 часа срещу 34,9 часа). Като фактор, предразполагащ към по-голяма безопасност на лечението с чистия S-изомер на amlodipine, се счита важното обстоятелство, че неговият клирънс е обект на по-малко индивидуални вариации, отколкото клирънсът на R-изомера.

За да се проучи клиничната ефективност, безопасност и поносимост на S(-)amlodipine, серия от клинични изпитвания. Едно от най-мащабните проучвания е многоцентровото проучване SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), чиято цел е да се оцени ефективността и поносимостта на S(-)amlodipine при лечението на есенциална хипертония. Проучването включва 1859 пациенти с хипертония, като пациентите са разделени на 2 групи, получаващи S(-)amlodipine 2,5 или 5 mg/ден. в рамките на 4 седмици. Това проучване демонстрира, че антихипертензивният ефект на S(-)amlodipine е до голяма степен зависим от дозата (фиг. 4). Като част от проучването SESA е анализирана ефективността и безопасността на S(-)amlodipine при лечението на изолирана систолна хипертония (ISAH) - проучване MICRO-SESA-1. Базата данни SESA идентифицира 90 пациенти с ISAH на средна възраст 54,6 ± 12,5 години. Всички пациенти са получавали S(-)am-lodipine 2,5-5 mg в продължение на 4 седмици. S(-)amlodipine значително намалява систоличното кръвно налягане (SBP). Средно намаление на SBP в сравнение с базова линияе 21,5±13,9 mmHg. Процентът на отговор към лечението е 73,3%. Нито един от пациентите не е имал оток на долните крайници или други нежелани реакции. 82 от 90 пациенти са получавали S(-)amlodipine в доза от 2,5 mg веднъж дневно и само 8 пациенти са имали нужда от повишаване на дозата до 5 mg. По този начин, S(-)amlo-dipine е безопасен и ефективно лекарствоза лечение на ISAH. Освен това при пациенти в напреднала възраст, в сравнение с по-млади пациенти, има по-изразено понижение на SBP в сравнение с първоначалното ниво. Тези данни са особено важни предвид факта, че при възрастните хора, страдащи от хипертония, преобладава ИСАХ (повече от 50%), а рискът от сърдечно-съдови усложнения нараства значително с увеличаване на пулса. Проведен е допълнителен анализ в проучването SESA, за да се определи безопасността и ефективността на S(-)amlodipine при лечението на хипертония при общо 339 пациенти в старческа възраст (средна възраст 70,4±5,7) - MICRO-SESA II. След 4 седмици от началото на приема на S (-) амлодипин в доза от 2,5-5 mg веднъж дневно, средното понижение на SBP е 37,8 ± 19,6, DBP - 17,8 ± 12,2 mm Hg. (стр<0,001). Доля «ответчиков» составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом удалось добиться более выраженного снижения САД (41,1±21,4 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,1±18,8 мм рт.ст.; p<0,0001). Как хорошо известно, жесткий контроль над уровнем АД у пациентов с СД обеспечивает дополнительное значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, S(-)amlodipine е безопасно и ефективно лекарство за лечение на хипертония при пациенти в напреднала възраст, включително такива с диабет.

Трябва да се отбележи, че проучването SESA включва 314 пациенти, които преди това са развили оток, докато са приемали рацемичен амлодипин. След преминаването им на S(-)amlodipine отоците останаха само при 4 пациенти, т.е. в сравнение с рацемичния амлодипин е установено намаляване на развитието на оток с 98,7% (фиг. 5). Същите резултати са получени в друго клинично проучване, при което замяната на амлодипин рацемат (5 mg/ден) при 256 пациенти с S(-)амлодипин (2,5 mg/ден) причинява изчезването на открития преди това оток при 252 (98,43% ) пациенти. Този поразителен ефект върху периферния оток е свързан с липсата на вазодилатиращ ефект на S(-)амлодипин върху прекапилярите, а както е известно, именно разширяването на прекапилярите без съответното разширяване на посткапилярите води до повишаване на хидростатичното налягане с поява на периферен оток. Честото развитие на претибиален оток на фона на рацемичен амлодипин също е свързано с образуването на азотен оксид под въздействието на R-амлодипин, което засилва дилатацията на прекапилярите.

Установено е, че прекомерната дилатация на прекапилярно-артериоларната връзка на съдовете на долните крайници, причинена от прекомерното образуване на NO, неутрализира изпълнението на важен физиологичен механизъм, който предотвратява развитието на оток на тъканите на долните крайници, когато тялото е в изправено положение - т. нар. прекапилярен постурален вазоконстрикторен рефлекс.

Като цяло, само 1,61% от пациентите са имали развитие на нежелани реакции, които са били леки и не са изисквали спиране на лекарството. По този начин S(-)amlodipine в дози от 2,5 mg и 5 mg е ефективно лекарство за лечение на хипертония с допълнителното предимство на значително по-малко нежелани реакции (предимно оток на долните крайници). S(-)amlodipine се понася добре от пациенти в напреднала и сенилна възраст; не е необходимо коригиране на дозата на S(-)amlodipine в тази възрастова група.

Русия също има опит с употребата на S(-)amlodipine. Така в рандомизирано сравнително клинично проучване, проведено на базата на Федералната държавна институция Държавен изследователски център за превантивна медицина под ръководството на академик. RAMS, професор R.G. Оганов, предимството на S(-)амлодипин в доза от 2,5 mg е потвърдено в сравнение с оригиналното лекарство, съдържащо рацемичен амлодипин в доза от 5 mg. Проучването включва 36 пациенти с умерена и лека хипертония, от които една група получава 2,5 mg S(-) амлодипин в продължение на 8 седмици, втората (контролна) група получава 5 mg рацемичен амлодипин. След 4 седмици лечение беше отбелязано, че S(-)amlodipine 2,5 mg е по-ефективен при понижаване на кръвното налягане от рацемичния амлодипин 5 mg (Фиг. 4), а след 8 седмици лечение, хипотензивният ефект на S(-) Установено е, че амлодипин 2,5 mg и рацемичен амлодипин 5 mg са сравними (фиг. 6). Беше отбелязана и по-голяма безопасност при употребата на S(-)am-lo-di-pine.

Доказано е, че при прием на 2,5 mg S(-)амлодипин веднъж дневно и 5 mg рацемичен амлодипин в кръвта се създава същата максимална равновесна концентрация. S(-)amlodipine се понася добре от пациентите. Монотерапията с S (-) амлодипин не предизвиква активиране на симпатоадреналната система, не е установен ефект върху въглехидратния и липидния метаболизъм (нивата на захарта и общия холестерол не се променят). Няма повишаване на нивото на креатинина в кръвта, което прави възможно предписването на това лекарство при лечение на хипертония при пациенти със захарен диабет, атерогенна дислипидемия и бъбречна недостатъчност. В сравнение с рацемичния амлодипин, S(-)amlodipine има по-изразен антихипертензивен ефект след 4 седмици употреба с минимален риск от развитие на периферен оток. Последното е изключително важно, тъй като претибиалният оток е най-честият страничен ефект на амлодипин, понякога принуждавайки пациентите да се откажат от употребата му. Например, в проучването ASCOT-BPLA, периферният оток е почти 4 пъти по-чест в групата на амлодипин (рацемичен) в сравнение с групата на атенолол (23% срещу 6%, p<0,0001), хотя не следует забывать, что к атенололу у большинства больных добавляли тиазидный диуретик. S(-)амлодипин метаболически нейтрален, благодаря хорошей переносимости обеспечивает высокую приверженность к лечению.

Пре-пара-S(-)амлодипин е регистриран в Русия от Актавис под името “EsCordi Core" "EsCordi Core" е единственият чист левовъртящ изомер на амлодипин в Русия; Предлага се в дози от 2,5 и 5 mg на таблетка, той е високоефективен и безопасен препарат за лечение на хипертония, чиято добра поносимост е ключът към високото придържане на пациентите към лечението.

Яблучански Н.И., главен редактор на Medicus Amicus

Не можете без амлодипин. Това е едно от най-известните и широко използвани лекарства в кардиологични, неврологични, терапевтични, педиатрични клиники, както и в много свързани области на медицинската практика.

Амлодипин се използва успешно при лечение на пациенти с есенциална и симптоматична артериална хипертония, атеросклероза и нейните усложнения (мозъчно-съдови и коронарни синдроми, периферна артериална болест), артериални увреждания при системни заболявания на съединителната тъкан, както и при изолиран и коморбиден метаболитен синдром и бронх. астма със захарен диабет, критичен по отношение на лекарства от други групи с подобен механизъм на действие.

Имайки значителен терапевтичен потенциал, амлодипин има положителен ефект върху цялостното здраве, качеството и продължителността на живота на пациента.

Фармакокинетика и фармакодинамика на амлодипин

Амлодипин? дихидропиридинов антагонист (блокер) на бавни (L-тип) калциеви канали. Като забавя кинетиката на вътреклетъчния калций, той потиска контрактилната активност на гладкомускулните клетки на съдовете и в резултат на това понижава кръвното налягане в артериите на системния кръг, без да засяга сърдечната честота, проводимостта и контрактилитета на миокарда.

Под въздействието на амлодипин се понижава както систолното, така и диастолното кръвно налягане.

Благодарение на същото действие, амлодипинът потиска вазоспастични реакции при коронарна болест на сърцето, атеросклероза на мозъка и други съдове. Когато се приема перорално, амлодипин се абсорбира бавно и почти напълно от храносмилателния тракт, независимо от приема на храна. Бионаличността му достига 80% с обем на разпределение 20-21 l/kg телесно тегло.

В кръвта 95-98% от приетия амлодипин се свързва с плазмените протеини, като максималната концентрация в него се достига 6-12 часа след приема.

Полуживотът на амлодипин е 35-50 часа. Стабилна равновесна концентрация (steady-state) се постига 7-8 дни след началото на приложението. Продължителността на действие се дължи на бавното освобождаване от свързване с рецепторите.

Амлодипин не повлиява активността на симпатиковата част на автономната нервна система, нивата на норепинефрин и ренин в кръвната плазма.

Амлодипин се екскретира чрез бъбреците (до 10% непроменен и 60% под формата на неактивни метаболити) и през храносмилателния канал. Биотрансформацията до неактивни метаболити се извършва в черния дроб и, ако функцията му е нарушена, се удължава.

Фармакодинамични ефекти на амлодипин

Намален тонус на гладката мускулатура на артериите
- намаляване на общото периферно съпротивление
- понижаване на кръвното налягане
- намаляване на последващото натоварване на сърцето
- намаляване на тромбоцитната агрегация (намаляване на риска от тромбоза)
- няма отрицателен ефект върху липидния метаболизъм
- поддържане на електролитен баланс
- няма отрицателен ефект върху хода на захарния диабет
- запазване на бронхиалната проходимост
- поддържане на производителността
- антиисхемичен ефект
- антиангинален ефект
- органозащитен ефект
- антиатеросклеротичен ефект.

Примери за органопротективния ефект на амлодипин? кардиопротективно (обръщане на левокамерната хипертрофия), нефропротективно (намаляване на протеинурията, намаляване на бъбречната хипертрофия, пролиферация на мезангиални клетки, предотвратяване на нефрокалциноза чрез намаляване на претоварването на паренхимните клетки с калциеви йони и забавяне на прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност).

Фармакодинамични ефекти на амлодипин при пациенти с умерена артериална хипертония една година след началото на лечението (въз основа на проучването TOMHS)

Дебелина на междукамерната преграда, mm -0,6
Дебелина на задната стена на лявата камера, mm -1
Индекс на масата на лявата камера, g/m? -11.2
Вътрешен обем на лявата камера, mm? -0,3
Вътрешен обем на дясната камера, mm? -2,8
Екскреция на натрий в урината, mmol/час -9,4
Увеличаване на диастолното кръвно налягане, mm Hg. Изкуство. -12.9
Увеличаване на систолното кръвно налягане, mm Hg. Изкуство. -15.6
Увеличение на сърдечната честота, удари/мин -1,8

Амлодипин повлиява глюкозния толеранс и може да се използва при пациенти с диабет.

Може да се използва при пациенти с бронхиална астма и подагра.

Амлодипин се приема веднъж дневно в доза от 2,5 mg до 10 mg.

При допълване на лечението с тиазидни диуретици, блокери на бета-адренергичните рецептори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и инхибитори на ангиотензин рецепторите не се налага корекция на дозата.

Амлодипин също върви добре със статини, сърдечни гликозиди, алдостеронови антагонисти, нитрати, антиагреганти и др. Страничните ефекти на амлодипин, които ограничават клиничната му употреба, включват възможността за развитие на оток на краката и хиперемия.

S(-), R(+) изомерия на амлодипин, или „изчистване на житото от плявата“

Амлодипинът е отлично лекарство, макар и без странични ефекти, и се оказва, че този проблем може да бъде решен.

Повечето химични съединения, съществуващи в природата, имат оптична стереоизомерия (хиралност - от дясната към лявата). Стереоизомерите, които ги образуват, се наричат ​​още енантиомери. В зависимост от отклонението на равнината на поляризирания лъч (надясно - по посока на часовниковата стрелка, наляво - обратно на часовниковата стрелка) те се делят на S(-) и R(+) енантиомери. В живите обекти един от енантиомерите обикновено е активен.

Традиционните технологии във фармацевтичната индустрия включват производството на лекарства от смес от неразделени ляво- и дясно разположени (хирални) енантиомерни молекули в съотношение 1:1 (рацемична смес, рацемат). Освен това фармакологичната активност на повечето от тях е свързана с действието само на един енантиомер. Вторият енантиомер има или по-малка активност, или изобщо не е активен, или проявява различни фармакодинамични ефекти.

Установяването на факта на връзката между фармакодинамичния ефект на лекарствата и оптичната стереоизометрия послужи като основа за обявяването на FDA за осъществимостта на разработването на енантиометрично чисти фармацевтични лекарства (хирален превключвател) още в началото на 80-те години на миналия век. Тези процеси се ускоряват в началото на хилядолетието, когато W. Noles, R. Noyori и B. Charpless предлагат иновативна технология за разделяне на оптични стереоизомери.

Конвенционалният амлодипин, състоящ се от два ляво-S(-) и дясновъртящ R(+) енантиомери в равни пропорции, в които само лявовъртящият S(-) енантиомер е фармакодинамично активен, не беше изключение в разработването на енантиометично чисти фармацевтични лекарства. Именно той има свойството да блокира бавните калциеви канали на съдовите гладкомускулни клетки, като има 1000 пъти по-голям афинитет към рецепторите на калциевите канали от дясновъртящия R(+) енантиомер. Освен това се оказа, че страничните ефекти на обикновения амлодипин са свързани с наличието на дясновъртящия R(+) енантиомер в него.

Положителен резултат от усвояването на производството и въвеждането в клиничната практика на амлодипин, представен само от един левовъртящ S (-) изомер, е двойно намаляване на дозата на лекарството и значително намаляване на вероятността от развитие на странични ефекти от употребата му .

Клинична ефикасност на амлодипин

Употребата на амлодипин ви позволява ефективно да контролирате нивата на систолното и диастолното кръвно налягане при моно- и комбинирана терапия.

Монотерапията при лека и умерена артериална хипертония е ефективна при 60-70% от пациентите и често превъзхожда антихипертензивните лекарства от други фармакотерапевтични групи.

Според данни от Amlodipine Cardiovascular Community Trial, амлодипин е еднакво ефективен при чернокожи и бели, с по-силен антихипертензивен ефект при жени.

Поради дългия полуживот, една доза амлодипин ви позволява да контролирате кръвното налягане през целия ден, а антихипертензивният ефект на самото лекарство се характеризира с линейна връзка доза-концентрация в кръвната плазма, която е удобна за избор неговата ефективна терапевтична доза.

При продължителна терапия антихипертензивният ефект на амлодипин се увеличава постепенно, достигайки максимум 6 седмици след началото. Следователно, ако кръвното налягане не е напълно контролирано, ранното повишаване на дозата на лекарството не е препоръчително.

Ефектът на амлодипин върху коронарните артерии е толкова по-силен, колкото по-голям е спазъмът на коронарните артерии. При стабилна стенокардия амлодипин значително намалява честотата, продължителността и тежестта на пристъпите. В допълнение към своето коронарно действие, той намалява претоварването на кардиомиоцитите с калций като една от причините за увреждане на кардиомиоцитите. Благодарение на тези свойства той намира приложение при пациенти със стабилна и вариантна стенокардия, включително след инфаркт на миокарда.

Има подобен ефект при цереброваскуларни синдроми и атеросклеротични лезии на други периферни артерии. Клиничната ефективност на амлодипин е потвърдена в множество авторитетни международни рандомизирани контролирани проучвания (PRAISE-1 и 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA и др.).

По този начин, според проучването TOMHS (Проучване за лечение на лека хипертония), амлодипин ефективно намалява масата на миокарда на лявата камера и намалява риска от развитие на сърдечно-съдови усложнения при пациенти с артериална хипертония и левокамерна хипертрофия. Както показват данните от проучването PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), дългосрочната терапия с амлодипин води до регресия на интимно-медиалния слой на каротидните артерии, което потвърждава неговия антиатеросклеротичен ефект. В същото време намалява броят на хоспитализациите на пациенти поради дестабилизация по време на ангина пекторис и хронична сърдечна недостатъчност, както и необходимостта от операции за миокардна реваскуларизация.

В съответствие с проучването CAPE (Circadian Anti-ischemia Program in Europe), амлодипин значително намалява честотата на епизодите на депресия на ST сегмента, общото исхемично време, честотата на болезнените исхемични епизоди и честотата на допълнителната употреба на краткодействащи нитрати в пациенти с коронарна артериална болест.

Проучването PRAISE I (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study) показва, че при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност от исхемичен и неисхемичен произход и фракция на изтласкване под 30%, амлодипин намалява общия брой сърдечно-съдови усложнения с 9% и риск от внезапна смърт с 9%.16%.

Още по-впечатляващи ли са резултатите при пациенти с неисхемична сърдечна недостатъчност? намаляване на общия брой сърдечно-съдови усложнения с 31% и риска от внезапна смърт с 46%.

Днес има безброй примери, потвърждаващи високата клинична ефективност на амлодипин с нисък риск от неблагоприятни и нефатални резултати.

Да кажем няколко думи за лявовъртящия S(-) амлодипин

Едно от най-големите е проучването SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine), което показва ефективността и поносимостта на S(-) амлодипин в дневни дози от 2,5 mg и 5 mg при лечението на 1859 пациенти с артериална хипертония в продължение на четирима седмици. При доза от 2,5 mg S(-), амлодипин позволява да се постигне понижение на систоличното кръвно налягане от 161 mmHg. до 129 mm Hg. чл., диастолно - от 100 mm Hg. Изкуство. до 84 mmHg, а при доза от 5 mg съответно от 179 mmHg. до 107 mm Hg. и от 107 mm Hg. до 86 mmHg

Важно е да се отбележи, че докато 314 пациенти, включени в проучването, са имали оток поради приема на рацемичен амлодипин, след преминаване към S(-) амлодипин, те са останали само при 4 пациенти (99% намаление на честотата на оток).

Общо нежелани реакции са наблюдавани при 30 пациенти от 1859 (1,6% от случаите) и нито един от тях не е изисквал спиране на лекарството или някакво специално лечение.

Подпроучването SESA-MICRO-SESA-1 демонстрира безопасността и ефективността на S(-)amlodipine при лечението на изолирана систолна хипертония, а SESA-MICRO-SESA II подпроучването демонстрира безопасността и ефективността на S(-)amlodipine при лечение на изолирана систолна хипертония.

Кой амлодипин е по-добър?

Няма съмнение, че амлодипин е част от съвременната клинична практика.

И ако трябва да избирате, тогава може би между обикновен (рацемичен) и лявовъртящ S(-) амлодипин.

Левовъртящият S(-) амлодипин е по-добър от рацемичния амлодипин.

Той е нова дума в съвременната клинична фармакология, нейното настояще и бъдеще.