nefrotický syndróm- Toto poškodenie obličiek, charakterizované proteinúriou, hypoalbuminémiou a hypercholesterolémiou, ktorá sa vizuálne prejavuje častejšie opuchmi nôh a tváre. Edém sa vyvíja postupne, v zriedkavých prípadoch v priebehu niekoľkých dní. Nefrotický syndróm môže vyplynúť z nefritídy, chronickej glomerulonefritídy alebo iných závažných stavov. V niektorých prípadoch nie je možné určiť príčinu problému. Najčastejšie sa nefrotický syndróm vyskytuje u detí do päť rokov, ako aj u dospelých do tridsaťpäť rokov.

Základom pre rozvoj tohto syndrómu je porušenie proteínu a metabolizmus tukov. Bielkoviny a lipidy, ktoré sú vo zvýšenom množstve v moči pacienta, presakujú cez stenu tubulov, spôsobujú metabolické poruchy v epitelových bunkách. Treba tiež poznamenať, že autoimunitné poruchy zohrávajú dôležitú úlohu pri vzniku nefrotického syndrómu.

Zaujímavosti

• V roku 1842 nemecký fyziológ Karl Ludwig navrhol, že filtrácia vody a rôznych látok je prvou fázou močenia.
• Začiatkom dvadsiatych rokov minulého storočia dokázal americký fyziológ hypotézu Karla Ludwiga prepichnutím glomerulárnej kapsuly špeciálnou pipetou a následným skúmaním jej obsahu.
• Prvýkrát bol koncept „nefrotického syndrómu“ napísaný v roku 1949.
• V roku 1968 bol termín nefrotický syndróm zavedený do zoznamu WHO (Svetová zdravotnícka organizácia).
• Za jeden deň sa u dospelého človeka vytvorí v obličkách 180 litrov predbežného moču, 178,5 litra sa odsaje späť a v dôsledku toho sa vytvorí asi jeden a pol litra konečného moču.
• Za deň sa cez kožu vylúči 900 ml tekutiny, cez črevá sto mililitrov a cez obličky 1500 ml.
• Vzhľadom na to, že celkový objem ľudskej plazmy je asi tri litre, spracováva a filtruje sa v obličkách asi šesťdesiatkrát denne.
• Počas filtrácie glomerulárne kapiláry neumožňujú prechod bielkovín, lipidov a krvných buniek.
• Vnútorná vrstva kapilár obličkového glomerulu obsahuje tisíce mikroskopických otvorov.
• Jedna oblička obsahuje asi jeden milión nefrónov (štrukturálna a funkčná jednotka obličky).

Anatómia obličiek

Anatómia obličiek

Oblička je močový orgán, ktorého produktom sekrécie je moč.

Tento orgán je spárovaný a nachádza sa v bedrovej oblasti na chrbte brušnej steny. Pravá oblička, v dôsledku tlaku na ňu pečeňou, je o niečo nižšia ako ľavá.

vonkajšia konštrukcia	Vnútorná štruktúra
Oblička je fazuľového tvaru, s hladkým povrchom, tmavočervenej farby. Vonku je oblička pokrytá vláknitou kapsulou. Na obličkách sú nadobličky, vpredu vnútorné orgány a za nimi hraničia s bránicou a chrbtovými svalmi. Oblička je spojená s tepnami, žilami a močovodom, ktorý vedie moč do močového mechúra.	Vo vnútri obličky je sínus, ktorý pozostáva z malých obličkových kalichov, ktoré sa spájajú a vytvárajú veľké obličkové kalichy prechádzajúce do obličkovej panvičky. Stena obličkového sínusu pozostáva z kortikálnej, marginálnej a vnútornej drene ( má tvar pyramíd).

Funkcie obličiek

• vylučovací ( emitujú prebytočnú vodu, odpad obsahujúci dusík);
• ochranný ( odstrániť toxické zlúčeniny z tela);
• podieľa sa na homeostáze udržiavanie stáleho zloženia vnútorného prostredia);
• krvotvorné ( vylučujú erytropoetín, ktorý stimuluje tvorbu červených krviniek v červenej kostnej dreni);
• regulácia krvného tlaku ( prostredníctvom určitých reakcií kontrolovať hladinu krvného tlaku).

Filtračný mechanizmus

Pre normálny život potrebujú všetky bunky živého organizmu tekuté médium, v ktorom je pozorovaný vyvážený obsah vody a živín. Z tkanivového moku bunky spotrebúvajú potravu potrebnú pre rast a cez ňu sa odstraňujú odpadové produkty bunkovej činnosti. Zároveň musí byť v tkanivovej tekutine udržiavaná stála rovnováha živín a odpadu. Obličky sú účinným filtračným zariadením, pretože odstraňujú bunkový odpad z tela a udržiavajú vyvážené zloženie tkanivového moku.

Obličky sa skladajú z drobných stavebných a funkčných jednotiek – nefrónov.

Nefrón pozostáva z nasledujúcich oddelení:

• obličkové teliesko ( zahŕňa Bowmanovu kapsulu a spleť krvných kapilár);
• stočené tubuly ( proximálne a distálne);
• nefrónová slučka ( slučka Henle).

Nefróny prečisťujú krv prúdiacu cez renálnu artériu do glomerulu krvných kapilár. Absorbujú takmer všetky látky, s výnimkou veľkých erytrocytov a plazmatických bielkovín; posledné sú zadržané v krvnom obehu. V ľudskom tele sa v dôsledku rozkladu bielkovín tvoria pre telo škodlivé dusíkaté splodiny, ktoré sa následne vylučujú vo forme močoviny, obsiahnutej v moči.

Glomerulárna filtračná bariéra pozostáva z troch štruktúr:

• endotel s početnými otvormi;
• bazálna membrána glomerulárnych kapilár;
• glomerulárny epitel.

Glomerulárne štrukturálne zmeny, ktoré môžu spôsobiť proteinúriu, sa tvoria v dôsledku poškodenia podocytov ( bunky puzdra glomerulus), endoteliálny povrch kapiláry alebo jej bazálnej membrány.

Vyčistená tekutina potom vstupuje do oblúkového obličkového tubulu; jeho steny sú tvorené bunkami, ktoré absorbujú látky užitočné pre telo a vracajú ich späť do krvného obehu. Voda a minerálne soli sa vstrebávajú v množstve, ktoré telo potrebuje na udržanie vnútornej rovnováhy. Látky, ktoré sa vylučujú močovinou, zahŕňajú kreatín, kyselinu močovú, nadbytočné soli a vodu. Pri výstupe z obličiek zostávajú v moči iba produkty rozpadu, ktoré telo nepotrebuje.

Proces tvorby moču teda zahŕňa nasledujúce mechanizmy:

• filtrovanie ( zahŕňa filtráciu krvi a tvorbu primárneho moču v obličkovom teliesku);
• reabsorpcia ( voda a živiny sa reabsorbujú z primárneho moču);
• sekrét ( uvoľňovanie iónov, amoniaku, ako aj niektorých liečivých látok).

V dôsledku posledných dvoch procesov ( reabsorpcia a sekrécia) v tubuloch obličiek, konečná ( sekundárne) moč.

Moč sa spočiatku vylučuje cez otvory na papilách pyramíd a vstupuje do malých a potom do veľkých obličkových pohárikov. Ďalej moč klesá do obličkovej panvičky a klesá do močovodov, potom padá do močového mechúra. Tu sa hromadí, po ktorom sa z neho vylučuje cez močovú rúru.

Denne obličky prečistia asi stoosemdesiat litrov vody, väčšina sa reabsorbuje a asi 1500 - 2000 ml vyjde spolu s močom.

Vďaka obličkám sa reguluje celkový obsah vody v tele. Obličky fungujú pod vplyvom stimulačných hormónov, ktoré sú produkované nadobličkami a hypofýzou.

Keď obličky prestanú fungovať, odpad sa z tela nevylučuje. Ak sa situácia včas nenapraví, dochádza k všeobecnej otrave tela, ktorá môže následne viesť k smrti človeka.

Príčiny nefrotického syndrómu

Nefrotický syndróm môže byť primárny, ako prejav špecifického ochorenia obličiek, alebo sekundárny, ktorý je renálnym prejavom celkového systémového ochorenia. V prvom aj druhom prípade je podstatným znakom tohto syndrómu poškodenie glomerulárneho aparátu.

Existujú nasledujúce hlavné príčiny nefrotického syndrómu:

• dedičná nefropatia;
• membranózna nefropatia ( nefropatia s minimálnou zmenou);
• fokálna sklerotizujúca glomerulonefritída;
• primárna renálna amyloidóza.

Sú nasledujúce sekundárne príčiny prispieva k rozvoju nefrotického syndrómu:

• amyloidóza;
• vírusové infekcie ( hepatitída B, hepatitída C, vírus ľudskej imunodeficiencie);
• preeklampsia;
• chronická glomerulonefritída;
• nefropatia tehotných žien;

Imunitné zmeny spravidla prispievajú k rozvoju nefrotického syndrómu. Antigény cirkulujúce v ľudskej krvi vyvolávajú imunitnú odpoveď, v dôsledku čoho sa pozoruje tvorba protilátok na elimináciu cudzích častíc.

Antigény sú dvoch typov:

• exogénne antigény ( napríklad vírusové, bakteriálne);
• endogénne antigény ( kryoglobulíny, nukleoproteíny, DNA).

Závažnosť poškodenia obličiek je určená koncentráciou imunitných komplexov, ich štruktúrou a trvaním expozície tela.

Aktivované procesy v dôsledku imunitných reakcií vedú k rozvoju zápalového procesu, ako aj negatívnemu účinku na bazálnej membrány glomerulov kapilár, čo vedie k zvýšeniu ich permeability ( čo má za následok proteinúriu).

Treba poznamenať, že pri ochoreniach, ktoré nie sú spojené s autoimunitnými procesmi, mechanizmus vývoja nefrotického syndrómu nebol úplne študovaný.

Príznaky nefrotického syndrómu

Klinické príznaky nefrotického syndrómu sú viac závislé od ochorenia, ktoré spôsobilo jeho vývoj.

U pacienta s nefrotickým syndrómom sa môžu vyskytnúť nasledujúce klinické príznaky:

• opuch;
• porušenie všeobecného stavu;
• zmena diurézy.

Symptóm	Mechanizmus vývoja	Charakteristický príznak
Edém	Existujú nasledujúce mechanizmy rozvoja renálneho edému: V dôsledku zníženia vylučovacej funkcie obličiek v krvi dochádza k zvýšeniu hladiny chloridu sodného, ​​čo vedie k zadržiavaniu vody v cievach. Ak objem cirkulujúcej tekutiny prekročí povolenú rýchlosť, začne presakovať cez cievy do blízkych tkanív, čo spôsobuje ich opuch. Albumín je proteín nachádzajúci sa v krvnej plazme a vo väčšej miere určuje jej onkotický tlak. Pri nefrotickom syndróme dochádza k nadmernému vylučovaniu tejto bielkoviny močom. Strata albumínu vedie k porušeniu onkotického tlaku, čo následne vedie k uvoľneniu tekutiny z ciev do tkanív. Zápalové ochorenia obličky zvyšujú priepustnosť stien krvných ciev, čo vedie k uvoľňovaniu tekutiny do okolitých tkanív.	Sú prevládajúcim znakom nefrotického syndrómu a sú charakterizované akumuláciou tekutiny v tkanivách. Spočiatku vzniká edém tkaniva na tvári periorbitálne ( okolo očí), na lícach, čele a brade, čím sa tvorí takzvaná „nefrotická tvár“. Ďalej sa edematózna tekutina môže hromadiť v mäkkých tkanivách, častejšie v bedrovej oblasti, a tiež sa šíriť do horných a dolných končatín. V závažných prípadoch sa tekutina začína hromadiť v rôznych dutinách a vedie k rozvoju: ascites ( hromadenie tekutiny v bruchu); hydroperikard ( akumulácia edematóznej tekutiny v perikardiálnej dutine); hydrotorax ( akumulácia tekutiny v pleurálnej dutine). Kombinácia edému ascitu, hydrotoraxu a hydroperikardu vedie k rozvoju anasarky ( opuch celého tela).
Zmena kože	Tieto zmeny sú spôsobené uvoľňovaním produktov metabolizmu dusíka cez kožu.	Koža pacientov s nefrotickým syndrómom je bledá a suchá. Dochádza aj k výraznému olupovaniu kože.
Anémia	Anemický syndróm sa môže vyvinúť v dôsledku porušenia syntézy erytropoetínu, ktorý stimuluje tvorbu červených krviniek v červenej kostnej dreni. Môže tiež spôsobiť anémiu Negatívny vplyv toxické látky v tele. S nefrotickým syndrómom majú pacienti hypochrómnu anémiu, ktorá sa vyznačuje znížením hladiny farebného indexu pod 0,8. Farebným indikátorom krvi je stupeň koncentrácie hemoglobínu v jednom erytrocyte.	Syndróm anémie sa klinicky prejavuje: závraty; blikajúce muchy pred očami; bledosť kože; krehkosť nechtov a časti vlasov;
Porušenie všeobecného stavu	Vývoj anemického syndrómu, ako aj šírenie edému vedú k porušeniu motorická aktivita a celkový zdravotný stav pacienta.	Pacient môže pociťovať dýchavičnosť pri chôdzi v dôsledku hydroperikardu a hydrotoraxu, ako aj slabosť, bolesti hlavy a zníženú aktivitu.
Dyspeptické príznaky	Gastralgický syndróm je spôsobený uvoľňovaním produktov metabolizmu dusíka cez sliznicu gastrointestinálneho traktu. Tiež rozvoj ascitu môže ovplyvniť výskyt dyspeptických symptómov.	Charakteristické sú nasledujúce dyspeptické príznaky: pretrvávajúca hnačka; bolesť v epigastrickej oblasti.
Zmena diurézy	Zníženie objemu cirkulujúcej krvi, ako aj porušenie prívodu krvi do obličiek vedie k zníženiu objemu vylúčeného moču, čo môže v konečnom dôsledku viesť k rozvoju zlyhania obličiek.	Pacienti s nefrotickým syndrómom majú oligúriu ( diuréza menej ako 800 ml), kde množstvo diurézy za deň sa môže pohybovať od 300 do 500 ml. Veľké množstvo bielkovín obsahuje aj moč. Vzhľadom na obsah tukov, baktérií a bielkovín vyzerá moč na pohľad zakalený. Ak sa choroby ako glomerulonefritída alebo lupus erythematosus stali príčinou rozvoja nefrotického syndrómu, u pacientov sa môže vyskytnúť aj mikrohematúria alebo makrohematúria ( prítomnosť krvi v moči).

Diagnostika nefrotického syndrómu a jeho príčiny

Anamnéza

Anamnéza je informácia získaná od pacienta výsluchom počas lekárskej konzultácie.

Pri odbere anamnézy by mal lekár získať nasledujúce informácie:

• či má pacient infekčné choroby;
• či existujú choroby, ako je diabetes mellitus alebo lupus erythematosus;
• či niekto v rodine netrpí ochorením obličiek;
• keď sa u pacienta prvýkrát objavil edém;
• či s tým išiel k lekárovi;
• či boli vykonané štúdie a ktoré;
• či bola liečba predpísaná a aká.

Objektívne vyšetrenie pacienta

Štúdium	Charakteristický
Stav pacienta	Stredná alebo ťažké.
Poloha pacienta	Môže byť aktívny v počiatočných štádiách chronického ochorenia obličiek alebo nútený v dôsledku existujúcej bolesti ( v prítomnosti zápalového procesu) alebo dýchavičnosť.
Koža	Pri vyšetrení môže lekár zistiť nasledovné: bledosť kože a slizníc ( v dôsledku ochorenia obličiek a anémie); suchosť a olupovanie kože; česanie; žltosť kože ( pri zapojení do patologického procesu pečene).
Deriváty kože	Pacienti môžu zaznamenať nasledujúce zmeny: vlasy sú matné s rozštiepenými končekmi; nechty sú krehké, odlupujú sa.
Edém	Pacient s nefrotickým syndrómom má generalizovaný edém. Charakteristika edému obličkového pôvodu: farba - bledá; hustota - mäkká, cestovitá konzistencia; miestna teplota - teplá; lokalizácia - objavujú sa primárne periorbitálne; čas objavenia sa a zmiznutia - objaví sa ráno, zostúpi večer.
Kĺbový systém	Hodnotí sa symetria kĺbov, prítomnosť lokálneho opuchu, opuchu, ako aj objem aktivity a pasivita kĺbov. Pri nefrotickom syndróme môžu pacienti pociťovať opuchy veľkých kĺbov ( napríklad koleno, lakeť) v dôsledku nahromadenia edematóznej tekutiny v ich dutinách.
Auskultácia, palpácia a perkusie	Pri výraznom generalizovanom edéme sa hydroperikard prejaví ostrými tlmenými tónmi a hydrotorax tupým perkusným zvukom a nedostatkom dýchania v oblasti akumulácie tekutín. Pri palpácii pečene môže byť zväčšená ( hepatomegália).
Symptóm Pasternatského	Pri diagnostike obličiek sa často používa metóda poklepania, ktorá spočíva v priložení ľavej ruky na oblasť priemetu obličky a hranou pravej ruky sa robia krátke a neexpresívne údery. Ak pacient cíti bolesť pri poklepaní, potom sa symptóm považuje za pozitívny.

Krvný test

Názov štúdie
Všeobecná analýza krvi	Táto štúdia je predpísaná pre väčšinu chorôb. S jeho pomocou môžete určiť hladinu všetkých krviniek ( erytrocyty, krvné doštičky, leukocyty), ich morfologické znaky, leukocytový vzorec a hladinu hemoglobínu. Odber krvi sa vykonáva ráno nalačno zo žily alebo z prstenníka ľavej ruky. Pri nefrotickom syndróme môže pacient zaznamenať nasledujúce zmeny: leukocytóza ( zvýšený počet leukocytov); zníženie hemoglobínu a červených krviniek ( príznaky anémie); trombocytóza ( zvýšenie počtu krvných doštičiek); zrýchlený ESR ( sedimentácie erytrocytov) . Je potrebné poznamenať, že zvýšenie počtu krvných doštičiek u pacientov s nefrotickým syndrómom je zriedkavé a spravidla ide o komplikáciu spôsobenú užívaním liekov.
Chémia krvi	Táto štúdia vám umožňuje diagnostikovať prácu vnútorných orgánov a systémov, určiť metabolizmus a rovnováhu stopových prvkov. Odber krvi sa vykonáva ráno nalačno z kubitálneho ( ulnárny) žily. Množstvo odobratého materiálu je 10 - 20 ml. Pri nefrotickom syndróme výsledky štúdie ukazujú zmenu ukazovateľov metabolizmu bielkovín a cholesterolu, ako aj ukazovatele funkcie obličiek. Ukazovatele metabolizmu bielkovín: hypoproteinémia ( nízky obsah bielkovín); hyperalfaglobulinémia ( zvýšená hladina alfa globulíny); hypoalbuminémia ( nízka hladina albumínu); Ukazovatele metabolizmu cholesterolu: hypercholesterolémia ( vysoký cholesterol); hypertriglyceridémia ( zvýšené triglyceridy); Indikátory funkcie obličiek: močovina ( zvýšená hladina naznačuje porušenie vylučovacej a filtračnej funkcie obličiek); kyselina močová ( odstraňuje prebytočný dusík z tela, v prípade porušenia obličiek sa pozoruje jeho zvýšenie); Indický ( zvýšené hladiny poukazujú na zvýšený rozklad bielkovín a zhoršenú funkciu pečeňovej bariéry); kreatinín ( skúmané v spojení s hladinou močoviny). Ak príčinou rozvoja nefrotického syndrómu bolo chronické infekčné ochorenie obličiek ( napríklad glomerulonefritída), potom výsledky štúdie ukážu príznaky zápalu. Indikátory zápalu: C-reaktívny proteín ( plazmatický proteín, ktorý sa zvyšuje v prítomnosti zápalu); séromukoid ( podieľa sa na metabolizme bielkovín, zvýšená hladina naznačuje prítomnosť zápalového procesu); hyperfibrinogenémia ( proteín, ktorý sa podieľa na procese zrážania krvi, pomáha určiť prítomnosť akútneho zápalu v tele).
Imunologický krvný test	Táto štúdia pomáha zistiť stav imunitného systému, jeho aktivitu, objem a funkciu imunitných buniek, ako aj prítomnosť protilátok v testovanom materiáli. Odber krvi sa odoberá ráno nalačno z kubitálnej žily. Pacientovi sa neodporúča vykonávať aktívnu činnosť deň predtým. fyzická aktivita piť alkohol a tiež fajčiť jednu až dve hodiny pred štúdiom. Imunologická analýza určí prítomnosť v krvi: imunitné komplexy; antineutrofilné cytoplazmatické protilátky; bunky lupusu; T a B lymfocyty.

Analýza moču

Názov štúdie	Popis a výsledky štúdie
Všeobecná analýza moču	Táto štúdia sa vykonáva s cieľom určiť fyzikálne vlastnosti a chemické zloženie moču, ako aj mikroskopicky vyhodnotiť jeho sediment. Moč sa odoberá do nádoby 150 - 200 ml a odovzdá sa na vyšetrenie s odporúčaním. Pri nefrotickom syndróme sa vo výsledkoch štúdie pozorujú tieto zmeny: hyperproteinúria ( prítomnosť viac ako 3,5 g bielkovín v moči za deň); cylindrúria ( konglomeráty proteínov alebo bunkových prvkov); erytrocytúria ( možná prítomnosť červených krviniek v moči); hyperstenúria ( vysoká špecifická hmotnosť moču). Makroskopicky pozorovaná oligúria. Čistota moču je zakalená, čo môže naznačovať prítomnosť baktérií, tukov, bielkovín, hlienu alebo krvi v ňom.
Zimnitského test	Vykonanie tohto testu vám umožňuje vyhodnotiť množstvo vylúčeného moču za deň, ako aj určiť antikoncepčnú funkciu obličiek. Na to pacient dostane osem čistých téglikov, do ktorých musí počas dňa vylučovať moč. O šiestej ráno je prvá časť moču vypustená do toalety a v ďalších troch hodinách musí pacient zbierať moč do samostatnej nádoby ( každá nádoba má štítok, ktorý označuje časový interval zberu moču). Pri nefrotickom syndróme tento test odhalí hyperizostenúriu a oligúriu.
Nechiporenko test	Táto štúdia sa uskutočňuje s cieľom identifikovať latentný zápalový proces v obličkách, ako aj určiť počet erytrocytov, leukocytov a valcov v jednom mililitri moču. Pred odberom moču sa pacient potrebuje umyť. Potom vypustite prvý prúd moču do toalety, pričom strednú časť odoberte do pripravenej nádoby. V laboratóriu sa odstredí päť až desať mililitrov moču, potom sa dôkladne vyšetrí jeden mililiter moču so sedimentom. Pri nefrotickom syndróme sa zvýši počet valcov, červených krviniek a tiež bielych krviniek ( ak je syndróm spôsobený prítomnosťou infekčno-zápalového procesu v obličkách).
Bakteriologická analýza moču	U zdravého človeka je moč za normálnych okolností sterilný. Ak sa počas predchádzajúcich štúdií v jednom mililitri moču našlo viac ako 105 mikrobiálnych teliesok, potom by sa pacientovi mala predpísať bakteriologická štúdia moču. Táto štúdia vám umožňuje určiť typ patogénnej mikroflóry. Prítomnosť baktérií v moči sa nazýva bakteriúria ( vyskytuje sa napríklad pri glomerulonefritíde). Moč sa zhromažďuje v sterilnej nádobe ( 200 ml). Pacient musí najprv urobiť toaletu vonkajších genitálií.
Reberg-Tareevov test	Táto štúdia vám umožňuje určiť vylučovaciu funkciu obličiek a glomerulárnu filtráciu. Pri zbere moču potrebuje pacient o šiestej ráno vyprázdniť močový mechúr a potom vypiť dva poháre ( 400 - 500 ml) voda. O dve hodiny neskôr musí pacient odobrať moč do pripravenej nádoby a darovať krv z lakťovej žily. Pri nefrotickom syndróme dochádza k zníženiu vylučovacej funkcie ( oligúria), ako aj zhoršená glomerulárna filtrácia.

Inštrumentálna diagnostika

Názov štúdie	Popis štúdie
Dynamická scintigrafia	Táto metóda výskumu vám umožňuje efektívne posúdiť funkciu obličiek, ako aj to, ako dobre sú zásobované krvou. Procedúra sa vykonáva tak, že sa pacientovi intravenózne podá špeciálny rádiologický prípravok, po ktorom nasleduje vyšetrenie obličiek. Do pol hodiny lekár pozoruje, ako sa injikovaný prostriedok dostane do tkanív obličiek a impregnuje ich a potom sa vylučuje cez močovody do močového mechúra.
ultrazvuk (ultrasonografia )obličky	Pomocou tejto štúdie sa vykonáva diagnostika štruktúry obličiek ( veľkosť, tvar, umiestnenie) a skúma sa prítomnosť patologických útvarov v skúmanom orgáne ( napríklad nádor, cysty). Tiež ultrazvuk pomáha zistiť prítomnosť tekutiny v brušnej dutine s ascitom.
zostupne intravenózna urografia	Táto výskumná metóda vám umožňuje vyhodnotiť schopnosť obličiek odstrániť látku nepriepustnú pre žiarenie, ktorá bola predtým zavedená do tela. Ak má pacient akúkoľvek patologickú zmenu v obličke, táto schopnosť je narušená. Spravidla sa kontrastná látka podáva pacientovi intravenózne. O desať minút neskôr sa zhotoví prvá séria snímok, ďalšie snímky sa zhotovujú v intervale, ktorý lekár potrebuje v závislosti od pozorovaného diagnostického obrazu.
Biopsia obličiek	Pomocou špeciálnej ihly sa odoberie tkanivo obličiek na následné mikroskopické vyšetrenie. Táto diagnostická metóda pomáha určiť povahu poškodenia obličiek.
EKG (elektrokardiogram)	Umožňuje vyhodnotiť excitabilitu, kontraktilitu a vodivosť srdcového cyklu. Pri nefrotickom syndróme dochádza k zníženiu srdcovej frekvencie, ako aj k dystrofii myokardu ( svalová vrstva) znížením zásobovania krvou.
Röntgenové lúče svetla	Rádiologická metóda výskumu umožňuje odhaliť patologické zmeny v pľúcach a mediastíne.

Liečba nefrotického syndrómu

Pacienti s nefrotickým syndrómom by mali vyhľadať pomoc nefrológa. V závislosti od príčiny nefrotického syndrómu však môže pacient potrebovať aj špecializovanú konzultáciu. Napríklad pacient s lupusovou nefritídou môže potrebovať konzultáciu s reumatológom, zatiaľ čo pacient s diabetickou nefropatiou môže potrebovať konzultáciu s endokrinológom.

Hospitalizácia pre nefrotický syndróm je potrebná v nasledujúcich prípadoch:

• identifikovať základné ochorenie, ktoré spôsobilo nefrotický syndróm;
• ak má pacient anasarku s rozvojom respiračného zlyhania;
• ak syndróm spôsobil rozvoj komplikácií ( napríklad bakteriálna sepsa, peritonitída, pneumónia, tromboembolizmus).

Liečba nefrotického syndrómu závisí od príčiny ochorenia. Preto okrem hlavných skupín liekov predpísaných na tento syndróm možno pacientovi predpísať aj etiologickú liečbu ( liečba zameraná na odstránenie príčiny ochorenia).

Pri nefrotickom syndróme môže byť pacientovi predpísané nasledovné:

• glukokortikosteroidy;
• cytostatiká;
• imunosupresíva;
• diuretiká ( diuretiká);
• infúzna terapia;

Glukokortikosteroidy

Steroidné hormóny produkované kôrou nadobličiek.

Glukokortikosteroidy majú na telo nasledujúce účinky:

• protizápalové ( znížiť zápalový proces);
• dekongestant ( v prítomnosti zápalu znižujú prenikanie tekutiny a bielkovín do ohniska);
• imunosupresíva ( tento účinok sa prejavuje vplyvom lieku na funkcie leukocytov a makrofágov);
• antialergické ( znížiť alergické reakcie potlačením produkcie mediátorov alergie);
• protišoková ( zvýšený krvný tlak počas šoku).

Pri nefrotickom syndróme môžu byť pacientovi predpísané nasledujúce lieky:

• prednizolón;
• triamcinolón;
• prednizón.

Pri nefrotickom syndróme majú glukokortikosteroidy protizápalový účinok, znižujú zvýšenú permeabilitu kapilár a inhibujú aktivitu polymorfonukleárnych leukocytov ( neutrofily). Táto skupina liekov sa tiež používa pri liečbe autoimunitných porúch.

Názov lieku	Spôsob aplikácie
Prednizolón	Dospelí je indikované perorálne podávanie 60-80 mg denne. deti spočiatku sa podáva perorálne jeden až dva miligramy na kilogram telesnej hmotnosti denne, potom sa dávka zníži na 0,3 – 0,6 mg na kilogram telesnej hmotnosti. Predpísaná dávka lieku sa má rozdeliť na dve až štyri dávky.
triamcinolón	Dospelí predpisuje sa dávka dvanásť až štyridsaťosem miligramov denne. Deti od šiestich do dvanástich rokov je potrebné prijať 0,416 - 1,7 mg na kilogram telesnej hmotnosti.
Prednison	Liečivo sa predpisuje v množstve 0,1 - 0,5 mg na kilogram telesnej hmotnosti.

Dĺžka liečby týmito liekmi je predpísaná individuálne v závislosti od indikácií. V priemere trvá priebeh terapie šesť až dvadsať týždňov.

Je potrebné poznamenať, že dlhodobé užívanie glukokortikosteroidov vyžaduje, aby pacient pravidelne monitoroval a kontroloval testy ( každé tri mesiace) na klinike. Je to potrebné na včasné zistenie negatívnych účinkov užívaného lieku. Aby sa znížila strata kostnej hmoty, pacientovi môže byť predpísaný vápnik a vitamín D.

Pri užívaní glukokortikosteroidov sa u pacienta môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie účinky:

• zvýšená chuť do jedla;
• nabrať váhu;
• zvýšenie počtu krvných tlakov;
• svalová dystrofia;
• strie na koži a iné.

Cytostatiká

Pri nefrotickom syndróme samostatne alebo v kombinácii s glukokortikosteroidmi možno pacientovi predpísať cytostatiká ( inhibovať delenie buniek).

Cytostatiká možno predpísať v nasledujúcich prípadoch:

• ak je pacient odolný imunita) Komu hormonálna terapia;
• deti spolu s glukokortikosteroidnými liekmi;
• ak hormonálna liečba nepriniesla požadovaný výsledok;
• ak má pacient kontraindikácie na užívanie glukokortikosteroidov.

Pacientovi s nefrotickým syndrómom môžu byť predpísané nasledujúce lieky:

• cyklofosfamid ( dva až tri miligramy na kilogram telesnej hmotnosti denne, ústami, počas ôsmich až dvanástich týždňov);
• chlorambucil ( 0,15 – 0,2 miligramu na kilogram telesnej hmotnosti denne, ústami, počas ôsmich až desiatich týždňov).

Imunosupresíva

Táto skupina liekov sa používa na umelé potlačenie imunitného systému pri autoimunitných ochoreniach ( napr. systémový lupus erythematosus, autoimunitná glomerulonefritída) alebo s autoimunitnými ochoreniami. Pri týchto ochoreniach sa pozoruje produkcia špecifických antigénov, ako odpoveď na to lymfocyty ( imunitných buniek ) začnú produkovať protilátky, čo následne vedie k rozvoju imunopatologických procesov. Účinok imunosupresív je zameraný na inhibíciu procesu tvorby protilátok.

S nefrotickým syndrómom možno predpísať nasledujúce lieky:

• azatioprín ( užívajte perorálne jeden a pol miligramu na kilogram telesnej hmotnosti denne);
• cyklosporín ( užívajte perorálne 2,5 - 5 mg na kilogram telesnej hmotnosti denne).

Môžu byť predpísané aj lieky ako takrolimus a mykofenolát. Dávka a trvanie liečby týmito liekmi sa predpisuje individuálne v závislosti od indikácií, závažnosti priebehu ochorenia, ako aj od dávky súbežne užívaných liekov.

Diuretiká

Tieto lieky sa používajú na symptomatickú liečbu edému ( znížiť opuch). Zvyšujú tvorbu moču znížením spätného vstrebávania vody a solí v obličkových tubuloch a blokovaním spätného vstrebávania sodíka.

Dávkovanie a trvanie liečby diuretikami sa nastavuje v závislosti od závažnosti edému a proteinúrie u pacienta.

Infúzna terapia

Tento typ liečby je založený na zavedení špeciálnych roztokov do krvného obehu v určitom objeme a koncentrácii.

Intravenózna infúzia roztokov má na telo nasledujúce terapeutické účinky:

• normalizácia objemu cirkulujúcej krvi;
• rehydratácia tela počas dehydratácie;
• detoxikácia tela zvýšením vylučovaných tekutín ( diuréza);
• normalizácia metabolických procesov.

Pri nefrotickom syndróme môžu byť predpísané nasledujúce riešenia:

• bielko;
• čerstvá mrazená plazma;
• reopoliglyukin.

Názov riešenia	Popis a spôsob aplikácie
Albumín	Je to jeden z hlavných proteínov, ktoré tvoria plazmu. Tento proteín sa získava oddelením zložiek ľudskej plazmy. kompenzuje nedostatok bielkovín ( albumín); zvyšuje krvný tlak; dopĺňa objem cirkulujúcej krvi; udržiava onkotický tlak v plazme; prenáša tekutinu z tkanív do krvného obehu a prispieva k jej zadržiavaniu. Spravidla pri nefrotickom syndróme zavedenie dvadsať percentuálne riešenie liek v množstve 200 - 300 ml denne.
Čerstvá mrazená plazma	Plazma je tekutá časť krvi, ktorá obsahuje bielkoviny, sacharidy, lipidy a enzýmy. Hotový roztok sa získa centrifugáciou krvi, pri ktorej sa jej vytvorené prvky oddelia od tekutej časti. Mechanizmus účinku tohto lieku je nasledujúci: zvyšuje objem cirkulujúcej krvi; dopĺňa nedostatok imunoglobulínov a živín; normalizuje a udržuje onkotický tlak. Pri nefrotickom syndróme môže byť pacientovi v závislosti od indikácií a závažnosti stavu predpísané zavedenie 500-800 ml plazmy.
Reopoliglyukin	Ide o náhradný roztok plazmy s obsahom 10 % dextránu. Mechanizmus účinku tohto lieku je nasledujúci: pôsobí na tekutinu v tkanivách a transportuje ju do krvného obehu; znižuje viskozitu krvi; zlepšuje krvný obeh v malých cievach; zabraňuje zhlukovaniu krvných buniek vývoj krvných zrazenín). Tento roztok sa podáva intravenózne, kvapkanie v množstve 500 ml denne.

Antibiotiká

Aby sa zabránilo rozvoju infekcie, a tiež ak je nefrotický syndróm spôsobený chronickou glomerulonefritídou, pacientovi sú predpísané antibakteriálne lieky.

Názov riešenia	Farmakologická skupina	Spôsob aplikácie
Ampicilín	penicilíny	Dospelí predpisuje sa perorálne podávanie 500 mg štyri až šesťkrát denne. deti po mesiaci je liek indikovaný v množstve sto miligramov na kilogram telesnej hmotnosti.
Cefazolin	Cefalosporíny	Liečivo sa podáva intravenózne alebo intramuskulárne. Dospelí podávanie je predpísané od jedného do štyroch gramov dvakrát až trikrát denne. deti dávka sa vypočíta na 20 - 50 mg na kilogram telesnej hmotnosti.
Doxycyklín	tetracyklíny	Dospelí užívajte 100 - 200 mg raz - dvakrát denne. deti od deviatich do dvanástich rokov sa dávka predpisuje vo výške dva až štyri miligramy na kilogram telesnej hmotnosti.

Aby sa zabránilo rozvoju tromboembolických komplikácií pri nefrotickom syndróme, pacientovi môžu byť predpísané antikoagulanciá v malých dávkach ( heparín, fraxiparín).

Ak má pacient zvýšený krvný tlak, môžu mu byť predpísané nasledujúce skupiny liekov:

• ACE inhibítory ( angiotenzín konvertujúci enzým) - liečivá, ako je napríklad enalapril, kaptopril, lisinopril;
• blokátory iónov Ca ( vápnik) - liečivá, ako je napríklad nifedipín, amlodipín;
• blokátory receptorov angiotenzínu - také lieky, ako je napríklad losartan, valsartan.

Dávkovanie a trvanie liečby týmito skupinami liekov sa predpisuje individuálne v závislosti od indikácií.

Diéta

V prípade porušenia obličiek je pacientovi predpísaná diéta číslo sedem, ktorá vám umožní normalizovať metabolizmus, diurézu, ako aj zabrániť rozvoju a znížiť prejavy edému.

Závažnosť stravy sa určuje v závislosti od nasledujúcich ukazovateľov:

• prítomnosť a závažnosť edému;
• hladina bielkovín vo výsledkoch testu moču;
• prítomnosť arteriálnej hypertenzie;
• schopnosť obličiek vylučovať odpad obsahujúci dusík.

Diéta pre nefrotický syndróm je nasledovná:

• denná sadzba zahŕňa spotrebu 2750 - 3150 kilokalórií;
• počas dňa je počet jedál päť až šesťkrát;
• jesť jedlo vo varenej, dusenej a surovej forme;
• zníženie príjmu soli na dva až štyri gramy denne alebo jej úplné vylúčenie ( pomáhajú znižovať preťaženie tela tekutinami);
• jesť potraviny bohaté na bielkoviny v množstve jeden až dva gramy na kilogram telesnej hmotnosti ( v dôsledku zvýšenej straty bielkovín);
• obmedzenie spotreby vody ( na zníženie opuchu), množstvo tekutín potrebné na odber sa vypočíta z množstva dennej diurézy pacienta s prídavkom 500 ml ( napríklad, ak pacient vylúči 500 ml moču, potom by sa malo pridať ďalších 500 ml a získa sa denná dávka, to znamená jeden liter);
• jesť potraviny bohaté na draslík v dôsledku užívania diuretík);
• zníženie spotreby živočíšnych tukov na 80 gramov denne ( ak sa pozoruje hyperlipidémia);
• konzumácia potravín bohatých na sacharidy, až 450 gramov denne.

Produkty, ktoré sa môžu konzumovať	Produkty, ktoré je zakázané používať
pekárenské výrobky bez soli	chlieb a cukrovinky zapečené so sódou alebo soľou
chudé mäso ( napríklad kuracie, králičie, teľacie) a ryby ( napríklad merlúza, zubáč, treska, karas)	tučné mäso ( napríklad bravčové, jahňacie) a ryby ( napríklad sleď, losos, makrela)
mlieko, tvaroh bez tuku, kyslá smotana ( nízkotučný)	syry, smotana, tučný tvaroh a kyslá smotana
zeleninové a maslo	bravčové, jahňacie a hovädzie tuky, ako aj margarín
rôzne cereálie a cestoviny	hrach, fazuľa, fazuľa, šošovica a sójové bôby ( strukoviny)
rôzne druhy zeleniny a ovocia, surové, varené alebo dusené	uhorky a marináda, ako aj reďkovky, reďkovky, špenát, cibuľa ( surové), cesnak
kissels, kompóty, želé, lízanky, cukor, med a džem	čokoládové cukrovinky, zmrzlina, pudingy
omáčky na báze paradajok alebo mlieka, zeleninové omáčky	omáčky na báze tučného mäsa a rýb
kyselina citrónová, bobkový list, škorica a vanilín	soľ ( možné obmedzenie), korenie, chren a horčica, kôpor, petržlen
čaje z bobúľ, ovocia a šípok	silný čaj, kakao, káva, sýtené nápoje

Následky nefrotického syndrómu

Metabolické zmeny pri nefrotickom syndróme môžu viesť k rozvoju nasledujúcich komplikácií:

• infekčný proces;
• hyperlipidémia a ateroskleróza;
• hypokalciémia;
• hyperkoagulabilita;
• hypovolémia.

infekčný proces

Hlavným nebezpečenstvom nefrotického syndrómu je zvýšená náchylnosť k rozvoju infekčného procesu, ktorý môže spôsobiť streptokok, pneumokok, Haemophilus influenzae, Escherichia coli a iné gramnegatívne mikroorganizmy. Táto komplikácia spojené so znížením obranyschopnosti organizmu v dôsledku zvýšenej straty imunoglobulínov a zložiek komplementového systému ( proteináza, glykoproteín). Najčastejšími infekčnými komplikáciami pri nefrotickom syndróme môžu byť bakteriálna sepsa, pneumónia a peritonitída.

Nasledujúce faktory môžu zvýšiť riziko vzniku infekčného procesu:

• strata imunoglobulínu v moči;
• rozšírený edém, ktorý je priaznivým prostredím pre rozvoj infekcie;
• nedostatok bielkovín;
• znížená antibakteriálna aktivita leukocytov;
• použitie pri liečbe syndrómu imunosupresívnej terapie.

Hyperlipidémia a ateroskleróza

Hyperlipidémiu možno považovať skôr za typický znak nefrotického syndrómu ako za komplikáciu. To je spojené s hypoproteinémiou a poklesom onkotického tlaku pri nefrotickom syndróme, čo v konečnom dôsledku vedie k zrýchlenej syntéze pečeňových proteínov, vrátane lipoproteínov.

Okrem toho zníženie hladiny lipázy ( enzým, ktorý sa podieľa na rozklade tukov) vedie k zníženiu disimilácie ( rozpad látok) lipidy a ich výskyt v moči.

Podľa štúdií sa ateroskleróza vyskytuje častejšie u pacientov s nefrotickým syndrómom ako u zdravých ľudí rovnakého veku. Je potrebné poznamenať, že hypercholesterolémia pacienta prispieva k zvýšeniu rizika rozvoja aterosklerózy, ktorá je tiež hrozbou rozvoja infarktu myokardu.

hypokalciémia

Hypokalciémia je pri nefrotickom syndróme pomerne častá a zvyčajne je spôsobená nízky level albumínu v krvnej plazme. Táto komplikácia môže viesť k zníženiu hustoty kostí, ako aj k ich nesprávnej histologickej štruktúre. To môže byť vyvolané stratou proteínu viažuceho vitamín D močom, po ktorom nasleduje rozvoj nedostatku vitamínu D a v dôsledku toho zníženie absorpcie vápnika v čreve.

Je potrebné poznamenať, že hypokalciémia môže byť spôsobená aj užívaním vysokých dávok. steroidné lieky. Táto otázka je však dodnes kontroverzná.

hyperkoagulabilita

Venózna trombóza a pľúcna embólia sú častými komplikáciami nefrotického syndrómu. Hyperkoagulabilita je v tomto prípade spôsobená stratou antikoagulačných proteínov, ako je antitrombín III a profibrinolyzín močom, spolu so súčasným zvýšením faktorov zrážanlivosti, najmä faktorov I, VII, VIII a X.

Vysoké riziko hyperkoagulability odôvodňuje použitie profylaktickej antikoagulačnej liečby počas prvých šiestich mesiacov perzistujúceho nefrotického syndrómu.

hypovolémia

Hypovolémia sa vyvíja v dôsledku skutočnosti, že hypoalbuminémia, charakteristická pre nefrotický syndróm, vedie k zníženiu plazmatického onkotického tlaku. Zmena tlaku vedie k strate plazmatickej tekutiny v intersticiálnom tkanive a spôsobuje zníženie objemu cirkulujúcej krvi.
Hypovolémia sa zvyčajne pozoruje iba vtedy, keď je hladina albumínu v sére pacienta nižšia ako 1,5 g/dl.

liečba komorbidít ( diabetes mellitus, systémový lupus erythematosus).

Takmer každé antibiotikum môže spôsobiť nefropatiu, preto delenie týchto liekov na nefrotoxické, fakultatívne a obligátne nefrotoxické stratilo zmysel. Často skupina antibiotík série penicilínov znamená vedľajší účinok na obličky v 7-8% prípadov a aj veľmi malá dávka (pri skarifikačnom teste) môže spôsobiť nefropatiu. Sú opísané prípady poškodenia obličiek v dôsledku liečby ampicilínom, meticilínom, fenoxymetylpenicilínom, makrolidom, erytromycínom. Tetracyklíny sa stávajú nebezpečnými pre obličky pri kombinácii s diuretikami, uhličitanom lítnym, ako aj pri dlhodobom skladovaní (ich nefrotoxickými metabolitmi sú hydrotetracyklín a epihydrotetracyklín). Levomycetin vykazuje nefrotoxicitu menej často ako tetracyklín.

Nefrotoxické antibiotiká

Väčšina klinických lekárov dáva z hľadiska nefrotoxicity na prvé miesto aminoglykozidy – neomycín, gentamicín, kanamycín, tobramycín. Zvlášť často (asi u 35 % pacientov) sa nefropatia vyskytuje, keď sa tieto lieky kombinujú s furosemidom, cisplatinou, cefalotínom, cefaloridínom, polymyxínom, vankomycínom, ako aj u jedincov s hyperkreatininémiou.

Z liekov proti tuberkulóze môžu nepriaznivo ovplyvňovať stavbu a funkciu obličiek streptomycín, benemycín, rifampicín, rifadín atď.

Pri ochoreniach obličiek sa cefalosporíny často používajú ako účinné a relatívne menej nefrotoxické lieky. Boli však hlásené závažné komplikácie (až do rozvoja akútneho zlyhania obličiek s fatálnym koncom) spôsobené cefaloridínom, cefazolínom, ako aj novými antibiotikami zo skupiny chinolónov (ciprofloxacín atď.).

Patogenéza

Pri výskyte a rozvoji nefropatií spôsobených antibiotikami, ako aj mnohými inými liekmi, zohráva úlohu alergické a toxické mechanizmy a ich kombinácie. Vedúcu úlohu zohráva senzibilizácia na liekové antigény (imunokomplex, bunkové alebo protilátkové poškodenie tkaniva obličiek). Toxický účinok sa realizuje jednak priamo na úrovni nefrónu, najmä jeho tubulárneho úseku, ako aj nepriamo - v dôsledku primárnej poruchy hemodynamiky, mikrocirkulácie, homeostázy (dyselektrolitémie), metabolizmu a pod.

Niektoré aminokyseliny, ktoré sú súčasťou antibiotík, môžu inhibovať procesy transmetylácie v obličkách. Negatívny účinok týchto liečivých látok je niekedy spôsobený ich potlačením syntézy nukleových kyselín v obličkovom parenchýme, najmä v epiteli proximálnych tubulov.

Určitý význam má individuálna citlivosť receptorov, cez ktoré sa uskutočňujú účinky liečiv, berúc do úvahy rytmus fyziologických a biochemických procesov, vrátane procesov deštrukcie a reparácie.

Morfológia

Morfologické zmeny v obličkách závisia od povahy patologického procesu spôsobeného antibiotikami. Akútna intersticiálna nefritída je sprevádzaná edémom a bunkovou infiltráciou (eozinofily, mononukleárne bunky, obrovské bunky) interstícia. fokálne lézie tubulov. O elektrónová mikroskopia pozorovať inklúzie v cytoplazme mitochondriálnych degradačných produktov. Zmeny permeability bunkových membrán a ich lipidového zloženia sú charakteristické pre lézie spôsobené polyénovými antibiotikami. Pri nefropatii, v ktorej vzniku zohrávajú vedúcu úlohu zmeny humorálnej a bunkovej imunity, je možné poškodenie glomerulov, od malých po ťažké, ako pri poststreptokokovom alebo lupus GN. ARF charakteristická tubulárna nekróza.

V chronickom priebehu sa v oblasti tvoria degeneratívne zmeny v obličkových tubuloch (hlavne proximálne), proliferácia prvkov spojivového tkaniva, infiltrácia interstícia, množstvo glomerulov, poškodenie ciev (prejavy hemoragickej vaskulitídy) a morfologické znaky charakteristické pre CRF. konečné štádiá vývoja chronickej nefropatie.

Klasifikácia.

Hlavnými typmi nefropatií spôsobených antibiotikami sú akútne renálne zlyhanie, intersticiálna nefritída s akútnym alebo chronickým priebehom a glomerulonefritída.

• Klinické príznaky a liečba obličkových lézií antibiotikami
  Klinické príznaky. Príznaky často pozostávajú z celkových prejavov liekovej choroby (horúčka, kožná vyrážka, zmeny v nervovom, tráviacom, kardiovaskulárnom ...

Nefrotoxický účinok rádioopakných látok - abstraktná recenzia knihy Yu.A. Pytela a I.I. Zolotareva "Chyby a komplikácie v röntgenovej diagnostike urologických ochorení".

Nefrotoxický účinok rádioaktívnych látok.

Toxickou nefropatiou treba chápať patologické zmeny v štruktúre a funkciách obličiek, spôsobené pôsobením chemických a biologických produktov, ktoré produkujú toxické metabolity, ktoré majú škodlivý vplyv na obličky. Postihnutie obličiek sa môže prejaviť proteinúriou, akútnou tubulárnou nekrózou, medulárnou nekrózou a akútnou zlyhanie obličiek. Základom patogenézy nefrotoxicity kontrastných látok je vazokonstrikcia, ktorá môže byť spôsobená priamym poškodením endotelu alebo väzbou na proteíny, ako aj aglutináciou a deštrukciou červených krviniek.

Závažnou komplikáciou rádioopakného vyšetrenia je rozvoj akútneho zlyhania obličiek. R. O. Berkseth a S. M. Kjellstrand uvádzajú, že v približne 10 % prípadov je akútne zlyhanie obličiek spôsobené použitím rádioopakných liekov.

Tieto komplikácie sa môžu klinicky prejaviť ako intersticiálna tubulárna nefritída, tubulárna nefróza alebo šoková oblička. Morfologicky sa zisťujú cievne poruchy: trombóza, infarkty, fibrinoidná nekróza steny glomerulárnych kapilár, inter- a intralobulárnych artérií.

V. Uthmann a kol. naznačujú, že látky nepriepustné pre žiarenie majú potenciálny nefrotoxický účinok. V tomto prípade je veľmi dôležitá ich osmolarita. Po angiografii autori zistili charakteristické znaky osmotickej nefrózy v proximálnych tubuloch obličiek. Prvé hodiny po zavedení kontrastných látok do krvi sa môžu objaviť príznaky akútneho zlyhania obličiek. Napriek zlyhaniu obličiek nastupuje hypokaliémia, potom sa vyvinú dyspeptické poruchy, bolesti brucha, kožné vyrážky, ktoré sa zvyčajne považujú za prejav neznášanlivosti lieku. Akútne zlyhanie obličiek sa vyskytuje v dôsledku ischémie kortikálnej substancie obličiek v reakcii na poruchu prietoku krvi. Patologické anatomické údaje naznačujú vývoj akútnej intersticiálnej alebo tubulárno-intersticiálnej nefritídy. Občas dochádza k nekróze kortikálnej substancie obličiek.

D. Kleinkheght a kol. vysvetľujú vývoj akútneho zlyhania obličiek skutočnosťou, že cirkulujúce imunitné komplexy môžu spôsobiť zníženie kortikálnej perfúzie vedúcej k renálnej ischémii a anúrii. Toto stanovisko je založené na výsledkoch stanovenia hemaglutinačnej reakcie a hemolytickej reakcie protilátok na množstvo kontrastných látok pomocou antiglobulínového testu. Autori zároveň nevylučujú možnosť rozvoja akútneho zlyhania obličiek v dôsledku hemolýzy v dôsledku tvorby komplexu antigén-protilátka a fixácie komplementu na erytrocytoch pacienta.

Dôvodom nefrotoxicity niektorých kontrastných látok môže byť aj vysoká koncentrácia v tubulárnych bunkách tých látok, ktoré sa za normálnych okolností vylučujú pečeňou, ale nedostávajú sa do žlče s obštrukciou žlčníka alebo poškodením pečeňového parenchýmu.

Pri ochoreniach pečene, najmä pri porušení jej antitoxickej funkcie, kedy obličky zabezpečujú jej neutralizačnú funkciu ako kompenzačné opatrenie, sa nefrotoxický účinok kontrastných látok prudko zvyšuje a je pravdepodobnejší výskyt komplikácií z obličiek. V tomto ohľade je vykonávanie rádioopakných štúdií obličiek pri hepatopatii nebezpečné.

Existujú správy o výskyte akútneho zlyhania obličiek po vylučovacej urografii u pacientov s mnohopočetným myelómom.
V patogenéze zlyhania obličiek u pacientov s mnohopočetným myelómom dochádza k mechanickému zablokovaniu renálnych tubulov proteínovými valcami, po ktorých nasleduje atrofia nefrónov zapojených do procesu a zastavenie močenia. Pri vylučovacej a najmä infúznej urografii dochádza k dehydratácii organizmu, preto je potrebné u takýchto pacientov maximalizovať diurézu a podávať im dostatočné množstvo tekutín. Toto odporúčanie sa vzťahuje aj na pacientov s proteinúriou neznámeho pôvodu, ktorí vyžadujú vyšetrenie obličiek nepriepustné pre žiarenie.

Liečba komplikácií je skôr symptomatická ako patogenetická; ich prevencia je náročná. Diskutuje sa o nasledujúcich príčinách: alergické reakcie, priama toxicita, farmakologická iodidiosynkrázia, dehydratácia atď.

Pretože reakcie na podanie kontrastnej látky pripomínajú anafylaktický šok v dôsledku často pozorovanej dyspnoe a kolapsu, ktoré po užití adrenergných liekov vymiznú, prevláda názor, že tieto reakcie sú alergické.

Existuje názor na závislosť reakcie od množstva a koncentrácie kontrastnej látky. R. May a R. Nissi sa domnievajú, že nežiaduce reakcie alergickej povahy by boli rovnako výrazné pri akejkoľvek dávke kontrastnej látky. J. V. Gillenwater, ktorý nie je zástancom alergickej teórie, sa však domnieva, že pri vysokých koncentráciách a v veľká dávka kontrastné látky sa stávajú toxickými pre tkanivá. Podľa C. Hanssona a G. Lindholma, M. J. Chamberlaina a T. Sherwooda, N. Miltona a R. Gottlieba infúzna urografia, pri ktorej sa používa veľké množstvo kontrastnej látky, len zriedkavo zhoršuje priebeh základného ochorenia pri ťažkých ochorenie obličiek.nedostatočnosť. Vysvetľuje to skutočnosť, že pri zlyhaní obličiek je kontrastná látka vylučovaná pečeňou a črevami.

Pacientom s latentným zlyhaním obličiek sa na rýchle odstránenie kontrastnej látky a jej väčšie zriedenie odporúča predpísať Lasix po štúdii.

takže, vysokokontrastné prípravky používané v urologických štúdiách sú relatívne málo toxické, ak však ide o skrytú alebo zjavnú funkčnú nedostatočnosť obličiek alebo pečene, potom ich zavedenie do cievne lôžko môže byť príčinou nefro- alebo hepatopatie.

Angiografické vyšetrenie poskytuje nielen cenné informácie pre stanovenie diagnózy a určenie racionálnej taktiky liečby, ale slúži aj ako „provokačný“ test, ktorý odhalí latentnú funkčnú insuficienciu niektorých parenchýmových orgánov. To umožňuje prevenciu komplikácií a aktiváciu patologického procesu v príslušnom orgáne počas prípravy pacienta na operáciu, anestéziu av pooperačnom období.

Nefrotoxicita je vlastnosť chemikálií, pôsobiacich na organizmus nemechanicky

spôsobením štrukturálnych a funkčných porúch obličiek. Nefrotoxicita môže

sa objavujú ako výsledok priamej interakcie chemikálií (alebo ich metabolitov) s

obličkový parenchým a nepriame pôsobenie, najmä prostredníctvom zmien hemodynamiky,

acidobázická rovnováha vnútorného prostredia, masívna tvorba produktov v organizme

toxická deštrukcia bunkových prvkov, ktoré sa majú vylučovať obličkami (hemolýza,

rabdomyolýza).

V užšom zmysle možno nefrotoxikanty nazývať len tie priamo pôsobiace lieky.

na obličky látky, na ktoré je prah citlivosti orgánu výrazne nižší ako u iných orgánov a

systémov. V praxi sa však nefrotoxické látky často nazývajú akoukoľvek látkou, ktorá má

nefrotoxicita.

Tabuľka 1 poskytuje zoznam toxických látok s relatívne vysokou priamou nefrotoxicitou.

činnosť. Zoznam látok, o ktorých je známe, že majú nepriamy toxický účinok na obličky

oveľa širší a zahŕňa viac ako 300 položiek.

Tabuľka 1. Látky, ktoré spôsobujú akútne a chronické formy poškodenia obličiek

Kovy Technické kvapaliny Rôzne

tetrachlórmetán

dichlóretán

trichlóretylén

chloroform

etylénglykol

dietylénglykol

epichlórhydrín

Etylénglykolétery

Hexachlór-1,3-butadién

dichlóracetylén

sírouhlík

Paraquat

Mykotoxíny (vrátane pallidových toxínov)

Cantharidin

penicilín

Deriváty kyseliny acetylsalicylovej

cefaloridín

Puromycin

Aminonukleozid

V dôsledku medikamentóznej terapie, náhodnej alebo úmyselnej intoxikácie, práce resp

životom v kontaminovanom prostredí je značná časť populácie neustále vystavená

vystavenie potenciálnym nefrotoxickým látkam. Kvantifikujte príspevok každého z uvedených

príčin v celkovom počte registrovaných chronických a akútnych nefropatií v súčasnosti nie je

zdá sa možné.

Podľa niektorých údajov má viac ako 10 miliónov ľudí na svete neustály kontakt s látkami

s ťažkou nefrotoxicitou. Frekvencia hlásených prípadov akútnych obličiek

nedostatočnosť je asi 2 na 1 000. Podľa niektorých výskumníkov je asi 20 % dôsledkom

chemické vplyvy, hlavne lieky. Medzi hlavné patria aj lieky

iné chemické faktory, príčina chronickej nefropatie. Podľa niektorých údajov iba

Zneužívanie nenarkotických analgetík je základom jednej tretiny prípadov chronických obličiek

nedostatočnosť. Treba poznamenať, že v polovici zistených prípadov ochorení orgánu,

príčiny patológie zostávajú neznáme. Je možné, že patológia obličiek vzniká v dôsledku

chronické účinky látok znečisťujúcich životné prostredie, priemyselné riziká (ťažké kovy, organické

rozpúšťadlá atď.) oveľa častejšie, ako sa bežne verí. Individuálne pozorovania to podporujú.

predpoklad. Preto medzi osobami neustále vystavenými ťažkým kovom (olovo,

kadmium) je frekvencia úmrtí na zlyhanie obličiek výrazne vyššia ako priemer.

1. Anatomické a fyziologické znaky orgánu

Oblička je mimoriadne zložitý orgán, z hľadiska morfológie aj fyziológie, hlavných funkcií

ktoré – vylučovanie produktov metabolizmu z tela (pozri časť „Izolácia xenobiotík z

organizmu (vylučovanie)"), regulácia vodnej a elektrolytovej rovnováhy. Okrem iných funkcií: syntéza

enzýmy metabolizmu vitamínu D, renín, ktorý sa podieľa na tvorbe angiotenzínu,

aldosterón, syntéza niektorých prostaglandínov atď.

Párový orgán, ktorý váži len asi 300 gramov (menej ako 1 % telesnej hmotnosti človeka), prijíma asi

25 % srdcového výdaja. Krv sa dodáva do nefrónov - funkčne -

morfologické jednotky obličiek (asi 106 nefrónov na obličku). Každý nefrón je tvorený cievou

časti - aferentná arteriola, kapilárny glomerulus, eferentná arteriola; Bowmanova kapsula

obklopujúce vaskulárny glomerulus, do ktorého sa filtruje primárny moč; systémov

stočené a rovné tubuly (štruktúra v tvare U priameho segmentu obličkového tubulu sa nazýva

slučka Henle), spájajúca Bowmanovu kapsulu so spojovacím a zberným kanálom, cez ktorý

moč sa vylučuje z tela.

Kapilárny glomerulus, obklopený Bowmanovou kapsulou, je komplexne organizovaná molekula

filter, ktorý zadržiava látky s molekulovou hmotnosťou viac ako 40 000 daltonov (väčšina bielkovín

krv), ale priepustné pre väčšinu xenobiotík a metabolických produktov endogénnych látok

("kal"). Približne 20 % objemu krvnej plazmy, ktorá preteká obličkami, prejde (odfiltruje)

z kapilár do glomerulárnej kapsuly (180 litrov za deň). Z výsledného filtrátu, v tubuloch, späť

resorbované do krvi väčšina z nich voda, chlorid sodný, iné soli. Vďaka tomu, čo sa deje

procesov, toxické látky vylučované močom sa výrazne koncentrujú v určitých oddeleniach

nefrón (hlavne proximálne obličkové tubuly) a intersticiálne tkanivo obličiek.

V oblasti cievneho pólu obličkového glomerulu pri sútoku aferentnej arteriol do nej

nachádza sa periglomerulárny (juxtaglomerulárny) komplex. Tvorí sa z

juxtaglomerulárne epiteloidné bunky, ktoré tvoria manžetu okolo aferentnej arterioly

špecializované bunky „hustej škvrny“ distálneho obličkového tubulu (nachádzajúce sa v oblasti

jeho anatomický kontakt s glomerulárnym pólom) a mezangiálne bunky, ktoré vypĺňajú priestor

medzi kapilárami. Úlohou komplexu je kontrolovať krvný tlak a vodu-soľ

metabolizmu v tele, reguláciou sekrécie renínu (regulácia krvného tlaku) a rýchlosti prietoku krvi pozdĺž privádzania

renálna arteriola (regulácia objemu krvi vstupujúcej do obličiek). Účasť komplexu v

patogenéza toxického poškodenia obličiek (pozri nižšie).

Keďže hlavné transportné a koncentračné procesy prebiehajú v proxim

tubuly, je to práve táto časť nefrónu, ktorá je najčastejšie poškodená toxickými látkami. Okrem toho procesy

prechod v proximálnych častiach renálnych tubulov (reabsorpcia vody, sekrečné procesy),

sú mimoriadne energeticky náročné, vďaka čomu sú veľmi náchylné na ischémiu.

V slučke Henle sa v dôsledku protiprúdového mechanizmu uskutočňuje ďalšia koncentrácia moču.

Niektoré látky, ako sú analgetiká, močovina, nie sú reabsorbované v proximálnom tubule, ale

intenzívne sústredený v slučke Henle. Najvyššia koncentrácia týchto látok sa nachádza v

tubuly a zberné potrubie. Tento proces je pod kontrolou antidiuretického hormónu. IN

rovnaký úsek nefrónu v dôsledku vylučovania nadbytku vodíkových alebo amónnych iónov z krvi,

tvorí sa pH moču.

Ďalšou dôležitou funkciou obličiek, ktorá ovplyvňuje nefrotoxicitu množstva látok, je ich

schopnosť metabolizovať xenobiotiká. Hoci rýchlosť metabolizmu je oveľa nižšia ako v

pečene, určujú sa tu rovnaké enzymatické systémy a intenzita biotransformácie

dosť vysoko. Úroveň aktivity oxidáz závislých od cytochrómu P450 je najvyššia v priamke

(pars recta) proximálnych renálnych tubulov, oblasť obzvlášť citlivá na toxické látky.

Aj keď mnohé xenobiotiká sa súčasne metabolizujú s tvorbou aktívnych radikálov tak v pečeni, ako aj

v obličkách je poškodenie orgánu pravdepodobne spôsobené pôsobením tej časti celkového množstva

látky, ktoré sa metabolizujú v obličkách.

Blízkosť metabolických procesov prebiehajúcich v pečeni a obličkách prakticky určuje

rovnakú citlivosť týchto orgánov na mnohé xenobiotiká (chlórované uhľovodíky,

bledé toxíny muchotrávky, paraquat atď.). Prevládajúca lézia jedného alebo druhého orgánu v

intoxikácia je z veľkej časti spôsobená spôsobom, akým sa látka dostala do tela (inhalácia,

parenterálne, cez gastrointestinálny trakt), teda ktorý z orgánov bude prvý na ceste

zlúčenina distribuovaná krvou. Napríklad pri vdýchnutí

tetrachlórmetán vo väčšej miere ovplyvňuje obličky, pričom sa látka užíva per os - pečeň.

Vysoká citlivosť obličiek na pôsobenie toxických látok je teda určená:

Vysoká intenzita prietoku krvi obličkami a citlivosť orgánu na hypoxiu;

Schopnosť koncentrovať xenobiotiká v procese tvorby moču;

Reverzná resorpcia časti vylučovaných xenobiotík do epitelových buniek renálnych tubulov;

Biotransformácia xenobiotík, v niektorých prípadoch sprevádzaná tvorbou

vysoko toxické medziprodukty.

2. Charakteristika nefrotoxického účinku

2.1. Mechanizmy pôsobenia

Mechanizmy nefrotoxicity sú biochemického, imunologického a hemodynamického charakteru.

Poškodenie orgánov mnohými toxickými látkami je zmiešané.

nedostatky možno rozdeliť do jednej z nasledujúcich skupín:

prerenálne;

obličkové;

Postrenálny.

Prerenálne príčiny zahŕňajú patologické stavy, ktoré vedú k narušeniu

hemodynamika, sprevádzaná poklesom renálnej hemoperfúzie (hypovolémia, šok atď.).

Renálne príčiny patológie sú spôsobené poškodením tkaniva obličiek.

Postrenálne príčiny sú spojené s blokádou distálnych tubulov nefrónu a / alebo zberu

skúmavky s patologickým tajomstvom alebo aglomeráty toxických látok a ich metabolitov.

2.1.1. Biochemické mechanizmy

Mechanizmy nefrotoxického účinku xenobiotík sú rôznorodé a zároveň sa vyvíjajú podľa

stačí na všeobecný scenár. Toxická látka prešla cez filtračnú bariéru v glomeruloch

koncentrované (asi 100-krát) vo vnútri tubulov v dôsledku reabsorpcie väčšiny vody,

koncentračným gradientom alebo v dôsledku aktívnych reabsorpčných procesov sa xenobiotiká dostávajú do buniek

tubulárny epitel a hromadí sa tam. Nefrotoxický účinok sa vyvíja, keď

kritickej koncentrácie toxických látok v bunkách.

V závislosti od fyzikálno-chemických vlastností látok interagujú s molekulami -

receptory (membránové štruktúry, enzýmy, štruktúrne proteíny, nukleové kyseliny) zahrnuté v

štruktúra jedného z bunkových kompartmentov: lyzozómy (aminoglykozidy atď.), cytoplazma (závažná

kovy - kadmium), ribozómy, hladké endoplazmatické retikulum a pod., čo iniciuje vývin

toxický proces.

U mnohých organických zlúčenín štádiu ich nefrotoxického účinku predchádza štádium ich

bioaktivácia prechádzajúca za účasti enzymatických, metabolizujúcich systémov. V mechanizme

nefrotoxický účinok mnohých xenobiotík (cefaloridín, puromycín, aminonukleozid, paraquat,

tetrachlórmetán) dôležitú úlohu zohráva ich schopnosť iniciovať proces tvorby v

bunky voľných radikálov.

2.1.2. Imunologické mechanizmy

Nefrotoxické procesy imunitného typu sú spravidla výsledkom dvoch hlavných

procesy: (1) ukladanie komplexu antigén-protilátka v glomerulárnych štruktúrach obličiek; (2) vzdelávanie

komplexné antigény in situ, počas interakcie obličkových proteínov s toxikantom, po ktorej nasleduje atak

na nich protilátky cirkulujúce v krvi. Pretože protilátky a imunitné komplexy majú vysokú molekulovú hmotnosť

formácie, spravidla nie sú detegované mimo glomerulárneho aparátu. V tomto spojení

imunitné mechanizmy môžu viesť k vytvoreniu glomerulonefritídy (napr

glomerulonefritída vyvolaná soľami zlata, ortuti, d-penicylamínu) alebo akútna

intersticiálna nefritída (deriváty penicilínu), ale nie poškodenie epitelu renálnych tubulov.

Presný mechanizmus, ktorým toxikant spúšťa hyperimunitnú reakciu, je

vedúci k poškodeniu obličiek vo väčšine prípadov nie je známy. Niekedy sa prejavujú xenobiotiká

vlastnosti hapténov (meticilín), ktoré tvoria akýsi vlastný antigén, alebo prispievajú k uvoľňovaniu do krvi

normálne latentné antigény. V niektorých prípadoch môže byť príčinou hyperimunitná reakcia

polyklonálna aktivácia imunokompetentných buniek, ako je to v prípade nefropatií,

spôsobené zlatom, ortuťou, penicilamínom.

Poškodenie tkaniva obličiek sa vyskytuje prostredníctvom implementácie určitého reťazca udalostí, charakteristických

na rozvoj alergických alebo autoimunitných procesov (pozri časť „Imunotoxicita“).

2.1.3. Hemodynamické mechanizmy

Hemodynamické poruchy sú častou príčinou toxických nefropatií.

Pri akútnom poškodení renálnych tubulov toxikantom môžu byť funkcie orgánu narušené v dôsledku

zablokovanie lumen tubulov produktmi rozpadu epitelových buniek, retrográdny glomerulárny prúd

filtrátu, zvýšenie tlaku v Bowmanovej kapsule a v dôsledku toho krv v kapilárnej sieti

obličkový glomerulus. Zvýšenie krvného tlaku v glomerulách aktivuje juxtaglomerulárnu

obličkový aparát, spôsobujúci hypersekréciu renínu. Lokálny účinok renín-angiotenzínového systému

určuje arteriolárny preglomerulárny spazmus, ktorý na jednej strane zahŕňa

zastavenie (alebo prudké oslabenie) prívodu krvi do glomerulu, pozastavenie glomerulu

filtrácia a na druhej strane ischémia renálnych tubulov a ich sekundárna nekróza. poškodenie tkaniva

zhoršené uvoľňovaním takých biologicky aktívnych látok, ako sú tromboxány, do cievneho riečiska,

endotelín.

V prípadoch, keď sa objem glomerulárnej filtrácie zníži o viac ako 70%, evolúcia

proces smerujúci k zlyhaniu obličiek sa stáva nezvratným, pravdepodobne v dôsledku skutočnosti, že

Na patologickom procese sa postupne podieľajú predovšetkým intaktné nefróny.

2.2. Prejavy toxického pôsobenia

Hlavné prejavy poškodenia obličiek toxickými látkami sú:

Vzhľad krvi v moči (hematúria) v dôsledku poškodenia stien kapilár glomerulov;

Výskyt bielkovín v moči viac ako 0,5 g v dennej vzorke (proteinúria). Proteinúria môže byť

glomerulárneho pôvodu, kým v moči prevažne vysokomolekulové

bielkoviny (viac ako 40 000) a tubulárne – v moči sa nachádzajú prevažne bielkoviny s nízkou molekulovou hmotnosťou

(menej ako 40 000). Glomerulárna proteinúria naznačuje narušenie glomerulárnej hematomočovej bariéry;

tubulárne - na poškodenie proximálnych častí obličkových tubulov;

Zníženie množstva oddeleného moču - menej ako 600 ml denne (oligúria);

Zvýšenie obsahu krvnej plazmy nízkomolekulárnych látok s obsahom dusíka, ako napr

močovina, kreatinín, 2-mikroglobulíny atď. (azotémia);

Celkový edém, ktorý pri absencii srdcového zlyhania alebo cirhózy pečene naznačuje ostrý

Hypertenzia spôsobená glomerulosklerózou.

Tieto prejavy sa spájajú do určitých syndrómov. Hlavné syndrómy, ktoré sa vyvíjajú

v dôsledku akútnej alebo chronickej intoxikácie sú:

Akútne zlyhanie obličiek charakterizované akútnou inhibíciou funkcie obličiek s azotémiou

a často oligúria;

Chronické zlyhanie obličiek je trvalé poškodenie funkcie obličiek s azotémiou,

acidóza, anémia, hypertenzia a rad ďalších porúch;

Tubulointersticiálna nefritída (akútna alebo chronická) s rôznymi znakmi tubulárnej

dysfunkcie (proteinúria tubulárneho typu, acidóza moču, strata solí, znížená špecifická hmotnosť moču a

Nefrotický syndróm charakterizovaný závažnou proteinúriou (viac ako 3,5 g bielkovín denne)

moč), hypoproteinémia, edém, hyperlipidémia, hyperlipidúria. Nefrotický syndróm môže

byť dôsledkom glomerulonefritídy rôznych typov;

Rýchlo progresívna glomerulonefritída, prejavujúca sa hematúriou a oligúriou, čo vedie k

zlyhanie obličiek na niekoľko týždňov.

Látky, ktoré spôsobujú vznik určitých typov nefropatie, sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2. Otrava sprevádzaná toxickou nefropatiou

Možnosti pre toxické

nefropatia

Toxické látky

AKÚTNE OBLÍVKY

ZLYHANIE:

1. Prerenálna

2. Postrenálny

3. Renálne príčiny

A. Akútna tubulárna

B. Ostrý

intersticiálna nefritída

Antihypertenzíva, diuretiká, laxatíva,

ergotamín

Butadión, fluorochinolóny, bromokriptín atď.

amanitín, faloidín; ťažké kovy (ortuť, chróm, arzén);

halogénované uhľovodíky; glykoly (etylénglykol); hemolytiká

(stibín, arzín atď.); antibiotiká (cefalosporín, aminoglykozidy a

atď.); protinádorové látky (cisplatina atď.).

Alopurinol, cefalosporíny, indometacín. rifampicín atď.

CHRONICKÝ

RENÁLNA

ZLYHANIE:

A. Intersticiálna

zápal obličiek; glomeroskleróza

B. Nefrotický

Kovy (kadmium, olovo, berýlium, lítium); cyklosporín

Kovy (ortuť, zlato); kaptopril, heroín, D-penicilamín

3. Stručný popis jednotlivých nefrotoxických látok

Nefrotoxické látky sú mimoriadne široko používané v každodennom živote a v práci. Áno, organické

rozpúšťadlá sú súčasťou mnohých lakov, farieb, lepidiel, čistiacich prostriedkov, pesticídov

atď. Ťažké kovy a ich zlúčeniny sú široko používané v každodenných činnostiach. Spôsoby

rôzny je aj príjem látok do organizmu: inhalačný, perkutánny, alimentárny. V podmienkach

produkcie, najčastejšie sú inhalačné intoxikácie. Často pôsobia rozpúšťadlá

a cez kožu. Pre zvyšok populácie je najcharakteristickejšia cesta vstupu nefrotoxických látok

do tela je alimentárne, s kontaminovanými potravinami, nápojmi.

3.1. Kovy

Mnohé ťažké kovy sú vyslovene nefrotoxické látky, ktorých porážka aj v

malé dávky vedú k výskytu glukozúrie, aminoacidúrie, polyúrie. Pri ťažkej otrave

kovy tvoria nekrotické zmeny v obličkách, vzniká anúria, proteinúria, je to možné

smrteľný výsledok. Pri pokuse, keď sa do organizmu zvierat dostávajú malé dávky kovov, nie

spôsobujúce klinické lézie, ich vysoká koncentrácia je stanovená v lyzozómoch obličkových buniek. Toto

väzba kovov lyzozómami môže byť dôsledkom lyzozomálnej endocytózy kov-proteín

komplexy, autofágia organel poškodených kovmi (napr. mitochondrie), väzba

kovov lipoproteínmi lyzozómových membrán. So zavedením vysokých dávok toxických látok, kovov

sa nachádzajú aj v iných bunkových organelách.

3.1.1. Viesť

V nedávnej minulosti bolo olovo častou príčinou akútnych a chronických nefropatií. IN

literatúra popisuje početné prípady nekrózy tubulárneho epitelu v dôsledku náhodnej resp

úmyselné požitie veľkých dávok olovených solí. Prípady chronického zlyhania obličiek

boli zaznamenané od osôb, ktoré odoberali alkohol skladovaný v nádobách s obsahom olova, od pracovníkov,

neustále v kontakte s látkami obsahujúcimi olovo u dospelých, ktorí mali akútne detstvo

intoxikácia olovenými farbivami a pod. V súčasnosti sú hlavné prípady

zaznamenané oveľa menej často.

Chronická olovnatá nefropatia sa prejavuje progresívnou tubulointersticiálnou nefritídou,

ktorý je charakterizovaný absenciou proteinúrie a albuminúrie v počiatočnom štádiu tvorby

patológiu a odhaľuje sa pri štúdiu rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Akumulácia

olova v obličkovom tkanive, najmä v epitelových bunkách proximálnych tubulov, je sprevádzaná

skorých štádiách ochorenia poškodením bunkových mitochondrií a poruchou absorpčných funkcií

bunky. Neskôr sa v jadrách týchto buniek objavujú inklúzie, tvorené komplexmi olova s ​​kyslými kyselinami.

bielkoviny. Tieto intranukleárne telieska majú tendenciu zmiznúť s progresiou patológie.

Patológie obličiek pri intoxikácii olovom sú často sprevádzané hypochrómnou anémiou, hypertenziou,

neuropatia.

Pomocou chelatačných činidiel (EDTA alebo dimerkaptosukcinát) je možné mobilizovať

olovo nahromadené v tkanivách a tým urýchliť jeho vylučovanie z tela. Obsah olova v

moč pacienta viac ako 800 mcg v dennej vzorke po intravenóznom podaní EDTA v dávke 0,5 gramu

označuje vysoký obsah kovu v telesných tkanivách.

3.1.2. kadmium

Chronická intoxikácia kadmiom je často sprevádzaná vývojom progresívneho

tubulointersticiálna nefritída.

Infekcie u ľudí sú zvyčajne výsledkom konzumácie kontaminovaných potravín alebo, v

pracovné podmienky, vdychovanie prachu s obsahom kadmia. epidemiologický výskum

medzi osobami profesionálne v kontakte s kadmiom, odhalil vysoký výskyt obličkových

patológia. Prípady chronickej intoxikácie ľudí žijúcich v regiónoch s vysokou

rastúce na pôdach s vysokým obsahom kadmia je zaznamenaná choroba (Itai-itai), ktorá

prejavuje sa anémiou, deštrukciou kostného tkaniva, poruchou funkcie obličiek (lézia epitelu

proximálne tubuly). Choroba začína vylučovaním špecifických

proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, ako sú 2-mikroglobulíny alebo proteín viažuci retinol, a

kadmium, hlavne vo forme komplexu s proteínom metalotionenínom. Väzba kadmia

Zdá sa, že metalotioneín chráni niektoré orgány pred poškodením. V rovnakom čase

je vo forme takého komplexu, že látka je zachytená obličkami a uložená v orgáne (perióda

polčas rozpadu kadmia z ľudského tela je 10-20 rokov).

U osôb s počiatočné formy poškodenie obličiek je koncentrácia kadmia v moči zvyčajne viac ako

10 mcg na 1 g kreatinínu vylúčeného močom.

Pri akútnej intoxikácii kadmiom je to pomerne účinný prostriedok na odstránenie látky z

organizmom je EDTA-Ca,Na. Pri chronickej intoxikácii mobilizujte prvok s

komplexotvorné látky, ktoré má lekár k dispozícii, zatiaľ nie sú možné.

Mechanizmus toxického pôsobenia kovu nebol definitívne stanovený. Zrejme pozostáva

pri interakcii kovu s karboxy-, amino-, SH-skupinami proteínových molekúl, dysfunkcia

štruktúrne proteíny a enzýmy. Ukázalo sa tiež, že Cd vo veľkej miere sleduje metabolické dráhy Zn+2 a

Predpokladá sa, že na molekulárnej úrovni môže byť mechanizmus toxického pôsobenia Cd tiež spôsobený

jeho schopnosť nahradiť Zn a iné dvojmocné ióny v biologických systémoch. nedostatok zinku

modifikuje charakter distribúcie Cd a výrazne potencuje jeho toxicitu.

3.1.3. Merkúr

Akútna intoxikácia určitými anorganickými a organickými zlúčeninami ortuti

sprevádzané rozvojom nekrózy epitelu proximálnych renálnych tubulov a obličiek

nedostatočnosť. Je dobre známe, že použitie ortuťových diuretík v malých dávkach je sprevádzané

väzba Hg2+ na enzýmy bunkovej membrány obsahujúce sulfhydrylové skupiny v molekule a

podieľajú sa na reabsorpcii sodíka a inhibujú ich aktivitu. Zavádzanie liekov na neprimerane vysoké

dávky môžu viesť k akútnej glomerulonefritíde s charakteristickou proteinúriou a nefrotickou

syndróm.

Ortuťové výpary a soli, ktoré pôsobia v miernych dávkach, môžu spôsobiť rôzne subklinické formy.

porucha funkcie obličiek, sprevádzaná proteinúriou, vylučovaním močom niekt

enzýmy s nízkou molekulovou hmotnosťou. Jedinci s ťažkou intoxikáciou ortuťou z povolania majú tendenciu

zaznamenaná chronická glomerulonefritída.

Na urýchlenie vylučovania látky z tela sa používajú rôzne chelatačné činidlá.

Najčastejšie sa používa dimerkaprol, D-penicilamín, dimerkaptosukcinát.

3.1.4. Arzén

Nekróza tubulárneho epitelu obličiek je častou komplikáciou akútnej otravy zlúčeninami.

trojmocný a päťmocný arzén. Úspešne urýchliť vylučovanie arzénu z tela

používajú sa chelatačné činidlá zo skupiny ditiolov (2,3-dimerkaptopropanol, unitiol a pod.).

Otrava arzínom (AsH3) vedie k sekundárnemu poškodeniu obličiek uvoľneným hemoglobínom

krvnej plazmy v dôsledku masívnej hemolýzy. Akútne zlyhanie obličiek, ktoré sa vyvíja s

toto je hlavná príčina smrti otrávených. Použitie komplexotvorných činidiel na

intoxikácia touto látkou je nepraktická.

3.2. Technické kvapaliny

Množstvo technických kvapalín a medzi nimi predovšetkým organické rozpúšťadlá je široké

používané v každodennom živote av práci sú potenciálne nefrotoxické látky. Záležiac ​​na

dávky látky vyvíjajú mierne, sprevádzané stredne závažnou proteinúriou, stredne

závažnosť a závažná, prebiehajúca vo forme akútnej tubulárnej nekrózy formy poškodenia obličiek.

Často sa poškodenie obličiek vyvíja u narkomanov, ktorí inhalujú, s cieľom získať

rozkoše, lepidlá, farbivá s obsahom toluénu ako rozpúšťadla. Sformovaný v tomto

komplex symptómov pripomína Fanconiho syndróm (glukozúria, proteinúria, acidóza atď.).

Subchronické a chronická intoxikácia uhľovodíky (benzíny) môžu spôsobiť

glomerulonefritída s charakteristickým Goodpastureovým syndrómom (rýchlo progresívna glomerulonefritída,

sprevádzané periodickým pľúcnym krvácaním a prítomnosťou protilátok proti v krvi

glomerulárna membrána).

V závislosti od typu rozpúšťadla, okrem obličiek, patologický proces často zahŕňa

iné orgány, hlavne pečeň, krv, nervový systém.

3.2.1. etylénglykol

Etylénglykol - dvojsýtny alkohol (CH2OH-CH2OH) - je súčasťou rôznych nemrznúcich zmesí

a brzdové kvapaliny. Otrava látkou je možná len vtedy, keď sa užíva perorálne (napr

alkoholová náhrada) a vedie k akútnemu poškodeniu obličiek. Absolútne smrteľná dávka pre ľudí -

Látka sa rýchlo vstrebáva v gastrointestinálnom trakte. Najväčšie množstvo sa hromadí v

pečeň a obličky, kde xenobiotikum podlieha biologickej oxidácii s tvorbou glykolátov,

glyoxaláty, oxaláty, ktoré v podstate iniciujú vývoj toxického procesu. Obdobie

polčas eliminácie látky je asi 3 hodiny. Do 6 hodín po užití 100 ml alkoholu

telo vyprodukuje asi 70 ml toxických látok. Samotný etylénglykol a jeho metabolické produkty

sa vylučujú z tela pomaly a stanovujú sa v krvi asi deň.

Etylénglykol, ktorý pôsobí ako celá molekula, vykazuje vlastnosti typického neelektrolytu, ktorý poskytuje

sedatívno-hypnotický účinok (pozri „Neurotoxicita“). Vzniká počas metabolizmu

aldehydy a organické kyseliny (najmä kyselina šťaveľová) spôsobujú metabolickú acidózu (in

ťažké prípady - pH krvi nižšie ako 6,9), útlm tkanivového dýchania, tvorba kryštálov v tkanivách

vo vode nerozpustný oxalát vápenatý a hypokalciémia. Tieto javy sú základom

vnútorné orgány sú obzvlášť citlivé na zmeny vlastností vnútorného prostredia a nedostatok energie -

CNS a obličky.

Príznaky poškodenia obličiek sa spravidla vyvíjajú na 2. - 3. deň intoxikácie (po perióde

mozgové príhody). V mimoriadne závažných prípadoch je zaznamenaná oligúria; erytrocyty sa zisťujú v moči,

proteín, kryštály šťavelanu vápenatého. Na 8. – 14. deň s príznakmi urémie môžu obete

zahynúť. Pitva mŕtvych ukazuje významné zmeny v obličkách: degeneráciu epitelu

stočené tubuly, malé krvácania v parenchýme orgánu. Mikroskopicky viditeľné v obličkovom tkanive

oxalátové kryštály, mechanicky traumatizujúce orgán.

Komplexná terapia otravy okrem iných opatrení zabezpečuje včasné podanie

obete etylalkoholu v množstve do 1 g / kg (ústami alebo intravenózne) s následným opakovaním

zavedenie látky do 3 - 4 dní. To zaisťuje konkurenčnú inhibíciu procesu

biotransformácia etylénglykolu. V experimente sa na liečbu lézie testoval inhibítor

alkoholdehydrogenáza 4-metylpyrazol.

4. Hodnotenie nefrotoxicity xenobiotík

Nefrotoxicita látok sa hodnotí počas akútnej subakútnej, chronickej toxikologickej

experimenty. Je žiaduce vykonávať pokusy na niekoľkých druhoch laboratórnych zvierat. Počas

štúdie, na posúdenie funkčného stavu obličiek, použiť metódy, ktoré sú široko používané v

klinickej praxi.

V priebehu skríningu xenobiotík sa testujú, ako je stanovenie hustoty moču,

Je dôležité mať na pamäti, že žiadny z týchto testov nemôže jednoznačne posúdiť vývoj

renálna patológia. V niektorých prípadoch zistené porušenia jednoducho odrážajú fyziologické reakcie.

telo k iným nepriaznivým účinkom.

Medzi najjednoduchšie a najčastejšie vykonávané štúdie, umožňujúce určite

na posúdenie mechanizmu poškodenia sa používa kreatinínový test. S poklesom rýchlosti glomerulárnej

filtráciou sa hladina kreatinínu v krvnej plazme zvyšuje. Pri interpretácii testu,

brať do úvahy nelineárny charakter závislosti „obsah kreatinínu – nedostatočná filtrácia“. takže,

vzorka sa stáva zreteľne pozitívnou, keď sa rýchlosť filtrácie zníži o viac ako 30 - 50 %.

Citlivejšie sú metódy na stanovenie klírensu kreatinínu, inulínu,

izotopicky značené xenobiotiká. Tieto testy sú však zložité a nemožno na ne zvyknúť

vykonávanie rutinného výskumu. Navyše, v počiatočných štádiách patológie, keď je kompenzačná

procesy zabezpečujú fungovanie orgánu (až 50% parenchýmu obličiek je poškodených), ukazovatele

klírens látok jednoducho nie sú informatívne.

Výskyt bielkovín v moči je často najcitlivejším znakom toxického poškodenia obličiek. S

makromolekulárne (napríklad albumín), na rozpoznanie glomerulárnej patológie a

s nízkou molekulovou hmotnosťou (napr. 2-mikroglobulín, proteín viažuci retinol), na detekciu

poškodenie proximálnych tubulov.

Štúdium pomeru nízko- a vysokomolekulárnych bielkovín v moči umožňuje identifikovať

schopnosť toxických látok spôsobovať prevažne nefropatiu tubulárneho alebo glomerulárneho typu.

Vzhľad renálnych enzýmov v moči naznačuje poškodenie parenchýmu orgánu. Jeden z

acetylglukózaminidáza. Aktivita enzýmu v obličkovom tkanive je vysoká, v moči je stabilná, má vysokú

molekulovej hmotnosti, čo vylučuje možnosť jeho extrarenálneho pôvodu. Špecifikované

okolnosti zabezpečujú spoľahlivosť testu.

Toxické poškodenie tkaniva obličiek je sprevádzané objavením sa jeho štrukturálneho v moči

zložky s antigénnymi vlastnosťami. Techniky na stanovenie imunity

karboanhydráza, alanínaminopeptidáza atď. Vzhľad renálnych antigénov v moči je zvyčajne

naznačuje akútny proces v obličkách.

5. Identifikácia __________toxického poškodenia obličiek u ľudí

Diagnóza akútnych toxických nefropatií je založená na klinických a laboratórnych údajoch.

Pri bežných vyšetreniach osôb v kontakte s potenciálnymi nefrotoxickými látkami, napr

proteinúria, enzymúria, vylučovanie renálnych antigénov.

U otrávenej osoby je potrebné: ​​študovať chemické zloženie moču; vykonať jeho mikroskopiu; odhadnúť

rýchlosť glomerulárnej filtrácie v zmysle koncentrácie kreatinínu, močoviny v krvi,

klírens kreatinínu, inulínu, izotopicky značených zlúčenín; určiť stav rúrky

funkcie (koncentračná kapacita, kapacita vylučovania protónov, klírens fosfátov atď.).

V obzvlášť ťažkých prípadoch je indikované rádiografické a rádioizotopové vyšetrenie obličiek,

mikroskopické, elektrónové mikroskopické, imunofluorescenčné štúdium bioptických vzoriek obličiek.

V súčasnosti, vzhľadom na prevalenciu základných hygienických opatrení,

ochrana človeka pred masívnymi účinkami toxických látok, ktorým musí človek čeliť oveľa častejšie

so subklinickými formami renálnej patológie chemickej etiológie, ktorá sa prejavuje miernym

proteinúria, enzymúria atď. Tieto renálne účinky svedčia o nedostatočnosti

opatrenia na zabránenie poškodenia nefrotoxickými látkami pri práci, v niektorých prípadoch

odrážajúc počiatočné javy progresívnej patológie je možné identifikovať iba pomocou

technicky zložité techniky a drahé presné zariadenia.

Veľký význam pri diagnostike toxických nefropatií má dotazovanie sa subjektu. Počas prieskumu

je potrebné zistiť, či subjekt mohol alebo mal kontakt s toxickými látkami, s akými, kedy a ako dlho.

Treba mať na pamäti, že intoxikácia môže byť výsledkom užívania nefrotoxických liekov.

(antibiotiká, analgetiká), konzumácia kontaminovanej vody a potravín, vystavenie toxickým látkam v každodennom živote a pod.

výroba (rozpúšťadlá, kovy), zneužívanie látok a pod. Je potrebné pripomenúť, že poškodenie obličiek

sa môže vyskytnúť pri pôsobení toxických látok vo veľmi malých dávkach u osôb s rôznymi typmi patológie alebo

kontakt s inými toxickými látkami (napríklad akútne zlyhanie obličiek môže

vyvinúť pod vplyvom veľmi malých dávok tetrachlórmetánu u osôb užívajúcich barbituráty -

fenomén synergie).

Diagnózu toxických nefropatií možno vykonať na základe štúdií, ktoré to umožňujú

identifikovať špecifické príznaky intoxikácie. Chronická otrava olovom je teda sprevádzaná

porušenie syntézy hemoglobínu; poruchy spojené s nefropatiou pečene a centrálneho nervového systému -

príznak poškodenia vdýchnutím halogénovanými uhľovodíkmi; charakteristické znaky poranenia

nervový systém môže odhaliť otravu ortuťou.

Diagnóza toxických nefropatií je výrazne uľahčená, ak biomateriál (moč, krv,

premývacia voda, bioptické vzorky a pod.) je možné stanoviť zvýšený obsah jedovatej látky. IN

v závislosti od toxikokinetických vlastností látky, času, počas ktorého toxikant alebo jeho

metabolitov sa v tele stanovuje, kolíše vo veľmi širokom rozmedzí od niekoľkých hodín

(sírouhlík) až týždne a dokonca roky (ťažké kovy: olovo, kadmium).

»» 2 / 2002

JESŤ. Lukyanova
Ruská štátna lekárska univerzita, Moskva

Používanie antibakteriálnych liekov je hlavnou príčinou ochorenia pre všetky vekové skupiny. K poškodeniu obličiek dochádza prostredníctvom dvoch hlavných mechanizmov, najmä priamo a pomocou imunologických mediátorov. U niektorých antibiotík (aminoglykozidy a vankomycín) je nefrotoxicita, ktorá je po vysadení lieku reverzibilná, veľmi častým nežiaducim účinkom až do nástupu akútneho zlyhania obličiek, ktorého výskyt v súčasnosti stúpa. Antibakteriálne lieky sa veľmi bežne používajú v novorodeneckom období, najmä u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou.

Stanovenie včasných neinvazívnych markerov poškodenia obličiek (močové mikroglobulíny, proteíny a rastové faktory) je veľmi dôležité, pokiaľ sa hodnoty tradičných laboratórnych parametrov nefrotoxicity odchyľujú od normy len pri výraznom poškodení obličiek.

V súčasnosti sa aminoglykozidy a glykopeptidy často používajú ako monoterapia alebo v kombinácii, napriek ich nízkemu terapeutickému indexu. Nefrotoxicitu môžu spôsobiť (beta-laktámy a príbuzné zlúčeniny. Potenciál nefrotoxicity je vo vzťahu k liečivám rozdelený nasledovne: karbapenémy > cefalosporíny > penicilíny > monobaktámy. U novorodencov sa často používajú cefalosporíny tretej generácie.

O nefrotoxicite iných tried antibakteriálnych liekov sa nehovorí, buď preto, že sa podávajú novorodencom za výnimočných okolností, ako je chloramfenikol alebo kotrimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), alebo preto, že nie sú spojené s výraznou nefrotoxicitou, ako sú makrolidy, klindamycín, chinolóny, rifampicín a metronidazol.

Pri výbere antibiotickej liečby u novorodencov je potrebné vziať do úvahy nasledujúce parametre:

Nefrotoxicita antibiotika, antibakteriálne spektrum aktivity, farmakokinetika, post-aplikačný účinok, klinická účinnosť, profil hlavných vedľajších účinkov a náklady na liečbu.

Hlavnými príčinami poškodenia obličiek sú výrazná nefrotoxicita niektorých antibakteriálnych liečiv, prevažujúca renálna exkrécia väčšiny antibiotík, vysoký renálny prietok krvi a vysoký stupeň špecializácie tubulárnych buniek. Antibiotiká môžu poškodiť obličky dvoma mechanizmami. Priamy typ poškodenia (najčastejší) je závislý od dávky, často so zákerným nástupom (príznaky sa často nezistia v počiatočných štádiách) a je charakterizovaný nekrózou časti buniek proximálnych tubulov obličiek . Patologické zmeny v ťažkých prípadoch zodpovedajú obrazu akútnej tubulárnej nekrózy, ktorá je typická pre poškodenie v dôsledku expozície aminoglykozidom a glykopeptidom. U novorodencov je tento typ poškodenia zaznamenaný.

Imunologicky sprostredkovaný typ poškodenia nezávisí od dávky liečiva a väčšinou sa vyskytuje akútne, sprevádzané alergickými prejavmi. Histologicky je charakterizovaná prítomnosťou infiltrátov pozostávajúcich z mononukleárnych buniek, plazmatických buniek a imunoglobulínového IgE [3]. Reakcia z precitlivenosti sa môže vyskytnúť prostredníctvom celulárnych mechanizmov (najčastejšie), čo vedie k akútnej tubulointersticiálnej nefritíde, alebo prostredníctvom humorálnych mechanizmov (menej často), čo vedie k fokálnej glomerulonefritíde. Takéto poškodenie je typické pre penicilíny a u novorodencov je veľmi zriedkavé. Cefalosporíny môžu potencovať priame aj imunologicky sprostredkované poškodenie.

Je potrebné poznamenať, že vývoj nefropatie vyvolanej liekmi je úplne odlišný od idiopatickej nefropatie. Poškodenie obličiek totiž zvyčajne ustúpi, keď sa liek vysadí [I]. Poškodenie funkcie obličiek však môže zasahovať do farmakokinetiky antibiotík, čím sa znižuje vylučovanie obličkami a vzniká nebezpečný začarovaný kruh. Možný následok môže dôjsť k postihnutiu iných orgánov, ako je orgán sluchu, rozvoj akútneho zlyhania obličiek.

V tretine prípadov u dospelých je akútne zlyhanie obličiek spôsobené užívaním antibakteriálnych liekov. Pri absencii systematických epidemiologických údajov o výskyte AKI u novorodencov sa výskyt za posledných 10 rokov zvýšil 8-krát u novorodencov aj u detí všetkých vekových kategórií. Úloha antibiotík pri spôsobovaní nefrotoxicity zostáva nejasná, pretože antibiotiká sa podávajú novorodencom, ktorí sú často vážne chorí, ktorí majú hemodynamické a/alebo elektrolytové poruchy, ktoré sú sprievodnými faktormi pri výskyte porúch obličiek.

V novorodeneckom období sa pomerne často používajú antibakteriálne lieky. U novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou je užívanie antibiotík veľmi časté, až 98,8 % novorodencov, pričom táto skupina pacientov môže byť výnimočne náchylná na rozvoj poškodenia obličiek. Neonatálny vek teda môže byť rizikovým faktorom pre rozvoj nefrotoxicity vyvolanej antibiotikami a stáva sa dôležitejším, čím vyšší je stupeň nedonosenosti. Mnohí vedci tvrdia, že poškodenie obličiek spôsobené užívaním antibakteriálnych liekov (najmä aminoglykozidov alebo glykopeptidov) je u novorodencov menej časté a menej závažné ako u dospelých.

V súčasnosti existujú tri všeobecne akceptované hypotézy: (1) pomer „objemu obličiek k objemu tela“ je vyšší u novorodencov; (2) novorodenci dosahujú menší príjem antibiotík proximálnymi tubulmi v dôsledku neúplného tubulárneho dozrievania; (3) nezrelé obličky sú menej citlivé na toxické činidlo. Je dôležité zdôrazniť, že úprava dávky sa má vždy vykonať u pacientov s poruchou funkcie obličiek predtým, ako akumulácia antibiotík môže viesť k zvýšeniu renálnych a extrarenálnych vedľajších účinkov.

Definícia a hodnotenie nefrotoxicity

Definícia nefrotoxicity je dobre zavedená pre aminoglykozidy a môže sa použiť aj pre iné antibiotiká. Aminoglykozidmi indukovaná nefrotoxicita bola pôvodne klinicky definovaná ako zvýšenie sérového kreatinínu o viac ako 20 % oproti východiskovej hodnote. Neskôr bola nefrotoxicita definovaná podrobnejšie: zvýšenie sérového kreatinínu o > 44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) u pacientov s východiskovou hodnotou kreatinínu<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/l u pacientov s počiatočnou hladinou kreatinínu > 265 mikromol/l (3 mg/dl) sa považovalo za indikátor nefrotoxického účinku predpísaného lieku.

Tradičné laboratórne parametre nefrotoxicity, ako je sérový kreatinín, močovinový dusík a analýza moču, však boli abnormálne iba v prítomnosti významného poškodenia obličiek. Nedávno bol u novorodencov izolovaný nový indikátor cystatín C, ktorý je markerom glomerulárnej funkcie v období absencie zvýšenia kreatinínu. Biomarkery nefrotoxicity v moči (mikroglobulíny, proteíny a rastové faktory) sa v neonatológii využívajú na včasnú neinvazívnu identifikáciu poškodenia renálnych tubulov, ku ktorému dochádza pri použití antibiotickej liečby. Okrem toho pomáhajú pri určovaní stupňa poškodenia a monitorovaní času prepravy.

Funkčné poškodenie tubulov. Močové mikroglobulíny (beta 2-mikroglobulín, alfa 1-mikroglobulín a proteín viažuci retinol sú proteíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Štrukturálne poškodenie tubulov.Štrukturálne lézie sa diagnostikujú meraním hladín enzýmov v moči, proximálnych (ako je proteín viažuci adenozíndeaminázu) a distálnych tubulárnych antigénov a fosfolipidov (celkový a fosfatidylinozitol).

Najdôležitejšími enzýmami sú N-acetyl-beta-D-glukózaminidáza (EC: 3.2.1.30), prítomná v lyzozómoch, a alanínaminopeptidáza (EC: 3.4.11.2), nachádzajúca sa v kefovom lemovaní buniek tubulov. Vzhľadom na ich veľkú molekulovú hmotnosť (136 000 a 240 000 D), nie sú filtrované glomerulami. V prítomnosti intaktnej glomerulárnej funkcie sa vysoké hladiny alanínaminopeptidázy a aktivita N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy v moči objavujú výlučne s poškodením renálneho parenchýmu.

Eliminácia zlyhania obličiek. Eliminácia zlyhania obličiek sa uskutočňuje rastovými faktormi, čo sú polypeptidy alebo proteíny, ktoré regulujú hlavné body bunkovej proliferácie prostredníctvom autokrinných a / alebo parakrinných mechanizmov. Zvlášť dôležitý je epidermálny rastový faktor (molekulová hmotnosť - 6045 D), produkovaný bunkami Henleho slučky a distálnych tubulov. Hladiny epidermálneho rastového faktora v moči sa znižujú pri akútnom alebo chronickom zlyhaní obličiek a ich zvýšenie po poškodení obličiek predpovedá úroveň a stupeň obnovenia funkcie obličiek. Ďalšími dôležitými faktormi sú rastový faktor podobný inzulínu (IGF)-1 a IGF-2, transformujúci rastový faktor (TGF)-alfa a TGF-beta a Tam-Horsfallov proteín.

Aminoglykozidy

Aminoglykozidy sa stále používajú napriek ich nízkemu terapeutickému indexu. V neonatológii sa v súčasnosti navrhuje kombinácia ampicilín plus aminoglykozid ako terapia prvej voľby pre empirickú liečbu na začiatku bakteriálnej infekcie a veľký počet novorodencov dostáva aminoglykozidovú terapiu. Napríklad približne 85 % všetkých novorodencov dostalo antibiotikum netilmicín.

Približne 50 % prípadov akútneho zlyhania obličiek, ktoré sa vyskytli v nemocnici počas užívania liekov u pacientov všetkých vekových skupín, predstavuje použitie aminoglykozidov. Pri užívaní gentamicínu došlo u 6-26 % pacientov k akútnemu zlyhaniu obličiek. V štruktúre akútneho zlyhania obličiek, ktoré sa vyskytlo pri užívaní antibiotík, 80% predstavovalo nedostatočnosť, ktorá sa vyskytla pri užívaní aminoglykozidov (60% pri liečbe jedným liekom a 20% pri kombinácii s cefalosporínmi).

Glomerulárne poškodenie počas liečby aminoglykozidmi sa vyskytlo u 3–10 % dospelých pacientov (a až 70 % u vysokorizikových pacientov) a u 0–10 % novorodencov [1]. Tubulárne poškodenie sa pozorovalo u 50 – 100 % dospelých aj novorodencov liečených aminoglykozidmi napriek individuálnemu terapeutickému monitorovaniu liekov. A hladiny M-acetyl-beta-D-glukózaminidázy v moči sa zvýšili až 20-násobne oproti východiskovým hladinám u dospelých a až 10-násobne u novorodencov.

Aminoglykozidy sa takmer úplne vylučujú glomerulárnou filtráciou. V bunkách proximálnych tubulov interagujú aminoglykozidy s kefovým lemom, čo spôsobuje narušenie normálnej reabsorpcie proteínov v tubuloch. Konkrétne sa aminoglykozidy viažu na glykoproteín 330, receptor na proximálnych tubulárnych bunkách, ktorý sprostredkúva bunkovú absorpciu aminoglykozidu a toxicitu. Klinicky je nefrotoxicita vyvolaná aminoglykozidmi charakterizovaná asymptomatickým zvýšením sérového kreatinínu, ku ktorému dochádza po 5–10 dňoch liečby a vráti sa do normálu v priebehu niekoľkých dní po prerušení liečby. Pacienti zvyčajne nevykazujú oligúriu, aj keď závažnejšie poruchy môžu byť menej časté, najmä ak dôjde k súbežnému poškodeniu obličiek. Výskyt proteínov a enzýmov s nízkou molekulovou hmotnosťou v moči je nález, ktorý môže predvídať zvýšenie sérového kreatinínu. Najmä zvýšenie hladiny bielkovín v moči je prvým detekovateľným indikátorom rozvoja zlyhania obličiek spôsobeného pôsobením aminoglykozidov.

V proximálnych tubulárnych bunkách sa aminoglykozidy hromadia v lyzozómoch, kde sa viažu na fosfolipidy. Lysozomálne fosfolipidy sa uvoľňujú, keď sa lyzozóm zlomí, mitochondriálne dýchanie je narušené, syntéza proteínov endoplazmatickým retikulom je narušená a sodno-draselná pumpa je inhibovaná. Následné štrukturálne poškodenie môže viesť k nekróze buniek, ktorú možno pozorovať svetlom (nahromadenie viacvrstvových membránových štruktúr: myeloidné telieska) alebo elektrónovou mikroskopiou.

Aminoglykozidy tiež inhibujú procesy opravy buniek v prípade poškodenia. Zníženie hladín epidermálneho rastového faktora sa zistilo u novorodencov užívajúcich tobramycín bez terapeutického monitorovania liečiva.

Predpokladalo sa, že oblička novorodenca má nízku náchylnosť k rozvoju nefrotoxicity vyvolanej aminoglykozidmi. Transplacentárne účinky gentamicínu na bunky proximálnych tubulov obličiek u potkanov, ktorým bol gentamycín podaný intrauterinne (20 % zníženie konečného počtu nefrónov, oneskorené dozrievanie filtračnej bariéry v glomerulách a proteinúria) však naznačujú, že opatrnosť je potrebná pri predpisovaní aminoglykozidov, ktoré sú vystavené nezrelým obličkám, najmä v prvých dňoch života.

Rizikové faktory spojené s aminoglykozidmi.

stupeň toxicity. Aminoglykozidy možno klasifikovať v nasledujúcom poradí podľa ich sklonu k toxickému účinku na glomeruly: gentamicín > tobramycín > amikacín > netilmicín. Vysoká renálna tubulárna tolerancia netilmicínu u dospelých sa pozorovala aj u novorodencov, keď sa stupeň štrukturálneho poškodenia obličiek meral hladinami bielkovín v moči, ale nie vtedy, keď sa ako indikátor použili fosfolipidy v moči. U žiadneho z aminoglykozidov sa však nezistilo, že by bol menej nefrotoxický ako ostatné.

Dávkovacie režimy. Aj keď sa aminoglykozidy zvyčajne podávajú denne v dvoch alebo troch dávkach, séria údajov naznačuje, že užívanie raz denne vo vyššej dávke poskytuje výhody z hľadiska účinnosti, bezpečnosti pre telo ako celok a oddelene pre obličky. Experimentálne režimy aminoglykozidov (kontinuálna alebo intermitentná infúzia) ovplyvňujú kinetiku akumulácie aminoglykozidov napriek ich nefrotoxicite. Gentamicín a netilmicín sa môžu hromadiť v obličkách. Akumulácia gentamicínu a netilmicínu v obličkovej dreni je výrazne nižšia, ak sa dávka lieku podáva v dlhých intervaloch, najlepšie raz denne. Prins a kol. v populačnej štúdii s 1 250 pacientmi sa ukázalo, že medzi režimami jedenkrát a trikrát denne bol 5-násobný rozdiel v nefrotoxicite gentamicínu (5 % pacientov dostalo celú dávku v jednej dávke denne a 24 % pacientov niekoľkokrát denne) . V ďalších 12 štúdiách s 1250 pacientmi liečenými rôznymi aminoglykozidmi nebol pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel, hoci pri podávaní lieku jedenkrát denne sa objavil trend k poklesu nefrotoxicity.

Tobramycín sa naopak nehromadí v obličkách. Kinetika akumulácie amikacínu v obličkách je zmiešaná, kumuluje sa pri nízkych sérových koncentráciách a neakumuluje sa pri vysokých, čo potvrdzujú klinické štúdie. Naproti tomu u 105 donosených a predčasne narodených detí v prvých 3 mesiacoch života, ktoré dostávali gentamicín kontinuálnou alebo prerušovanou infúziou, sa pri užívaní rovnakej dennej dávky nezistili žiadne signifikantné rozdiely z hľadiska fermentúrie (alanínová aminopeptidáza a N-acetyl-beta -D-glukózaminidáza). Okrem toho sa nezistili žiadne významné rozdiely v vylučovaní alanínaminopeptidázy močom u 20 donosených detí (v prvých 3 mesiacoch života), ktoré dostávali rovnakú dávku aminoglykozidu dvakrát alebo raz denne.

U dospelých výsledky nedávnej série metaanalýz porovnávajúcich režim jedenkrát denne s režimom viackrát denne ukázali, že prvý režim bol tiež účinný a potenciálne menej toxický ako druhý. Na rozdiel od toho výsledky nedávneho prehľadu režimov aminoglykozidov podávaných raz denne u dospelých zistili, že tento režim sa nezistil ako účinnejší alebo menej toxický. Podľa autorov tohto prehľadu si význam podávania aminoglykozidov raz denne pri znižovaní toxických účinkov týchto liekov v novorodeneckom období vyžaduje ďalšie štúdium.

Vysoké zvyškové a maximálne koncentrácie. V súčasnosti sa diskutuje o možnosti zníženia nefrotoxicity pomocou terapeutického monitorovania liečiv. Výskyt zvýšených reziduálnych koncentrácií v sére počas dlhšieho obdobia (dosiahnutých režimom s viacerými dennými dávkami) s väčšou pravdepodobnosťou spôsobí nefrotoxicitu (a ototoxicitu) ako výskyt prechodných vysokých maximálnych hladín dosiahnutých po režime podávania jedenkrát denne. Hoci sa zdá, že vysoké maximálne a najnižšie koncentrácie korelujú s toxicitou, u mnohých pacientov môžu byť stále slabými prediktormi nefrotoxicity. Mnoho výskumníkov pripisuje nefrotoxicitu vysokým zvyškovým koncentráciám (merané bezprostredne po užití predchádzajúcej dávky aminoglykozidu).

predĺžená terapia. V štúdiách s dospelými sa výskyt nefrotoxicity vyvolanej aminoglykozidmi môže pohybovať od 2 – 4 % až po približne 55 % pacientov, v závislosti od dĺžky liečby. Zvýšené riziko nefrotoxicity sa zaznamenalo s predĺžením trvania liečby (viac ako 10 dní).

Rizikové faktory spojené s komorbiditami

Klinické stavy najčastejšie pozorované u novorodencov môžu zhoršiť nefrotoxicitu vyvolanú aminoglykozidmi. Neonatálna hypoxia spôsobuje renálne ťažkosti u 50 % novorodencov. U novorodencov s asfyxiou je hladina proteínu viažuceho retinol v moči indikátorom, ktorý predvída rozvoj akútneho zlyhania obličiek. Štúdie s beta 2-mikroglobulínom ukazujú, že neonatálna anoxia a použitie aminoglykozidov sa vzájomne zosilňujú.

Známy negatívny vplyv na obličky má syndróm respiračnej tiesne a mechanická ventilácia. Tieto účinky sú zosilnené použitím aminoglykozidov. U novorodencov s hyperbilirubinémiou vedie bilirubín a jeho fotoderiváty, ako aj použitie aminoglykozidov k zvýšeniu škodlivého účinku na obličky (so zameraním na fermentúriu). Tieto škodlivé účinky sa očakávajú v dôsledku vplyvu každého faktora samostatne, pravdepodobne ovplyvnením samotných cieľových buniek (oxidačná fosforylácia).

Gram-negatívna sepsa je spojená s poškodením obličiek vyvolaným aminoglykozidmi, najmä pri renálnej hypoperfúzii, horúčke a endotoxémii.

Poruchy elektrolytov (hyperkalcémia alebo deplécia draslíka a horčíka) u novorodencov môžu predstavovať ďalšie riziko nefrotoxicity vyvolanej aminoglykozidmi. Na druhej strane môže liečba aminoglykozidmi u predčasne narodených detí spustiť začarovaný kruh, ktorý vyvoláva zvýšené vylučovanie sodíka a horčíka.

Zostáva nejasné, či základné zlyhanie obličiek skutočne predisponuje k nefrotoxicite vyvolanej aminoglykozidmi, alebo či jednoducho uľahčuje jej identifikáciu. Vyššie uvedená hypotéza sa nepotvrdila.

Farmakologické rizikové faktory

Nefrotoxicita vyplývajúca z kombinovaného použitia aminoglykozidov a cefalosporínov bola široko hlásená v literatúre, ale nedospelo sa k žiadnemu definitívnemu záveru.

Použitie indometacínu by mohlo zvýšiť nefrotoxicitu vyvolanú aminoglykozidmi dvoma spôsobmi: (1) zvýšením maximálnej aj najnižšej koncentrácie aminoglykozidov, (2) blokovaním syntézy prostaglandínu E2 v moči a (3) blokovaním vazodilatačnej látky, ktorá sa normálne vytvára počas rozvoj nefrotoxicity vyvolanej aminoglykozidmi. U potkanov liečených aminoglykozidmi bola hladina M-acetyl-beta-D-glukózadeaminázy v moči nepriamo úmerná hladine PGE2 v moči.

Furosemid, najčastejšie používané diuretikum v novorodeneckom období, zhoršuje nefrotoxicitu vyvolanú aminoglykozidmi, najmä v prípadoch deplécie BCC. Ďalšími nefrotoxínmi sú amfotericín a rádiokontrastné látky. Obom skupinám sa treba vyhnúť počas liečby aminoglykozidmi.

Pri diskusii o tomto probléme je potrebné najprv zvážiť zdôvodnenie použitia aminoglykozidov. Napríklad nízky nefrotoxický potenciál cefalosporínov a aztreonamu tretej generácie je významným argumentom pre širšie využitie týchto liekov ako napríklad aminoglykozidov u väčšiny detí so závažnými infekciami. Predovšetkým sa treba vyhnúť použitiu aminoglykozidov u pacientov s potenciálnym rizikom rozvoja faktorov, ako je hypovolémia, znížená perfúzia obličiek, zhoršená funkcia obličiek. Z praktického hľadiska je pri vysokej exkrécii N-acetyl-beta-D-glukózadeaminázy močom pred liečbou (viac ako 99°: >2 U/deň v prvých 2 týždňoch života) alternatívna antibiotická liečba môže byť potrebná empirická liečba infekcie. Podobne výrazné zvýšenie N-acetyl-beta-D-glukózadeaminázy počas liečby naznačuje, že liečba aminoglykozidmi by mala pokračovať opatrne.

Ak sa rozhodlo o liečbe aminoglykozidmi, mali by sa použiť menej nefrotoxické látky (netilmicín, amikacín).

V každom prípade by empirická počiatočná dávka mala byť: 2,5 mg/kg každých 12 hodín pre gentamicín, tobramycín a netilmicín vo veku 1 týždňa, potom každých 8 hodín alebo každých 18 hodín pre dojčatá s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou počas celého prvého mesiaca života a 7,5 mg/kg každých 12 hodín pri použití amikadinu v 1. týždni života (alebo pri veľmi nízkej pôrodnej hmotnosti), potom 7,5 až 10 mg/kg každých 8 až 12 hodín.

Je potrebné vykonávať terapeutické monitorovanie liečiva: maximálne a zvyškové koncentrácie sa majú merať po podaní 5. dávky aminoglykozidu, ak sa liek používa dvakrát denne.

Každý druhý deň liečby je povinné stanovenie plazmatického kreatinínu a elektrolytov a poruchy elektrolytov musia byť opravené. Ak plazmatický kreatinín stúpne na > 44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), liečba aminoglykozidmi sa má prerušiť, aj keď je koncentrácia subtoxická a nezistí sa žiadny iný zdroj poškodenia obličiek. Ak bola dosiahnutá toxická zvyšková koncentrácia, je potrebné upraviť dávku a/alebo dávkovací interval podávania.

Glykopeptidy

V súčasnosti je použitie glykopeptidov, najmä vankomycínu, u novorodencov veľmi rozšírené. V skutočnosti je vankomycín v súčasnosti antibiotikom voľby na liečbu závažnej stafylokokovej infekcie. Okrem toho možno kombináciu vankomycínu a ceftazidímu odporučiť na empirickú liečbu neonatálnej neskorej sepsy, najmä na novorodeneckých jednotkách intenzívnej starostlivosti, kde existuje významná rezistencia na meticilín u koaguláza-negatívnych stafylokokov. Na niektorých novorodeneckých jednotkách intenzívnej starostlivosti môže byť rezistencia na meticilín až 70 %. Použitie vankomycínu je však veľmi často sprevádzané objavením sa anafylaktoidných reakcií a toxických účinkov na orgán sluchu a obličky. Použitie teikoplanínu znamená výhody v režime lieku a je spojené s menším počtom vedľajších účinkov.

vankomycín. V súčasnosti nie je úplne pochopený mechanizmus nefrotoxicity vankomycínu. Avšak veľké množstvo experimentálnych a klinický výskum zdôraznil niektoré aspekty tohto problému:

Akumulácia vankomycínu v lyzozómoch proximálnych tubulárnych buniek nie je podobná akumulácii aminoglykozidov;

Aminoglykozidy sú spojené s Vysoké číslo prípady nefrotoxicity ako glykopeptidy. Zistilo sa, že tobramycín je výrazne toxickejší ako vankomycín a kombinácia týchto dvoch liekov bola oveľa toxickejšia ako jediný liek. Rovnaké výsledky sa získali pre vankomycín a gentamicín;

Toxicita, ktorá sa vyskytuje nejaký čas po podaní vankomycínu, sa hodnotí podľa stavu kefového lemu a lyzozomálnych enzýmov. Navyše ranné dávky lieku sú spojené s menším počtom vedľajších účinkov ako večerné;

Z farmakodynamického hľadiska je nefrotoxicita vankomycínu spojená s kombinovaným účinkom veľkej plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času a trvania liečby;

Vo väčšine prípadov je nefrotoxicita spojená s vankomycínom reverzibilná aj po vysokých dávkach lieku;

Hlavný mechanizmus nefrotoxicity vankomycínu zahŕňa dva odlišné procesy: (1) energeticky závislý tubulárny transport glykopeptidov z krvi do tubulárnych buniek cez bazolaterálnu (bazálnu) membránu, ako sa to deje pri nasýtení niektorých aminoglykozidov týmto transportom, ku ktorému dochádza pri určitá koncentrácia; (2) tubulárna reabsorpcia, hoci tento mechanizmus je pravdepodobne zapojený. Nezdá sa však, že by bola tak silne spojená s výskytom nefrotoxicity.

Výsledky klinických štúdií publikovaných o nefrotoxicite vankomycínu sú protichodné. V skutočnosti sa výsledky týchto štúdií značne líšia v závislosti od nasledujúcich faktorov: obdobie pozorovania, liečená populácia, použitý dávkovací režim, dĺžka liečby, stanovenie nefrotoxicity, citlivosť metód používaných na určenie poškodenia obličiek, typ liečenej infekcie a prítomnosť sprievodných ochorení a / alebo liekov.

Nefrotoxicita pri liečbe vankomycínom je hodnotená ako stredná a vyskytuje sa u menej ako 5 % pacientov vo všetkých vekových skupinách; niektoré štúdie však naznačujú vyššiu frekvenciu pri súbežnom podávaní s aminoglykozidmi. Čím je liek viac čistený, tým sú vedľajšie účinky menej časté. Výskyt glomerulárnej toxicity u 460 dospelých pacientov liečených vankomycínom ako monoterapiou bol 8,2 %. Naopak, hodnoty hlavných biomarkerov v moči zostali stabilné u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali vankomycín počas 3 dní.

Hoci je téma kontroverzná, obličky novorodencov sú vo všeobecnosti menej citlivé na toxicitu vankomycínu ako obličky dospelých, čo dokazuje veľký počet experimentálnych pozorovaní. Nezrelosť proximálnych tubulárnych buniek môže zodpovedať za nižšiu absorpciu vankomycínu v porovnaní s inými pediatrickými vekmi. Výskyt nefrotoxicity bol 11 % u detí liečených samotným vankomycínom. V inej štúdii sa zistilo, že novorodenci a malé deti liečené vankomycínom sú dobre tolerované bez abnormalít v testoch funkcie obličiek. Hladiny BUN a sérového kreatinínu by sa však mali merať 2- alebo 3-krát týždenne alebo týždenne u novorodencov liečených vankomycínom.

Rizikové faktory spojené s vankomycínom. Stále existuje polemika o potrebe terapeutického monitorovania vankomycínu. Zatiaľ čo farmakokinetika vankomycínu je u novorodencov veľmi variabilná, dôrazne sa odporúča terapeutické monitorovanie lieku na udržanie adekvátnych koncentrácií a na zabránenie vedľajším účinkom. Situácia zostáva nejasná, pretože v rôznych štúdiách sa čas odberu vzoriek po infúzii pohybuje od 15 minút do 3 hodín alebo viac. Plazmatické koncentrácie sa majú merať 30 minút pred a 30 minút po infúzii, najmä po tretej dávke vankomycínu. Rovnako neexistuje konsenzus o tom, ako často by sa takéto stanovenia mali opakovať: závisí to od prítomnosti rôznych rizikových faktorov.

Vysoké zostatkové hodnoty. Zvyškové koncentrácie vankomycínu vyššie ako 10 mg/l sú spojené so 7,9-násobným zvýšením rizika nefrotoxicity. Navyše vysoké reziduálne koncentrácie liečiva môžu naznačovať abnormálny farmakodynamický profil so zvýšeným rizikom nefrotoxicity aj ototoxicity. Ak nie je možné terapeutické monitorovanie liečiva, odporúčaná dávka sa má vypočítať vo veku 1 týždňa na základe gestačného veku a funkcie obličiek po 1 týždni veku. V tabuľke sú uvedené pokyny na dávkovanie vankomycínu.

78 % pacientov liečených podľa týchto smerníc malo optimálne a maximálne a reziduálne koncentrácie vankomycínu. Užívanie lieku kontinuálnou infúziou je tiež hodnotené ako dobre tolerované obličkami.

Vysoké zvyškové koncentrácie. Neexistujú žiadne potvrdené dôkazy o tom, že prechodne vysoké reziduálne koncentrácie (>40 mg/l) sú spojené s výskytom toxicity. Niektorí autori sa preto domnievajú, že nepretržité monitorovanie lieku môže zabezpečiť dostupnosť všetkých potrebných informácií.

predĺžená terapia. Pacienti, ktorí dostávali liečbu dlhšie ako 3 týždne, a teda dostávali veľkú celkovú dávku, boli vystavení väčšiemu riziku rozvoja nefrotoxicity. V novorodeneckom období sa liečba extrémne zriedkavo predlžuje na viac ako 2 týždne.

Tabuľka

Dávkovanie vankomycínu u novorodencov

Rizikové faktory spojené s komorbiditou, Vysoká východisková hodnota sérového kreatinínu a prítomnosť ochorenia pečene, neutropénie a peritonitídy sa považujú za významné rizikové faktory pre rozvoj nefrotoxicity.

Farmakologické rizikové faktory. Keď sa vankomycín kombinuje s inými nefrotoxickými liekmi, ako sú aminoglykozidy, amfotericín alebo furosemid, riziko nefrotoxicity môže byť veľmi vysoké s výskytom až 43 %. Predpokladá sa, že kombinácia aminoglykozidu s vankomycínom 7-násobne zvyšuje riziko nefrotoxicity; u pediatrických pacientov bol výskyt nefrotoxicity 22 %. Naproti tomu starostlivé terapeutické monitorovanie glykopeptidu aj aminoglykozidu minimalizovalo nefrotoxicitu u 60 detí a 30 novorodencov. Navyše sa nezistilo, že by vankomycín zosilňoval tubulárnu nefrotoxicitu vyvolanú amikacínom u detí s leukémiou, horúčkou a neutropéniou. Kombinácia aminoglykozid plus vankomycín sa však má používať s opatrnosťou v alternatívnych kombináciách, kde nie je možné terapeutické monitorovanie oboch liekov a u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou.

Použitie indometacínu v kombinácii s vankomycínom bolo spojené s dvojnásobným zvýšením polčasu rozpadu glykopeptidu. Podobné výsledky boli opísané u pacientov liečených vankomycínom a mimotelovou membránovou oxygenáciou.

teikoplanín. V metaanalýze 11 porovnávacích štúdií u dospelých bola celková incidencia vedľajších účinkov významne nižšia u tých pacientov, ktorí dostávali teikoplanín skôr ako vankomycín (14 oproti 22 %). Okrem toho nefrotoxicita teikoplanínu bola menej častá (4,8 %), keď sa podával v kombinácii s akýmkoľvek aminoglykozidom, ako keď bol vankomycín kombinovaný s aminoglykozidom (10,7 %).

Vo veľkej populačnej štúdii s 3 377 hospitalizovanými dospelými liečenými teikoplanínom bola incidencia nefrotoxicity (v tomto prípade definovaná ako prechodné zvýšenie sérového kreatinínu) 0,6 %. U pediatrických pacientov sa zistilo, že výskyt nefrotoxicity je podobný alebo nižší.

Na túto tému u novorodencov boli publikované výsledky a prehľady 7 štúdií a u žiadneho zo 187 účastníkov štúdie, ktorí dostávali teikoplanín, nedošlo k prechodnému zvýšeniu sérového kreatinínu. Účastníci štúdie dostávali dávku 8-10 mg/kg po zaťažovacom režime 15-20 mg/kg/deň. V rovnakej skupine pacientov dve štúdie porovnávali výskyt nefrotoxicity medzi vankomycínom a teikoplanínom. V prvej štúdii, ktorá zahŕňala 63 neutropenických detí, sa nepozorovalo žiadne zvýšenie sérového kreatinínu u 11,4 % pacientov liečených vankomycínom a 3,6 % pacientov liečených teikoplanínom. V druhej štúdii, ktorá zahŕňala 36 dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou (21 dostávalo teikoplanín, 15 vankomycín), bol opísaný významný rozdiel medzi priemernými hladinami kreatinínu v sére v skupine s teikoplanínom a vankomycínom (60,5 a 84,4 cmol/l, v uvedenom poradí); obe hodnoty však boli v normálnom rozmedzí.

Dobrá všeobecná a renálna bezpečnosť bola preukázaná pre teikoplanín u predčasne narodených detí s neskorou stafylokokovou sepsou a keď sa liek použil profylakticky u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou. Ukázalo sa, že teikoplanín je dobre tolerovaný obličkami aj pri prekročení dávky u novorodencov; hodnoty sérového kreatinínu, cystatínu C, močovinového dusíka a biomarkerov v moči zostali neustále v normálnom rozmedzí.

Cefalosporíny

Cefalosporíny a iné antibiotiká tretej generácie sa veľmi bežne používajú v núdzovej starostlivosti o novorodencov. Nízka nefrotoxicita je hlavným argumentom pre ich častejšie používanie namiesto aminoglykozidov u detí s ťaž infekčné choroby. Kombinácia ampicilín + cefotaxím sa používa ako náhrada za ampicilín + gentamicín ako liečba voľby pri novorodeneckej sepse a meningitíde, najmä ak nie je možné terapeutické monitorovanie liečiv.

Nefrotoxicita cefalosporínov, ktorá bola dôkladne študovaná, závisí hlavne od dvoch faktorov:

1) intrakortikálna koncentrácia liečiva a

2) vnútorná reaktivácia lieku.

intrakortikálnej koncentrácie. Význam dopravy organické kyseliny absolútne potvrdené. V skutočnosti je nefrotoxicita spôsobená cefalosporínmi (hlavne (3-laktámy) obmedzená na zložky transportované mimo tohto systému. Okrem toho je možné zabrániť nefrotoxicite inhibíciou alebo potlačením tohto transportu. V konečnom dôsledku zvýšenie intracelulárneho vychytávania cefalosporínov zvyšuje toxicitu).

vnútorná reaktivita. Vnútorná reaktivita cefalosporínov je rozdelená do troch úrovní podľa ich potenciálnej negatívnej interakcie s bunkovými cieľmi: peroxidácia lipidov, acetylácia a inaktivácia bunkových proteínov a kompetitívna inhibícia mitochondriálneho dýchania. Peroxidácia lipidov hrá hlavnú úlohu v patogenéze poškodenia vyvolaného cefaloridínom. Kompetitívna inhibícia mitochondriálneho dýchania môže byť bežnou patologickou cestou pri rozširovaní poškodenia v prípade kombinovanej liečby aminoglykozidmi s cefalosporínmi. Cefaloridín a cefaloglycín v terapeutických dávkach sú jediné cefalosporíny, ktoré môžu spôsobiť poškodenie v detskom organizme na úrovni mitochondriálnej deštrukcie.

Podľa klesajúceho stupňa nefrotoxicity pre cefalosporíny je distribúcia nasledovná: cefaloglycín > cefaloridín > cefaclor > cefazolín > cefalotín > cefalexín > ceftazidím. Cefalexín a ceftazidím sú spojené s veľmi malou nefrotoxicitou v porovnaní s inými látkami. Ceftazidím sa považuje za minimálne toxický pri rozvoji poškodenia obličiek, keď sa podáva v primeranom čase.

Cefalosporíny tretej generácie. Prítomnosť riadenej nefrologickej toxicity (v závislosti od výrazného zvýšenia hladín kreatinínu v krvi) spojenej s užívaním cefalosporínov tretej generácie sa pozorovala u menej ako 2 % pozorovaných pacientov, s výnimkou cefaperazónu, u ktorého bol tento údaj 5 %.

Pri meraní hladín kreatinínu v krvi môžu cefalosporíny zmeniť priebeh Jaffeho reakcie, ktorá sa bežne používa laboratórny výskum hladiny kreatinínu v krvi a moči.

cefalotaxím. Je nezvyčajné, že cefalotaxím spôsobuje významné poškodenie obličiek. Nevykazuje zvýšenie hladín enzýmov alanín-aminopeptidázy a N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy v moči, zvyčajne spôsobené aminoglykozidmi a furosemidom.

Podobné výsledky sa zistili s hladinami enzýmov v moči u pacientov so závažnými infekciami alebo u pacientov podstupujúcich komplexný chirurgický zákrok. Cefalotaxím sa aktívne používa v pediatrii, dobre tolerovaný novorodencami, aj keď je predpísaný s netilmicínom.

Ďalší zaujímavá charakteristika cefalotaxím má nízky obsah sodíka (asi 20 a 25 % sodíka v cefazidíme a ceftriaxóne), čo je optimálne pre pacientov s hypernatriémiou a/alebo vysokým obsahom tekutín.

Ceftriaxón. Renálna tolerancia ceftriaxónu bola zistená u všetkých detí (zmena hladín kreatinínu v krvi bola zaznamenaná len u 3 zo 4 743 pacientov liečených ceftriaxónom), ako aj u novorodencov, dokonca aj v kombinácii s gentamicínom. Ceftriaxón je atraktívny, pretože sa podáva raz denne. Okrem toho sa môže podávať novorodencom, najmä počas 1. týždňa života a/alebo novorodencom s nízkou pôrodnou hmotnosťou, a to z dvoch dôvodov:

s uvoľňovaním bilirubínu a albumínu s hnačkou pozorovanou u 24-40 % liečených detí. Treba tiež pamätať na to, že obsah sodíka v prípravku je 3,2 mmol. Novorodenecká dávka imipenému je 20 mg/kg každých 12 hodín.

Ukázalo sa, že meropeném má nižší potenciál pre epileptogénnu aktivitu a nefrotoxicitu v každom veku. Tieto údaje si však vyžadujú ďalšie potvrdenie.

Monobaktámy

Aztreonam je prvý z triedy monobaktámov. Pre tento liek sa nepreukázala nefrotoxicita u dospelých (2388 pacientov) ani u detí (665 pacientov). Na základe výsledkov 5 medzinárodných štúdií u 283 liečených novorodencov došlo len v dvoch prípadoch k zvýšeniu hladín kreatinínu v sére (0,7 %) a hodnoty fermentúrie zostali v medziach normy aj u detí s nízkou pôrodnou hmotnosťou. Aztreonam je teda rozumnou alternatívou k liečbe aminoglykozidmi u novorodencov s gramnegatívnou infekciou, aby sa predišlo nefro- a ototoxicite, alebo keď terapeutické monitorovanie aminoglykozidov nie je možné. V 1 týždni života je najvhodnejší nasledujúci režim: 30 mg/kg každých 12 hodín, potom sa rovnaká dávka podáva každých 8 hodín.

závery

1. Antibakteriálne lieky sú hlavnou príčinou ochorení obličiek vyvolaných liekmi vo všetkých vekových skupinách. K vzniku poškodenia dochádza dvomi mechanizmami, a to toxickým a imunologickým poškodením. Pri diskusii o neonatálnej nefrotoxicite sa primárne berie do úvahy toxické poškodenie. Vo všeobecnosti je nefrotoxicita po prerušení liečby reverzibilná. Môže však dôjsť k akútnemu zlyhaniu obličiek a zvyšuje sa úloha liekov pri spôsobovaní poškodenia obličiek, najmä u novorodencov, ktorí sú na jednotke intenzívnej starostlivosti. Predchádzanie úrazom zníži úmrtnosť a skráti dĺžku a náklady na pobyt v nemocnici.
2. U novorodencov, najmä u novorodencov s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou, môže byť rozšírená citlivosť na antibiotiká. Aminoglykozidy (v kombinácii s ampicilínom) a vankomycín (v kombinácii s ceftazidímom) sa široko odporúčajú ako empirická liečba novorodeneckých infekcií s včasným a neskorým nástupom.
3. Aminoglykozidy sú najviac nefrotoxické antibiotiká a vankomycín môže byť spojený s významnou renálnou toxicitou. Vyššie uvedené čiastočne platí u vysokorizikových pacientov. Iné antibiotiká, ako sú penicilíny, cefalosporíny a monobaktámy, sú menej nefrotoxické.

Spôsoby prevencie výskytu nefrotoxicity sú nasledujúce.

1. Minimalizácia používania overených nefrotoxínov. Cefalosporíny tretej generácie (ako je cefotaxím) alebo monobaktámy (ako je aztreonam) sa môžu použiť namiesto aminoglykozidov na empirickú liečbu včasných infekcií u pacientov s vysokým rizikom alebo ak nie je možné terapeutické monitorovanie aminoglykozidov. Za týchto okolností môže byť teikoplanín alternatívou k vankomycínu pri liečbe infekcií s neskorým nástupom.
2. Minimalizáciu nefrotoxického potenciálu antibiotík je možné dosiahnuť správnym podávaním liečiva: menovite vykonávaním terapeutického monitorovania liečiva a udržiavaním zvyškových koncentrácií v normálnom rozsahu, vyhýbaním sa nadmernému trvaniu liečby a ak je to možné, predpisovaním sprievodných nefrotoxínov.
3. Včasné zistenie nefrotoxicity, najmä akútneho zlyhania obličiek, po ktorom nasleduje rýchle vysadenie škodlivého činidla. Zvýšené vylučovanie proteínov a enzýmov s nízkou molekulovou hmotnosťou močom môže predchádzať zvýšeniu hladín kreatinínu v sére. Najmä rýchle a výrazné zvýšenie (>99° percentil) močovej N-acetyl-beta-D-glukózaminidázy môže naznačovať potrebu prehodnotenia alebo dokonca ukončenia liečby.

Z hľadiska extrémne rozšíreného používania antibiotík v neonatológii a mnohých potenciálnych nefrotoxických faktorov u novorodencov je teda znalosť bodov obsiahnutých v tomto článku obzvlášť dôležitá na prevenciu iatrogénnych účinkov.

Abstraktné

Antibakteriálne lieky sú častou príčinou nefrotoxicity vyvolanej liekmi. Väčšinou nefrotoxickými antibiotikami sú aminoglykozidy a vankomycín. Ostatné antibakteriálne lieky, ako sú b-laktámy, sú pre obličky menej toxické. Existuje niekoľko spôsobov, ako prekonať liekmi vyvolanú nefrotoxicitu:

1. Minimalizácia používania liekov s určite preukázanými nafrotoxickými vlastnosťami.

2. Racionálne používanie antibakteriálnych liekov môže minimalizovať potenciálne poškodenie obličiek.

3. Odhalenie nefrotoxicity v počiatočných štádiách liečby, najmä akútna renálna insuficiencia, umožňuje ukončiť aktuálnu schému liečby.

LITERATÚRA

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatie vyvolané liekmi. Rev Prat 1992; (17): 2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A. a kol. Aminoglykozidy, rizikové faktory a obličky novorodencov. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. 3. Pospišil Y.0., Antonovič M.A. Nefropatia spojená s antibiotikami. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S. a kol. Glykopeptidy a novorodenecká oblička. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Fanos V., Cataldi L. Aminoglykozidmi indukovaná nefrotoxicita u novorodencov. In: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, redaktori. Prebieha novorodenecká nefrológia. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. a kol. Epidemiológia akútneho zlyhania obličiek v novorodeneckom období. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Klinické dôsledky nezrelosti obličiek u malých predčasne narodených detí. In: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, redaktori. Prebieha novorodenecká nefrológia. Lecce: Agora, 1996: 129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I. a kol.Úmrtnosť na ochorenia obličiek v talianskej populácii staršej ako 20 rokov v období 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19(5); 365-8.
9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Lieky, obličky, vývoj. U. P. 1998; 14:463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. a kol. Hodnotenie sérových hladín cystatinu C u zdravých tehotných žien a u ich novorodencov Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V. a kol. Sérový cystatín C u zdravých donosených novorodencov: predbežné referenčné hodnoty pre sľubný endogénny marker rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
12. Fanos V., Padovani E.M. Význam hodnotenia močových enzýmov a mikroglobulínov v novorodeneckom období UP 1995; 6:775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R. Alfa 1 mikroglobulín (proteín HC): znaky sľubného indikátora dysfunkcie proximálnych tubulov. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
14. Tubulárna proteinúria u novorodencov: hodnoty normality močového alfa-1 mikroglobulínu. IJP 1992; 3(18):323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M. a kol. Alfa 1 mikroglobulín v moči ako ukazovateľ funkcie proximálnych tubulov v ranom detstve. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., a kol. Hodnotenie vylučovania proteínov viažucich retinol u normálnych detí. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M. a kol. Obsah enzýmov a tubulárnych bielkovín v plodovej vode. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A. a kol. Nízkomolekulárne proteíny a močové enzýmy v plodovej vode zdravej tehotnej ženy v progresívnych štádiách tehotenstva. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilita alfa-1 mikroglobulínu, beta-2 mikroglobulínu a proteínu viažuceho retinol v moči. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L. a kol. Vylučovanie proteínu viažuceho adenozín deaminázu močom u novorodencov sa lieči tobramycínom. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
21. Cena G.Úloha NAG (N-acetyl-Beta-D-glukózaminidázy) v diagnostike ochorenia obličiek vrátane sledovania nefrotoxicity. Clin Nephrol 1992; 36(1 suppl.):14S-19S.
22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Obličková tolerancia vankomycínu: aktualizácia používania glykopeptidov pri liečbe grampozitívnych infekcií. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., a kol. Hladiny epidermálneho rastového faktora v moči u pacientov s akútnym zlyhaním obličiek. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H. Klinická farmakológia antibakteriálnych látok. In: Remington JS, Klein JO, redakcia. Infekčné ochorenie plodu, novorodencov a dojčiat. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. a kol. N-acetyl-b-D-glukózaminidáza močom (NAG) a vylučovanie alfa 1 mikroglobulínu ako index renálnej tubulárnej dysfunkcie u novorodenca. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N. a kol. Prehľad antibiotických terapií na jednotkách intenzívnej starostlivosti pre deti. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Podávanie aminoglykozidov ako jednorazová denná dávka: zlepšenie doterajšej praxe alebo opakovanie predchádzajúcich chýb? Drugs 1996; 52(D): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C. a kol. Dôkaz, že epiteliálny glykoproteín 330/megalín sprostredkúva príjem polybázických liečiv. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J. Prevencia nefrotoxicity vyvolanej liekmi na jednotke intenzívnej starostlivosti. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., a kol. Transplacentárne účinky gentamicínu na endocytózu v obličkových proximálnych tubulárnych bunkách potkanov. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Vylučovanie fosfolipidov močom u novorodencov liečených amikacínom. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J. a kol. Gentamicín raz verzus trikrát denne u pacientov so závažnou infekciou. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L. a kol. Enzýmúria u novorodencov, ktorí dostávajú kontinuálnu intravenóznu infúziu gentamicínu. APMIS 1992; 100:119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies B. a kol. Farmakokinetika a antibakteriálna aktivita denného gentamicínu. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
35. Sprintage J.E. Toxické nefropatie. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
36. Deamer R., Dial L. Vývoj liečby aminoglykozidmi: jedna denná dávka. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D. Dávkovanie aminoglykozidov raz denne u imunokompetentných dospelých: metaanalýza. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., a kol. Môže farmakokinetické dávkovanie znížiť nefrotoxicitu spojenú s liečbou aminoglykozidmi? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., a kol. Predikcia akútneho zlyhania obličiek po pôrode asfyxia. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
40. Zager R.A. Endotoxémia, renálna hypoperfúzia a horúčka: interaktívne rizikové faktory pre akútne zlyhanie obličiek spojené s aminoglykozidmi a sepsou. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Funkcia obličiek u predčasne narodených detí počas liečby aminoglykozidmi. Pediatr Nephrol 1995; 9(2): 163-6.
42. Suzuki T., Togari H.Účinok hypoxie na produkciu renálnych prostaglandínov E2 u novorodencov ľudí a potkanov. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein a diuretiká. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D. a kol. Antibiotická nefropatia v novorodeneckom veku. Lekár Pediater 1997; 12(b): 5-14.
45. Aujard Y. Novorodenecké infekcie - špeciálny prípad? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
46. Odio S. Sepsa u detí - terapeutický prístup. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S., a kol. Bayesovské predpovedanie sérových koncentrácií vankomycínu u novorodencov a dojčiat. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A. a kol. Izolácia Staphylococcus epidermidis a rezistencia na antibiotiká na jednotke intenzívnej starostlivosti o novorodencov. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Fanos V., Kacet N., Mosconi G. Prehľad tikoplanínu pri liečbe závažných neonatálnych infekcií. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., a kol. Farmakokinetické a režimy podávania vankomycínu u novorodencov, dojčiat a detí. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M. a kol. Zastavenie srdca spojené s vankomycínom u novorodenca. Arch Dis Child 1995; 73 (F suppl.): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M. a kol. Subcelulárna lokalizácia tobramycínu a vankomycínu podávaných samostatne a v kombinácii v proximálnych tubulárnych bunkách, Stanovené imunozlatým značením. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
53. Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Chrononefrotoxicita kombinácie vankomycínu a gentamicínu u potkanov. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Chow A.W., Azar R.W. Glykopeptidy a nefrotoxicita Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
55. Philips G. Golledge C. Vankomycín a teikoplanín: niečo staré, niečo nové. Med J Aust 1992; 156:53-7.
56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., a kol. Sérové ​​koncentrácie vankomycínu: reapprisa; ich klinickej hodnoty. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., a kol. Nefrotoxicita vankomycínu, samotného a s aminoglykozidom. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. a kol. Kontinuálna infúzia vankomycínu u novorodencov. Pathol Biol 1994; 42(5); 525-9.
59. Saunders N.J. Prečo monitorovať maximálne koncentrácie vankomycínu? Lancet 1995; 345:645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B. a kol. Farmakokinetika vankomycínu u novorodencov a dojčiat: retrospektívne hodnotenie. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
61. drevo mj. Porovnávacia účinnosť a bezpečnosť teikoplanínu a vankomycínu. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
62. Contra T. Teikoplanín/vankomycín: porovnávacie štúdie u neutropenických pacientov Can J Infect 1995; 6:309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I. a kol. Proteinúria u dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou počas profylaxie infekcie teikoplanínom a vankomycínom. Pediatr Nephrol 1995; 9:54 C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., a kol. Použitie teikoplanínu u predčasne narodených novorodencov so stafylokokovou neonatálnou sepsou s neskorým nástupom. Biol Neonate 1998; 75 (D): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., a kol. Farmakológia teikoplanínu v profylaxii koaguláza-negatívnej stafylokokovej sepsy u dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., a kol. obličkové; tolerancie teikoplanínu v prípade predávkovania novorodencami. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
67. Fekkety F.R. Bezpečnosť parenterálnych cefalosporínov tretej generácie. Am J Med 1990; 14:616-52.
68. Cunha B.A. Cepohalosporíny tretej generácie: prehľad. Clin Ther 1992; 14:616-52.
69. Typ V.M. Renálny tubulárny transport a nefrotoxicita beta-laktámového antibiotika: vzťah medzi štruktúrou a aktivitou. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
70. Typ V.M. Nefrotoxicita beta-laktámových antibiotík: mechanizmus a stratégie prevencie. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
71. Kaloyanides G.J. Nefrotoxicita súvisiaca s antibiotikami. Transplantácia nefrolových čísel 1994; 9 (4 suppl.): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A. Renálne a elektrolytové komplikácie spojené s antibiotickou liečbou. Am Fam Physician 1996; 53; (1 suppl.): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidim a cefotaxim: voľba lekára Clin Ther 1984, 11 (2): 186-204.
74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., a kol. Ceftriaxón raz denne na dokončenie liečby nekomplikovanej streptokokovej infekcie skupiny B u novorodencov / Clin Pediatr 1992 máj, 274-8.
75. Dajani A.S. Cefotaxím – bezpečnosť, spektrum a vyhliadky do budúcnosti. fóra Res Clin 1997; 19:57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidím pri bežných pediatrických infekciách: skúsenosti s 262 prípadmi Clin Ther 1991; 13:327-32.
77. Fanos V. Cefalosporíny a novorodenecké obličky. Zborník príspevkov z 8. medzinárodného workshopu o neonatálnej nefrológii Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, editori. 14. apríla 1998; Rím. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. Edwards M.S. Antimikrobiálna terapia v tehotenstve a u novorodencov. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
79. Fried T. Akútna intersticiálna nefritída: prečo zlyhávajú obličky? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
80. Kuigh M. Nežiaduce liekové reakcie u novorodencov. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
81. Arrietta A. Použitie meropenému pri liečbe závažných infekcií u detí: prehľad súčasnej literatúry. Clin Infect Dis 1997; 24 Suppl. 2: 207S-12S.
82. Bradley J.S. Meropenem: nové extrémne širokospektrálne beta-laktámové antibiotikum na závažné infekcie v pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: prehľad klinických skúseností a potenciálneho použitia v pediatrii. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G. Použitie aztreonamu u pediatrických pacientov: prehľad. Farmakoterapia 1991; 11:20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D. a kol. Farmakokinetika a renálna tolerancia aztreonamu u predčasne narodených detí. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1726-8.