Sytochrome p450 (CYP 450) on nimi iso perhe yleismaailmalliset ihmiskehon entsyymit, jotka ovat vastuussa useimpien lääkkeiden ja muiden vieraiden aineenvaihdunnasta orgaaniset yhdisteet(ksenobiootit).

Monien luokkien aineenvaihdunta lääkkeet(antihistamiinit, retrovirusproteaasin estäjät, bentsodiatsepiinit, kalsiumkanavasalpaajat jne.) tapahtuu sytokromien osallistuessa.

Lisäksi sytokromit tarjoavat erilaisia fysiologiset prosessit mukaan lukien steroidien ja kolesterolin biosynteesi, rasvahappojen aineenvaihdunta ja kalsiumaineenvaihdunta (D3-vitamiinin hydroksylaatio, joka on ensimmäinen vaihe kalsitriolin muodostumisessa).

Sytokromi p450:n historia

M. Klingenberg ja D. Garfinkel löysivät sytokromi P450:n 1950-luvun lopulla. Termi "sytokromi" (cito - solu; hromos - värillä) ilmestyi vuonna 1962 väliaikaisena nimenä soluissa esiintyvälle värilliselle aineelle.

Kuten kävi ilmi, erityyppisiä sytokromi P450:tä on laajalti levinnyt mikro-organismien, kasvien ja nisäkkäiden soluihin. Nämä entsyymit puuttuvat vain anaerobisista bakteereista.

Tutkijat ehdottavat, että kaikki geenit koodaavat eri tyyppejä CYP450 sai alkunsa yhdestä esiastegeenistä, joka oli olemassa kaksi miljardia vuotta sitten. Tämän "alkuperäisen" geenin tehtävänä oli käyttää energiaa. Toistaiseksi yli 1000 monenlaisia sytokromi CYP 450.

Erilaisia ​​sytokromeja

Tähän mennessä nisäkkäistä on löydetty noin 55 erityyppistä sytokromia ja yli 100 kasveista.

Menestyksen ansiosta geenitekniikka, oli mahdollista todeta, että sytokromiperheen entsyymit toimivat erilaisia ​​toimintoja, joka määrittää niiden jakautumisen kolmeen pääluokkaan:

• mukana aineenvaihdunnassa lääkkeet ja ksenobiootit;
• osallistuu steroidien synteesiin;
• osallistuminen muihin tärkeisiin kehossa tapahtuviin endogeenisiin prosesseihin.

Sytokromien luokitus

Kaikki sytokromit ja niiden synteesiä koodaavat geenit on nimetty seuraavat suositukset:

• sytokromin nimen tulee osoittaa juuri CYP;
• vastaavan sytokromin synteesiä koodaavan geenin nimi sisältää myös CYP , mutta kirjoitettu kursiivilla;
• sytokromit jaetaan perheisiin (merkitty numeroilla), alaperheisiin (merkitty kirjaimilla) ja isoformeihin (merkitty numeroilla, jotka kuvastavat koodaavan geenin numeroa).

Esimerkiksi CYP 2 D 6 kuuluu 2. perheeseen, alaperheeseen D, jota koodaa geeni 6. Itse geenin nimi näyttää tältä CYP 2 D 6.

Perussytokromit

Huolimatta sytokromien monimuotoisuudesta ihmiskehossa, lääkeaineenvaihdunta tapahtuu pääasiassa rajoitetun määrän CYP 450:n osallistuessa. Tämän ryhmän yleisimmät edustajat ovat: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2 D 6, CYP 2E1, CYP 3A4.

Nämä entsyymit katalysoivat monenlaisia ​​metabolisia reaktioita:

• yksi sytokromi voi metaboloida useita lääkkeitä erilaisilla kemiallinen rakenne;
• eri CYP 450:t voivat vaikuttaa samaan lääkkeeseen ihmiskehon eri elimissä ja järjestelmissä.

Sytokromit P450 ovat kaksijakoisia

Useimmissa tapauksissa rasvaliukoiset lääkkeet ja muut kemikaalit muuttuvat vesiliukoisiksi metaboliiteiksi, jotka erittyvät helpommin kehosta. Hydroksyyliryhmien lisääminen (sytokromi P450:n vuoksi) lisää molekyylien polaarisuutta ja niiden liukoisuutta, mikä myös edistää niiden poistumista kehosta. Melkein kaikki maksaan tulevat ksenobiootit hapetetaan jonkin sytokromi p450:n isoformin vaikutuksesta.

Kuitenkin samat entsyymit, jotka katalysoivat "puhdistusprosesseja", voivat aktivoida inerttejä kemiallisia molekyylejä erittäin reaktiiviseen tilaan. Tällaiset lähettimolekyylit voivat olla vuorovaikutuksessa proteiinien ja DNA:n kanssa.

Siten sytokromi p450:n vaikutus voi tapahtua jommallakummalla kahdesta kilpailevasta reitistä: metabolisen detoksifikaation tai aktivoinnin kautta.

Vaihtuvuus sytokromien toiminnassa

Jokaisella ihmisellä on oma aineenvaihduntansa. lääkeaineita erilainen kuin muiden ihmisten. Yksilölliset ominaisuudet riippuvat geneettisiä tekijöitä, potilaan ikä, sukupuoli, terveydentila, ruokavalio, samanaikainen lääkehoito jne.

Lääkeaineenvaihdunnan geneettinen vaihtelevuus havaittiin sattumalta: lääkkeen standardiannokset aiheuttivat yllättäen epätyypillisiä reaktioita eri yksilöissä.

Entsyymiaktiivisuus voi olla kahta (joskus kolme) päätyyppiä: voimakas ja heikko (keskikokoinen), lääkkeiden aineenvaihdunta voi tapahtua nopeasti ja hitaasti.

Sytokromit ja lääkeaineenvaihdunta

Sytokromi CYP 1A2 osallistuu monien lääkkeiden, mukaan lukien aminofylliinin ja kofeiinin, aineenvaihduntaan. Tämän entsyymin aktiivisuus lisääntyy kemialliset aineet joutuu ihmiskehoon tupakoinnin aikana.

Sytokromi CYP 2A6 sillä on tärkeä rooli kumariinin (epäsuora antikoagulantti) ja nikotiinin metaboliassa.

Sytokromi CYP 2C9 osallistuvat fenytoiinin, tolbutamidin ja varfariinin metaboliaan. Jos ainakin yksi aminohappo muuttuu tietyn sytokromin synteesiä koodaavan geenin rakenteessa, sen entsymaattinen aktiivisuus. Tämän sytokromin entsyymipuutos aiheuttaa synnynnäisen alttiuden fenytoiinimyrkytykselle ja komplikaatioille varfariinihoidon seurauksena.

Sytokromi CYP 2S19 osallistuu omepratsolin, diatsepaamin ja imipramiinin metaboliaan. Tämän entsyymipolymorfismin kliininen merkitys on kuitenkin edelleen kiistanalainen. Monien CYP 2C9:n metaboloimien lääkkeiden tehokkaat annokset ovat niin kaukana toksisista, että mahdollisilla CYP 2C9:n sytokromiaktiivisuuden poikkeamilla ei ole merkittävää roolia.

Sytokromi CYP 2 D 6 on esimerkki genotyyppieroista eri etnisten ryhmien välillä. Viime vuosisadan 70-luvulla tutkittiin verenpainetta alentavan lääkkeen debrisokiinin ja rytmihäiriölääkkeen sparteiinin farmakokinetiikkaa. Saatiin seuraavat tulokset: kun yleinen suuntaus kohti ultranopeaa debrisokiinin metaboliaa, valkoihoisilla, havaittiin hidasta aineenvaihduntaa 5-10 %:lla tapauksista, japanilaisilla tämä luku oli alle 1 %.

CYP2D6:n kautta metaboloituvilla lääkkeillä (b-salpaajat, rytmihäiriölääkkeet, psykoanaleptit, masennuslääkkeet ja huumausainekipulääkkeet) on kapea terapeuttinen indeksi, ts. terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseen tarvittavan annoksen ja toksisen annoksen välillä on vain vähän eroa. Tällaisessa tilanteessa yksittäisillä poikkeamilla lääkeaineenvaihdunnassa voi olla dramaattinen rooli: jälkimmäisen pitoisuuden lisääminen myrkylliselle tasolle tai sen vähentäminen tehokkuuden menettämiseen asti.

Perheksiliinin (Australia) käyttöhistoria on selvästi osoittanut CYP2D6-polymorfismin suuren merkityksen. Ensimmäisen reseptikokemuksen jälkeen lääke poistettiin angina pectoriksen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden arsenaalista korkean maksa- ja nefrotoksisuuden vuoksi. Mutta nyt perheksiliiniä käytetään uudelleen ja se tunnustetaan erittäin tehokkaaksi, koska se on myrkyllistä vain potilaille, joilla on heikko CYP2D6-metabolia. Perheksiliinin määräämisen turvallisuus varmistetaan tämän sytokromin yksilöllisen tason alustavalla määrityksellä.

Sytokromi CYP 3A4 oletettavasti metaboloi noin 60 % kaikista lääkkeistä. Se on maksan ja suoliston tärkein sytokromi (alkaen kaikki yhteensä se muodostaa 60 % sytokromeista. Sen aktiivisuus voi lisääntyä rifampisiinin, fenobarbitaalin, makrolidien ja steroidien vaikutuksesta.

Lääkeaineenvaihdunnan estäminen

Lääkeaineenvaihdunnan esto on eniten yleinen syy kliinisesti merkittävä lääkevuorovaikutus, joka johtaa ei-toivottuun lääkkeen pitoisuuden nousuun veressä. Tämä tapahtuu useimmiten, kun kaksi eri lääkettä kilpailevat kyvystä sitoutua samaan entsyymiin. Lääke, joka "häviää" tässä kilpailussa "taistelussa", menettää kykynsä metaboloitua riittävästi ja kerääntyy liikaa elimistöön. On rohkaisevaa, että ei ole monia lääkkeitä, joilla on voimakkaan inhibiittorin ominaisuuksia. Tyypillisiä estäjiä ovat simetidiini, erytromysiini, ketokonatsoli ja kinidiini. Uudemmista lääkkeistä selektiivisillä serotoniinin takaisinoton estäjillä ja proteaasi-inhibiittoreilla on mahdollisia estäviä ominaisuuksia.

Eston nopeus riippuu "ristiriitaisten" lääkkeiden farmakokineettisistä ominaisuuksista. Jos sekä inhibiittorilla että lääkesubstraatilla on lyhyt aika puoliintumisaika (esimerkiksi simetidiini ja sen aineenvaihdunnan estäjä - teofylliini), vuorovaikutus on suurin 2-4 päivänä. Vuorovaikutusvaikutuksen päättymiseen tarvitaan saman verran aikaa.

Jos varfariinia ja amiodaronia käytetään samanaikaisesti, inhiboivan vaikutuksen lopettaminen kestää 1 kuukauden tai kauemmin, mikä liittyy jälkimmäisen pitkään puoliintumisaikaan.

Huolimatta siitä, että sytokromivälitteisen aineenvaihdunnan estäminen on suuri ongelma, kliinisessä käytännössä luodaan joskus olosuhteita, jotka mahdollistavat tämän ilmiön kohdennetun käytön. Viruslääkkeiden sakinaviirin biologinen hyötyosuus on erittäin alhainen johtuen sen laajasta metaboliasta CYP 3A4:n kautta. Suun kautta otettuna lääkkeen hyötyosuus on vain 4 %. Sytokromiaktiivisuutta estävän ritinaviirin samanaikainen käyttö johtaa sakinaviirin plasmapitoisuuden 50-kertaiseen nousuun, mikä mahdollistaa terapeuttinen vaikutus.

Lääkeaineenvaihdunnan induktio

Metabolinen induktio tapahtuu, kun lääke stimuloi toisen lääkkeen metaboliaan osallistuvien entsyymien synteesiä (tai vähentää näiden entsyymien luonnollista hajoamista).

Tunnetuin sytokromi-induktori on rifampisiini, joka lisää CYP 3A4- ja CYP 2C -tasoja maksassa, mikä lisää useiden lääkkeiden metaboliaa (taulukko).

On melko järkevää olettaa, että sytokromi-indusoijat vähentävät lääkeainesubstraattien tehokkuutta. Tällä ilmiöllä on kuitenkin toinenkin puoli. Induktorilääkkeen äkillinen lopettaminen (tai indusoijalle altistumisen lopettaminen ympäristöön) voi yllättäen johtaa voimakkaaseen plasmapitoisuuden nousuun aiemmin laajasti metaboloituneen lääkkeen pitoisuudessa. Esimerkkinä on, kun jatkuvaan kahvin käyttöön tottuneet tupakoitsijat päättävät yhtäkkiä lopettaa tupakoinnin, minkä seurauksena CYP 1A2:n aktiivisuus laskee ja kofeiinipitoisuus veriplasmassa kasvaa. Tämä voi pahentaa vieroitusoireyhtymän vakavuutta: päänsärky ja kiihotuksesta.

Sytokromien vuorovaikutus ruoan kanssa

Vuonna 1991 tehdyn tutkimuksen tuloksena havaittiin, että yksi lasillinen greippimehua nostaa plasman felodipiinipitoisuutta kolminkertaiseksi. Muut mehut eivät kuitenkaan aiheuttaneet samanlaista vaikutusta. Oletetaan, että greipin komponentit - flavonoidit tai furanokumariini - estävät felodepiinin metaboliaa suolistossa sytokromi CYP 3A4:n välittämänä.

Farmakogenomiikka ja sen lupaavat alueet

Tiedettä, joka tutkii kehon geneettisesti määrättyä vastetta lääkkeisiin, on äskettäin kutsuttu farmakogenomiikaksi. Tämän tieteen kehitys antaa mahdollisuuden ennustaa tarkasti kehon yksilöllinen vaste tiettyyn hoitoon sekä tunnistaa potilaat, joilla on suuri riski saada myrkyllisiä reaktioita.

Pöytä. Päätyypit sytokromit p450 ihmisillä

Sytokromi	Alustat, joihin vaikuttaa	Inhibiittori	Induktori
	Amitriptyliini, kofeiini, klomipramiini, imipramiini, klotsapiini, meksiletiini, estradioli, parasetamoli, propranololi, takriini, teofylliini, R-varfariini	Simetidiini, fluvoksamiini, fluorokinoloniantibiootit (siprofloksasiini, norfloksasiini), greippimehu	Omepratsoli, fenobarbitaali, fenytoiini, polysykliset aromaattiset hiilivedyt (esim. grilli), tupakointi
	Diklofenaakki, indometasiini, losartaani, naprokseeni, fenytoiini, piroksikaami, tolbutamidi, S-varfariini	amiodaroni, kloramfenikoli, simetidiini, flukonatsoli, fluoksetiini, isoniatsidi, omepratsoli, sertraliini, sulfinpyratsoni	Rifampisiini
	Klomipramiini, klotsapiini, diatsepaami, imipramiini, lansopratsoli, omepratsoli, fenytoiini, propranololi	fluoksetiini, fluvoksamiini, isoniatsidi, omepratsoli, sertraliini	Rifampisiini
	Amitriptyliini, klooripromatsiini, klomipramiini, klotsapiini, kodeiini, desipramiini, dekstrometorfaani, doksepiini, fluoksetiini, haloperidoli, imipramiini, labetaloli, metadoni, metoprololi, prokaiiniamidi, prometatsiini, propafenoni, propranolimotsiini, thimitt	Amiodaroni, simetidiini, haloperidoli, mibefradiili, kinidiini, propafenoni, kaikki serotoniinin takaisinoton estäjät
	Kofeiini, etanoli, parasetamoli, teofylliini	Simetidiini, disulfiraami	Etanoli, isoniatsidi
	Amiodaroni, amitriptyliini, atorvastatiini, buprenorfiini, karbamatsepiini, klaritromysiini, klomipramiini, klonatsepaami, kokaiini, kortisoli, syklofosfamidi, syklosporiini, deksametasoni, digitoksiini, diltiatseemi, diatsepaami, doksoropiini, fento-tsoliini, felerypinimitrombisiini, felerypineconmypracine ratadiini, mikonatsoli, midatsolaami, nifedipiini, estradioli, omepratsoli, propafenoni, kinidiini, simvastatiini, teofylliini, verapamiili, vinkristiini, varfariini	Amiodaroni, kannabinoidit, simetidiini, klaritromysiini, klotrimatsoli, diltiatseemi, erytromysiini, greippimehu, ketokonatsoli, metronidatsoli, mikonatsoli	Karbamatsepiini, glukokortikoidit, fenytoiini, rifampisiini, sulfadimidiini

Sytokromi P450(CYP450) - iso ryhmä entsyymit, jotka vastaavat vieraiden orgaanisten yhdisteiden ja lääkkeiden metaboliosta. Sytokromi P450 -perheen entsyymit suorittavat lääkkeiden ja useiden muiden endogeenisten bioorgaanisten aineiden oksidatiivista biotransformaatiota ja suorittavat siten myrkkyjen poistotoimintoa. Sytokromit osallistuvat monien lääkeryhmien, kuten protonipumpun estäjien, aineenvaihduntaan, antihistamiinit, retrovirusproteaasin estäjät, bentsodiatsepiinit, kalsiumkanavasalpaajat ja muut.

Sytokromi P450 on proteiinikompleksi, jossa on kovalenttisesti sitoutunut hemi (metalliproteiini), joka lisää happea. Hemi puolestaan ​​on protoporfyriini IX:n ja kaksiarvoisen rautaatomin kompleksi. Numero 450 osoittaa, että pelkistetyllä CO-sidoksella heemillä on valon maksimiabsorptio 450 nm:n aallonpituudella.

Sytokromit P-450 osallistuvat paitsi lääkkeiden metaboliaan, myös hemoglobiinin muuntamiseen bilirubiiniksi, steroidien synteesiin jne. Kaikki sytokromi P-450 isoformit on ryhmitelty CYP1-, CYP2- ja CYP3-perheisiin. Perheiden sisällä tunnistetaan alaryhmät A, B, C, D, E. Alaryhmien sisällä isoformit on nimetty sarjanumero. Esimerkiksi CYP2C19 on alaryhmän "C", perheen "2", 19. sytokromin nimi. Kaikkiaan sytokromi P-450:tä on noin 250 eri tyyppiä, joista noin 50 on ihmiskehossa, ja vain kuusi niistä (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) liittyy lääkeaineenvaihduntaan.

Sytokromi P-450:n aktiivisuuteen vaikuttavat monet tekijät - tupakointi, alkoholi, ikä, genetiikka, ravitsemus, sairaudet. Nämä tekijät ovat vastuussa P-450-entsyymien työn yksittäisten piirteiden muodostumisesta ja määrittävät vaikutukset huumeiden vuorovaikutus tietyssä potilaassa.

Sytokromi P450:n merkitys gastroenterologialle

Merkittävästi lisääntynyt Viime aikoina Gastroenterologien kiinnostus sytokromi P450:n isoformeja CYP2C19 ja CYP3A4 kohtaan johtuu niiden roolista bentsimidatsolijohdannaisten metaboliassa, joihin kuuluvat kaikki ATC-ryhmän A02BC "protonipumpun estäjät" lääkkeet (omepratsoli, pantoratsoli, lansopratsoli, rabepratsoli ja esomepratsoli). On kliinisesti merkittävää, että CYP2C19-geeni on polymorfinen, ja eri PPI-lääkkeiden terapeuttisen vaikutuksen suuruus riippuu suurelta osin tämän geenin tilasta potilaassa.

PPI-lääkkeistä lansopratsolilla on suurin CYP2C19:ää estävä vaikutus ja vähäisemmässä määrin omepratsolilla ja esomepratsolilla. Rabepratsolin vaikutus on vielä pienempi, mutta sen ei-entsymaattisen metabolian aikana muodostuva tioesteri estää merkittävästi CYP2C19:n aktiivisuutta. Pantopratsolilla on vähiten vaikutus CYP2C19:ään. Pantopratsolilla on suurin CYP3A4:ää estävä vaikutus in vitro, ja sen jälkeen (vaikutuksen heikkeneessä) omepratsoli, esomepratsoli ja rabepratsoli ja lansopratsoli. Useita lääkkeitä saaville potilaille pantopratsoli on suositeltava PPI (Bordin D.S.).

Viiden protonipumpun estäjän aineenvaihdunta.
Tummemmat nuolet osoittavat merkittävämpiä aineenvaihduntareittejä.
Kuva otettu Marelli S.:ltä, Pace F.

klo Aktiivinen osallistuminen CYP3A4 metaboloi domperidonia, sisapridia ja suuri numero muita lääkkeitä.

Useat gastroenterologiset lääkkeet estävät sytokromi CYP3A4:ää ja vaikuttavat siten samanaikaisesti annettujen lääkkeiden farmakokinetiikkaan.

Lääkkeiden yhteisvaikutusongelma

Nykyaikaisessa kliinisessä käytännössä lääkkeiden yhteiskäyttö on yleistä, mikä liittyy useiden sairauksien esiintymiseen potilaalla tai monoterapian riittämättömään tehokkuuteen. Yhdistelmähoidolla lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat mahdollisia. Noin 56 % alle 65-vuotiaista potilaista ja 73 % yli 65-vuotiaista potilaista ottaa useampaa kuin yhtä lääkettä. Kahden lääkkeen ottaminen johtaa niiden yhteisvaikutukseen 6 %:lla potilaista. 5 (tai 10) lääkkeen määrääminen lisää yhteisvaikutusten esiintymistiheyttä 50 (tai 100) prosenttiin.

Mahdollisesti vaaralliset lääkeyhdistelmät ovat vakava kliininen ongelma. On näyttöä siitä, että 17–23 % lääkäreiden määräämistä lääkeyhdistelmistä on mahdollisesti vaarallisia. Pelkästään Yhdysvalloissa 48 000 potilasta kuolee vuosittain tahattomien lääkevuorovaikutusten vuoksi. FDA on poistanut useita lääkkeitä (mukaan lukien prokineettinen sisapridi) rekisteröinnistä, koska niillä on mahdollisesti vaarallisia yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, myös kuolemaan johtavien lääkkeiden kanssa.

Lääkkeiden yhteisvaikutusten päämekanismit liittyvät niiden farmakokinetiikassa tai farmakodynamiikassa tapahtuviin muutoksiin. Tärkein, mukaan moderneja ideoita, ovat muutoksia farmakokinetiikassa lääkeaineenvaihdunnan aikana sytokromien P-450 osallistuessa.

Esimerkki vaarallisesta yhteisvaikutuksesta on äskettäin löydetty PPI-lääkkeiden ja klopidogreelin yhteisvaikutus, jota käytetään laajalti potilaiden hoidossa. iskeeminen sairaus sydämet. Ruoansulatuskanavan komplikaatioiden riskin vähentämiseksi potilaille, jotka saavat asetyylisalisyylihappoa yhdessä klopidogreelin kanssa, määrätään PPI-lääkkeitä. Koska klopidogreelin bioaktivaatio tapahtuu CYP2C19:n osallistuessa, tämän sytokromin metaboloimien PPI:iden käyttö voi heikentää klopidogreelin aktivaatiota ja verihiutaleiden toimintaa estävää vaikutusta. Toukokuussa 2009 Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) -konferenssissa esiteltiin tietoja, jotka osoittavat, että klopidogreelin ja PPI:n samanaikainen käyttö lisää merkittävästi sydäninfarktin, aivohalvauksen, epästabiilin angina pectoriksen riskiä ja toistuvien sepelvaltimoiden toimenpiteiden tarvetta. ja sepelvaltimokuolema (Bordin D .WITH.).

Sytokromi CYP2C19

Sytokromi P450 isoformi CYP2C19 (S-mefenytoiinihydroksylaasi) katalysoi pyridiinirenkaan 5-hydroksylaatioreaktioita ja bentsimidatsolirenkaan 5'-demetylaatiota. ihmiskehon CYP2C19 sijaitsee maksasoluissa.

Kaiken tyyppiset mutaatiot CYP2C19-geenissä voidaan jakaa kolmeen ryhmään:

1. Ilman mutaatioita (homotsygootit) ne ovat myös nopeita PPI:n metaboloijia.
2. Mutaatio yhdessä alleelissa (heterotsygootit), joka on aineenvaihdunnan välimuoto.
3. Koska molemmissa alleeleissa on mutaatioita, ne ovat myös hitaita PPI-metaboloijia.

CYP2C19-genotyyppien esiintyvyys, aineenvaihduntatyyppi ja PPI-lääkkeiden vaikutus happoon liittyvien sairauksien hoidossa on esitetty taulukossa:

Genotyyppi CYP2C19	Yleisyys (Tkach S. M. et al., 2006)			aineenvaihdunnan tyyppi	PPI:n puoliintumisaika, T½, tunti (Lapina T.L.)	PPI:iden happoa estävä vaikutus
		valkoihoinen rotu	Mongoloidi rotu
Ei mutaatioita (homotsygootit)	90 % valkoihoisesta väestöstä	50,6 %	34,0 %	Nopeasti	1	Lyhyt
Mutaatio ensimmäisessä kujassa (heterotsygootit)	10 % valkoihoisesta väestöstä	40,5 %	47,6 %	Keskitason	-	Keskiverto
Mutaatio molemmissa kujissa	20-30% Aasian väestöstä	3,3 %	18,4 %	Hidas	2–10	Korkea

Hitaat metaboloijat eroavat nopeista ja keskipituisista metaboloijista kaksinkertaisesti korkeammalla PPI-pitoisuudella veriplasmassa ja puoliintumisajalla. 2C19-isoformia koodaavan geenin polymorfismi määrää PPI-aineenvaihdunnan erilaisen nopeuden potilailla. Edellä mainitun yhteydessä IPP:n valinta suositellaan suoritettavaksi valvonnan alaisena päivittäinen pH-mittari(Havkin A.I., Zhikhareva N.S., Drozdovskaya N.V.).

• CYP2C19 metaboloi aktiivisesti seuraavia lääkkeitä: trisykliset masennuslääkkeet (amitriptyliini, klomipramiini, imipramiini), masennuslääke - selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä sitalopraami, masennuslääke - MAO-estäjä moklobemidi, kouristuksia estävät ja epeliptiset lääkkeet (diatsepaami, primidoni, pfenytobarbipumppu, protonitsiinipumppu). (omepratsoli, pantoratsoli, lansopratsoli, rabepratsoli ja esomepratsoli), malarialääkkeet proguaniilit, tulehduskipulääkkeet diklofenaakki ja indometasiini sekä: varfariini, gliklatsidi, klopidogreeli, propranololi, syklofosfamidi, nelprodoli, tetrahydro, viro vorikonatsoli ja muut
• vahvat CYP2C19-estäjät: moklobemidi, fluvoksamiini, kloramfenikoli (levomysetiini)
• CYP2C19:n epäspesifiset estäjät: PPI omepratsoli ja lansopratsoli, H2-salpaaja simetidiini, tulehduskipulääkkeet indometasiini sekä fluoksetiini, felbamaatti, ketokonatsoli, modafiniili, okskarbatsepiini, probenesidi, tiklopidiini, topiramaatti
• CYP2C19-induktorit: rifampisiini, artemisiniini, karbamatsepiini, noretisteroni, prednisoni, mäkikuisma.

Eri CYP2C19-genotyyppien vaikutus eradikaatiotehokkuuteen Helicobacter pylori

Potilailla, joilla on "nopeiden" metaboloijien genotyyppi, havaitaan protonipumpun estäjien nopea aineenvaihdunta, joten jälkimmäisen oton eritystä estävä vaikutus on heillä vähemmän selvä kuin henkilöillä, joilla on "keskitason" ja "hitaiden" metaboloijien fenotyypit. . Ero eritystä estävässä vaikutuksessa voi määrittää alhaisemman hävitysasteen Helicobacter pylori"nopeilla" metaboloijilla. Siten on enemmän korkea hyötysuhde Hävityshoito potilailla, joiden genotyypit ovat "hidas" (88,9 %) ja "keskitaso" (82,7 %), on korkeampi kuin "nopeilla" metaboloijilla (katso kuva).

Eri CYP2C19-genotyyppien vaikutus Helicobacter pylorin hävittämisen tehokkuuteen.
BM - "nopeat" metaboloijat, PM - "keskipainoiset" metaboloijat, MM - "hitaat" metaboloijat (Maev I.V. et al.)

Koska molekyyligeneettiset tutkimukset eivät ole lääkärin ulottuvilla, on mahdollista epäillä "nopeita" metaboloijia vatsakivujen jatkumisen perusteella 3.–4. päivänä PPI:n annon alkamisesta, ja lisäksi otetaan huomioon hidas endoskooppinen dynamiikka eroosioiden ja arpeutumisen epitelisoitumisen aikana, haavaumia potilaalla. PPI-hoidon eritystä estävän vaikutuksen riittämättömyys voidaan puolestaan ​​varmistaa päivittäisellä mahalaukunsisäisellä pH-metrialla (Maev I.V. et ai.).

Sytokromi CYP3A4

CYP3A4-entsyymi katalysoi sulfoksidaatioreaktiota, joka johtaa sulforyhmän muodostumiseen. CYP3A4 on yksi tärkeimmistä lääkkeiden sytokromeista, koska se biotransformoituu vähintään, osittain noin 60 % hapettuvista lääkkeistä. Vaikka CYP3A4-aktiivisuus vaihtelee suuresti, se ei ole geneettisen polymorfismin kohteena. CYP3A4:n sijainti ohutsuolen enterosyyttien ja hepatosyyttien apikaalisilla kalvoilla helpottaa sen lääkeaineenvaihduntaa ennen systeemiseen verenkiertoon pääsyä, mikä tunnetaan "ensikierrosvaikutuksena".

CYP3A4:n geneettinen vika voi olla syynä sekundaarinen oireyhtymä pitkänomainen Q-T intervalli käytettäessä sisapridia ja sen seurauksena sydämen artymian kehittymistä (Khavkin A.I. ja muut).

• CYP3A4 on tärkein entsyymi seuraavien lääkkeiden metaboliassa: immunosuppressantit (syklosporiini, sirolimuusi, takrolimuusi), kemoterapia-aineet (anastrotsoli, syklofosfamidi, dosetakseli, erlotinibi, tyrfostiini, etoposidi, ifosfamidi, paklitakseli, vintifiidi, blastiini, vinnibiini, ), sienilääkkeet (klotrimatsoli, ketokonatsoli, itrakonatsoli),

Sytokromit P450

Sytokromi P-450 -superperhe (CYP-450) vastaa mikrosomaalisesta hapettumisesta ja on ryhmä entsyymejä, joissa on monia isoformeja (yli 1000), jotka eivät ainoastaan ​​metaboloi lääkkeitä, vaan osallistuvat myös steroidihormonien, kolesterolin ja muiden synteesiin. aineita.

Eniten sytokromeja löydettiin hepatosyyteistä sekä elimistä, kuten suolistosta, munuaisista, keuhkoista, aivoista ja sydämestä. Nukleotidi- ja aminohapposekvenssien homologian perusteella sytokromi-isoentsyymit jaetaan perheisiin, jotka puolestaan ​​jaetaan alaryhmiin. Eri perheiden edustajat eroavat toisistaan ​​substraattispesifisyyden ja aktiivisuuden säätelijöiden (induktorien ja estäjien) suhteen. Vaikka yksittäisillä perheenjäsenillä voi olla "risti"spesifisyyttä ja "ristikkäisiä" indusoijia ja estäjiä. Siten on osoitettu, että viruslääke ritonaviiri metaboloituu seitsemän entsyymin toimesta (CYP1A1, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) ja simetidiini estää neljää entsyymiä (CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4). Lääkkeiden biotransformaation kannalta tärkeimmät ovat sytokromit CYP1A1, CYP2A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5. Eri sytokromien ja muiden detoksifikaatiovaiheen I entsyymien suhteellinen osuus lääkeaineenvaihduntaan on esitetty kuvassa 7.2.2.

Jokaista sytokromi P-450 isoentsyymiä koodaa oma geeninsä, joka sijaitsee eri kromosomeissa. Joillakin näistä geeneistä on lähekkäin sijaitsevat pseudogeenit (ilmentymättömät kopiot), jotka vaikeuttavat merkittävästi geneettistä testausta.

Aineenvaihduntageenien polymorfismista johtuen vastaavien entsyymien aktiivisuus eri yksilöissä voi vaihdella merkittävästi. Näistä yksilöiden välisistä ominaisuuksista riippuen erotetaan kolme yksilöryhmää, jotka eroavat tietyn metabolisen entsyymin aktiivisuudesta. Nämä ovat niin sanottuja "laajuisia" metabolisaattoreita - henkilöitä, joilla on normaali nopeus lääkeaineenvaihdunta (pääosa väestöstä), "hitaat" aineenvaihduntatekijät (henkilöt, joilla tiettyjen lääkkeiden aineenvaihdunta on hidastunut) ja "nopeat" ("yliaktiiviset") aineenvaihduntatekijät - henkilöt, joilla on lisääntynyt nopeus joidenkin lääkkeiden biotransformaatio. Yksittäisten metabolisten entsyymien "hitaiden" ja "nopeiden" metaboloijien osuus paljastaa merkittäviä populaatioiden välisiä eroja. Samaan aikaan genotyypin ja fenotyypin täydellistä korrelaatiota lääkeaineenvaihdunnan nopeudessa ei aina havaita, mikä viittaa tarpeeseen käyttää biokemiallista kontrollia metabolisten entsyymien genotyypitykseen.

Harkitse toiminnallisia ominaisuuksia lääkeaineenvaihduntaan osallistuvien CYP-450 sytokromi-superperheiden päägeenien polymorfismi. Yksityiskohtaista tietoa metabolisten entsyymien ominaisuuksista, niiden substraattiominaisuuksista ja geneettisestä polymorfismista löytyy useista kotimaisista kliinisen farmakogenetiikan monografioista ja oppikirjoista.

P-450 CYP1-perhe metaboloi suhteellisen pienen osan ksenobiooteista, joista tärkeimmät ovat polysykliset aromaattiset hiilivedyt (PAH), tupakansavun pääkomponentit.

Erityisen tärkeä rooli tässä on kromosomissa 15 sijaitsevilla CYP1A1- ja CYP1A2-geeneillä. Molempien geenien ilmentymistä säätelee Ah-reseptorin muodostama kompleksi indusoivan PAH-molekyylin kanssa, joka tunkeutuu ytimeen ja stimuloi spesifisesti näiden ilmentymistä. geenit.

CYP1A1 koodaa proteiinia, jolla on aryylihydrokarboja joka säätelee PAH-yhdisteiden alkuaineenvaihduntaa, mikä johtaa syöpää aiheuttavien aineiden muodostumiseen (esimerkiksi bentsopyreeni, jota muodostuu tupakoinnin aikana). CYP1A1-geenipolymorfismin aiheuttavat kolme pistemutaatiota: C4887A ja A4889G eksonissa 7 ja T6235C 3'-reunustavalla alueella. G4889(Val)+C6235-substituutiolle on tunnusomaista "nopea" alleeli *2B. Se on 3 kertaa aktiivisempi kuin villityypin alleeli. *2B:tä esiintyy jopa 7 %:lla valkoihoisista, ja sitä pidetään keuhkosyövän riskitekijänä. On osoitettu, että *2B-alleelin läsnä ollessa tupakoitsijoilla keuhkosyövän riski kasvaa yli seitsemän kertaa tupakoimattomiin verrattuna. Riski kasvaa entisestään, jos tupakoivalla yksilöllä on CYP1A1-geenin *2B-alleelin lisäksi myös GSTM1-geenin "alempi" alleeli. Alleeleja *2A (C6235) ja *4 (A4887(Asp) esiintyy populaatiossa vain 1-3 %:lla. Samanaikaisesti *2A-alleeli liittyy perinnölliseen taipumukseen leukemiaan ja resistenssiin lääkehoidolle. tälle sairaudelle.

CYP1A2-geenituote metaboloi vain PAH-yhdisteitä, mutta myös yhdisteitä, kuten kofeiinia, teofylliiniä jne. On osoitettu, että CYP1A2-geenin *1A-alleelin läsnäolo estää lääkkeiden, kuten kofeiinin, deatsepaamin, verapamiilin, metadonin, metaboliaa. teofylliini, estradioli.

P-450 CYP2-perhettä edustaa joukko toiminnallisesti merkittävimpiä entsyymejä, jotka metaboloivat valtavan määrän erilaisia ​​lääkkeitä. Niiden aktiivisuus paljastaa voimakkaan riippuvuuden geneettisestä polymorfismista.

CYP2A-alaperhe on tämän alaryhmän tärkein isoentsyymi. Se osallistuu nikotiinin muuttumiseen kotiniiniksi, kumariinin ja syklofosamidin hydroksylaatioon ja osallistuu ritonaviirin, parasetamolin ja valproiinihapon metaboliaan. CYP2A6 osallistuu tupakansavun komponenttien - nitrosamiinien - bioaktivaatioon, jotka aiheuttavat keuhkosyöpää. CYP1A6-geeni sijaitsee kromosomissa 19 lokuksessa 19q13.2. Geeni ilmentyy pääasiassa maksassa. On osoitettu, että CYP1A6-geenin *4-alleeli on suojaava, eli se liittyy pienempään keuhkosyövän riskiin. *2- ja *3-alleelien esiintyminen liittyy heikentyneeseen kumariinin aineenvaihduntaan, mikä on tärkeää tätä lääkettä annostettaessa mahdollisten maksatoksisten vaikutusten vuoksi.

Alaperhe CYP2B. Fenobarbitaali indusoi kaikki tämän alaryhmän entsyymit. Merkittävin entsyymi on CYP2B6, joka metaboloi monia sytostaattisia lääkkeitä (syklofosamidi), viruslääkkeitä (efavirentsi ja nevirapiini), masennuslääkkeitä (bupropioni), anestesia-aineita (propofoli) ja synteettisiä opioideja (metadoni) ja osallistuu myös endogeenisten steroidien metaboliaan. CYP2B6-geeni sijaitsee samassa lokuksessa kuin CYP2A6-geeni, ja se ilmentyy pääasiassa maksassa. CYP2B6-geenin hitaiden alleelien (*2, *4, *5, *6) läsnäolo hidastaa aineenvaihduntaa viruslääkkeitä, mikä johtaa puhdistuman vähenemiseen ja lisää keskushermoston aiheuttamien komplikaatioiden riskiä.

CYP2C-alaperheellä on keskeinen rooli monien lääkkeiden metaboliassa. Näiden isoentsyymien yhteinen ominaisuus on 4-hydrolaasiaktiivisuus kouristuksia estävää lääkettä mefenytoiinia vastaan.

Erityisen tärkeää kliinisen farmakogenetiikan kannalta on CYP2C9-geenin polymorfismin testaus lokuksessa 10q24. Geeni ekspressoituu pääasiassa maksassa ja on angiotensiinireseptorin estäjien (losartaanin ja irbersartaanin) tärkein metaboloija. Sen substraatteja ovat myös antikoagulantit (varfariini), sokeria alentavat lääkkeet (glipitsidi), kouristuslääkkeet (fenytoiini, diatsepaami), masennuslääkkeet (amitriptyliini, klomipramiini, imipramiini), protonipumpun estäjät (omepratsoli), ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (diklofenaakki, ibuprofeeni, piroksikaami), tolbutamiini. Kuten jo mainittiin, CYP2C9-geenin polymorfismianalyysi oli ensimmäinen virallisesti hyväksytty geneettinen testi (katso edellä). Niiden yksilöiden määrä, joilla on vähentynyt tämän entsyymin aktiivisuus kotiväestössä, on jopa 20%. Samanaikaisesti ei-toivottujen sivuvaikutusten välttämiseksi on yllä mainittujen lääkkeiden terapeuttista annosta CYP2C9-geenin *2- ja *3-alleelien kantajilla pienennettävä 2-4 kertaa.

CYP2C19-geeni sijaitsee 10q24.1-q24.3-lokuksessa ja ekspressoituu maksassa. Sen proteiinituote on tärkein entsyymi protonipumpun estäjien metaboliassa (omepratsoli) ja antikonvulsantit(proguaniili, valproiinihappo, diatsepaami, barbituraatit). Sen "hitaan" alleelin (*2) esiintymistiheys Euroopan väestössä vaihtelee 5:stä 200 prosenttiin.

Alaperhe CYP2D. Sytokromi CYP2D6 metaboloi noin 20 % kaikista tunnetuista lääkkeistä. CYP2D6-geeni sijaitsee kromosomissa 22 lokuksessa 22q13.1. Sen pääasiallinen ilmentymispaikka on maksa. Tällä hetkellä CYP2D6-geenistä on tunnistettu yli 36 alleelia, joista joillekin on ominaista proteiinituote, kun taas toiset johtavat entsyymin ilmaantumiseen, jolla on muuttuneet ominaisuudet. CYP2D6-entsyymin substraatit ovat kliinisessä käytännössä laajalti käytettyjä lääkkeitä, kuten beetasalpaajat, masennuslääkkeet, psykotrooppiset aineet, rytmihäiriölääkkeet, psykoosilääkkeet, verenpainelääkkeet, monooksidireduktaasin estäjät, morfiinijohdannaiset, välittäjäaineet (dopamiinit), analgeetit, opiaatit. Kun otetaan huomioon, että noin 6-10 % valkoihoisista on tämän entsyymin hitaita metaboloijia, CYP2D6:n geneettisen testauksen tarve näiden lääkkeiden annosten säätämiseksi on ilmeinen. Lisäksi tämän geenin "toiminnallisesti heikentyneet" alleelit liittyvät perinnölliseen taipumukseen vakavia sairauksia kuten keuhkosyöpä, suolistosyöpä jne.

Alaperhe CYP2E. Sytokromi CYP2E1 kuuluu etanolilla indusoituviin entsyymeihin. Sen substraatit ovat hiilitetrakloridi, dimetyylinitrosamiini. On näyttöä siitä, että CYP2E1 osallistuu CYP1A2:n ohella parasetamolin muuttumiseen N-asetyylibentsokinoni-imiiniksi, jolla on voimakas maksatoksinen vaikutus. Lisäksi se on tärkein isoentsyymi sytokromiryhmässä, joka hapettaa matalatiheyksistä lipoproteiinikolesterolia, mikä puolestaan ​​johtaa ateroskleroottisten plakkien muodostumiseen. CYP2E1-geeni sijaitsee 10q24.3-qter-lokuksessa ja ekspressoituu aikuisten maksassa. Taq1-polymorfismi CYP2E1-geenissä johtaa tämän entsyymin aktiivisuuden laskuun. M/M homotsygootit CYP2E1-geenin heikennetyn alleelin suhteen yliherkkyys edellä mainittuihin lääkkeisiin niiden viivästyneen detoksifikaation vuoksi.

Sytokromi P-450 CYP3-perhe

CYP3A-alaperhe on lukuisin. Se muodostaa noin 30 % kaikista sytokromi P-450 isoentsyymeistä maksassa ja 70 % kaikista maha-suolikanavan seinämän isoentsyymeistä. Merkittävimmät ovat CYP3A4- ja CYP3A5-entsyymit, joiden geenit sijaitsevat 7q22.1-lokuksessa. Maksassa CYP3A4-geeni ilmentyy pääasiassa ja Ruoansulatuskanava- CYP3A5.

CYP3A4-entsyymi metaboloi yli 60 % kaikista lääkkeistä ja sillä on tärkeä rooli testosteronin ja estrogeenin metaboliassa. CYP3A4-geenin alleelisia variantteja on hyvin lukuisia, mutta tiedot niiden vaikutuksesta vastaavien lääkkeiden farmakokinetiikkaan ovat ristiriitaisia.

CYP3A5-entsyymi metaboloi joitain lääkkeitä, joiden kanssa CYP3A4 on vuorovaikutuksessa. On osoitettu, että CYP3A5-geenin *3-alleelin läsnäolo johtaa alpratsolaamin, midatsolaamin ja sakinaviirin puhdistuman vähenemiseen.

Paraoksonaasi on entsyymi, joka vastaa paraoksonaasin, veriplasmaproteiinin, synteesistä. Lisäksi entsyymi inaktivoi organofosfaatit, organofosfaatit, karbamaatit ja etikkahappoesterit. Jotkut näistä aineista ovat kemiallisia sodankäyntiaineita - sariini, somaan, tabun. Kolmesta tunnetusta isoformista PON1 on tärkein. Sen geeni sijaitsee 7q21.3-lokuksessa. Merkittävin ja tutkituin polymorfismi on arginiinin korvautuminen glutamiinilla kohdassa 192 (L/M-polymorfismi). On osoitettu, että M-alleeli liittyy organofosforiyhdisteiden alentuneeseen aineenvaihduntaan.

M-alleeli ja M/M-genotyyppi lisäävät Parkinsonin taudin kehittymisriskiä, ​​erityisesti yhdessä GSTP1-geenin 5-alleelin kanssa, ja ne liittyvät ateroskleroottisten plakkien muodostumiseen.

Alkoholi- ja aldehydidehydrogenaasit

Alkoholidehydrogenaasi on avainentsyymi etanolin ja muiden alkoholien kataboliassa, hapettaen alkoholeja aldehydeiksi. Aikuisilla ADH1B-geeni ilmentyy maksassa. Sen ilmentymistasolla on tietty dynamiikka iästä riippuen. ADH1B (ADH2) -geeni sijaitsee 4q22-lokuksessa. Tutkituin polymorfismi on G141A. On osoitettu, että A-alleeli liittyy entsyymin lisääntyneeseen aktiivisuuteen, mikä johtaa aineenvaihduntatuotteiden - aldehydien - liialliseen kertymiseen, joilla on selvä myrkyllinen vaikutus. Henkilöillä, joilla on ADH1B-geenin A-alleeli, on lisääntynyt herkkyys etanolille ja he ovat vähemmän alttiita alkoholismille.

Maksasoluissa on myös kaksi aldehydidehydrogenaasia: ALDH1 (sytosolinen) ja ALDH2 (mitokondrio). ALDH2-geeni sijaitsee 12q24.2-lokuksessa, jonka tuotteella on keskeinen rooli myrkyllisten aldehydien muuntamisessa vastaaviksi karboksyylihapoiksi, jotka poistuvat helposti kehosta. ALDH2:lla on tärkeä rooli alkoholin kataboliassa. Tiedetään, että keltaisen rodun edustajat alkoholimyrkytys johtuen ALDH2:n puuttumisesta lähes 50 %:lla väestöstä. Polymorfismi ALDH2-geenissä johtaa Glu:n korvautumiseen proteiinin kohdassa 487 (ALDH2*1-alleeli) Lys:llä (ALDH2*2-alleeli). ALDH2*2-alleeli koodaa entsyymiä, jonka aktiivisuus on vähentynyt. Heterotsygooteissa entsyymin aktiivisuus vähenee 10 kertaa. ALDH2-entsyymi on osallisena useiden alkoholiin liittyvien syöpien – hepatosellulaarisen karsinooman, ruokatorven, nielun ja suuontelon syövän – patogeneesissä.

Intensiivinen alkoholinkäyttö henkilöillä, joilla on epäsuotuisia ADH1B- ja ALDH2-geenien alleelisia variantteja, voi johtaa maksakomplikaatioiden nopeaan kehittymiseen: alkoholisairauteen ja maksakirroosiin.

Sytokromi P450, perhe 2, alaryhmä C, polypeptidi 9 (CYP2C9). A1075C (Ile359Leu) mutaation havaitseminen

Geenin nimiCYP2C9

Geenin lokalisointi kromosomissa– 10q23,33

• *1/*1
• *1/*3
• *3/*3

Esiintyminen väestössä

alleeli CYP2C9*3 eurooppalaisilla esiintyvyys on 6 %.

Markkerin yhteys lääkeaineenvaihduntaan

Sitä tutkitaan lääkkeiden käytön fysiologisen tehokkuuden tunnistamiseksi: oraaliset antikoagulantit kumariinien luokkaan (varfariini), sulfonyyliureajohdannaiset, ei-narkoottiset analgeetit (tenoksikaami, flurbiprofeeni, lornoksikaami, piroksikaami), losartaani ja irbesartaani (angiotensiini II -reseptori) salpaajat).

Yleistä tietoa tutkimuksesta

Tromboembolisten komplikaatioiden ehkäisyyn ja hoitoon käytetään yleisimmin varfariinia ("Coumadin"). Se on määrätty pitkäaikaiseen käyttöön useissa tapauksissa, jotka liittyvät lisääntyneeseen veren hyytymiseen, sekä leikkauksen jälkeinen ajanjakso verihyytymien muodostumisen estämiseksi kirurgisen toimenpiteen seurauksena. Lääkettä on usein harjoiteltu määrätä ihmisille, joilla on ollut aivohalvaus, sydäninfarkti.

Lääkkeiden vaikutuksen saavuttamiseksi on välttämätöntä niiden bioaktivointi kehossa (muunnos aktiiviseksi muotoksi) maksasoluissa (hepatosyyteissä) sytokromi P450 (CYP) -entsyymijärjestelmän toimesta. Näitä entsyymejä koodaavat geenit ovat polymorfisia, ja usein löytyy alleeleja, jotka koodaavat entsyymien muodostumista, joiden toiminta on vähentynyt tai puuttuu.

Sytokromien toimintaan vaikuttavat niitä koodaavien geenien rakenteellisten ominaisuuksien lisäksi sellaiset tekijät kuin ikä, ruumiinpaino, elämäntapa, huonoja tapoja, ruokavalion ominaisuudet, muut sairaudet, lääkkeiden käyttö. Nämä tekijät ovat vastuussa P450-entsyymien työn yksilöllisten ominaisuuksien muodostumisesta ja määräävät useimpien lääkkeiden metabolian luonteen. Biotransformaation pääentsyymi epäsuorat antikoagulantit on sytokromi P450:n isoentsyymi CYP2C9.

Gene CYP2C9 lokalisoituu 10. kromosomiin alueella 10q23.33. Geenistä on muunnelmia (alleeleja) CYP2C9 joka koodaa entsyymin muodostumista, jolla on vähentynyt tai puuttuva toiminta. Geenivariantti, joka sisältää adeniinin pisteen substituution sytosiinilla kohdassa 1075 (A1075C), johtaa entsyymin metabolisen aktiivisuuden vähenemiseen ja sitä kutsutaan nimellä CYP2C9*3. Yksi nukleotidisubstituutio merkitsee aminohapon isoleusiinin korvaamista leusiinilla (Ile359Leu) CYP2C9-entsyymissä. Siten syntetisoidaan entsyymi, jolla on muuttunut toiminta ja jonka aktiivisuus on alle 5 % entsyymin *1 aktiivisuudesta. Geenin päävariantti (muuttumaton) on nimetty nimellä CYP2C9*1.

Yleisin genotyyppi, joka määrittää varfariinin normaalin metabolian ja jota kutsutaan CYP2C9 *1/*1.

geneettinen markkeri CYP2C9*3(genotyypit *3/*3 ja *3/*1) liittyy muutokseen sytokromi P450 -entsyymin toiminnallisessa aktiivisuudessa, mikä hidastaa varfariinin erittymisnopeutta elimistöstä. *3-alleelin läsnäolo potilaassa johtaa merkittävään sytokromi-isoentsyymin aktiivisuuden laskuun, mikä lisää lääkkeiden antikoagulanttivaikutusta jopa 7-kertaiseksi ja voi aiheuttaa komplikaatioita, kuten laajan sisäisen verenvuodon ja liiallisen hypokoagulaation jaksoja.

Mikrosomaalinen hapettuminen on sarja reaktioita, joihin liittyy oksigenaasit Ja NADPH, mikä johtaa happiatomin lisäämiseen ei-polaarisen molekyylin koostumukseen ja hydrofiilisyyden ilmaantuvuuteen siinä ja lisää sen reaktiivisuutta.

Reaktiot mikrosomaalinen hapetus useat entsyymit, jotka sijaitsevat endoplasmisen retikulumin kalvoilla (jos kyseessä in vitro niitä kutsutaan mikrosomikalvoiksi). Entsyymit järjestävät lyhyitä ketjuja, jotka päättyvät sytokromi P 450:een.

Mikrosomaalisia hapetusreaktioita ovat mm vaiheen 1 reaktioihin ja ne on suunniteltu antamaan polaarisia ominaisuuksia hydrofobiselle molekyylille ja/tai lisäämään sen hydrofiilisyyttä, parantamaan molekyylien reaktiivisuutta osallistuakseen vaiheen 2 reaktioihin. Hapetusreaktioissa tapahtuu hydroksyyli-, karboksyyli-, tioli- ja aminoryhmien muodostumista tai vapautumista, jotka ovat hydrofiilisiä.

Mikrosomaaliset hapetusentsyymit sijaitsevat sileässä endoplasmisessa retikulumissa ja ovat sekafunktionaaliset oksidaasit(mono-oksigenaasit).

Sytokromi P450

Mikrosomaalisen hapettumisen pääproteiini on hemoproteiini - sytokromi P 450. Luonnossa tätä proteiinia on jopa 150 isoformia, jotka hapettavat noin 3000 erilaista substraattia. Eri sytokromi P450 isoformien suhde vaihtelee geneettisten ominaisuuksien vuoksi. Uskotaan, että jotkut isoformit osallistuvat ksenobioottien biotransformaatioon, kun taas toiset metaboloivat endogeenisiä yhdisteitä (steroidihormonit, prostaglandiinit, rasvahapot jne.).

Sytokromi P450 on vuorovaikutuksessa molekyylihapen kanssa ja sisältää yhden happiatomin substraattimolekyylissä, mikä edistää sen hydrofiilisyyden ilmaantumista (tehostumista), ja toinen - vesimolekyylissä. Sen pääreaktiot ovat:

• oksidatiivinen dealkylaatio, johon liittyy alkyyliryhmän (N-, O- tai S-atomeissa) hapettuminen aldehydiryhmäksi ja sen eliminointi,
• ei-polaaristen yhdisteiden hapetus (hydroksylointi), joissa on alifaattisia tai aromaattisia renkaita,
• alkoholien hapetus vastaaviksi aldehydeiksi.

Sytokromi P 450:n työn tarjoaa kaksi entsyymiä:

• NADH-sytokromi b 5 oksidoreduktaasi, sisältää VILLITYS,
• NADPH-sytokromi P 450-oksidoreduktaasi, sisältää FMN Ja VILLITYS.

Kaavio mikrosomaalisen hapettumisen entsyymien ja niiden toimintojen keskinäisestä järjestelystä

Molemmat oksidoreduktaasit vastaanottavat elektroneja vastaavista pelkistetyistä ekvivalenteistaan ​​ja luovuttavat ne sytokromi P 450:lle. Tämä proteiini, joka on aiemmin kiinnittänyt pelkistyneen substraattimolekyylin, sitoutuu happimolekyyliin. Vastaanotettuaan vielä yhden elektronin sytokromi P 450 sisällyttää ensimmäisen happiatomin hydrofobisen substraatin koostumukseen (substraatin hapettuminen). Samanaikaisesti toinen happiatomi pelkistyy vedeksi.

Substraatin hydroksylaatioreaktioiden sekvenssi, johon liittyy sytokromi P450

Mikrosomaalisen hapettumisen olennainen piirre on kyky indusoida tai estää, ts. muuttaaksesi prosessin tehoa.

Induktorit ovat aineita, jotka aktivoivat sytokromi P 450:n synteesin ja vastaavan mRNA:n transkription. He ovat

1. Laaja kirjo toiminnot, joilla on kyky stimuloida sytokromi P 450:n, NADPH-sytokromi P 450 oksidoreduktaasin ja glukuronyylitransferaasin synteesiä. Barbituurihappojohdannaiset ovat klassinen edustaja - barbituraatit, kuuluu myös tähän ryhmään diatsepaami, karbamatsepiini, rifampisiini jne.

2. kapea spektri ja teot, ts. stimuloi yhtä sytokromi P 450:n muodoista - aromaattisia polysyklisiä hiilivetyjä ( metyylikolantreeni, spironolaktoni), etanoli.

Esimerkiksi, etanoli stimuloi P 450 2E1 -isoformin (alkoholioksidaasin) synteesiä, joka osallistuu etanolin, nitrosamiinien, parasetamolin jne. aineenvaihduntaan.
Glukokortikoidit indusoivat isoformin P 450 3A.

Mikrosomaalisen hapettumisen estäjät sitoutuvat sytokromin proteiiniosaan tai hemirautaan. Ne on jaettu:

1. palautuva

• suoraanToiminnot- hiilimonoksidi ( NIIN), antioksidantteja,
• epäsuoraToiminnot, eli vaikutus niiden aineenvaihdunnan välituotteiden kautta, jotka muodostavat komplekseja sytokromi P 450:n kanssa - erytromysiini.

2. peruuttamaton estäjät - allopurinoli, klooripromatsiini, progesteroni, suullinen ehkäisyvälineitä, teturam, fluorourasiili,

1. vaiheen reaktioiden arviointi

Mikrosomaalista hapettumista voidaan arvioida seuraavilla tavoilla:

• mikrosomaalisten entsyymien aktiivisuuden määrittäminen biopsian jälkeen,
• lääkkeiden farmakokinetiikasta,
• käyttämällä aineenvaihduntamarkkereita ( antipyriini testi).

Antipyriini testi

Kohde otetaan aamulla tyhjään vatsaan amidopyriini nopeudella 6 mg/painokilo. Virtsaa kerätään 4 annosta välillä 1-6 tuntia, 6-12, 12-24 ja 45-48 tuntia. Virtsan tilavuus mitataan. Virtsa sentrifugoidaan tai suodatetaan viimeistään 24 tunnin kuluttua. Seuraavaksi tutkitaan 4-aminoantipyriinin ja sen metaboliitin N-asetyyli-4-aminoantipyriinin pitoisuus virtsassa.