Aldosteronas žmonėms yra pagrindinis mineralokortikoidų hormonų, cholesterolio darinių, atstovas.

Sintezė

Jis atliekamas antinksčių žievės glomerulinėje zonoje. Progesteronas, susidarantis iš cholesterolio, nuosekliai oksiduojamas pakeliui į aldosteroną. 21-hidroksilazė, 11-hidroksilazė ir 18-hidroksilazė. Galiausiai susidaro aldosteronas.

Steroidinių hormonų sintezės schema (pilna schema)

Sintezės ir sekrecijos reguliavimas

Suaktyvinti:

• angiotenzinas II išsiskiria suaktyvėjus renino ir angiotenzino sistemai,
• padidėjusi koncentracija kalio jonų kraujyje (susijęs su membranos depoliarizacija, kalcio kanalų atidarymu ir adenilato ciklazės aktyvavimu).

Renino ir angiotenzino sistemos aktyvinimas

1. Norėdami suaktyvinti šią sistemą, yra du atskaitos taškai:

• slėgio sumažėjimas aferentinėse inkstų arteriolėse, kuri nustatoma baroreceptoriai jukstaglomerulinio aparato ląstelės. To priežastis gali būti bet koks inkstų kraujotakos pažeidimas - aterosklerozė inkstų arterijos, padidėjęs kraujo klampumas, dehidratacija, kraujo netekimas ir kt.
• Na + jonų koncentracijos sumažėjimas pirminiame šlapime distaliniuose inkstų kanalėliuose, kurį lemia jukstaglomerulinio aparato ląstelių osmoreceptoriai. Atsiranda dėl dietos be druskos, ilgai vartojant diuretikus.

Pastovią ir nepriklausomą nuo inkstų kraujotakos renino sekreciją (bazinę) palaiko simpatinė nervų sistema.

1. Atliekant vieną arba abu ląstelės taškus jukstaglomerulinis aparatas suaktyvėja ir iš jų fermentas išskiriamas į kraujo plazmą reninas.
2. Renino plazmoje yra substratas - α2-globulino frakcijos baltymas angiotenzinogenas. Dėl proteolizės dekapeptidas vadinamas angiotenzinas I. Kitas, dalyvaujant angiotenzinui I angiotenziną konvertuojantis fermentas(APF) virsta angiotenzinas II.
3. Pagrindiniai angiotenzino II taikiniai yra lygūs miocitai kraujagyslės Ir glomerulinės žievės zona antinksčiai:

• kraujagyslių stimuliavimas sukelia jų spazmą ir atstatymą kraujo spaudimas.
• po stimuliacijos išsiskiria iš antinksčių aldosterono, veikiantis distalinius inkstų kanalėlius.

Kai aldosteronas veikia inkstų kanalėlius, padidėja reabsorbcija Na+ jonai, po natrio vandens. Dėl to atstatomas slėgis kraujotakos sistemoje ir padidėja natrio jonų koncentracija kraujo plazmoje, taigi ir pirminiame šlapime, o tai sumažina RAAS aktyvumą.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvinimas

Veiksmo mechanizmas

Citozolinis.

Tikslai ir efektai

Paveikia seilių liaukos, ant distalinių inkstų kanalėlių ir surinkimo kanalų. Stiprina inkstuose natrio jonų reabsorbcija ir kalio jonų praradimas dėl šių padarinių:

• padidina Na + ,K + -ATPazės kiekį bazinė membrana epitelinės ląstelės,
• stimuliuoja mitochondrijų baltymų sintezę ir ląstelėje generuojamos energijos kiekio padidėjimą Na +,K + -ATPazės darbui,
• stimuliuoja Na kanalų susidarymą inkstų epitelio ląstelių viršūninėje membranoje.

Patologija

Hiperfunkcija

Conno sindromas (pirminis aldosteronizmas) – pasireiškia su glomerulinės zonos adenomomis. Jai būdinga simptomų triada: hipertenzija, hipernatremija, alkalozė.

Antrinės hiperaldosteronizmas – jukstaglomerulinių ląstelių hiperplazija ir hiperfunkcija bei per didelė renino ir angiotenzino II sekrecija. Padidėja kraujospūdis ir atsiranda edema.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistema yra fermentų ir hormonų kompleksas, palaikantis homeostazę. Reguliuoja druskos ir vandens balansą organizme bei kraujospūdžio lygį.

Veikimo mechanizmas

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos fiziologija kyla iš žievės ribos ir ten, kur yra jukstaglomerulinės ląstelės, gaminančios peptidazę (fermentą) - reniną.

Reninas yra hormonas ir pradinė RAAS grandis.

Situacijos, kai reninas patenka į kraują

Yra keletas sąlygų, kai hormonas patenka į kraują:

1. Sumažėjusi kraujotaka inkstų audinyje – uždegiminių procesų metu (glomerulonefritas ir kt.), su diabetinė nefropatija, inkstų navikai.
2. Sumažėjęs (su kraujavimu, pasikartojančiu vėmimu, viduriavimu, nudegimais).
3. Krintantys kraujospūdžio lygiai. Inkstų arterijose yra baroreceptorių, kurie reaguoja į sisteminio slėgio pokyčius.
4. Natrio jonų koncentracijos pokytis. Žmogaus kūne yra ląstelių, kurios reaguoja į kraujo joninės sudėties pokyčius, skatindamos renino gamybą. Druska prarandama, kai gausus prakaitavimas, taip pat su vėmimu.
5. Stresas, psichoemocinis stresas. Inkstus inervuoja simpatiniai nervai, kuriuos aktyvuoja neigiamas psichologinis poveikis.

Kraujyje reninas susitinka su baltymu - angiotenzinogenu, kurį gamina kepenų ląstelės ir paima iš jo fragmentą. Susidaro angiotenzinas I, kuris yra angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) veikimo šaltinis. Rezultatas yra angiotenzinas II, kuris yra antroji grandis ir yra galingas vazokonstriktorius arterinė sistema(sutraukia kraujagysles).

Angiotenzino II poveikis

Tikslas: padidinti arterinis spaudimas.

1. Skatina aldosterono sintezę antinksčių žievės glomerulų zonoje.
2. Jis paveikia alkio ir troškulio centrą smegenyse, sukeldamas „druskos“ apetitą. Žmogaus elgesys tampa motyvuotas ieškoti vandens ir sūraus maisto.
3. Paveikia simpatiniai nervai, skatinantis norepinefrino išsiskyrimą, kuris taip pat yra kraujagysles sutraukiantis, bet ne toks silpnas.
4. Jis veikia kraujagysles, sukelia jų spazmus.
5. Dalyvauja vystant lėtinį širdies nepakankamumą: skatina kraujagyslių ir miokardo proliferaciją, fibrozę.
6. Sumažina
7. Slopina bradikinino gamybą.

Aldosteronas yra trečiasis komponentas, veikiantis galinius inkstų kanalėlius ir skatinantis kalio ir magnio jonų išsiskyrimą iš organizmo bei natrio, chloro ir vandens reabsorbciją (reabsorbciją). Dėl to padidėja cirkuliuojančio skysčio tūris, pakyla kraujospūdis, padidėja inkstų kraujotaka. Aldosterono receptoriai randami ne tik inkstuose, bet ir širdyje bei kraujagyslėse.

Kai organizmas pasiekia homeostazę, pradeda gamintis kraujagysles plečiančios medžiagos (kraujagysles plečiančios medžiagos) – bradikininas ir kallidinas. O RAAS komponentai sunaikinami kepenyse.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos schema

Kaip ir bet kuri sistema, RAAS gali sugesti. Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos patofiziologija pasireiškia šiomis sąlygomis:

1. Antinksčių žievės pažeidimas (infekcija, kraujavimas ir trauma). Susidaro aldosterono trūkumo būsena, organizmas pradeda netekti natrio, chloro ir vandens, dėl to sumažėja cirkuliuojančio skysčio tūris ir sumažėja kraujospūdis. Būklė kompensuojama įvedimu druskos tirpalai ir aldosterono receptorių stimuliatoriai.
2. Antinksčių žievės auglys sukelia aldosterono perteklių, kuris suvokia savo poveikį ir padidina kraujospūdį. Taip pat suaktyvėja ląstelių dalijimosi procesai, atsiranda miokardo hipertrofija, fibrozė, vystosi širdies nepakankamumas.
3. Kepenų patologija, kai sutrinka aldosterono destrukcija ir atsiranda jo kaupimasis. Patologija gydoma aldosterono receptorių blokatoriais.
4. Uždegiminės inkstų ligos.

RAAS svarba gyvybei ir medicinai

Renino-angiotenzino-aldosterono sistema ir jos vaidmuo organizme:

• priima Aktyvus dalyvavimas palaikyti normalų kraujospūdį;
• užtikrina vandens ir druskų balansą organizme;
• palaiko rūgščių ir šarmų pusiausvyrą kraujyje.

Sistema gali sugesti. Paveikdami jo komponentus, galite kovoti su hipertenzija. Inkstų hipertenzijos mechanizmas taip pat glaudžiai susijęs su RAAS.

Labai veiksmingos vaistų grupės, kurios buvo susintetintos tiriant RAAS

1. "Prily". APF. Angiotenzinas I nevirsta angiotenzinu II. Nėra vazokonstrikcijos – nepadidėja kraujospūdis. Vaistai: Amprilan, Enalapril, Captopril ir kt.. AKF inhibitoriai žymiai pagerina sergančiųjų cukriniu diabetu gyvenimo kokybę, užtikrina inkstų nepakankamumo prevenciją. Vaistai vartojami minimaliomis dozėmis, kurios nesukelia slėgio sumažėjimo, o tik pagerina vietinę kraujotaką ir glomerulų filtraciją. Vaistai yra būtini nuo inkstų nepakankamumo, lėtinės ligosširdies ir yra viena iš hipertenzijos gydymo priemonių (jei nėra kontraindikacijų).
2. „Sartanai“. Angiotenzino II receptorių blokatoriai. Indai į tai nereaguoja ir nesusitraukia. Vaistai: Losartanas, Eprosartanas ir kt.

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos priešingybė yra kinino sistema. Todėl blokuojant RAAS, kraujyje padaugėja kinino sistemos komponentų (bradikinino ir kt.), o tai teigiamai veikia širdies audinį ir kraujagyslių sieneles. Miokardas nebadauja, nes bradikininas padidina vietinę kraujotaką ir skatina natūralių kraujagysles plečiančių medžiagų gamybą inkstų šerdies ląstelėse ir surinkimo latakų mikrocituose – prostaglandinus E ir I2. Jie neutralizuoja angiotenzino II spaudimą mažinantį poveikį. Kraujagyslės nėra spazmuojamos, o tai užtikrina pakankamą kūno organų ir audinių aprūpinimą krauju, nesulaikomas kraujas, sumažėja aterosklerozinių plokštelių ir kraujo krešulių susidarymas. Kininai teigiamai veikia inkstus ir didina diurezę (kasdienį šlapimo išsiskyrimą).

Reninas

– fermentas, kurį sintetina inkstų aferentinių arteriolių jukstaglomerulinės ląstelės, kurių MW yra apie 40 kDa. Ypač intensyviai reninas susidaro inkstų išemijos metu. Dėl jukstaglomerulinių ląstelių išsidėstymo jos ypač jautrios kraujospūdžio pokyčiams, taip pat Na + ir K + jonų koncentracijai skystyje, tekančiame per inkstų kanalėlius. Dėl šių savybių bet koks veiksnių derinys, sukeliantis skysčių tūrio sumažėjimą (dehidratacija, kraujospūdžio sumažėjimas, kraujo netekimas ir kt.) arba mažėjimą NaCl koncentracija, skatina renino išsiskyrimą.

Tuo pačiu metu dauguma renino sintezės reguliatorių veikia per inkstų baroreceptoriai. Renino išsiskyrimui įtakos turi centrinės nervų sistemos būklė, taip pat kūno padėties erdvėje pokyčiai. Visų pirma, pereinant iš gulimos į sėdimą ar stovimą padėtį (klinostatinis testas), padidėja renino sekrecija. Šią refleksinę reakciją sukelia padidėjęs simpatinės autonominės dalies tonusas nervų sistema, perduodantis impulsus jukstaglomerulinių ląstelių b-adrenerginiams receptoriams.

Pagrindinis renino veikiamas substratas yra angiotenzinogenas– baltymas, įtrauktas į 2-globulinų frakciją ir gaminamas kepenyse. Veikiant gliukokortikoidams ir estrogenams, žymiai padidėja angiotenzinogeno sintezė. Dėl renino veikimo angiotenzinogenas paverčiamas dekapeptidu angiotenzinoaš.Šis junginys pasižymi itin silpnu poveikiu ir reikšmingos įtakos kraujospūdžio lygiui neturi.

Tuo tarpu angiotenzinoaš veikiami vadinamųjų angiotenziną konvertuojantis fermentas (AKF) virsta galingu vazokonstrikciniu faktoriumi - angiotenzinoII. APF(dipeptido karboksipeptidazė) yra vientisas baltymas, daugiausia esantis ant endotelio ląstelių membranos, epitelio, mononuklearinių ląstelių, nervų galūnių, reprodukcinių organų ląstelių ir kt. Tirpi AKF forma yra beveik visuose kūno skysčiuose.

Įprasta skirti dvi AKF izoformas. Pirmasis iš jų gavo sutartinį pavadinimą „somatinis“. Šios izoformos MW yra 170 kDa ir ji apima homologinius C ir N domenus. Antroji AKF forma („reprodukcinė“) randama sėkliniame skystyje, jos MW yra apie 100 kDa ir atitinka pirmosios AKF izoformos C domeną. Kiekviename iš 2 nurodytų domenų yra aminorūgščių liekanų, kurios gali dalyvauti formuojant ryšį su cinko atomu. Tokios Zn 2+ struktūros būdingos daugeliui metaloproteinazių ir yra pagrindinės fermento sąveikos tiek su substratu, tiek su AKF inhibitoriais vietos.

Reikėtų pažymėti, kad AKF ne tik lemia formavimąsi angiotenzino II, bet ir griauna bradikininas - išplėtimo jungtis kraujagyslės. Todėl kraujospūdžio padidėjimas veikiant AKF yra susijęs ir su angiotenzino II susidarymu, ir su bradikinino skilimu (32 pav.).

Svarbų vaidmenį AKF veikimui vaidina jonų sudėtis ir ypač chloro jonų kiekis. Taigi, esant didelėms Cl koncentracijoms, AKF C domenas tiek bradikininą, tiek angiotenziną I hidrolizuoja greičiau nei N domenas. Ekstraląsteliniuose regionuose, kur chlorido anijonų koncentracija yra didelė, N-domenas pirmiausia yra atsakingas už angiotenzino I konversiją. Tačiau ląstelėje, kur Cl koncentracija yra maža, N-domenas gali dalyvauti kitų peptidinių medžiagų hidrolizėje.

Už nugaros pastaraisiais metais Nustatyta, kad AKF vaidina svarbų vaidmenį hematopoezėje, nes jo įtakoje formuojasi hematopoetinis peptidas, slopina kraujodaros ląstelių susidarymą kaulų čiulpuose.

AKF vaidmuo organizme buvo atskleistas pelėms, neturinčioms AKF geno. Tokiems gyvūnams nustatytas žemas kraujospūdis, įvairūs kraujagyslių sutrikimai, sutrikusi inkstų struktūra ir funkcija, patinų nevaisingumas.

AngiotenzinasII

padidina kraujospūdį, sukeldamas arteriolių susiaurėjimą ir yra stipriausias žinomas vazoaktyvus agentas. Be to, dėl grįžtamojo ryšio mechanizmo jis slopina renino susidarymą ir išsiskyrimą iš inkstų jukstaglomerulinių ląstelių, kurios galiausiai turėtų atkurti normalų kraujospūdžio lygį. Esant įtakai angiotenzinoII staigiai padidėja pagrindinio mineralokortikoido gamyba, aldosterono. Nors šis poveikis yra tiesioginis, angiotenzinas II neturi įtakos kortizolio gamybai. Pagrindinis aldosterono tikslas yra Na + sulaikymas (didinant jo reabsorbciją inkstų kanalėliuose) ir K + bei H + išsiskyrimas (daugiausia per inkstus). Šios reakcijos atliekamos taip.

Aldosteronas

prasiskverbia iš tarpląstelinio skysčio į ląstelės citoplazmą ir ten susijungia su specifiniu receptoriumi, po kurio susidaręs kompleksas (aldosteronas + receptorius) prasiskverbia į branduolį. Aldosteronas taip pat skatina Na + kanalų atsidarymą, todėl Na + jonai per viršūninę membraną iš kanalėlių spindžio patenka į ląstelę.

K + sekrecijos padidėjimas veikiant aldosteronui atsiranda dėl padidėjusio viršūninės membranos pralaidumo šių jonų atžvilgiu, todėl K + iš ląstelės patenka į kanalėlių spindį.

Na+ susilaikymas organizme, kaip ir angiotenzinas II, prisideda prie kraujospūdžio padidėjimo.

AngiotenzinasII gali prisijungti prie specifinių antinksčių glomerulų ląstelių receptorių. Šių receptorių kiekis labai priklauso nuo K + jonų koncentracijos. Taigi, jei padidėja K + lygis, padidėja angiotenzino II receptorių skaičius glomerulų ląstelėse. Sumažėjus K + jonų koncentracijai, pastebimas priešingas poveikis. Todėl K + jonai vaidina pagrindinį vaidmenį angiotenzinui II veikiant antinksčius.

Už nugaros Pastaruoju metu nustatė, kad angiotenzinoII gali aktyvuoti makrofagus, taip padidindamas trombocitų agregaciją ir pagreitindamas kraujo krešėjimą. Tuo pačiu metu jis išleidžiamas aktyvatoriaus inhibitorius plazminogenas-aš (IAP-1), kurį gali lydėti fibrinolizės slopinimas. A ngiotenzinoII yra vienas iš veiksnių, prisidedančių prie aterogenezės vystymosi, apoptozės slopinimo ir padidėjusio oksidacinio streso audiniuose, taip provokuojančių trombocitų agregaciją ir trombų susidarymą.

AngiotenzinasII geba sustiprinti miokardo funkciją, dalyvauja norepinefrino ir kitų fiziologiškai aktyvių medžiagų biosintezėje. Tuo pačiu metu jis gali veikti kaip augimo faktorius, sukeliantis kraujagyslių ir širdies hipertrofiją.

Kai kuriems gyvūnams ir žmonėms angiotenzinoII veikiant fermentui aminopeptidazės virsta heptapeptidu angiotenzinoIII.Žmogaus organizme angiotenzino II lygis yra maždaug 4 kartus didesnis nei angiotenzino III. Abu šie junginiai veikia kraujospūdį ir aldosterono gamybą ir yra gana greitai skaidomi fermentų angiotenzinazė.

Sergant sunkiomis inkstų ligomis, kurias lydi išemija, dėl padidėjusio renino susidarymo ir sekrecijos pastebimas nuolatinis kraujospūdžio padidėjimas. inkstų hipertenzija). AKF inhibitorių vartojimas tokiomis sąlygomis greitai normalizuoja kraujospūdį.

Apibendrinant, reikia dar kartą pabrėžti, kad angiotenzino-renino-aldosterono sistema yra glaudžiai susijusi su kallikreino-kinino sistemos funkcija, nes angiotenzino II susidarymas ir bradikinino naikinimas vyksta toje pačioje sistemoje. fermentas – AKF.

Catad_tema Arterinė hipertenzija- straipsniai

Catad_tema Nutukimas – straipsniai

Nutukimas ir arterinė hipertenzija

E. I. Astaškinas, M. G. Glezeris
Maskvos medicinos akademija pavadinta. I.M.Sechenova

SANTRAUKA
Apžvalgoje analizuojamas nutukimo vaidmuo arterinės hipertenzijos vystymuisi ir širdies ir kraujagyslių ligų, patofiziologiniai šio ryšio mechanizmai, dominuojantis renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) vaidmuo. Aptariami nutukusių pacientų padidėjusio kraujospūdžio farmakologinės korekcijos, naudojant fiksuotą RAAS ir verapamilio blokuojančių vaistų derinį, klausimai. Pateikiama sibutramino vartojimo svoriui mažinti pacientams, sergantiems aukštu kraujospūdžiu, veiksmingumo ir saugumo analizė.
Raktiniai žodžiai: nutukimas, arterinė hipertenzija, gydymas.

SANTRAUKA
Autoriai išanalizavo nutukimo vaidmenį arterinės hipertenzijos ir širdies ir kraujagyslių ligų vystymuisi, šio ryšio patofiziologinius mechanizmus ir dominuojančią renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) vaidmenį. Įrodyta, kad farmakologinė aukšto kraujospūdžio korekcija nutukusiems pacientams fiksuotu RAAS blokatorių ir verapamilio deriniu yra veiksminga. Pateikiama sibutramino veiksmingumo ir saugumo analizė pacientams, sergantiems aukštu kraujospūdžiu.
Pagrindiniai žodžiai: nutukimas, arterinė hipertenzija, gydymas.

Nagrinėjamos temos aktualumą lemia tai, kad pastaraisiais metais visame pasaulyje labai padaugėjo nutukusių žmonių. Nutukimas šiuo metu laikomas vienu iš pagrindinių veiksnių, skatinančių ligų, kurios yra pagrindinė suaugusiųjų mirtingumo priežastis, išsivystymą. Pirmiausia mes kalbame apie apie 2 tipo cukrinio diabeto išsivystymą, taip pat širdies ir kraujagyslių bei onkologinės ligos. Svorio padidėjimas 1 kg padidina riziką susirgti širdies ir kraujagyslių ligomis 3,1 proc., o diabetu – 4,5–9 proc.

Yra žinoma, kad esant nutukimui, rizika susirgti arterine hipertenzija – veiksniu, kuris taip pat daro didelę įtaką širdies ir kraujagyslių ligų, tokių kaip širdies priepuoliai ir insultai, atsiradimui, padidėja tris kartus, palyginti su normalaus kūno svorio žmonėmis. Kaip parodė INTERSALT tyrimas, kas 4,5 kg svorio padidėjimo sistolinis kraujospūdis (BP) padidėja 4,5 mmHg. Art. .

Nutukimas kaip rizikos veiksnys moterims, sergančioms arterinė hipertenzija, ypač vyresniame amžiuje, pasireiškia dažniau nei vyrams. Viena iš to priežasčių – hipoestrogenizmas, pasireiškiantis pomenopauziniu laikotarpiu. Pastebimi kai kurie nutukimo paplitimo ypatumai sergant įvairiais arterinės hipertenzijos tipais. Taigi tarp vyresnio amžiaus moterų, sergančių izoliuota sistoline hipertenzija, nutukimas nėra toks dažnas, o duomenų apie svorio metimo poveikį šios kategorijos pacientams nėra. Moterims, sergančioms pilvo nutukimu ir sistoline-diastoline arterine hipertenzija, svoris mažėja. svarbus punktas ligų kontrolėje.

Esant nutukimui, atsiranda nemažai hemodinamikos pokyčių, ypač padidėja cirkuliuojančio kraujo tūris, insulto tūris ir širdies tūris, esant santykinai normaliam kraujagyslių pasipriešinimui. Manoma, kad aukštą kraujospūdį nutukusiems pacientams daugiausia lemia padidėjęs širdies tūris ir „nepakankamai normalus“ periferinis pasipriešinimas.

Ši hemodinaminė būsena stimuliuoja dvi antagonistines reguliavimo sistemas, kurios kontroliuoja kraujo tūrį ir periferinis pasipriešinimas- renino-angiotenzino-aldosterono sistema (RAAS) ir širdies natriuretinių peptidų sistema. Jų reguliavimo sutrikimas gali iš esmės paaiškinti didelį širdies tūrį nutukusiems hipertenzija sergantiems pacientams. Be to, šios širdies ir kraujagyslių reguliavimo sistemos yra susijusios su metaboliniais pokyčiais, susijusiais su kūno svorio pertekliumi sergant širdies ir kraujagyslių ligomis.

Taigi, esant nutukimui, arterinės hipertenzijos patogenezėje svarbų vaidmenį vaidina trys pagrindiniai mechanizmai:

Dėl citatos: Leonova M.V. Nauji ir perspektyvūs vaistai, blokuojantys renino-angiotenzino-aldosterono sistemą // Krūties vėžys. Medicininė apžvalga. 2013. Nr.17. P. 886

Renino-angiotenzino-aldosterono sistemos (RAAS) vaidmuo arterinės hipertenzijos (AH) ir kitų širdies ir kraujagyslių ligų vystymuisi šiuo metu laikomas dominuojančiu. Širdies ir kraujagyslių sistemos kontinuume hipertenzija yra vienas iš rizikos veiksnių, o pagrindinis patofiziologinis širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimo mechanizmas yra angiotenzinas II (ATII). ATII yra pagrindinis RAAS komponentas – efektorius, įgyvendinantis vazokonstrikciją, natrio sulaikymą, simpatinės nervų sistemos aktyvavimą, ląstelių proliferaciją ir hipertrofiją, oksidacinio streso vystymąsi ir kraujagyslių sienelės uždegimą.

Šiuo metu jau yra sukurtos ir kliniškai plačiai naudojamos dvi RAAS blokuojančių vaistų klasės – AKF inhibitoriai ir ATII receptorių blokatoriai. Šių klasių farmakologinis ir klinikinis poveikis skiriasi. AKF yra peptidazė iš cinko metaloproteinazių grupės, kuri metabolizuoja ATI, AT1-7, bradikininą, medžiagą P ir daugelį kitų peptidų. AKF inhibitorių veikimo mechanizmas daugiausia susijęs su ATII susidarymo prevencija, kuri skatina vazodilataciją, natriurezę ir pašalina priešuždegiminį, proliferacinį ir kitą ATII poveikį. Be to, AKF inhibitoriai apsaugo nuo bradikinino skilimo ir padidina jo kiekį. Bradikininas yra galingas kraujagysles plečiantis preparatas, jis stiprina natriurezę, o svarbiausia – turi kardioprotekcinį (apsaugo nuo hipertrofijos, mažina išeminį miokardo pažeidimą, gerina vainikinių kraujagyslių aprūpinimą krauju) ir vazoprotekcinį poveikį, gerina endotelio funkciją. Tuo pačiu metu aukštas bradikinino kiekis yra angioedemos išsivystymo priežastis, kuri yra vienas iš rimtų AKF inhibitorių, kurie žymiai padidina kininų kiekį, trūkumų.
AKF inhibitoriai ne visada gali visiškai blokuoti ATII susidarymą audiniuose. Dabar nustatyta, kad jo transformacijoje audiniuose gali dalyvauti ir kiti su AKF nesusiję fermentai, visų pirma endopeptidazės, kurių AKF inhibitoriai neveikia. Dėl to AKF inhibitoriai negali visiškai pašalinti ATII poveikio, todėl tai gali būti jų neveiksmingumo priežastis.
Šios problemos sprendimą palengvino ATII receptorių ir pirmosios klasės vaistų, kurie selektyviai blokuoja AT1 receptorius, atradimas. Per AT1 receptorius realizuojamas neigiamas ATII poveikis: vazokonstrikcija, aldosterono, vazopresino, norepinefrino sekrecija, skysčių susilaikymas, lygiųjų raumenų ląstelių ir kardiomiocitų proliferacija, SAS aktyvinimas, taip pat neigiamo grįžtamojo ryšio mechanizmas – renino susidarymas. . AT2 receptoriai atlieka „naudingas“ funkcijas, tokias kaip vazodilatacija, atstatymo ir regeneracijos procesai, antiproliferacinis poveikis, embrioninių audinių diferenciacija ir vystymasis. Klinikinis ATII receptorių blokatorių poveikis yra susijęs su "žalingo" ATII poveikio pašalinimu AT1 receptorių lygyje, o tai užtikrina pilnesnį neigiamo ATII poveikio blokavimą ir ATII įtakos AT2 receptoriams padidėjimą. , kuris papildo kraujagysles plečiantį ir antiproliferacinį poveikį. ATII receptorių blokatoriai turi specifinį poveikį RAAS, netrukdydami kinino sistemai. Įtakos kinino sistemos veiklai trūkumas, viena vertus, sumažina nepageidaujamų reiškinių (kosulio, angioedemos) sunkumą, tačiau, kita vertus, ATII receptorių blokatoriai atima svarbų anti-išeminį ir vazoprotekcinį poveikį. kuris išskiria juos nuo AKF inhibitorių. Dėl šios priežasties ATII receptorių blokatorių vartojimo indikacijose dažniausiai kartojamos AKF inhibitorių vartojimo indikacijos, todėl jie tampa alternatyviais vaistais.
Nepaisant RAAS blokatorių įdiegimo į plačiai paplitusią hipertenzijos gydymo praktiką, rezultatų ir prognozių gerinimo problemos išlieka. Tai apima: galimybę pagerinti gyventojų kraujospūdžio kontrolę, atsparios hipertenzijos gydymo efektyvumą ir galimybę dar labiau sumažinti širdies ir kraujagyslių ligų riziką.
Toliau aktyviai ieškoma naujų būdų paveikti RAAS; Tiriamos kitos glaudžiai sąveikaujančios sistemos ir kuriami vaistai, turintys daugybę veikimo mechanizmų, pavyzdžiui, AKF ir neutralios endopeptidazės (NEP) inhibitoriai, endoteliną konvertuojančio fermento (AKF) ir NEP inhibitoriai, AKF/NEP/EGT inhibitoriai.
Vazopeptidazės inhibitoriai
Be gerai žinomo AKF, vazopeptidazės apima dar dvi cinko metaloproteinazes – nepriliziną (neutrali endopeptidazė, NEP) ir endoteliną konvertuojantį fermentą, kurie taip pat gali būti farmakologinio poveikio taikiniai.
Neprilizinas yra fermentas, kurį gamina kraujagyslių endotelis ir dalyvauja skaidant natriuretinį peptidą, taip pat bradikininą.
Natriurezinio peptido sistemą sudaro trys skirtingos izoformos: prieširdžių natriuretinis peptidas (A tipo), smegenų natriuretinis peptidas (B tipas), kurie sintetinami prieširdyje ir miokarde, ir endotelio C peptidas, kurie savo biologinėmis funkcijomis yra endogeniniai RAAS ir endotelino-1 inhibitoriai (1 lentelė). Natriuretinio peptido poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai ir inkstams apima kraujospūdžio sumažėjimą dėl jo poveikio kraujagyslių tonusui ir vandens-elektrolitų pusiausvyrai, taip pat antiproliferacinį ir antifibrozinį poveikį tiksliniams organams. Naujausi įrodymai rodo, kad natriuretinių peptidų sistema yra susijusi su medžiagų apykaitos reguliavimu: lipidų oksidacija, adipocitų susidarymu ir diferenciacija, adiponektino aktyvavimu, insulino sekrecija ir angliavandenių tolerancija, o tai gali apsaugoti nuo metabolinio sindromo išsivystymo.
Dabar tapo žinoma, kad širdies ir kraujagyslių ligų išsivystymas yra susijęs su natriuretinių peptidų sistemos reguliavimo sutrikimais. Taigi, esant hipertenzijai, trūksta natriurezinio peptido, dėl kurio atsiranda jautrumas druskoms ir pablogėja natriurezė; sergant lėtiniu širdies nepakankamumu (CHF), trūkumo fone stebimas nenormalus natriuretinių peptidų sistemos hormonų veikimas.
Todėl, norint sustiprinti natriuretinių peptidų sistemą, siekiant papildomo hipotenzinio ir apsauginio kardiorenalinio poveikio, galima naudoti NEP inhibitorius. Nelizino slopinimas sustiprina endogeninio natriuretinio peptido natriuretinį, diuretinį ir kraujagysles plečiantį poveikį ir dėl to sumažėja kraujospūdis. Tačiau NEP taip pat dalyvauja skaidant kitus vazoaktyvius peptidus, ypač ATI, ATII ir endoteliną-1. Todėl NEP inhibitorių poveikio kraujagyslių tonusui pusiausvyra yra kintama ir priklauso nuo sutraukiančio ir plečiančio poveikio vyravimo. Ilgai vartojant, neprilizino inhibitorių antihipertenzinis poveikis yra silpnas dėl kompensacinio ATII ir endotelino-1 susidarymo aktyvavimo.
Šiuo atžvilgiu AKF inhibitorių ir NEP inhibitorių derinys gali žymiai sustiprinti hemodinaminį ir antiproliferacinį poveikį dėl papildomo veikimo mechanizmo, dėl kurio buvo sukurti vaistai, turintys dvigubą veikimo mechanizmą, bendrai vadinami vazopeptidaze. inhibitoriai (2 lentelė, 1 pav.).
Žinomi vazopeptidazės inhibitoriai pasižymi įvairaus laipsnio selektyvumu NEP/AKF: omapatrilatas – 8,9:0,5; fasidoprilatas - 5,1:9,8; Sampatrilatas - 8,0:1,2. Dėl to vazopeptidazės inhibitoriai įgijo daug didesnį potencialą pasiekti hipotenzinį poveikį, neatsižvelgiant į RAAS aktyvumą ir natrio susilaikymo lygį, ir organų apsaugą (hipertrofijos regresiją, albuminuriją, kraujagyslių standumą). Labiausiai ištirtas klinikinių tyrimų metu buvo omapatrilatas, kuris parodė didesnį antihipertenzinį veiksmingumą, palyginti su AKF inhibitoriais, o pacientams, sergantiems ŠN, padidėjo išstūmimo frakcija ir pagerėjo klinikiniai rezultatai (IMPRESS, OVERTURE tyrimai), tačiau neturėjo pranašumų, palyginti su AKF inhibitoriais.
Tačiau dideliuose klinikiniuose tyrimuose, naudojant omapatrilatą, buvo nustatytas didesnis angioneurozinės edemos dažnis, palyginti su AKF inhibitoriais. Yra žinoma, kad angioneurozinės edemos dažnis vartojant AKF inhibitorius svyruoja nuo 0,1 iki 0,5% gyventojų, iš kurių 20% atvejų yra pavojingi gyvybei, o tai yra susiję su daugybine bradikinino ir jo metabolitų koncentracijos padidėjimu. Didelio daugiacentrio OCTAVE tyrimo (n = 25 302), kuris buvo specialiai sukurtas angioneurozinės edemos dažniui tirti, rezultatai parodė, kad šio šalutinio poveikio dažnis gydymo omapatrilatu metu yra didesnis nei enalaprilio grupėje – 2,17 %, palyginti su 0,68 %. santykinė rizika 3.4) . Tai buvo paaiškinta padidėjusiu poveikiu kinino lygiui sinergetiniu AKF ir NEP slopinimu, susijusiu su aminopeptidazės P, kuri yra susijusi su bradikinino skaidymu, slopinimu.
Naujas dvigubas vazopeptidazės inhibitorius, blokuojantis AKF/NEP, yra ilepatrilis, kurio afinitetas AKF yra didesnis nei NEP. Tiriant ilepatrilio farmakodinaminį poveikį RAAS ir natriuretinio peptido aktyvumui sveikų savanorių organizme, nustatyta, kad vaistas priklausomai nuo dozės (5 ir 25 mg dozėmis) ir reikšmingai (daugiau nei 88%) slopina AKF aktyvumą. kraujo plazma ilgiau nei 48 valandas, nepriklausomai nuo jautrumo druskai. Tuo pačiu metu vaistas reikšmingai padidino renino aktyvumą plazmoje per 48 valandas ir sumažino aldosterono kiekį. Šie rezultatai parodė ryškų ir ilgiau trunkantį RAAS slopinimą, priešingai nei AKF inhibitorius ramiprilis vartojant 10 mg dozę, o tai paaiškinama reikšmingesniu ilepatrilio poveikiu audiniams AKF ir didesniu afinitetu AKF bei panašiu laipsniu. RAAS blokadą, palyginti su 150 mg irbesartano + 10 mg ramiprilio deriniu. Priešingai nei poveikis RAAS, ilepatrilio poveikis natriuretiniam peptidui pasireiškė trumpalaikiu jo išskyrimo padidėjimu per 4–8 valandas po 25 mg dozės vartojimo, o tai rodo mažesnį silpnesnis afinitetas NEP ir išskiria jį nuo omapatrilato. Be to, atsižvelgiant į elektrolitų išsiskyrimo lygį, vaistas neturi papildomo natriurezinio poveikio, palyginti su ramipriliu ar irbesartanu, kaip ir kiti vazopeptidazės inhibitoriai. Didžiausias hipotenzinis poveikis pasireiškia praėjus 6-12 valandų po vaisto vartojimo, o vidutinis kraujospūdis sumažėja 5±5 ir 10±4 mmHg. esant mažam ir dideliam jautrumui druskai, atitinkamai. Pagal farmakokinetines charakteristikas ilepatrilis yra provaistas su aktyviu metabolitu, kuris greitai susidaro, didžiausia koncentracija pasiekiama po 1-1,5 valandos ir lėtai pašalinama. Šiuo metu vyksta III fazės klinikiniai tyrimai.
Alternatyvus būdas dvigubam RAAS ir NEP slopinimui yra ATII ir NEP receptorių blokados derinys (2 pav.). ATII receptorių blokatoriai, skirtingai nei AKF inhibitoriai, neveikia kininų metabolizmo, todėl gali sumažinti angioedemos komplikacijų riziką. Šiuo metu pirmasis vaistas – ATII receptorių blokatorius, slopinantis NEP santykiu 1:1 – LCZ696, yra III fazės klinikiniai tyrimai. Kombinuotoje vaisto molekulėje yra valsartano ir NEP inhibitoriaus (AHU377) provaisto pavidalu. Dideliame tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys hipertenzija (n=1328), LCZ696, vartojamas 200–400 mg dozėmis, parodė hipotenzinio poveikio pranašumą, palyginti su 160–320 mg valsartano dozėmis, nes papildomai sumažino kraujospūdį 5 /3 ir 6/3 mmHg . . Hipotenzinį LCZ696 poveikį lydėjo ryškesnis pulsinio kraujospūdžio sumažėjimas: 2,25 ir 3,32 mmHg. atitinkamai 200 ir 400 mg dozėmis, kurios šiuo metu laikomas teigiamu prognostiniu veiksniu, lemiančiu poveikį kraujagyslių sienelių standumui ir širdies ir kraujagyslių sistemos rezultatams. Tuo pačiu metu neurohumoralinių biomarkerių tyrimas gydant LCZ696 parodė, kad natriurezinio peptido kiekis padidėjo panašiu laipsniu renino ir aldosterono koncentracijos padidėjimu, palyginti su valsartanu. Hipertenzija sergančių pacientų toleravimas buvo geras, o angioedemos atvejų nepastebėta. PARAMOUMT tyrimas jau baigtas, kuriame dalyvavo 685 pacientai, sergantys ŠN ir nepažeista EF. Tyrimo rezultatai parodė, kad LCZ696 greičiau ir reikšmingiau sumažina NT-proBNP lygį (pirminė vertinamoji baigtis yra padidėjusio natriurezinio peptido aktyvumo ir prastos ŠN prognozės žymuo), lyginant su valsartanu, taip pat sumažina kairiojo kūno dydį. atriumas, o tai rodo jo remodeliavimo regresiją. Šiuo metu vyksta tyrimas su pacientais, sergančiais ŠN ir sumažėjusiu EF (PARADIGM-HF tyrimas).
Endotelino sistemos inhibitoriai
Endotelino sistema vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant kraujagyslių tonusą ir regioninę kraujotaką. Iš trijų žinomų izoformų endotelinas-1 yra aktyviausias. Be žinomo vazokonstrikcinio poveikio, endotelinas skatina tarpląstelinės matricos proliferaciją ir sintezę, taip pat dėl ​​tiesioginio poveikio inkstų kraujagyslių tonusui dalyvauja reguliuojant vandens ir elektrolitų homeostazę. Endotelino poveikis realizuojamas sąveikaujant su specifiniais A ir B tipo receptoriais, kurių funkcijos yra tarpusavyje priešingos: vazokonstrikcija vyksta per A tipo receptorius, o vazodilatacija – per B tipo receptorius. Pastaraisiais metais nustatyta, kad endotelino-1 klirensui svarbų vaidmenį atlieka B tipo receptoriai, t.y. blokuojant šiuos receptorius, sutrinka nuo receptorių priklausomas endotelino-1 klirensas ir padidėja jo koncentracija. Be to, B tipo receptoriai dalyvauja reguliuojant endotelino-1 poveikį inkstams ir palaikant skysčių ir elektrolitų homeostazę, o tai svarbu.
Šiuo metu yra įrodytas endotelino vaidmuo daugelio ligų vystymuisi, įskaitant. hipertenzija, ŠN, plaučių hipertenzija, lėtinė inkstų liga; buvo įrodytas glaudus ryšys tarp endotelino kiekio ir metabolinio sindromo, endotelio disfunkcijos ir aterogenezės. Nuo 1990 m atliekama klinikiniam naudojimui tinkamų endotelino receptorių antagonistų paieška; Jau žinoma 10 vaistų („sentanų“), kurių selektyvumas A/B tipo receptoriams skiriasi. Pirmojo neselektyvaus endotelino receptorių antagonisto bozentano klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys hipertenzija, metu nustatytas antihipertenzinis veiksmingumas, panašus į AKF inhibitoriaus enalaprilio. Tolesni endotelino antagonistų vartojimo veiksmingumo hipertenzijai gydyti tyrimai parodė jų klinikinę reikšmę gydant atsparią hipertenziją ir didelę kardiovaskulinę riziką. Šie duomenys buvo gauti iš dviejų didelių klinikinių tyrimų – DORADO (n=379) ir DORADO-AC (n=849), kurių metu daruzentanas buvo pridėtas prie trigubo derinio gydymo atsparia hipertenzija sergantiems pacientams. DORADO tyrime pacientams, sergantiems atsparia hipertenzija kartu su lėtine inkstų liga ir proteinurija, pridėjus daruzentano, buvo pastebėtas ne tik reikšmingas kraujospūdžio sumažėjimas, bet ir baltymų išsiskyrimo sumažėjimas. Endotelino receptorių antagonistų antiproteinurinis poveikis vėliau buvo patvirtintas diabetine nefropatija sergančių pacientų, vartojusių avosentaną, tyrime. Tačiau DORADO-AS tyrime papildomo kraujospūdžio mažinimo pranašumų, palyginti su lyginamaisiais vaistais ir placebu, nenustatyta, todėl tolesni tyrimai buvo nutraukti. Be to, 4 dideli endotelino antagonistų (bozentano, daruzentano, enrazentano) tyrimai, kuriuose dalyvavo pacientai, sergantys ŠN, parodė prieštaringus rezultatus, o tai buvo paaiškinta padidėjusia endotelino-1 koncentracija. Tolesnis endotelino receptorių antagonistų tyrimas buvo sustabdytas dėl neigiamo poveikio, susijusio su skysčių susilaikymu (periferinė edema, tūrio perteklius). Šių poveikių atsiradimas siejamas su endotelino antagonistų poveikiu B tipo receptoriams, todėl pasikeitė vaistų, veikiančių endotelino sistemą kitais būdais, paieška; o endotelino receptorių antagonistai šiuo metu turi tik vieną indikaciją – plaučių hipertenzijos gydymą.
Atsižvelgiant į didelę endotelino sistemos svarbą kraujagyslių tonuso reguliavimui, ieškoma kito veikimo mechanizmo per vazopeptidazę – EPF, kuri dalyvauja formuojantis aktyviam endotelinui-1 (3 pav.). AKF blokavimas ir derinimas su NEP slopinimu gali veiksmingai slopinti endotelino-1 susidarymą ir sustiprinti natriuretinio peptido poveikį. Dvejopo veikimo mechanizmo pranašumai yra, viena vertus, užkirsti kelią NEP inhibitorių trūkumams, susijusiems su galimu vazokonstrikcija, kurią sukelia endotelino aktyvacija, kita vertus, natriurezinis NEP inhibitorių aktyvumas leidžia kompensuoti skysčių susilaikymą, susijusį su neselektyvus endotelino receptorių blokavimas. Daglutrilis yra dvigubas NEP ir AKF inhibitorius, kuris yra II fazės klinikiniuose tyrimuose. Tyrimai parodė ryškų kardioprotekcinį vaisto poveikį dėl širdies ir kraujagyslių remodeliacijos sumažėjimo, hipertrofijos ir fibrozės regresijos.
Tiesioginiai renino inhibitoriai
Yra žinoma, kad AKF inhibitoriai ir ATII receptorių blokatoriai padidina renino aktyvumą per grįžtamojo ryšio mechanizmą, todėl RAAS blokatorių veiksmingumas išnyksta. Renin yra pirmasis RAAS kaskados žingsnis; jį gamina inkstų jukstaglomerulinės ląstelės. Reninas per angiotenzinogeną skatina ATII susidarymą, vazokonstrikciją ir aldosterono sekreciją, taip pat reguliuoja grįžtamojo ryšio mechanizmus. Todėl renino slopinimas leidžia pasiekti pilnesnę RAAS sistemos blokadą. Renino inhibitorių paieška tęsiasi nuo 1970 m.; Ilgą laiką nebuvo įmanoma gauti geriamosios renino inhibitorių formos dėl mažo jų biologinio prieinamumo virškinimo trakte (mažiau nei 2%). Pirmasis tiesioginis renino inhibitorius, tinkamas vartoti per burną, aliskirenas, buvo užregistruotas 2007 m. Aliskireno biologinis prieinamumas yra mažas (2,6 %), jo pusinės eliminacijos laikas yra ilgas (24–40 valandų) ir pašalinimas per inkstus. Aliskireno farmakodinamika siejama su 80 % sumažėjusiu ATII kiekiu. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo hipertenzija sergantys pacientai, metu 150–300 mg aliskireno per parą dozės sumažino SKS 8,7–13 ir 14,1–15,8 mmHg. atitinkamai, o DBP - 7,8-10,3 ir 10,3-12,3 mm Hg. . Hipotenzinis aliskireno poveikis buvo pastebėtas įvairiems pacientų pogrupiams, įskaitant pacientus, sergančius metaboliniu sindromu, nutukusius; pagal sunkumą jis buvo panašus į AKF inhibitorių, ATII receptorių blokatorių poveikį, taip pat buvo pastebėtas adityvus poveikis vartojant kartu su valsartanu, hidrochlorotiazidu ir amlodipinu. Nemažai klinikinių tyrimų parodė organoprotekcinį vaisto poveikį: antiproteinurinį poveikį pacientams, sergantiems diabetine nefropatija (AVOID tyrimas, n=599), kairiojo skilvelio hipertrofijos regresiją pacientams, sergantiems hipertenzija (ALLAY tyrimas, n=465). Taigi, tyrime AVOID, po 3 mėnesių gydymo losartano 100 mg per parą doze ir pasiekus tikslinį kraujospūdžio lygį (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Be to, atliekama daugybė aliskireno klinikinių tyrimų gydant kitas širdies ir kraujagyslių ligas, siekiant įvertinti poveikį pacientų prognozei: ALOFT (n=320), ASTRONAUTO (n=1639), ATMOSFERA (n=7000). ).
Išvada
Siekiant išspręsti širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos problemas, toliau kuriami nauji vaistai, turintys sudėtingą daugialypį veikimo mechanizmą, leidžiantį pilniau blokuoti RAAS per hemodinamikos ir neurohumoralinio reguliavimo mechanizmų kaskadą. Galimas tokių vaistų poveikis leidžia ne tik suteikti papildomą hipotenzinį poveikį, bet ir pasiekti kraujospūdžio kontrolę didelės rizikos pacientams, įskaitant atsparią hipertenziją. Daugelį veikimo mechanizmų turintys vaistai pasižymi ryškesniu organoprotekciniu poveikiu, kuris užkirs kelią tolesniam širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimui. Norint ištirti naujų vaistų, blokuojančių RAAS, naudą, reikia atlikti tolesnius tyrimus ir įvertinti jų poveikį pacientų, sergančių hipertenzija ir kitomis širdies ir kraujagyslių ligomis, prognozei.

Literatūra
1. Campbell D.J. Vazopeptidazės slopinimas: dviašmenis kardas? // Hipertenzija. 2003. T. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Nauji vaistai, procedūros ir prietaisai nuo hipertenzijos // Lancet. 2012. T. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriai: nauja širdies ir kraujagyslių ligų gydymo koncepcija? // Tiražas. 2001. T. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. ir kt. Neutralios endopeptidazės slopinimas ir natriuretinių peptidų sistema: besivystanti širdies ir kraujagyslių terapijos strategija // Eur. Heart J. 2012, doi: 10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriaus, omapatrilato ir lizinoprilio palyginimas su širdies nepakankamumu sergančių pacientų fizinio krūvio tolerancija ir sergamumu: IMPRESS atsitiktinių imčių tyrimas // Lancet. 2000. T. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. ir kt. Omapatrilato ir enalaprilio palyginimas pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu: „Omapatrilat Versus Enalapril“ atsitiktinių imčių tyrimas dėl naudingumo mažinant įvykius (OVERTURE) // Cirkuliacija. 2002. T. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotenzino II receptorių blokatoriai pacientams, sergantiems AKF inhibitorių sukelta angioedema // Ann. Pharmacother. 2000. T. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. ir kt. Omapatrilatas ir enalaprilis pacientams, sergantiems hipertenzija: Omapatrilato širdies ir kraujagyslių gydymo prieš enalaprilį (OCTAVE) tyrimas // Am. J. Hipertenzija. 2004. T. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. ir kt. Vazopeptidazės inhibitoriaus AVE7688 farmakokinetika ir farmakodinamika žmonėms // Clin. Pharmacol. Ten. 2006. T. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. ir kt. LCZ696, naujo dvigubo veikimo angiotenzino receptorių neprilizino inhibitoriaus (ARNi) farmakokinetika ir farmakodinamika // J. Clin. Pharmacol. 2010. T. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. ir kt. Kraujospūdžio mažinimas naudojant LCZ696, naują dvigubo veikimo angiotenzino II receptoriaus ir neprilizino inhibitorių: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, aktyvus lyginamasis tyrimas // Lancet. 2010. T. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zile M., Pieske B. ir kt. Angiotenzino receptorių neprilizino inhibitorius LCZ696 sergant širdies nepakankamumu su išsaugota išstūmimo frakcija: 2 fazės dvigubai aklas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas // Lancet. 2012. T. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levinas E.R. Endotelinai // N. Engl. J. Med. 1995. T. 333. P. 356-363.
14. Dhaunas N., Goddardas J., Kohanas D.E. ir kt. Endotelino-1 vaidmuo klinikinėje hipertenzijoje: 20 metų // Hipertenzija. 2008. T. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endotelino receptorių antagonistai: vieta gydant pirminę hipertenziją? // Nefrolis. Surinkite. Transplantacija. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R. J., Lacourciere Y. ir kt. Endotelino receptorių antagonisto bozentano poveikis kraujospūdžiui pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija. Bozentano hipertenzijos tyrėjai // N. Engl. J. Med. 1998. T. 338. P. 784-790.
17. Weber M.A., Black H., Bakris G. ir kt. Selektyvus endotelino receptorių antagonistas, skirtas sumažinti kraujospūdį pacientams, sergantiems gydymui atsparia hipertenzija: atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas // Lancet. 2009. T. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholm L.H., Black H.R. ir kt. Skirtingi rezultatai naudojant klinikinį ir ambulatorinį kraujospūdį: daruzentanui atsparaus hipertenzijos tyrimo ataskaita // Hipertenzija. 2010. T. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. ir kt. Avosentanas nuo atviros diabetinės nefropatijos // J. Am. Soc. Nefrolis. 2010. T. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. ir kt. Endotelį konvertuojančio fermento / neutralios endopeptidazės inhibitorius SLV338 apsaugo nuo hipertenzinio širdies remodeliavimosi nepriklausomai nuo kraujospūdžio // Hipertenzija. 2011. T. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. ir kt. Angiotenzino II slopinimas žmonėms teoriškai aktyviu renino inhibitoriumi Aliskirenu (SPP100): palyginimas su enalapriliu // Hipertenzija. 2002. T. 39 straipsnio 1 dalį. P.E1-8.
22. Alreja G., Joseph J. Renin ir širdies ir kraujagyslių ligos: susidėvėjęs kelias ar nauja kryptis? // Pasaulis J. Cardiol. 2011. T. 3(3). P. 72-83.
23. Ingelfinger J.R. Aliskirenas ir dviguba terapija sergant 2 tipo cukriniu diabetu // N. Engl. J. Med. 2008. T. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.S., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (ALLAY tyrėjams). Aldosterono slopinimas tarpininkauja kairiojo skilvelio hipertrofijos regresijai pacientams, sergantiems hipertenzija // J. Renino-angiotenzino-aldosterono sistema. 2011. T. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. ir kt. Aliskirenas, naujas renino inhibitorius, yra renoprotekcinis žiurkių pažengusios diabetinės nefropatijos modelyje // Diabetol. 2007. T. 50. P. 2398-2404.