Dėl citatos: Meredith P.A. Originalo pakeitimas vaistai generiniams vaistams: įvairių amlodipino druskų bioekvivalentiškumas ir terapinis lygiavertiškumas // RMJ. 2009. Nr.18. S. 1150

Pagal apibrėžimą generinis vaistas yra vaistas, kurio veikliosios medžiagos receptas nėra saugomas patento ir (arba) išimtinės teisės. Norint patvirtinti naujoviško prekės ženklo ir generinio prekės pakeičiamumo faktą, būtina nustatyti jų biologinį ekvivalentiškumą. Farmacijos rinkoje generiniai vaistai yra gana konkurencingi. Tačiau net ir atsižvelgiant į jų biologinį ekvivalentiškumą, šios medžiagos gali skirtis nuo registruotųjų vaistai, o jų naudojimas yra susijęs su daugybe potencialiai reikšmingų aspektų. Šioje apžvalgoje pateikiami hipotetiniai generinių ir firminių vaistų skirtumai ir jų reikšmė klinikinei praktikai įrodymų. Kaip pavyzdį laikome kalcio kanalų antagonistą amlodipiną, vaistą, skirtą širdies ir kraujagyslių ligoms, pavyzdžiui, hipertenzijai ir krūtinės anginai, gydyti, kuris vartojamas dviejų druskų pavidalu: bezilato (Norvasc, Istin ir Amlor *) ir maleato ( kai kurie genai -ricky).
Metodai
2008 m. rugpjūčio mėn. atlikta paieška mokslinėse literatūros duomenų bazėse Med-line ir EMBASE, neribojant publikavimo datos. Paieškos parametrai buvo viso teksto straipsniai Anglų kalba, kuriame yra ir raktiniai žodžiai (amlodipinas, biologinis prieinamumas, stabilumas, toksiškumas, generiniai vaistai, terapinis lygiavertiškumas), ir nuo teksto nepriklausomi terminai (amlodipino besilatas, amlodipino maleatas, ekvivalentiškumas, gairės, druskos). Be to, buvo išanalizuota ir literatūros sąrašo bibliografija. Bioekvivalentiškumo ir terapinio lygiavertiškumo paieškos rezultatai nebuvo laikomi sisteminės peržiūros pagrindu. Nepaisant to, toliau pateikta apžvalga vis tiek gali būti laikoma sisteminga, nes ji apima visus turimus mokslinius duomenis apie amlodipino maleatą (neviršijant nurodytų apribojimų). Informacija taip pat pateikiama iš pirmaujančių Europos ir Amerikos svetainių, skirtų šiai problemai.
Sąvokų terminija
„lygiavertiškumas“ ir „panašumas“
Nepaisant kai kurių formuluočių skirtumų, tiek Europos vaistų agentūros (EMA), tiek JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) ekspertai „farmacinės alternatyvos“ ir „farmacinio ekvivalentiškumo“ sąvokas apibrėžia panašiai (1 lentelė). Generiniai vaistai – alternatyvūs arba lygiaverčiai – turi tokią pačią veikliųjų medžiagų sudėtį kaip ir originalus vaistas. Tačiau jie gali skirtis nuo jo forma, dydžiu, spalva, įpjovų (įbrėžimų) konfigūracija ant plokščio paviršiaus, atpalaidavimo mechanizmu (greito, modifikuoto ir kt.), pagalbinėmis medžiagomis (dažais, kvapikliais, konservantais, rišikliais, užpildais, tepalais, dezintegruojančios medžiagos ir kt.), pagal gamybos būdą, galiojimo datą, pakuotės tipą ir, su tam tikrais apribojimais, ženklinimą. Leidžiamos įvairios pagalbinių medžiagų kompozicijos, kurios turėtų būti inertiškos, tačiau generinis vaistas turi turėti tokį patį aktyvių ir pagalbinių komponentų santykį kaip ir originalus vaistas.
Pagal apibrėžimą bioekvivalentiškumas reiškia reikšmingo skirtumo tarp vaistų absorbcijos greičio ir masto (t. y. biologinio prieinamumo) nebuvimą, kai jie vartojami ta pačia moline doze (1 lentelė). Bioekvivalentiški vaistai laikomi „iš esmės panašiais“, kaip pripažįsta FDA. Jie „turi tą pačią kokybinę ir kiekybinę sudėtį (tai reiškia veikliosios medžiagos turinį veikliosios medžiagos), dozavimo forma ir yra bioekvivalentiški tiek, kiek moksliniai tyrimai nebuvo įrodyta, kad receptinis vaistas skiriasi nuo originalaus savo veiksmingumu ir saugumu. Paradoksalu, bet EALS gairėse pateikiami du terapinio lygiavertiškumo aiškinimai (1 lentelė): farmaciniu požiūriu lygiaverčiai vaistai laikomi terapiniu lygiaverčiais, jei jų biologinis ekvivalentiškumas įrodytas, tačiau farmaciniu požiūriu alternatyvių vaistų atveju gali prireikti papildomų (iki)klinikinių tyrimų duomenų, kurie Leiskite mums kalbėti apie jų terapinį lygiavertiškumą.
Visos šios sąlygos atsispindi generinių vaistų vartojimo teisiniuose reikalavimuose. Jeigu mes kalbame apie apie farmaciniu požiūriu lygiaverčius vaistus, tuomet jiems taikoma sutrumpinta naujų vaistų registravimo tvarka (ANDA). Pateikdamas ANDA, rėmėjas turi pateikti farmaciniu požiūriu lygiaverčio generinio ir firminio vaisto, kurie yra terapiniu požiūriu lygiaverčiai, bioekvivalentiškumo įrodymus (1 pav.). Skirtingai nuo paraiškos dėl naujas vaistas(NDA), kuriai keliami aukšti kokybės reikalavimai, ANDA atveju nebūtinai turi būti pateikti klinikinio saugumo ir veiksmingumo duomenys (1 pav.).
Vertinimas ir kriterijai
bioekvivalentiškumas
Nepaisant to, kad m skirtingos salys yra naudojami įvairių metodų bioekvivalentiškumo įvertinimą, numato Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) gairės bendra rekomendacija- įtraukti į kryžminį tyrimą bent 12 kliniškai sveikų suaugusių 18–55 metų savanorių, kurių kūno svoris normalus. Praktikoje bioekvivalentiškumas tiriamas atsitiktinių imčių, kryžminių, dviejų etapų tyrimuose su 18-24 kliniškai sveikų ir palyginti jaunų savanorių grupėse. Paprastai viena generinio ar originalaus vaisto dozė išgeriama standartinėmis sąlygomis (atsižvelgiant į dietos pobūdį, suvartoto skysčio kiekį, fizinė veikla ir vaisto vartojimo laikas). Siekiant sumažinti kintamumą tarp tiriamųjų, sudaromos standartinės imtys ir naudojami standartizuoti protokolai, dėl kurių bet kokie nukrypimai, viršijantys statistiškai priimtinas ribas, gali būti siejami su receptų skirtumais, o ne su individualiomis tiriamųjų savybėmis. Be to, gauti duomenys rodo, kad sisteminio aktyvaus komponento išsiskyrimo vertinimas yra jautresnis, kai tyrimai atliekami naudojant vieną dozę, o ne kelias dozes. Vienu metu valgant ir per burną vaistai gali turėti įtakos bioekvivalentiškumui, rekomenduojama (ilgai veikiančių vaistų atveju) ar net reikalaujama (vaistų ir maisto sąveikos atveju) atlikti papildomus į standartizuotą maisto produktų rinkinį įtrauktų ingredientų tyrimus.
Farmakokinetinis vaistų poveikis vertinamas ir statistiškai analizuojamas naudojant tokius parametrus kaip plotas po koncentracijos plazmoje ir laiko kreive (AUC) ir didžiausia koncentracija plazmoje (Cmax). Šie rodikliai leidžia tiksliausiai nustatyti vaisto absorbcijos mastą ir greitį (t. y. biologinį prieinamumą) ir jo poveikį, galutinį pusinės eliminacijos periodą (t 1/2), eliminacijos greičio konstantą (λ Z) ir – tam tikromis aplinkybėmis – šlapimo išsiskyrimo greitis (AC). Galime kalbėti apie bioekvivalentiškumą, jei generinio ir originalaus vaisto santykio AUC ir Cmax 90 % pasikliautinasis intervalas (PI) yra tarp 0,80 ir 1,25. Kadangi palyginimui duomenys logaritmizuojami, atsiranda asimetrija, vadinama -20%/+25% taisykle. Tačiau kritinės dozės vaistams, kurių terapinis indeksas yra siauras (t. y. nedidelis skirtumas tarp minimalios veiksmingos koncentracijos ir minimalios toksiškos koncentracijos) - imunosupresantai, vaistai nuo epilepsijos, širdies glikozidai (digoksinas), antikoaguliantai (varfarinas) - šių verčių ribos yra sumažintos. Taip yra dėl to, kad net palyginti nedideli sistemos lygio svyravimai tokių vaistinių medžiagų gali išprovokuoti pastebimus farmakodinamikos pokyčius, būtent jų veiksmingumą ar pasireiškimo dažnumą šalutinis poveikis. Vaistams, kurių Cmax kintamumas yra didelis (>30 %) ir mažas toksiškumas, EA (bet ne FDA) leidžia 90 % Cmax PI padidinti iki 0,75–1,33. Būtinybę įvertinti tmax, siekiant nustatyti biologinį ekvivalentiškumą, nustato reguliavimo įstatymai. Taip yra iš dalies dėl to, kad trūksta vienodų statistinių metodų analizuojant tmax – vertę, kuri (skirtingai nuo nuolatinių kintamųjų AUC ir Cmax) yra atskira ir priklauso nuo protokole nurodyto mėginių ėmimo plano. Taigi, skirtingai nei FDA, EMA reikalauja, kad tmax būtų nustatytas tik tada, kai yra kliniškai reikšmingų greito išsiskyrimo / veikimo pradžios požymių arba kai atsiranda neigiamo poveikio požymių.
Nesutarimas šiuo klausimu
pakeičiamumas
EALS nepateikia jokių aiškių rekomendacijų dėl biologiškai ekvivalentiškų vaistų pakeičiamumo. Pasak FDA, Jungtinėse Valstijose apie 20% generinių vaistų nėra biologiškai ekvivalentiški registruotiems prekių pavadinimams, todėl šie vaistai negali būti laikomi keičiamais. Tačiau paradoksalu, tačiau FDA ekspertai pabrėžia, kad nėra dokumentais pagrįstų įrodymų, kad konkretus generinis vaistas negali pakeisti atitinkamo patentuoto originalaus vaisto. Taigi gydytojams nereikia jaudintis, jei pacientas atsisako originalaus vaisto ir pereina prie generinio vaisto (arba keičia vieną generinį vaistą kitu).
Tačiau, atsižvelgiant į biologinio ekvivalentiškumo terminų ir požiūrių į jo vertinimą skirtumus, taip pat į terapinio lygiavertiškumo kriterijus (dėl to kyla klausimas dėl vaisto terapinio veiksmingumo), atrodo tikslinga apsvarstyti įvairius pakeičiamumo aspektus.
Tyrimo įrodymai
pagal bioekvivalentiškumą
Paprastai bioekvivalentiškumo tyrimų rezultatus sveikatos priežiūros organizacijos naudoja rengdamos reglamentus, tačiau jie retai skelbiami. Paprastai šie duomenys yra laisvai prieinami atitinkamose svetainėse arba juos galima gauti pagal Informacijos laisvės įstatymą (jei tai yra JAV tyrimų duomenys), tačiau iš dalies apribota prieiga vis tiek neleidžia bendrai mokslo bendruomenei lengvai juos analizuoti ir patikrinti.
Išvados apie tam tikrų vaistų biologinį ekvivalentiškumą daugiausia pagrįstos palyginti nedidelių fiksuotų dozių tyrimų su kliniškai sveikais savanoriais rezultatais. Vadinasi, tokiais tyrimais nepasiekiama pusiausvyros vaistų koncentracija. Tačiau daugumos atveju lėtinės ligos Norint pasiekti gydomąjį poveikį, būtina ne tik pasiekti tokią vaisto koncentraciją, bet ir išlaikyti ją ilgą laiką. Jei pacientui taikoma palaikomoji terapija, vaisto koncentracija jo kraujyje paprastai būna didesnė nei išgėrus vieną dozę (kartais kelis kartus). Taigi, atliekant tyrimus, kuriuose dalyvavo kliniškai sveiki savanoriai, gauti duomenys neatspindi realių situacijų, stebėtų 2012 m klinikinė praktika. Tai gali sukelti tam tikrų sunkumų, nes gali būti, kad palaikomojo gydymo metu vaisto farmakokinetika pasikeis dėl hipotetiškai inertiškų pagalbinių medžiagų (pagalbinių medžiagų) ir priemaišų ir (arba) dėl aktyvių metabolitų kaupimosi. Be to, gali skirtis vienalytės kliniškai sveikų savanorių grupės ir pacientų imties charakteristikos (pastaruoju atveju vyresnio amžiaus asmenys, sergantys įvairiomis gretutinėmis ligomis, vartojantys įvairius vaistus nuo hipertenzijos ir/ar). koronarinė ligaširdies), todėl duomenų negalima ekstrapoliuoti. Vaisto farmakokinetika taip pat gali keistis dėl fiziologiniai procesai senėjimas, dėl sąveikos su kartu vartojamais vaistais ir (arba) dėl gretutinių ligų. Todėl vaisto poveikis sveikam žmogui negali būti lyginamas su to paties vaisto poveikiu kasdienėje klinikinėje praktikoje. Tipiški pavyzdžiai yra prokaino hidrochloridas, kurio absorbcijos laipsnis kliniškai sveikiems asmenims ir pacientams, sergantiems ūminis širdies priepuolis Miokardas statistiškai reikšmingai skiriasi nuo generinio verapamilio, kuris yra biologiškai ekvivalentiškas pirminiam produktui tik jauniems ir kliniškai. sveikų žmonių bet ne vyresnio amžiaus pacientams.
Be to, kritikuojamos ir ekvivalentiškumo reikšmės nuo 0,8 iki 1,25, nes teoriškai lyginamų vaistų absorbcijos greitis ir (arba) mastas iš tikrųjų gali skirtis 20% (2 pav.). Vaistams su registruotu prekiniu pavadinimu standartai yra daug griežtesni (5 proc.), o siauro terapinio indekso vaistams – supaprastinti reikalavimai. Subtilūs biologinio prieinamumo skirtumai tampa svarbūs, kai vaistas blogai tirpsta vandenyje, jo kinetika yra netiesinė ir (arba) modifikuoto atpalaidavimo profilis.
Taip pat yra ir esminė problema, susijusi su tuo, kad tikrai bioekvivalentiški vaistai konkrečiam pacientui turi tokį patį poveikį (t. y. yra terapiniu požiūriu lygiaverčiai). Tačiau praktiškai to nustatyti neįmanoma, nes bioekvivalentiškumo tyrimuose analizuojamos generinių ir originalių produktų vidutinės vertės, atspindinčios vidutinį biologinio prieinamumo ekvivalentiškumą. Tačiau to nepakanka, kad būtų galima nuspręsti, kiek vaistai yra pakeičiami. Rezultatus, gautus naudojant kitus metodus – populiaciją ar individą – galima laikyti patikimesniais: jie leidžia įvertinti ne tik vidutinį bioekvivalentiškumą, bet ir biologinio prieinamumo pasiskirstymo tolygumą tiriamųjų viduje ir tarp tiriamųjų. Tačiau reguliavimo institucijos nesankcionuoja alternatyvių metodų naudojimo ir jų įgyvendinimas leidžiamas tik ypatingomis aplinkybėmis.
Reguliavimo normų sampratos
"terapinis lygiavertiškumas"
Kalbant apie terapinį lygiavertiškumą, kuris nustatomas pagal bioekvivalentiškumą, reikia pažymėti, kad pagalbinių medžiagų tapatumas nėra griežtai būtina sąlyga. Tačiau pastarųjų sudėtis atlieka svarbų vaidmenį užtikrinant stabilumą ir išlaikymą išvaizda produktas, todėl užpildo kiekio skirtumai gali lemti neatitikimą terapinis veiksmas ir saugos/tolerancijos profilį. Be to, tablečių formų vaistų galiojimo laikas priklauso nuo jų gamybos proceso ypatybių (suspaudimo slėgio lygio, besisukančių ar kitų mašinų naudojimo ir kt.). Mažai tikėtina, kad į šiuos aspektus bus atsižvelgta daugumoje bioekvivalentiškumo tyrimų.
Gerai žinoma, kad kalbant apie gydymo rezultatus, ne visi tos pačios terapinės klasės vaistai yra pakeičiami, ir tai gali būti dėl daugelio veiksnių. Bendrieji ir originalūs produktai šiuo atveju nėra išimtis. Taigi visi antihipertenziniai vaistai registruojami tuo pagrindu, kad jie mažina arterinis spaudimas(PRAGARAS). Tikimasi, kad sumažinus kraujospūdį tam tikra suma, šie vaistai turės panašų poveikį fiksuotoms baigtims ir sumažins (ne)mirtino insulto, MI ar širdies nepakankamumo riziką. Bet jei generiniame preparate yra, pavyzdžiui, kitos veikliosios medžiagos druskos, ši prielaida gali būti neteisinga. Todėl, norint nustatyti vaistinių medžiagų pakeičiamumą, tikslingiau juos tiesiogiai lyginti per ilgą laikotarpį, pirminiu galutiniu tašku laikant tam tikrų klinikinių reiškinių pasireiškimo dažnumą. Nors tai netaikoma visiems generiniams vaistams, reikia pabrėžti, kad jiems daug didesnė tikimybė, kad jiems bus naudingos biologiškai panašių vaistų (t. y. biologinių, generinių ir biotechnologijų pagrindu pagamintų vaistinių preparatų) reglamentavimo gairės, o ne dabartinės gairės. Remiantis šių medžiagų EALS gairėmis, prieš registruojantis farmacijos rinkoje turi būti atlikti (iki)klinikiniai tyrimai.
Veikliosios medžiagos druska
kaip pagrindinis veiksnys
Alternatyvias patentuotų vaistų druskas EMA ir FDA laiko naujais cheminiais subjektais. Ir vis dėlto tokių vaistų registravimo tvarka gerokai supaprastinta dėl ankstesnės (klinikinės) kitų druskų vartojimo patirties. Jeigu patikimai nustatoma, kad vaisto, kurio sudėtyje yra kitos rūšies druskos, veikliosios medžiagos farmakokinetika, farmakodinamika ir (arba) toksiškumas nekinta (ir šie veiksniai gali turėti įtakos vaisto veiksmingumui ir (arba) saugumui), tada sutrumpintai 505b. taikoma paraiškų teikimo procedūra (2), arba mišrus NDA.
Maždaug pusė gydomųjų vaistų veikliųjų medžiagų yra druskos (o ne laisvosios rūgštys ar bazės). Alternatyvių vaistų druskų tipų sintezė yra būdas optimizuoti jų fizikines ir chemines savybes – tokias kaip tirpumas, higroskopiškumas, (termo)stabilumas, tirpumas, takumas, skilimo mechanizmas – nekeičiant struktūros. Tačiau tos pačios savybės lemia, kiek vaistas išlieka organizme, todėl druskos forma gali paveikti jo kiekį biologines savybes(t. y. farmakokinetika ir farmakodinamika), klinikinis efektyvumas. Šiuo metu nėra patikimų metodų, kurie leistų tiksliai numatyti, kaip druskos rūšies pasikeitimas paveiks veikliosios medžiagos būseną.
Siekdamos pateikti ANDA su bioekvivalentiškumo informacija ir gauti oficialią registraciją farmacijos rinkoje dar nepasibaigus originalaus produkto patentui, farmacijos įmonės, gamindamos generinius vaistus, dažnai naudoja kitų rūšių druskas. Tokie generiniai vaistai neturėtų būti automatiškai laikomi originalaus vaisto farmaciniu atitikmeniu, greičiau jie turėtų būti laikomi farmacine alternatyva, t.y. cheminis veikliosios medžiagos darinys. Iš to logiškai išplaukia, kad tokių generinių vaistų terapinis lygiavertiškumas negali būti vertinamas tik remiantis bioekvivalentiškumo duomenimis, o norint plačiai juos įgyvendinti praktikoje, būtini papildomi ikiklinikiniai ir klinikiniai tyrimai.
Poveikis absorbcijai
toleravimas ir saugumas
Kitas veiksnys, turintis įtakos vaisto biologiniam prieinamumui dėl jo tirpumo pasikeitimo, yra polimorfizmas kietas. Jis apibrėžiamas kaip medžiagos gebėjimas išlaikyti griežtai sutvarkytą konformaciją ir (arba) molekulinį išsidėstymą, kai ji yra kristalinėje būsenoje.
Druskos skiriasi savo tirpumu vandenyje ir tirpimo greičiu. Šios savybės lemia vaisto absorbcijos laipsnį in vivo, taigi ir jo farmakokinetiką bei biologines savybes. Tai dar kartą parodo būtinybę atlikti bioekvivalentiškumo tyrimus, nors juose ne visada atsižvelgiama į vaistų toleravimo ir saugumo klausimus. Pavyzdžiui, druską sudarančių medžiagų konjuguoti katijonai arba anijonai gali reaguoti su druskomis ir taip sukelti toksinį poveikį. Šie duomenys buvo gauti iš ikiklinikinių pravadolino maleato tyrimų, kurių nefrotoksiškumas buvo įrodytas dėl maleino rūgšties susidarymo. Druskos rūšies pakeitimas gali turėti kitų nenuspėjamų pasekmių. Taigi virškinimo trakto sutrikimas dėl tam tikrų al-pre-nololio druskų naudojimo, nustatytas eksperimentiniams gyvūnams atliekant stemplės tyrimą, yra susijęs su jo tirpumo padidėjimu. Galiausiai jie taip pat gali būti pažeisti vaistų sąveika: Nustatyta, kad anestezijos medžiaga propoksifeno hidrochloridas destabilizuoja acetilsalicilo rūgštį.
Poveikis stabilumui
ir optimalus rašymas
Druskos higroskopiškumas ir hidrofobiškumas iš dalies lemia veikliosios vaisto medžiagos stabilumą, ypač jei ji lengvai hidrolizuojasi. Esant žemai druskos lydymosi temperatūrai, įvyksta plastinė vaisto deformacija, o vėliau veiklioji medžiaga sukietėja arba agreguojasi. Dėl to vaisto dozė nustoja būti universali, o kitos kietos vaisto formos savybės pablogėja, o tai neigiamai veikia procesą. pramoninės gamybos.
Biologiškai aktyvios priemaišos
Cheminės priemaišos, atsirandančios konkretaus vaisto sintezės metu arba dėl jo nestabilumo, gali išprovokuoti toksinius reiškinius jo vartojimo metu. Todėl priemaišų kiekis neturėtų viršyti leistinų normų, nustatytų Tarptautinės žmonėms skirtų vaistų registravimo techninių reikalavimų derinimo konferencijos norminiuose dokumentuose.
Vaisto nestabilumas dėl druskos formos pokyčių gali būti parodytas naudojant amlodipino maleato pavyzdį (3 pav.). Skirtingai nuo bezilato (3 pav.), maleatas skaidosi, todėl susidaro cheminės priemaišos. Viena iš tokių reakcijų yra pirminės amlodipino aminų grupės pridėjimas prie nesočiosios maleino rūgšties. Tai nepageidaujama reakcija atsiranda tiek vaisto veikliosios medžiagos druskos sintezės stadijoje, tiek gamybos ir laikymo proceso metu gatavų gaminių. Tiriant eksperimentinių farmakologinių receptų stabilumą, nustatyta, kad priemaišų kiekis gali siekti 2 proc. Neaišku, ar tai turi kokią nors klinikinę reikšmę, tačiau aišku, kad šių priemaišų biologinis aktyvumas neatitinka amlodipino savybių. Išgrynintų (>99%) skilimo produktų (100 nM) ligandų ir fermentinės analizės rezultatai rodo Platus pasirinkimas jų sukeliamas molekulinis ir audinių poveikis, įskaitant izoliuoto širdies raumens susitraukimo pablogėjimą.
Be to, atliekant didelio efektyvumo skysčių chromatografiją, amlodipino maleato sudėtyje buvo aptikta 6 rūšių priemaišų, kurių kiekis svyravo nuo 0,43 iki 1,42%. Amlodipino maleato (bet ne bezilato) tabletėse buvo nustatyti du pagrindiniai skilimo produktai, o tai dar kartą patvirtina hipotezę apie skirtingą šių vaistinių junginių stabilumo profilį. Taigi, būdingas amlodipino maleato nestabilumas, sukeliantis priemaišų (t. y. biologiškai aktyvių skilimo produktų) atsiradimą gatavoje vaisto formoje, neleidžia kalbėti apie amlodipino maleino ir bezilato druskų lygiavertiškumą.
Priemaišos ir skilimo produktai, atsirandantys dėl aktyviojo komponento druskos formos pokyčių, gali turėti genotoksinį poveikį. Neseniai komitetas dėl medicininiai vaistai Dėl klinikiniam naudojimui EALS paskelbė atskiras rekomendacijas dėl genotoksinių priemaišų. Tai pristato bendra schema Ir praktines rekomendacijas kaip neutralizuoti genotoksinių priemaišų, kurios yra naujų veikliųjų medžiagų pagrindu susintetintuose vaistuose, poveikį. JAV, Kanadoje ir Japonijoje tokių gairių nėra, o problemos sprendimo būdai dar nerasta.
Amlodipino besilatas ir amlodipino maleatas: trumpa informacija
Klinikiniai amlodipino besilato duomenys
Amlodipino, dihidropiridino kalcio antagonisto, veikimo mechanizmas yra lygiųjų raumenų ląstelių atpalaidavimas kraujagyslių sienelė ir periferijos sumažėjimas kraujagyslių pasipriešinimas, dėl to sumažėja sisteminis kraujospūdis. Dėl galimybės sukelti periferinių ir vainikinių kraujagyslių jis sustabdo krūtinės anginos priepuolį, kurį taip pat iš dalies lemia sumažėjęs miokardo deguonies poreikis ir sumažėjęs vainikinių kraujagyslių tonusas (t. y. palengvinamas jų spazmas). Visa tai kartu prisideda prie atsigavimo koronarinė kraujotaka.
1992 m. Pfizer išleido amlodipino bezilatą tablečių pavidalu vieną kartą per parą (dozė 2,5-5-10 mg), užregistruodama jį pagal prekybiniai pavadinimai Norvasc (JAV ir dauguma Europos šalių), Eastin (Didžioji Britanija, Airija) ir Amlor (Belgija, Prancūzija). Amlodipino skyrimo indikacijos yra šios: arterinė hipertenzija, lėtinė stabili krūtinės angina ir vazospazinė krūtinės angina (Prinzmetal arba variantas).
Klinikinis amlodipino profilis buvo aktyviai tiriamas tiek jo vystymosi stadijoje, tiek po registracijos. Ypatingas dėmesys jam buvo duotas farmakologinės savybės, taip pat ilgalaikį saugumą ir veiksmingumą (su fiksuotų baigčių analize). Beveik visi duomenys apie amlodipino saugumą ir veiksmingumą yra susiję su jo bezilato druska. Neseniai atliktos metaanalizės rezultatai rodo, kad kaip insulto prevencijos priemonė, kaip viena iš širdies ir kraujagyslių ligų, amlodipino besilatas yra veiksmingesnis už kitus antihipertenziniai vaistai ir placebo (rizikos santykis 0,81 p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipino besilatas ir amlodipino maleatas
Daugumoje Europos šalių amlodipino patentas pasibaigė 2004 m., JAV jis buvo pratęstas iki 2007 m. Be originalaus prekės ženklo, kuris saugomas patentu, daugelyje Europos šalių (Vokietijoje, Švedijoje, JK ir kt.) , Korėjoje ir Pietų Afrikoje taip pat atsirado generinių vaistų, kurių veiklioji medžiaga yra amlodipino maleatas. Nuo 2007 m. visuotinės amlodipino besilato versijos tapo prieinamos visame pasaulyje.
Iš pradžių maleino rūgšties druska buvo naudojama amlodipino gamyboje, tačiau vėliau jos buvo atsisakyta dėl daugelio priežasčių, įskaitant būdingą vaistinei medžiagai būdingą nestabilumą ir tablečių formavimosi problemas. Taip pat būtina atsižvelgti į informaciją apie nefrotoksinį maleino rūgšties poveikį graužikams. Vėliau maleino rūgšties ir pravadolino maleato toksinis poveikis buvo patvirtintas atliekant kitus tyrimus (žr. aukščiau). Taigi abejonės dėl komercinių amlodipino maleato receptų saugumo žmonėms nėra nepagrįstos, todėl reikėjo atlikti daugybę klinikinių tyrimų prieš pradedant platų jo naudojimą praktikoje.
Tik keliuose tyrimuose buvo lyginamas amlodipino maleato biologinis ekvivalentiškumas, ir tik vienas paskelbė rezultatus. Yra laisvai prieinamų duomenų apie amlodipino maleato veiksmingumą ir saugumą esant pirminei hipertenzijai, bet ne stabiliai krūtinės anginai.
Atviras, atsitiktinių imčių, dviejų etapų kryžminis tyrimas, kuriame dalyvavo 24 kliniškai sveiki savanoriai (24–45 metų amžiaus), tirta, ar vienkartinė amlodipino maleato (Omicron Pharma) dozė yra biologiškai ekvivalentiška Norvasc/amlodipino besilatui (Pfizer). Kadangi tarp šių medžiagų nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo pagal AUC ir Cmax, o amlodipino maleato PI ribos (2 lentelė) neviršijo EALS leidžiamų ribų (Cmax 0,75-1,33), buvo padaryta išvada apie jų biologinį ekvivalentiškumą. . Matyt, klinikinėje praktikoje abi druskos yra pakeičiamos, nes amlodipino maleato kinetika kraujo plazmoje priklauso tik nuo pačios molekulės savybių. Tačiau Jungtinėse Amerikos Valstijose šios dozavimo formos nebus laikomos pakeičiamomis, nes čia griežtesni reikalavimai vaistams, kurių kintamumas yra didelis.
Atsižvelgiant į tai, kad nusistovėjusi amlodipino koncentracija kraujyje turėtų būti daug didesnė, o vyresniame amžiuje didesnė tikimybė, kad hipertenzija išsivystys (nustatyta, kad amlodipino farmakokinetika tokių žmonių organizme kinta), yra rimtas argumentas, kad reikia. įvertinti bioekvivalentiškumą tyrimuose, kuriuose dalyvavo vyresnio amžiaus pacientai, skiriant vaistus keliomis dozėmis.
Amlodipino besilato ir amlodipino maleato veiksmingumas ir saugumas buvo analizuojamas dviejuose daugiacentriuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose. Pirmasis buvo atliktas 8 savaites Pietų Korėjoje (n=118), jo tikslas buvo lyginamasis Norvasc (Pfizer) ir amlodipino maleato (gamintojas nežinomas) tyrimas. Antrasis tyrimas buvo pradėtas kaip dvigubai aklas (3 mėnesius), o vėliau tęsiamas kaip atviras (6 mėnesius); Lenkijos mokslininkai įvertino Norvasc (Pfizer) ir Tenox (Krka, Slovėnija) 250 žmonių grupėje. Abiejuose tyrimuose dalyvavo pacientai, sergantys 2–3 stadijos arterine hipertenzija. Iš pradžių dviem savaitėms buvo nutrauktas tiriamųjų anksčiau vartotų vaistų vartojimas, o vėliau buvo skiriamas amlodipino besilatas arba amlodipino maleatas po 5-10 mg 1 kartą per parą. Remiantis Korėjos tyrimo rezultatais, pagal iš anksto nurodytą kriterijų (diastolinio kraujospūdžio pokytis 4 mm Hg), amlodipino maleato veiksmingumas neviršijo amlodipino bezilato (4 pav.). Tačiau šios reikšmės pasirinkimas buvo savavališkas ir nepagrįstas aiškiai nustatytais reguliavimo standartais, o turimi epidemiologiniai duomenys rodo, kad tokie diastolinio kraujospūdžio svyravimai gali turėti įtakos širdies ir kraujagyslių sistemos baigčiai: jei 61 kohortinės ir 147 atsitiktinių imčių tyrimų rezultatai yra meta- išanalizavus paaiškėja, kad diastolinio kraujospūdžio pokytis 4 mm Hg. sukelia sergamumo koronarine širdies liga skirtumą 20 proc., o insultą – 29 proc. Be to, gydant amlodipino besilatu, šiek tiek daugiau pacientų sugebėjo kontroliuoti kraujospūdį, palyginti su amlodipino maleatu (atitinkamai 92 ir 86 %). Apie panašų abiejų vaistų, kaip antihipertenzinių vaistų, veiksmingumą buvo galima kalbėti po 3 mėnesių, kurių metu Lenkijoje buvo atliktas tyrimas (4A pav.). Nors per pastaruosius 6 mėnesius buvo statistiškai reikšmingas kraujospūdžio padidėjimas 0,9 mm Hg. grupėje, vartojančioje amlodipino maleatą (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Statistiškai reikšmingo abiejų tyrimų rezultatų skirtumo nebuvimas leido jų autoriams padaryti išvadą, kad amlodipino maleatas gali būti laikomas alternatyva amlodipino bezilatui. Tačiau nereikėtų daryti skubotų apibendrinimų ir teigti, kad šie vaistai yra pakeičiami, nes šiuose tyrimuose nėra aiškiai apibrėžti įtraukimo ir pašalinimo kriterijai, imties dydis ribotas, o ilgalaikių rezultatų (>3 mėn.) nėra. Norint kalbėti apie vaistų terapinį lygiavertiškumą jų antihipertenzinio poveikio požiūriu, reikia atlikti mažiausiai 6 mėnesius trunkančius tyrimus su mažiausiai 600 žmonių grupėmis. Pagrindinis gydymo antihipertenziniais vaistais tikslas yra paveikti fiksuotus galutinius rodiklius (ty sumažinti insulto ir MI dažnį), todėl geriausias sprendimas tiriant terapinį lygiavertiškumą yra atlikti plataus masto išilginius klinikinius tyrimus su tiesioginiu poveikio palyginimu. Vienas iš šių ilgalaikių (maždaug 4,4 metų) tyrimų buvo atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas. Tačiau paskelbtoje ataskaitoje yra duomenų tik apie bendrą pagrindinių širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnį visose antihipertenzinio gydymo grupėse, palyginti su placebu, o tai neleidžia nepriklausomai įvertinti amlodipino maleato. Taip pat reikia nustatyti, ar amlodipino maleatas terapiniu požiūriu yra lygiavertis amlodipino bezilatui kaip antiangininiam agentui.
Išvada
Nepaisant to, kad sąvokų, tokių kaip bioekvivalentiškumas ir terapinis lygiavertiškumas, terminija buvo apibrėžta prieš kelis dešimtmečius, vis dar diskutuojama apie generinių ir originalių vaistų pakeičiamumą. Bioekvivalentiškumas, kaip pažymi Europos ir Amerikos ekspertai, reiškia, bet negarantuoja, kad yra terapinis lygiavertiškumas. Tai gali būti dėl daugelio priežasčių, įskaitant: su bioekvivalentiškumo skirtumais leidžiami generiniai vaistai ir vyraujantis šių vaistų vertinimas tik trumpalaikiuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo nedidelis skaičius jaunų ir kliniškai sveikų asmenų. Dar svarbiau, kad trūksta duomenų iš klinikinių tyrimų su fiksuotais baigčiais, kurie parodytų ilgalaikį generinių vaistų veiksmingumą ir saugumą, verčia suabejoti dabartinių kriterijų tinkamumu apskritai, nes pacientui kyla tam tikra rizika.
Nors generiniuose ir originaliuose vaistuose turi būti tos pačios veikliosios medžiagos, jų vartojimo būdas turi būti toks pat, stiprumas, kokybė, grynumo laipsnis ir farmakologinė tapatybė, jie gali skirtis, pavyzdžiui, priemaišų sudėtimi, kuri turėtų būti inertiška, bet nebūtinai taip yra. Be to, nepaisant galimybės pateikti supaprastintą paraišką registruoti vaistą, kurio sudėtyje yra kitos druskos formos, druskos rūšies pakeitimas gali turėti įtakos vaisto profiliui, kaip rodo daugelis stebėjimų (pavyzdžiui, originalus prekės ženklas amlodipino bezilatas ir generinis amlodipino maleatas). Nors buvo įrodyta, kad abi formulės yra biologiškai lygiavertės pagal apibrėžimą, iki šiol jos nebuvo tiesiogiai palygintos realiomis klinikinėmis sąlygomis per ilgą laiką. Be to, reikėtų vengti nepagrįsto amlodipino maleato skyrimo dėl (galimo) maleino rūgšties ir (arba) maleatų nefrotoksiškumo gyvūnams ir (arba) dėl veikliosios medžiagos sunaikinimo ar kitų procesų atsiradusių biologiškai aktyvių priemaišų vaiste. Norint visiškai užtikrintai kalbėti apie terapinį amlodipino bezilato ir maleino druskų pakeičiamumą, būtina atlikti daugybę tyrimų.

* Norvasc, Istin ir Amlor yra registruota prekyba
Pfizer prekės ženklai

Santrauką parengė Ph.D. E.B. Tretiak
remiantis medžiaga iš P.A. straipsnio. Meredith
„Galimas susirūpinimas dėl generinio pakeitimo: bioekvivalentiškumas ir terapinis lygiavertiškumas
įvairių amlodipino druskų formų
Dabartinis medicinos tyrimas ir nuomonė 2009 m.;
t. 25, Nr. 9: 2179-2189

Literatūra
1. Genazzani AA, Pattarino F. Sunkumai gaminant identiškus vaistus farmacijos technologijų požiūriu. Narkotikų R D 2008;9:65-72.
2. Pasaulio sveikatos organizacija. Galima rasti adresu: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA), Vaistų vertinimo ir tyrimų centras (CDER), Orange Book – Patvirtinti vaistiniai preparatai su terapinio lygiavertiškumo vertinimu, 28th edn, 2008. Galima rasti adresu: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Europos vaistų agentūra (EMEA), Patentuotų vaistų komitetas (CPMP), pastaba dėl biologinio prieinamumo ir biologinio ekvivalentiškumo tyrimo rekomendacijų, CPMP/EWP/QWP/1401/98, 2001 m. liepos mėn.
5. JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA), Vaistų vertinimo ir tyrimų centras (CDER), Gairės pramonei: geriamųjų vaistų biologinio prieinamumo ir biologinio ekvivalentiškumo tyrimai – bendrosios pastabos, 2003 m. kovo mėn.
6. Meredith PA, Unikali Adalato istorija – Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System. Europos širdies ir kraujagyslių ligos 2007 m.; 1 leidimas, 2007 m. liepos mėn. Galima rasti adresu: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Genetinis pakeitimas: vaistų, kurių sudėtyje yra įvairių druskų, naudojimas ir poveikis saugai bei veiksmingumui. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH ir kt. Farmacinės priemaišos: sutrumpintų naujų vaistų taikymo reguliavimo perspektyva. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R ir kt. Biologinis prieinamumas ir bioekvivalentiškumas: FDA reguliavimo apžvalga. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Tarptautinis bioekvivalentiškumo tyrimų suderinimas ir bendri klausimai. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalentiškumas ir kiti neišspręsti generinių vaistų pakeitimo klausimai. Clin Ther, 2003; 25: 2875-90.
12. Birkett DJ. Generics – lygus ar ne? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Ar epilepsija yra priimtina išrašyti generinius vaistus? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. Europos vaistų agentūra (EMEA), CPMP veiksmingumo darbo grupės farmakokinetikos terapinis pogrupis (EWP-PK), 2006 m. liepos mėn. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Labai kintančių vaistų ir vaistinių preparatų bioekvivalentiškumas. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16.JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA), terapinis generinių vaistų lygiavertiškumas: Laiškas sveikatos priežiūros specialistams, 1998 m. sausio mėn.. Galima rasti adresu: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E ir kt. Vienos dozės, atsitiktinių imčių, kryžminis amlodipino maleato ir amlodipino bezilato bioekvivalentiškumo tyrimas sveikiems savanoriams. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH ir kt. Antihipertenzinio atsako į amlodipiną farmakodinaminis modeliavimas. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19. Meredith PA. Generiniai vaistai. Terapinis lygiavertiškumas. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Vyresnio amžiaus žmonių generinio verapamilio koncentracijos serume ir atsako į jį skirtumai. Farmakoterapija 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. Generinių ir prekinių psichoaktyvių vaistų biologinis lygiavertiškumas ir terapinis veiksmingumas. Clin Ther, 2003; 25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Nauji bioekvivalentiškumo tyrimai: individualus bioekvivalentiškumas ir populiacijos bioekvivalentiškumas. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Peržiūrėtas individualus bioekvivalentiškumas. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generiniai ir firminiai vaistai. Ar prieš suteikiant leidimą prekiauti pakankamai atsižvelgta į skirtingus kriterijus? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Ar visi šios klasės vaistai yra sukeičiami? In: Klinikinių tyrimų vertinimas: viskas, kas blizga, nėra auksas. Niujorkas: Springer, 2007: 115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. Europos reglamentavimo gairės dėl biologinių panašių medžiagų. Nephrol Dial Transplant 2006;21 (5 priedas): v17-20.
27. Daviesas G. Druskos keitimas, narkotikų keitimas. Pharm J 2001; 266:322-3.
28. Frankas RG. Nuolatinis generinių vaistų reguliavimas. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polimorfizmas generinių vaistų kūrime. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M ir kt. Pravadolino maleato (WIN 48098-6) nefrotoksiškumas šunims: maleino rūgšties sukeltos ūminės kanalėlių nekrozės įrodymai. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG ir kt. Stemplės opos ir skirtingų alprenololio druskų koncentracija plazmoje: galimas poveikis klinikai. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh), 1986;58:55-60.
32.JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA), Vaistų vertinimo ir tyrimų centras (CDER), Gairės pramonei: Q3A priemaišos naujose vaistinėse medžiagose, 2008 m. birželio mėn.
33.JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA), Vaistų vertinimo ir tyrimų centras (CDER), Gairės pramonei: Q3B(R2) priemaišos naujuose vaistų produktuose, 2006 m. liepos mėn.
34. „Pfizer Inc.“ peticija „Amlodipine Citizen“. Galima rasti adresu: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J ir kt. Galimų amlodipino maleato priemaišų identifikavimas ir apibūdinimas. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J ir kt. Skysčių chromatografijos dvimatės branduolinio magnetinio rezonanso spektroskopijos taikymas naudojant išankstinės koncentracijos kolonėlės gaudymą ir skysčių chromatografijos-masių spektrometriją skilimo produktams identifikuoti įtemptose komercinėse amlodipino maleato tabletėse. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Europos vaistų agentūra (EMEA), Žmonėms skirtų vaistų komitetas (CHMP), Genotoksinių priemaišų ribų gairės, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, Londonas 2006 m.
38. Murdochas D, Heel RC. Amlodipinas. Jo farmakodinaminių ir farmakokinetinių savybių apžvalga ir terapinis naudojimas širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti. Drugs 1991;41:478-505.
39. Norvasc. Pfizer Inc. Galima rasti adresu: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipinas: naujas kalcio antagonistas. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Tiesa. Pfizer Inc. Galima rasti adresu: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amloras. Pfizer Inc. Galima rasti adresu: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS ir kt. Insulto ir miokardo infarkto prevencija amlodipinu ir angiotenzino receptorių blokatoriais: kiekybinė apžvalga. Hipertenzija 2007;50:181-8.
44. Byloje esantys duomenys. Pfizer Inc.
45. Europos vaistų agentūra (EMEA), Patentuotų vaistų komitetas (CPMP), nuomonė po kreipimosi pagal 29 straipsnį: Amlovita. Londonas, 2004 m. balandžio 26 d. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​Europos vaistų agentūra (EMEA), Patentuotų vaistų komitetas (CPMP), nuomonė po kreipimosi pagal 29 straipsnį: Talam. Londonas, 2004 m. balandžio 27 d. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J ir kt. Daugiacentrio, 8 savaičių, lygiagrečių grupių, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, dvigubo manekeno, III fazės klinikinio tyrimo, skirto įvertinti amlodipino maleato ir amlodipino bezilato veiksmingumą ir toleravimą pacientams, sergantiems lengva ar vidutinio sunkumo hipertenzija, rezultatai. Clin Ther, 2005; 27:441-50.
48. Pietų Afrikoje parduodamas naujas amlodipino (Amloc) produktas. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J ir kt. Jungtinių Valstijų patentinės paraiškos publikacija, US 2005/0019395 A1, 2005 m. sausio 27 d.
50. Harrison HE, Harrison HC. Eksperimentinė inkstų glikozurijos, fosfaturijos ir aminoacidurijos gamyba švirkščiant maleino rūgštį. Mokslas 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoacidurija, kurią sukelia maleino rūgštis. III. Sulfhidrilo junginių poveikis. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M ir kt. Maleato nefrotoksiškumas: sužalojimo mechanizmai ir koreliuoja su išemine / hipoksine kanalėlių ląstelių mirtimi. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53. Makowiecka-Cies?la M, Januszewicz A, Prejbisz A ir kt. Devynių mėnesių stebėjimas gydant amlodipino maleatu ir amlodipino besilatu pacientams, sergantiems pirmine hipertenzija: ar druskos forma yra svarbi? Arterinė hipertenzija 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL ir kt. Vienkartinių geriamųjų amlodipino dozių pasiskirstymo jauniems ir senyviems asmenims palyginimas. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Amlodipino, ilgai veikiančio dihidropiridino kalcio antagonisto, poveikis senėjimo hipertenzijai: farmakodinamika, susijusi su disponavimu. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F ir kt. Angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai ir kalcio kanalų blokatoriai, skirti koronarinei širdies ligai ir insulto profilaktikai. Hipertenzija. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK ir kt. Kombinuotas gydymas, palyginti su monoterapija mažinant kraujospūdį: 11 000 dalyvių iš 42 tyrimų metaanalizė. Am J Med 2009; 122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ ir kt. Lengvos hipertenzijos gydymo tyrimas. Galutiniai rezultatai. JAMA 1993;270:713-24.
59.JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA), Sveikatos ir žmogiškųjų paslaugų departamentas, Maisto ir vaistų administracijos Vaistų vertinimo ir tyrimų centras (CDER), Biologinių medžiagų vertinimo ir tyrimų centras (CBER): Gairės pramonei: gyventojų farmakokinetika, 1999 m. vasario mėn. adresu: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

AKTUALI TEMA

GENERINIŲ VAISTŲ LYGIAVIENAS: FARMACINIAI ASPEKTAI

A. P. Arzamascevas, V. L. Dorofejevas

Maskvos medicinos akademija pavadinta. I. M. Sechenova

TIRPINIMO TESTAS

Farmakokinetikos tyrimai yra gana brangūs ir atima daug laiko. Todėl pastaraisiais metais buvo aktyviai diskutuojama apie „tirpimo“ testo, gerai žinomo iš farmakopėjos analizės, pritaikymo generinių vaistų bioekvivalentiškumui nustatyti.

Žinoma, egzistuoja koreliacijos tarp atliktų eksperimentų rezultatų problema in vitro Ir in vivo, kadangi tokią koreliaciją ne visada įmanoma nustatyti. Be to, nepaisant akivaizdžių išleidimo greičio skirtumų in vitro, gali būti neaptikti reikšmingi biologinio prieinamumo skirtumai, ir atvirkščiai – tie patys tirpumo tyrimo rodikliai ne visada lemia generinių vaistų bioekvivalentiškumą. Tačiau yra žinoma, kad vaistų terapinio neekvivalentiškumo atveju dažnai skiriasi veikliosios medžiagos išsiskyrimo iš vaisto formos greitis, todėl „tirpimo“ testas naudojamas kaip alternatyva. farmakokinetiniai tyrimai.

Kietam oraliniam dozavimo formos(tabletės, dražė, kapsulės, granulės) „tirpimo“ testas yra vienas iš svarbiausių kokybės kriterijų. Tiesą sakant, jo naudojimas narkotikų analizėje

AKTUALI TEMA

vaisto ir bandoma įvesti į ND testą, kuris kartu su farmacinio lygiavertiškumo įvertinimu leistų bent apytiksliai įvertinti biologinį ekvivalentiškumą.

Yra žinoma, kad dvi veiksnių grupės turi įtakos vaisto išsiskyrimui iš vaisto.

1. Fizikinės ir cheminės medžiagų savybės
cijos.

1. 
   Medžiagos tirpumas.
2. 
   Medžiagos dalelių dydis.
3. 
   Medžiagos kristalinė būsena.

2. Nuo narkotikų priklausomi veiksniai
formų.

1. 
   Gamybos technologija.
2. 
   Pagalbinės medžiagos.

JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA) pramonei skirtose gairėse 6 dėl tirpumo tyrimo ir PSO dokumentuose naudojama 1995 m. pasiūlyta vaistų biofarmacinė klasifikacija. Ši klasifikacija pagrįsta dviem svarbiomis vaistinės medžiagos savybėmis: tirpumu ir absorbcija virškinimo trakte. Pripažįstama, kad medžiaga yra „labai tirpi“, jei didžiausia (rinkoje esanti) veikliosios medžiagos dozė ištirpsta 250 ml buferio, esant 37 ± 1 °C temperatūrai ir 1,2–6,8 pH vertėms. Medžiaga taip pat laikoma „gerai absorbuojama“, jei iš virškinimo trakto absorbuojama ne mažiau kaip 85 % dozės, įvertinus masės pusiausvyrą arba palyginus su įvedimu į veną.

Pagal šiuos kriterijus išskiriamos 4 medžiagų grupės:

1. 
   Jie gerai tirpsta ir gerai absorbuojami.
2. 
   Jie blogai tirpsta ir gerai įsisavinami.
3. 
   Jie gerai tirpsta ir prastai įsisavinami.
4. 
   Jie blogai tirpsta ir prastai įsisavinami.

4 grupės vaistams geriau vartoti parenteriniu būdu.

2-os grupės vaistai yra klasikiniai tyrimo objektai, naudojant „tirpimo“ testą, nes jiems didžiausią reikšmę turi gamybos technologija: medžiagos dalelių dydis, jos kristalinė būsena, vaisto formos ir savybės. .

6 www. fda. gov.

Tuo pačiu metu kyla klausimas, ar reikia naudoti „tirpimo“ testą 1 ir 3 grupių medžiagoms. Vaisto formos savybės, dalelių dydis ir medžiagos kristalinė būsena šiuo atveju reikšmingos įtakos veikliosios medžiagos išsiskyrimui neturi. Be to, 1 grupėje apskritai nėra „kliūčių“. Tačiau FDA šiuo atveju nurodo, kad bandymą atlikti verta, o jei veiklioji medžiaga per 15 minučių išsiskiria ne mažiau kaip 85%, galime teigti, kad ištirpimas neturi įtakos biologiniam prieinamumui, nes šiuo atveju lemiamas veiksnys. būti skrandžio ištuštinimo greičiui.

Dėl testų koreliacijos in vivo Ir in vitro FDA nurodo, kad tokia koreliacija labiau tikėtina 2 grupėje ir mažiau tikėtina 1 ir 3 grupėms.

Toliau kyla toks klausimas: ar pagal ND atliktų tirpumo tyrimų pakanka, kad remiantis jų rezultatais būtų galima padaryti išvadą apie biologinį ekvivalentiškumą? Vaistų vertinimas „tirpimo“ testu farmakopėjos analizėje atliekamas vienu metu. Paprastai tai yra 45 minutės, nebent konkretaus vaisto ND konkrečiai nurodyta kitaip. Kai kurie autoriai parodė, kad vieno taško analizės nepakanka bendriems palyginimams. Tokia analizė suteikia tik apytikslį supratimą apie veikliosios medžiagos išsiskyrimo laipsnį. Be to, kiekvienas gamintojas, vadovaudamasis bendraisiais farmakopėjos reikalavimais, gali laisvai pasirinkti tirpinimo terpę ir maišyklės ar krepšio sukimosi greitį. Ir jei jam nepavyksta pagaminti aukštos kokybės generinio (biologinio ekvivalentiško originaliam vaistui), jis gali tiesiog padidinti maišymo greitį, kad per 45 minutes pasiektų liūdnai pagarsėjusį 70 % ištirpimą.

Todėl naudojant tirpumo testą biologiniam ekvivalentiškumui įvertinti, reikia gauti kelis laiko taškus, iš kurių sudaryta išsiskyrimo kreivė, o tiriamasis vaistas ir etaloninis vaistas turėtų būti tiriami tomis pačiomis sąlygomis. PSO rekomendacijose nurodoma, kad kai kuriais atvejais bandomųjų ir originalių vaistų tirpimo profilių palyginimas gali būti pagrindas išvadai apie jų biologinį ekvivalentiškumą.

Kitas klausimas: kada galima apsiriboti, kad būtų nustatytas bioekvivalentiškumas?

VEDOMOSTI NC ESMP, 1, 2007

"tirpimo" testas? PSO rekomenduoja pirmiausia sutelkti dėmesį į tirpimo greitį: farmakokinetikos tyrimų galima praleisti, jei vaistas išsiskiria labai greitai (mažiausiai 85% per 15 minučių) arba greitai (mažiausiai 85% per 30 minučių) iš vaisto formos. Antra, taip pat turi būti įrodytas bandomųjų ir originalių vaistų išsiskyrimo profilių panašumas (išskyrus atvejį „mažiausiai 85% per 15 minučių“ – žr. toliau).

Farmakokinetinių tyrimų metu kreivėje turi būti bent 2 taškai didėjančios koncentracijos fazei ir ne mažiau kaip 5 – mažėjančios koncentracijos fazei. Tirpimo kreivėje koncentracija tik didėja, todėl taškų skaičius turėtų būti parenkamas priklausomai nuo to, koks vaistas yra analizuojamas ir koks vaistas jame yra. FDA rekomenduoja 1 ir 3 grupės vaistų mėginius imti kas 5–10 minučių. Tai reiškia, kad analizuojant vaistus, kurių nemodifikuotas atpalaidavimas per 60-70 minučių, tirpimo kreivėje turi būti bent 6 taškai. Norint palyginti du tirpimo profilius, reikia išanalizuoti 12 vienetų bandomojo produkto ir 12 vienetų pradinio vaisto.

Norint palyginti išleidimo profilius, FDA rekomenduoja naudoti, inter alia, nuo modelio nepriklausomą metodą, apskaičiuojant du parametrus: nepanašumo koeficientą (/,) ir panašumo koeficientą. (f 2 ) .

Skirtumo koeficientas parodo skirtumą tarp kreivių procentais ir apskaičiuojamas pagal šią formulę:

I IVC

X 100,

A= L

Z*r

Kur: P - laiko taškų skaičius, R t - taške išleidžiamas iš etaloninio vaisto t, %;

T t - taške išleidžiamas iš bandomojo vaisto t, %.

Panašumo koeficientas atitinkamai įvertina dviejų kreivių panašumą procentais ir apskaičiuojamas pagal formulę:

/, = 50 x l g

t = 1

Laikoma, kad kreivės nesiskiria, jei:

• 
  skirtumo koeficientas yra nuo 0 iki 15;
• 
  Panašumo koeficiento reikšmės yra nuo 50 iki 100.

Tokiu atveju turi būti įvykdytos šios sąlygos:

• 
  laiko taškų, į kuriuos atsižvelgiama, skaičius turi būti ne mažesnis kaip 3;
• 
  abiejų vaistų tyrimo sąlygos turi būti vienodos, o mėginiai turi būti imami tais pačiais laiko intervalais;
• 
  pasiekus 85% abiejų vaistų išsiskyrimo lygį, galima atsižvelgti į visus taškus iki šio lygio ir vieną kitą tašką;
• 
  variacijos koeficientas pirmą kartą turi būti ne didesnis kaip 20%, o vėlesniuose - ne didesnis kaip 10%.

PSO rekomenduoja naudoti tik panašumo koeficientą, kad būtų galima palyginti išleidimo profilius. Tas pats parametras aptariamas Gairėse. Dokumentuose taip pat teigiama, kad jei 85% ar daugiau vaisto ištirpsta per 15 minučių, tirpimo kinetika laikoma lygiaverte be matematinio vertinimo.

Vaistinių medžiagų vartojimo būdai leidžia priartėti prie tokios sąvokos kaip bioekvivalentiškumas. Tikslinga jį nustatyti tik tiems vaistams, kurie turi sisteminį poveikį. Bioekvivalentiškumo problema yra glaudžiai susijusi su generinių vaistų atsiradimu. Kaip parodė daugelio šalių farmacijos rinkos analizė, didelę apyvartos dalį sudaro ne originalūs produktai, o pigesnės jų kopijos ar analogai (vadinamosios generinės formos arba generiniai vaistai). JAV generiniai vaistai sudaro daugiau nei 12% vaistų pardavimų, Vakarų Europos šalyse šis skaičius svyruoja nuo 30 iki 60%, Rusijoje - iki 90%83.
Vienu pirmųjų įstatymų, reglamentuojančių generinių vaistų gamybą, galima laikyti 1938 metais JAV priimtą įstatymą53. Pirmasis modernus šio termino apibrėžimas buvo pasiūlytas Prancūzijoje 1986 m. Generiniai vaistai buvo suprantami kaip „originalaus vaisto kopijos, kurių gamyba ir prekyba yra įmanoma pasibaigus naujovišką vaistą saugančio patento galiojimui“84. Vėliau buvo įvestas patikslinimas: „Konkretaus gamintojo vaistas, iš esmės panašus į originalų produktą, pateikiamas ta pačia dozavimo forma ir turintis tokią pat kokybinę ir kiekybinę veikliųjų medžiagų sudėtį bei bioekvivalentiškumą kaip ir originalus produktas“85.
Tačiau akivaizdu, kad šių reikalavimų kai kuriais atvejais gali nepakakti dviejų vaistų terapiniam lygiavertiškumui nustatyti.
Vienas iš bendrų sąvokos „generinis“ apibrėžimų yra tas, kad tai vaistas, registruotas pagal neišsamią dokumentaciją (registracijos dokumentų rinkinį). Kitaip tariant, pasaulinėje praktikoje generiniai vaistai didžiąja dauguma atvejų klinikoje nėra tikrinami. Pastaruoju metu leidimas juos naudoti buvo išduodamas remiantis prielaida: „Jei atkurto vaisto sudėtis ir dozavimo forma yra labai panašios į originalo, tada gydomosios savybės taip pat turėtų būti panašios“. Tačiau laikui bėgant sugriežtėjo reikalavimai, susiję su generinių vaistų terapinio lygiavertiškumo patvirtinimu inovatyviais jų analogais, t.y. vaistai, kuriems buvo atliktas klinikinis įvertinimas. Išskiriami šie lygiavertiškumo tipai:

• Farmacinis - visiškas originalaus vaisto sudėties ir dozavimo formos atkūrimas generiniu vaistu. Be to, vaistai, turintys farmacinį ekvivalentiškumą, gali turėti skirtingą biologinį prieinamumą, t.y. terapinis poveikis.
• Farmakokinetika (bioekvivalentiškumas) – farmakokinetinių parametrų panašumas.

• Terapinis - generinio vaisto veiksmingumas ir saugumas farmakoterapijoje yra panašus į originalų vaistą.

Terminas „bioekvivalentiškumas“ plačiausiai vartojamas norint nustatyti generinio vaisto panašumą į originalų vaistą. Bioekvivalentiškumo nustatymo svarba yra dėl šių priežasčių86:

• Originalūs vaistai, pagaminti žinomų farmacijos kompanijų, gaminami pagal Geros medicinos praktikos (GMP) reikalavimus; paprastai buvo atlikti išsamūs klinikiniai tyrimai. Gali būti sunku nustatyti generinių vaistų atitiktį GMP reikalavimams, o klinikiniai šių vaistų tyrimai atliekami retai.
• Generinių vaistų žaliavų kaina sudaro apie 50% gamybos savikainos, todėl nesąžiningi gamintojai gali ieškoti pigesnių (ir prastesnės kokybės) žaliavų. Papildomos medžiagos sąnaudos gaminant generinius vaistus gali būti susijusios su geografiniu atstumu nuo aukštos kokybės žaliavų gamintojų.
• Kuriant generinius vaistus būtina reikalauti, kad būtų išsaugota pradinė pagalbinių medžiagų sudėtis, tačiau tai ne visada žinoma. Pagalbinių medžiagų naudojimas generiniuose vaistuose reglamentuojamas remiantis Pasaulio sveikatos organizacijos rekomendacijomis87, 88.

Nepriklausomai nuo gamintojo, šie reikalavimai turi būti taikomi bendrinėms formoms taip pat, kaip ir originaliems gaminiams:

• kokybė;
• efektyvumas;
• saugumo.

Jei gaunami teigiami bioekvivalentiškumo rezultatai, manoma, kad plačių klinikinių tyrimų nereikia, nes generinio vaisto veikliosios medžiagos terapinis poveikis yra žinomas ir atitinka pirminio vaisto poveikį89. Bioekvivalentiškumo tyrimas leidžia „sulyginti teises“ į originalų brangų farmacijos produktą ir pigų generinį vaistą90.
Pažymėtina, kad šiuo metu yra įvairių vaistų bioekvivalentiškumo nustatymo metodų, kuriuos sukūrė Rusijos Federacijos Sveikatos apsaugos ministerijos Farmakologijos komitetas91, JAV FDA92, Pasaulio sveikatos organizacija, Europos vaistų vertinimo agentūra93, taip pat kitus tarptautinius ir nacionalinius dokumentus.
Remiantis Rusijos sveikatos apsaugos ministerijos Farmakologijos komiteto reikalavimais, „du vaistai yra biologiškai lygiaverčiai, jei užtikrina tokį patį vaisto biologinį prieinamumą“. Panašius reikalavimus pateikia Skandinavijos medicinos taryba94. Aišku tokia

formulė nėra pakankama, nes neatsižvelgiama į laiką, per kurį reikia pasiekti maksimalią koncentraciją, ar į vaistų pašalinimo greitį. PSO pateikia griežtesnį apibrėžimą: „Du farmaciniai produktai yra biologiškai ekvivalentiški, jei jie yra farmaciniu požiūriu lygiaverčiai, o jų biologinio prieinamumo parametrai (prieinamumo greitis ir mastas) pavartojus ta pačia moline doze yra tiek panašūs, kad jų poveikis gali būti tikimasi, kad iš esmės toks pat“. Panašius reikalavimus kelia FDA, bioekvivalentiškumas tikrinamas nemodelio metodu tiesiai iš farmakokinetinių kreivių (1.31 pav.); Atsižvelgiama į šiuos parametrus95:

• AUC0-t – plotas po farmakokinetikos kreive nuo farmakologinio vaisto vartojimo momento iki laiko t;
• AUC0-™ – plotas po farmakokinetine kreive nuo farmakologinio vaisto vartojimo momento iki laiko

(begalybė);

• didžiausios koncentracijos St reikšmė,^ ir jos pasiekimo laikas T^^;
• biologinis prieinamumas, skaičiuojamas kaip plotų po farmakokinetinėmis kreivėmis santykis (žr. 1.9 pav.).

Ryžiai. 1.31. Originalaus vaisto (1) ir generinio (2) bioekvivalentinių (a) ir nebioekvivalentinių (b) farmakokinetikos kreivių pavyzdžiai
Kaip matyti iš pirmiau minėtų reikalavimų, atsižvelgiama ne tik į farmakologinio vaisto suvartojimą, bet ir išskyrimą.
FDA bioekvivalentiškumo gairėse didelis dėmesys skiriamas tyrimo planui. Projektavimas atliktas naudojant dvigubai aklą, porų palyginimo AB/BA kryžminimo dizainą. Tiriamas ir vienos vaisto injekcijos, ir ilgalaikio gydymo poveikis.
PSO gairėse dėl panašių iš skirtingų šaltinių gaunamų vaistų (vadinamųjų kelių šaltinių) pakeičiamumo nustatymo pažymima, kad terapiniam lygiavertiškumui patvirtinti dažniausiai naudojamas biologinis ekvivalentiškumas. Tuo pačiu metu galimi ir kiti metodai.

taip. Visų pirma, tai gali apimti lyginamąjį farmakodinaminių charakteristikų (t. y. farmakologinių savybių, pvz., vyzdžių išsiplėtimo, širdies susitraukimų dažnio ar kraujospūdžio pokyčių) nustatymą, ribotus lyginamuosius klinikinius tyrimus, in vitro testus, pavyzdžiui, vaisto formos tirpumo nustatymą ( tirpumo bandymas), įskaitant tirpumo profilį, nustatytą keliuose taškuose. Tačiau in vitro ir in vivo gautų rezultatų nuoseklumą mažiau lemia vaistų tirpumas vandenyje, o daugiau – jų pralaidumas per plonosios žarnos sienelę (1.22 lentelė), todėl yra 1.22 lentelė. medžiagų, kurių pralaidumas gerai ištirtas, „auksinis standartas“ (1.23 lentelė).
1.22 lentelė. Biofarmacinių parametrų koreliacija in vitro ir in vivo eksperimentuose su vaistais, kurių veiklioji medžiaga nedelsiant išsiskiria

Klasė narkotikų	Tirpumas	Pralaidumas	In vitro ir in vivo parametrų koreliacija
aš	Aukštas	Aukštas	Egzistuoja, jei tirpimo greitis yra mažesnis nei skrandžio išskyrimo greitis, kitu atveju koreliacija yra maža arba visai nėra
II	Žemas	Aukštas	Egzistuoja, jei in vitro ir in vivo tirpimo greitis yra vienodas, su sąlyga, kad dozė nėra per didelė
III	Aukštas	Žemas	Koreliaciją lemia absorbcija (pralaidumas), maža arba visai nėra koreliacijos su tirpumu
IV	Žemas	Žemas	Silpna koreliacija arba jos nėra

1.23 lentelė. Rekomenduojami žymenys generinių vaistų veikliųjų komponentų pralaidumui klasifikuoti
Žymeklis	Pralaidumas	Pastabos
a-metildopa	Žemas	Amino rūgščių transporteris
Antipirinas	Aukštas	Pralaidumo žymeklis
Atenololis	Žemas	Tarpląstelinio pralaidumo standartas
Verapamilis	Aukštas	-
Hipotiazidas	Žemas	IV klasė (1.22 lentelė)
Karbamazepinas	Aukštas	-
Ketoprofenas	Aukštas	-
Kofeinas	Aukštas	-
manitolis	Aukštas	Pralaidumo ribos žymeklis
metoprololis	Aukštas	Vidinis standartas nuo mažo iki didelio pralaidumo
Naproksenas	Aukštas	-
Polietilenglikolis	Maža (molekulinė masė nuo 4000) iki didelė (molekulinė masė nuo 400)	Gali būti naudojamas kaip neįsigeriantis žymeklis

1.23 lentelė. Pabaiga

Pralaidumas

Propanololis

Vidinis standartas

Teofilinas

IV klasė (1.22 lentelė)

Specifinių terapinio lygiavertiškumo įrodymų nereikia, jei visos cheminės (pvz., priemaišų profilis), farmacinės (pvz., stabilumas) ir gamybos charakteristikos atitinka pasirinkto pamatinio standarto charakteristikas. Kitaip tariant, manoma, kad techninių parametrų atitiktis savaime garantuoja terapinį lygiavertiškumą.
Atkreipkite dėmesį, kad mes kalbame apie lyginamuosius tyrimus su vaistais, kurių terapinė vertė laikoma įrodyta. Šiuo atžvilgiu kyla klausimas dėl etaloninio vaisto, kitaip standartinio arba „lyginamojo“ pagal PSO terminus, pasirinkimo. Visuotinai pripažįstama, kad generinio vaisto bioekvivalentiškumas turi būti lyginamas su originaliu preparatu. Tačiau bėda ta, kad ilgą laiką pristatytų vaistų atveju gali būti sunku nustatyti, kuris „prekės ženklas“ pirmasis pateko į pasaulinę rinką. Kai kuriais atvejais naujoviškas vaistas yra žinomas, bet buvo nustotas gaminti, todėl jo pavyzdžiai iš tikrųjų negalimi naudoti lyginamiesiems tyrimams. Tokios situacijos priežastys gali būti kelios: patentų pardavimas ar mainai, farmacijos įmonių susijungimai, neformalūs įmonių susitarimai dėl rinkos segmentų padalijimo ir kt.
Atsižvelgiant į tai, plačiai naudojami alternatyvūs standartų atrankos metodai. Jie dažnai orientuojasi į tam tikros serijos vaistą, kuris buvo pirmasis užregistruotas bet kurioje šalyje (o ne pasaulyje), arba į analogą, kuris sulaukė didžiausio gydytojų ir pacientų pripažinimo (vadinamasis rinkos lyderis). ). Akivaizdu, kad taikant šį metodą, standartų pasirinkimas įvairiose šalyse gali būti skirtingas. Be to, tiek pirmasis registruotas vaistas, tiek rinkos lyderis konkrečioje šalyje gali būti generiniai vaistai. Tokia situacija ypač būdinga buvusioms socialistinėms šalims. Tokiais atvejais naujų generinių vaistų registravimas primena kopijavimą iš kopijų, dėl ko, kaip žinoma, atsiranda vis mažiau į originalą panašūs tekstai ar brėžiniai. Remiantis šiais samprotavimais, PSO buvo atlikta daug darbo, siekiant nustatyti originalius produktus, kurie gali būti naudojami kaip „auksinis standartas“ nustatant biologinį lygiavertiškumą61,96.
1999 m. pirmasis lyginamųjų sąrašo variantas, kuriame buvo beveik 300 punktų, buvo svarstytas PSO ekspertų komiteto posėdyje, buvo jo patvirtintas ir įtrauktas su reikiamais paaiškinimais.

galutinio dokumento teksto papildymai. Sąrašas suskirstytas į dvi dalis, beveik vienodos apimties. Pirmajame iš jų (sąrašas A*) pateikiami rekomenduojami lyginamieji preparatai. Antroji dalis (sąrašas B) yra likusi dalis, apimanti vaistus, kurių nuorodų „prekių ženklų“ nepavyko rasti, pavyzdžiui, digoksino, rezerpino, fenobarbitalio tabletes, taip pat vaistus, kuriems gali nereikėti specialių lygiavertiškumo įrodymų ( paracetamolis, chlorokvinas ir kt.). Palyginamųjų medžiagų sąrašas (t. y. A sąrašas) buvo paskelbtas PSO biuletenyje68.
Antroji sąrašo dalis (B sąrašas) bus pateikta kaip ekspertų komiteto ataskaitos priedas. Reikia pabrėžti, kad taikant PSO rekomendacijas šioje srityje, antroji sąrašo dalis (sąrašas B) vaidina ne mažiau svarbų vaidmenį nei pirmoji, kaip matyti iš sprendimų priėmimo diagramos dėl sąrašo pasirinkimo. etaloninis vaistas.

Bioekvivalentiškumo problema yra glaudžiai susijusi su generinių vaistų atsiradimu. Norint palyginti generinius vaistus su originaliais, tiriamas jų farmakokinetinis arba bioekvivalentiškumas.
Šis tyrimas apima kelių parametrų, atspindinčių lyginamų vaistų absorbcijos, pasiskirstymo ir išskyrimo iš organizmo procesus, nustatymą:

1. plotų po farmakokinetinėmis kreivėmis vertės;
2. jų santykiai;
3. didžiausios vaisto koncentracijos reikšmė ir laikas jai pasiekti.

Renkantis palyginamąjį vaistą (lyginamąjį preparatą), jie vadovaujasi referencinių vaistų sąrašu - „auksiniais terapijos standartais“, kuriuos sukūrė PSO ekspertai.

• Tai neturi nieko bendra su vaistinių nuodingų ir stiprių vaistų sąrašais.

Generinis vaistas turi atitikti šiuos reikalavimus:

• · turi tą pačią veikliąją medžiagą tokia pačia doze ir dozavimo forma kaip ir originalus vaistinis preparatas;
• · būti identiško stiprumo originaliam vaistiniam preparatui;
• · turėti tokias pačias vartojimo indikacijas kaip ir originalus vaistas;
• · būti biologiškai ekvivalentiškas pirminiam vaistui (t. y. išgėrus tokio paties vaisto kiekio kraujyje turi būti tokia pati koncentracija, kaip ir pirminio vaisto).

Jei vaistai biologine prasme nėra lygiaverčiai dėl skirtingų gamybos technologijų ir (arba) skirtingų pagalbinių ingredientų ir užpildų buvimo, tai jų gydomasis poveikis gali būti skirtingas (nelygiavertis). Todėl lyginant skirtingų kompanijų vaistus, pagrindinės farmakologinių charakteristikų sąvokos yra bioekvivalentiškumo, farmacinio ekvivalentiškumo ir alternatyvumo, terapinio lygiavertiškumo sąvokos.

Farmaciniu požiūriu lygiaverčiai vaistai - tos pačios vaisto formos preparatai, kurių sudėtyje yra tų pačių veikliųjų medžiagų tokiu pat kiekiu, atitinkančių tų pačių ar panašių standartų reikalavimus. Jungtinėse Amerikos Valstijose farmaciniu požiūriu lygiaverčiai vaistai yra tie, kurių veikliosios medžiagos yra toje pačioje dozavimo formoje, yra skirti tam pačiam vartojimo būdui ir yra identiški veikliųjų medžiagų stiprumu arba koncentracija.

Alternatyvūs farmacijos vaistai - vaistai, kurių sudėtyje yra tos pačios vaistinės medžiagos, tačiau skiriasi šios medžiagos cheminė forma (tai yra skirtingos šių medžiagų druskos, esteriai arba kompleksai), dozavimo forma ar veikimo stiprumu.

Bioekvivalentiški vaistai - vaistai, kurie vienodomis dozėmis vartojami kraujyje ir organizmo audiniuose suteikia vienodą veikliųjų medžiagų koncentraciją.

ES du vaistai laikomi bioekvivalentiškais, jei jie yra farmaciniu požiūriu lygiaverčiai arba alternatyvūs ir jei jų biologinis prieinamumas (absorbcijos greitis ir mastas) pavartojus ta pačia moline doze yra panašus tiek, kiek jų veiksmingumas ir saugumas iš esmės yra tokie patys.

Jungtinėse Amerikos Valstijose bioekvivalentiški vaistai apibrėžiami kaip farmaciniu požiūriu lygiaverčiai arba alternatyvūs vaistai, kurių biologinis prieinamumas yra panašus, kai jie tiriami panašiomis eksperimentinėmis sąlygomis.

Bioekvivalentiškumas reiškia, kad generiniai vaistai, kurie yra biologiškai ekvivalentiški originaliems, suteikia tokį patį farmakodinaminį poveikį, tokį patį vaistų terapijos veiksmingumą ir saugumą.

Norint patvirtinti generinių vaistų kokybę ir atitiktį originaliam vaistui, būtina atlikti bioekvivalentiškumo tyrimus.

Bioekvivalentiški vaistai turi būti terapiniu lygiaverčiai.

Terapiškai lygiaverčiai vaistai - vaistai, kurių sudėtyje yra tos pačios veikliosios medžiagos ar vaistinių medžiagų ir, remiantis klinikinių tyrimų rezultatais, turi vienodą veiksmingumą ir saugumą. Nustatant terapinį lygiavertiškumą, tiriamas vaistas lyginamas su vaistu, kurio veiksmingumas ir saugumas jau yra nustatyti ir visuotinai pripažinti.

Vaistai gali būti laikomi terapiniu lygiaverčiais tik tuo atveju, jei jie yra farmaciniu požiūriu lygiaverčiai. Tokiu atveju galima tikėtis, kad jie turės tokį patį klinikinį poveikį ir tokį patį saugumą, kai jie skiriami pacientams.

Biologinio prieinamumo sąvoka yra glaudžiai susijusi su biologinio ekvivalentiškumo sąvoka.

Biologinis prieinamumas - dalis vaisto, patenkanti į sisteminę kraujotaką ekstravaskuliniu būdu.

Sušvirkštas į kraujagyslę, vaistas visiškai patenka į kraują ir jo biologinis prieinamumas yra 100%. Vartojant kitais būdais (net į raumenis ir po oda), biologinis prieinamumas beveik niekada nepasiekia 100%, nes vaistas turi praeiti per daugybę biologinių ląstelių membranų (skrandžio gleivinę, kepenis, raumenis ir kt.), o tik dalis jo pasiekia sisteminė kraujotaka. Vaisto poveikis labai priklauso nuo šios dalies dydžio.

Veiksniai, turintys įtakos biologiniam prieinamumui:

• · vaisto vartojimo būdas;
• · individualios paciento organizmo savybės;
• · virškinamojo trakto, širdies ir kraujagyslių sistemos, kepenų, inkstų būklė;
• · biofarmaciniai veiksniai (dozavimo forma, pagalbinių medžiagų sudėtis, vaistų gamybos technologijos ypatumai).

Vaistų, kurių sudėtyje yra tų pačių vaistinių medžiagų, tačiau gaminamų skirtingų farmacijos įmonių, biologinis prieinamumas gali labai skirtis. Dėl biologinio prieinamumo skirtumų skiriasi terapinis veiksmingumas ir įvairus šalutinio poveikio dažnis ir sunkumas.

3.5.1. PAGRINDINĖS SĄVOKOS

Su biologinio prieinamumo sąvoka glaudžiai susijusi ir biologinio ekvivalentiškumo sąvoka. Du vaistai laikomi bioekvivalentiškais, jei jie užtikrina tokį patį vaistinės medžiagos biologinį prieinamumą po tos pačios dozės ir tos pačios dozavimo formos.

Pagal PSO (1994, 1996) ir ES (1992) reglamentus, bioekvivalentiškų vaistų farmakokinetinių parametrų skirtumai neturėtų viršyti 20 proc.

Šiuo metu bioekvivalentiškumo tyrimas yra pagrindinė generinių vaistų biomedicininės kokybės kontrolės rūšis. Bioekvivalentiškumo nustatymo kaip metodo įdiegimas leidžia daryti pagrįstas išvadas apie lyginamų vaistų kokybę, veiksmingumą ir saugumą remiantis mažesniu pirminės informacijos kiekiu ir per trumpesnį laiką nei klinikinių tyrimų metu.

Šiandien yra PSO (1996), ES (1992) ir Rusijos Federacijos (1995, 2000) reglamentai dėl biologinio ekvivalentiškumo tyrimo. Juose išdėstytas pagrindinis bioekvivalentiškumo tyrimų atlikimo pagrindas. Šie tyrimai turi būti atliekami, jei yra biologinio ekvivalentiškumo stokos arba vaisto farmakoterapinio poveikio ir klinikinio saugumo sumažėjimo pavojus.

Pavyzdžiui, būtinai įvertinami vaistai, skirti gydyti būkles, kurioms reikalingas garantuotas gydomasis poveikis; mažo terapinio pločio vaistai; vaistai, kurių farmakokinetiką apsunkina absorbcijos sumažėjimas mažiau nei 70% arba didelės eliminacijos (daugiau nei 79%); vaistai, kurių fizikinės ir cheminės savybės yra nepatenkinamos (mažas tirpumas, nestabilumas, polimorfizmas); vaistai, turintys dokumentais patvirtintų biologinio prieinamumo problemos įrodymų.

Bioekvivalentiškumo tyrimai (farmakokinetinis lygiavertiškumas) jokiu būdu neturėtų būti laikomi alternatyva farmacinio lygiavertiškumo tyrimams – generinių vaistų lygiavertiškumui pagal kokybinę ir kiekybinę vaistų sudėtį, įvertintą farmakopėjos tyrimais, nes farmacinis lygiavertiškumas negarantuoja farmakokinetinio lygiavertiškumo. Tuo pačiu metu bioekvivalentiškumo tyrimai rodo, kad generiniai vaistai, kurie yra biologiškai ekvivalentiški originaliems, užtikrina tokį patį farmakoterapijos veiksmingumą ir saugumą, tai yra, jie yra terapiniai ekvivalentai.

Bioekvivalentiškumo vertinimas pagrįstas vaistinės medžiagos santykinio biologinio prieinamumo palyginamuose vaistuose tyrimo rezultatais. Pagal savo esmę bioekvivalentiškumo tyrimai yra ypatinga farmakokinetinių tyrimų rūšis. Pirmiausia reikia pabrėžti, kad bioekvivalentiškumo tyrimai yra klinikiniai tyrimai, kai tiriamas žmogus. Todėl tokiems tyrimams taikomi visi tie patys oficialūs reikalavimai ir reglamentai, kaip ir visiems kitiems klinikiniams tyrimams. Bioekvivalentiškumo tyrimus turėtų planuoti ir atlikti įvairaus profilio specialistų komanda: klinikiniai farmakologai, gydytojai, biochemikai ir chemikai analitikai. Bioekvivalentiškumo tyrimai turi būti atliekami visapusiškai laikantis geros klinikinės praktikos (GLP) principų, siekiant užtikrinti teikiamų duomenų kokybę ir apsaugoti tiriamųjų teises, sveikatą ir gerovę.

Bioekvivalentiškumo tyrimai su gyvūnais nėra plačiai priimti ir naudojami retai. Jie naudojami tik ikiklinikinių tyrimų stadijoje arba tiriant vaistus, skirtus naudoti veterinarijoje. Paprastai terminas „bioekvivalentiškumas“ šiuo atveju pakeičiamas terminu „farmakokinetinis lygiavertiškumas“.

Nustatant antimikrobinių vaistų lygiavertiškumą, galima naudoti in vitro metodus, tačiau šiuo atveju termino „bioekvivalentiškumas“ geriau nevartoti.

Šiuo metu Ukraina turi pakankamą materialinę ir techninę bazę, farmakokinetiniams parametrams nustatyti taikomi labai veiksmingi metodai, parengti bioekvivalentiškumo tyrimų srities specialistai, leidžiantys išspręsti aktualią generinių vaistų veiksmingumo ir saugumo vertinimo problemą. vidaus ir užsienio produkcijos.

3.5.2. TYRIMO OBJEKTAI

BIOEKVIVALENCIJA

Bioekvivalentiškumo tyrimų objektai yra generiniai vaistai, skirti vartoti ekstravaskuliniu būdu (per burną, po liežuviu ir kt.), jei šių vaistų poveikį lemia vaisto atsiradimas sisteminėje kraujotakoje. Kaip palyginamąjį vaistą turėtumėte naudoti atitinkamą originalų vaistą arba jo analogą, kuris buvo plačiai naudojamas medicinoje (pageidautina, kuris pagamintas pagal originalaus vaisto autorių licenciją).

Kai kuriais atvejais lygiavertiškumo patvirtinimo nereikia. Pavyzdžiui, patvirtintų sisteminių agentų farmaciniams analogams tirpalų pavidalu - injekciniams tirpalams, išoriniam vartojimui skirtiems tirpalams, akių lašams.

Vaistams, kuriems biologinio prieinamumo sąvoka netaikoma (nesisteminiai vaistai – išoriniai, oftalmologiniai, makšties ir kt.), rekomenduojama atlikti lyginamuosius klinikinius ar farmakodinaminius tyrimus.

3.5.3. SUBJEKTAS KONTINGENTAS

STUDIJANT BIOEKVIVALENTSĄ

Atsižvelgiant į tai, kad biologinio prieinamumo parametrams gali turėti didelės įtakos individualios anatominės ir fiziologinės savybės, bioekvivalentiškumo tyrime tiriama populiacija turėtų būti kuo homogeniškesnė. Siekiant sumažinti gautų duomenų sklaidą, vaistų tyrimai atliekami su sveikais savanoriais. Abiejų lyčių asmenys nuo 18 iki 55 metų amžiaus. Tiriamųjų kūno svoris neturi viršyti 20 % tam tikros lyties amžiaus fiziologinės normos. Pageidautina, kad tiriamieji būtų nerūkantys. Prieš pradedant tyrimą, būtina nuodugniai surinkti anamnezę, taip pat ištirti asmenis naudojant standartinius laboratorinius tyrimus, kad būtų pašalinti asmenys, kurių sutrikusi šalinimo organų (kepenų, inkstų) ir širdies ir kraujagyslių sistemos funkcija. Prieš tyrimą ir jo metu gali būti atliekami specialūs medicininiai tyrimai, kurių poreikį lemia tiriamo vaisto farmakologinių savybių ypatumai.

Kai kuriais atvejais vietoj sveikų savanorių į tiriamąją grupę įtraukiami tam tikromis ligomis sergantys pacientai. Tokia situacija gali susiklostyti, jei tiriamas vaistas turi žinomą šalutinį poveikį ir savanorių sveikata gali būti smarkiai pakenkta (pavyzdžiui, tiriant vaistus, naudojamus onkologijoje, gydant ŽIV infekciją ir pan.).

Minimalus tiriamųjų skaičius, reikalingas bioekvivalentiškumo tyrimui atlikti – 12 žmonių. Minėtus kriterijus atitinkančių savanorių bankas formuojamas atsižvelgiant į kandidatų dalyvavimą kituose tyrimuose ir donorystę. Minimalus intervalas tarp dalyvavimo kitose studijose ir donorystės yra 3 mėnesiai. Visi savanoriai turi būti informuoti apie testo tikslą ir tvarką, o tai dokumentuojama specialiame „Informuotame sutikime“.

Tyrimo planavimas ir vykdymas turėtų būti pagrįstas žiniomis apie tiriamo vaisto farmakokinetiką ir farmakodinamiką.

Likus 2 savaitėms iki tyrimo pradžios, savanoriai kviečiami iš naujo rinkti anamnezę. Jei per laikotarpį iki pokalbio savanoris sirgo kokiomis nors ligomis, kurios galėjo turėti įtakos tyrimo rezultatams, jis į tiriamųjų grupę neįtraukiamas.

Pasiruošimo tyrimui metu taip pat parenkamos atsarginės kopijos, netikėtai pasikeitus iš tyrimo iškritusiems savanoriams. Atsarginių kopijų skaičius yra 25% savanorių skaičiaus.

Visiems dalykams turi būti sudarytos standartinės sąlygos, būtent:

> maisto ir vandens režimas (standartinė dieta 1 dieną prieš tyrimą ir visą jo trukmę);

> visiškai uždrausti vartoti kitus vaistus 2 dienas prieš pradedant tyrimą;

numatomi vaistai ir farmakokinetikos tyrimo metu;

> vengti vartoti alkoholį, kofeiną, narkotikus, koncentruotas sultis;

> standartinis variklio režimas ir kasdienė rutina.

Savanorių sveikatos būklė, jų atitikimas režimui,

Mitybos organizavimą, teisingą kraujo mėginių parinkimą ir jų apdorojimą kontroliuoja klinikiniai mokslininkai.

Bioekvivalentiškumo tyrimai atliekami su viena tam tikro generinio vaisto doze (geriausia didžiausia) tam tikroje dozavimo formoje, net jei jis deklaruojamas registruoti keliomis dozėmis. Ilgai veikiančių vaisto formų biologinį ekvivalentiškumą reikia tikrinti kiekvienai dozei atskirai. Bioekvivalentiškumo vertinimas gali būti pagrįstas tiek vienkartinio vaistų vartojimo, tiek pakartotinio (kurso) jų vartojimo duomenimis. Pastaruoju atveju būtina, kad tiriamieji gautų vaistus ta pačia vienkartine doze su tokiu pat dozavimo intervalu (pagal instrukcijas medicininiam naudojimuišio vaisto), kol bus pasiekta pastovi koncentracija.

Biologinio ekvivalentiškumo tyrimų plano ypatybė yra ta, kad kiekvienas tiriamasis gauna ir tiriamąjį, ir palyginamąjį vaistą. Renkantis savanorius į grupes, pirmenybė teikiama kryžminiam metodui su atsitiktiniu savanorių paskirstymu.

Laiko intervalas tarp tiriamojo ir palyginamo vaisto vartojimo priklauso nuo vaisto cirkuliacijos organizme trukmės ir turi būti bent 6 pusinės eliminacijos periodai (T 1/2) – Savanoriai praleidžia laiką po pirmojo studijų laikotarpį iki antrojo pradžios namuose, tačiau privalo laikytis šio nustatyto režimo laikotarpio.

3.5.4. KRAUJO MĖGINIŲ ATRANKA TYRIMO METU

BIOEKVIVALENCIJA

Biomedžiaga, kurioje reikia nustatyti vaisto koncentraciją bioekvivalentiškumo tyrimuose, yra plazma, serumas arba visa medžiaga

kraujo. Mėginių ėmimo schema, kaip ir bet kuriame farmakokinetiniame tyrime, nustatoma pagal vaisto koncentracijos ir laiko kreivės formą. Kuo sudėtingesnė forma, tuo dažniau reikia imti mėginius. Mėginių ėmimo laikas turėtų užtikrinti, kad kiekvienam farmakokinetinės kreivės fragmentui būtų gauti keli taškai – bent du už pradinio koncentracijos didėjimo fazę ir bent penkis už jos mažėjimo fazę. Bendra vaisto koncentracijos stebėjimo trukmė turi būti bent 4 kartus didesnė už pusinės eliminacijos laiką.

Imant kraujo mėginius reikia griežtai laikytis šių sąlygų:

> kraujas imamas iš alkūnkaulio venos per specialų kubitinį kateterį;

> pirmoji kraujo porcija (pradinė, tai yra prieš vartojant vaistą) išgeriama ryte nevalgius, praėjus 5-10 minučių po kateterio įvedimo į kubitalinę veną;

> vėlesnių mėginių ėmimo laikas atitinka tyrimo programą ir priklauso nuo tiriamo vaisto farmakokinetikos;

> kraujo mėginiai yra kruopščiai paženklinti (dalyko kodas, mėginio numeris ir vaisto pavadinimas);

> laiko intervalas nuo kraujo paėmimo iki jo apdorojimo neturi viršyti 5 minučių;

> plazmos ar serumo mėginiai turi būti laikomi ne aukštesnėje kaip -20 °C temperatūroje;

> pirmą kartą valgyti leidžiama ne anksčiau kaip po 4 valandų po vaisto vartojimo;

> iškilus nenumatytoms situacijoms, kurios neleidžia paimti kraujo per nustatytą laiko intervalą, darbas su šiuo subjektu tęsiamas, tačiau užšifruotas mėgintuvėlis lieka tuščias.

3.5.5. VAISTŲ KONCENTRACIJOS KRAUJO MĖGINIUOSE NUSTATYMO METODAI, TYRIANT BIOEKVIVALENTSĄ

Vaistų koncentracijai plazmoje, serume ar visame kraujyje nustatyti gali būti naudojami įvairūs metodai (fizikiniai ir cheminiai, imunologiniai, mikrobiologiniai ir kiti), suteikiantys galimybę užtikrintai stebėti vaisto koncentraciją pasirinktomis farmakokinetinio tyrimo sąlygomis, t. ypač jos trukmę ir atitinkamą Bendrieji reikalavimai selektyvumas, tikslumas, atkuriamumas.

Jei dėl presisteminės vaisto eliminacijos kraujyje jis neaptinkamas nepakitusio ir (ar) neturi biologinio aktyvumo (provaistas), būtina nustatyti biologiškai aktyvaus metabolito koncentraciją, o ne provaistas.

3.5.6. FARMAKOKINETINĖ ANALIZĖ

DUOMENYS. BIOEKVIVALENTĖS VERTINIMAS

Vaisto arba jo pagrindinio biologiškai aktyvaus metabolito (jei tirti vaistai yra provaistai) biologinio prieinamumo vertinimas pagrįstas farmakokinetinių parametrų verčių, gautų analizuojant vaisto „koncentracijos C – laiko t“ kreives, palyginimu. tiriamas ir referencinis vaistas.

Individualios ploto po koncentracijos ir laiko kreivėmis vertės – AUC (tiek vaisto koncentracijos stebėjimo metu – AUQ, tiek intervale nuo 0 iki °° – AUCL), maksimali koncentracija C max ir laikas jam pasiekti f max turėtų būti skaičiuojamas pagal „koncentracijos – laiko“ duomenis, nustatytus kiekvienam tiriamajam kiekvienam tiriamam vaistui. Parametrų A11C g, C max ir t max reikšmės gali būti įvertintos naudojant abu modelio metodus (apibūdinant „vaisto koncentracijos – laiko“ duomenis matematinis modelis), ir nemodiniais metodais (didžiausia iš išmatuotų koncentracijos verčių – C max ir atitinkamas stebimo maksimumo laikas – i max). AUC* reikšmė apskaičiuojama naudojant įprastą arba logaritminę trapecijos metodą. AUCL reikšmės nustatomos pagal formulę: AUCL = AUC t + C t /K el, kur C t ir K e1 yra atitinkamai apskaičiuotos vaisto koncentracijos paskutiniame mėginyje ir eliminacijos konstantos vertės. Norint apskaičiuoti C t ir K e i, galutinė (monoeksponentinė) farmakokinetinės kreivės atkarpa aprašoma naudojant netiesinę regresijos analizę arba tiesinės linijos lygtį In C - t koordinatėmis, naudojant tiesinės regresijos metodą.

Jei stebėjimo laikotarpis yra pakankamas, kai AUC t > > 80 % AUCoo, AUC* vertės turėtų būti naudojamos norint įvertinti visišką tiriamojo vaisto absorbciją, ir su sąlyga, kad AUCj Tolesnė farmakokinetikos duomenų analizė apima individualių AUC santykį. t arba AUC, (atitinkamai f ir f – santykinio absorbcijos laipsnio įverčiai) ir C max (/") bet kuriai vaisto formai, C max /AUC* arba C max /AUCoo santykis kaip absorbcijos greičio charakteristikos - įprastoms formoms ir ilgai veikiančioms formoms - skirtumai tarp C max ir verčių minimali koncentracija C min, susijusi su integruota vidutine koncentracija C ss = AUC t /t, kur t yra vaistinės medžiagos koncentracijos stebėjimo trukmė.

Bioekvivalentiškumo vertinimas atliekamas pagal parametrus AUCf arba AUC^, taip pat C max – bet kurioms dozavimo formoms, pagal parametrus C max /AUC f arba C raax /AUCoo – įprastoms formoms ir pagal parametrą (C max - C min)/C ss - ilgai veikiančioms formoms.

Vaistai laikomi bioekvivalentiškais, jei tiriamojo vaisto geometrinio vidurkio 90 % pasikliautinasis intervalas, apskaičiuotas pagal kiekvieno iš išvardytų farmakokinetinių parametrų (išskyrus Cmax) logaritmiškai transformuotų verčių individualius santykius su tiriamojo vaisto vertėmis referencinis vaistas, yra per 0,80..1.25. C patikrinimui atitinkamos ribos yra 0,70...1,43. Pirmiau nurodyto pasikliautinojo intervalo ribos apskaičiuojamos naudojant du vienpusius testus (geriausia Schuirmanno metodu) po farmakokinetinių parametrų verčių logaritminės transformacijos.

Jei nurodytas pasikliautinasis intervalas AUC* arba AUCoo parametrų atveju yra už nustatytų ribų, vaistai laikomi biologiškai neekvivalentiškais.