Bruto formula

C 20 H 25 ClN 2 O 5

Vielas Levamlodipīna farmakoloģiskā grupa

CAS kods

103129-82-4

Tipisks klīniskais un farmakoloģiskais raksts 1

Farmaceitiskā darbība. BMKK, dihidropiridīna atvasinājums, amlodipīna S(-) izomērs; ir izteiktāka farmakoloģiskā iedarbība nekā R (+) amlodipīnam. Bloķē Ca 2+ kanālus, kavē Ca 2+ transmembrānu pāreju šūnā (lielākā mērā asinsvadu gludās muskulatūras šūnās nekā kardiomiocītos). Tam ir antiangināls efekts, kā arī ilgstoša no devas atkarīga hipotensīva iedarbība. Viena deva nodrošina klīniski nozīmīgu asinsspiediena pazemināšanos 2-4 stundas pēc ievadīšanas, kas saglabājas 24 stundas (guļus un stāvus stāvoklī).

Farmakokinētika. Levamlodipīna uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā nemainās ar uzturu. Bioloģiskā pieejamība - 65%; ir “pirmās caurlaides” efekts caur aknām. C max - 7,229-9,371 ng/ml, TC max - 1,85-3,61 stundas TCss - 7 dienas. Saistīšanās ar olbaltumvielām - 93%. Izkliedes tilpums - 21 l/kg; Lielākā daļa izplatās audos, mazāk - asinīs. Iekļūst caur BBB. Metabolisms 90% notiek aknās (lēni, bet plaši), veidojot neaktīvus metabolītus. Kopējais klīrenss ir 0,116 ml/s/kg (7 ml/min/kg, 0,42 l/h/kg). Pēc pirmās devas T1/2 ir 14,62-68,88 stundas, lietojot atkārtotas devas, T1/2 ir 45 stundas.Aknu mazspējas gadījumā T1/2 ir 60 stundas (ilgstoši lietojot, palielinās zāļu uzkrāšanās). Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, T1/2 ir 65 stundas (kam nav klīniskas nozīmes). Tas izdalās caur nierēm (60% metabolītu veidā, 10% nemainītā veidā), zarnās (20-25%), kā arī ar mātes pienu. Tas netiek noņemts ar hemodialīzi.

Indikācijas. Arteriālā hipertensija I stadija (monoterapijā vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem).

Kontrindikācijas. Paaugstināta jutība, Princmetāla stenokardija, smaga arteriāla hipotensija, kolapss, kardiogēns šoks, vecums līdz 18 gadiem (efektivitāte un drošība nav noteikta), grūtniecība, zīdīšanas periods.

Uzmanīgi. SSSU, neizēmiskas etioloģijas CHF dekompensācijas stadijā, vidēji smaga arteriāla hipotensija, aortas un mitrālā stenoze, HOCM, miokarda infarkts (un 1 mēneša laikā pēc tam), cukura diabēts, lipīdu metabolisma traucējumi, aknu mazspēja, vecums.

Dozēšana. Iekšķīgi sākotnējā deva ir 2,5 mg 1 reizi dienā, maksimālā deva ir 5 mg 1 reizi dienā.

Blakusefekts. No sirds un asinsvadu sistēmas puses: sirdsklauves, elpas trūkums, izteikta asinsspiediena pazemināšanās, ģībonis, vaskulīts, apakšējo ekstremitāšu pietūkums, asiņu pietvīkums sejas ādā, reti - aritmija (bradikardija, ventrikulāra tahikardija, priekškambaru mirdzēšana), sāpes in krūtis, ortostatiskā hipotensija, ļoti reti - sirds mazspējas attīstība vai pasliktināšanās, migrēna.

No ārpuses nervu sistēma: reibonis, galvassāpes, nogurums, miegainība, emocionāla labilitāte; reti - krampji, samaņas zudums, hiperestēzija, nervozitāte, parestēzija, trīce, vertigo, astēnija, savārgums, bezmiegs, depresija, neparasti sapņi; ļoti reti - ataksija, apātija, uzbudinājums, amnēzija.

No gremošanas sistēmas: slikta dūša, vemšana, sāpes epigastrijā; reti - paaugstināta aknu enzīmu aktivitāte un dzelte (ko izraisa holestāze), pankreatīts, sausa mute, meteorisms, smaganu gļotādas hiperplāzija, aizcietējums vai caureja; ļoti reti - gastrīts, palielināta ēstgriba.

No ārpuses uroģenitālā sistēma: reti - pollakiūrija, sāpīga vēlme urinēt, niktūrija, samazināta potence; ļoti reti - dizūrija, poliūrija.

No ādas: ļoti reti - kserodermija, alopēcija, dermatīts, purpura, ādas krāsas izmaiņas.

Alerģiskas reakcijas: makulopapulāri eritematozi izsitumi, nātrene, niezoša āda, angioneirotiskā tūska.

No muskuļu un skeleta sistēmas: reti - artralģija, artroze, mialģija (ilgstoši lietojot); ļoti reti - miastēnija.

No maņām: neskaidra redze, konjunktivīts, diplopija, sāpes acīs, traucēta izmitināšana, kseroftalmija; troksnis ausīs, garšas traucējumi, rinīts, parosmija.

Citi: reti - ginekomastija, hiperurikēmija, ķermeņa masas palielināšanās/zaudēšana, trombocitopēnija, leikopēnija, hiperglikēmija, muguras sāpes, aizdusa, deguna asiņošana, hiperhidroze, slāpes; ļoti reti - auksti lipīgi sviedri, klepus.

Pārdozēšana. Simptomi: izteikta asinsspiediena pazemināšanās, tahikardija, pārmērīga perifēro vazodilatācija.

Ārstēšana: kuņģa skalošana, aktīvās ogles uzņemšana, sirds un asinsvadu sistēmas, elpošanas un ekskrēcijas sistēmu funkciju uzraudzība, bcc. Ir nepieciešams dot pacientam horizontālu stāvokli ar paceltām ekstremitātēm; vazokonstriktora zāles (ja nav kontrindikāciju); IV kalcija glikonāts (lai novērstu Ca 2+ kanālu blokādi).

Mijiedarbība. Mikrosomu oksidācijas inhibitori palielina zāļu koncentrāciju asins plazmā, palielinot blakusparādību risku, bet mikrosomu aknu enzīmu induktori to samazina.

Alfa adrenerģiskie agonisti, estrogēni (Na + aizture), simpatomimētiskie līdzekļi vājina hipotensīvo efektu.

Tiazīdu un cilpas diurētiskie līdzekļi, beta blokatori, verapamils, AKE inhibitori, nitrāti pastiprina antianginālo un hipotensīvo iedarbību.

Amiodarons, hinidīns, alfa blokatori, neiroleptiskie līdzekļi, BMCC var pastiprināt hipotensīvo efektu.

Li + zāles - paaugstinātas neirotoksicitātes risks (slikta dūša, vemšana, caureja, ataksija, trīce, troksnis ausīs).

Ca 2+ zāles var samazināt BMCC iedarbību.

Prokainamīds, hinidīns un citas zāles, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, pastiprina negatīvo inotropo efektu un palielina QT intervāla ievērojama pagarinājuma risku.

Speciālas instrukcijas.Ārstēšanas periodā ir nepieciešams kontrolēt ķermeņa svaru, Na + uzņemšanu (atbilstošs uzturs), uzturēt zobu higiēnu, apmeklēt zobārstu (lai novērstu smaganu gļotādas sāpes, asiņošanu un hiperplāziju).

Gados vecākiem pacientiem T1/2 un zāļu klīrenss ir pagarināts, tāpēc, palielinot devu, nepieciešama rūpīga uzraudzība.

Neskatoties uz to, ka BMCC nav abstinences sindroma, pirms ārstēšanas pārtraukšanas ieteicams pakāpeniski samazināt devu.

Ārstēšanas periodā jābūt uzmanīgiem, vadot transportlīdzekļus un veicot potenciāli bīstamas darbības. bīstamas sugas darbības, kurām nepieciešama pastiprināta koncentrēšanās un psihomotorisko reakciju ātrums.

Valsts zāļu reģistrs. Oficiālā publikācija: 2 sējumos - M.: Ārstu padome, 2009. - 2. sējums, 1. daļa - 568 lpp.; 2. daļa - 560 s.

Tagad uzņēmums Actavis piedāvā zāles, kas sintezētas, ņemot vērā molekulu stereoizomēriju, tostarp AZOMEX - pirmais pa kreisi griežošais amlodipīns (S(-)amlodipīna bezilāts) un AZOPROL RETARD - pirmais ilgstošas ​​darbības pa kreisi griežošais metoprolols (S(-)metoprolola sukcināts). Stereoizomerisms (hiralitāte) ir objekta īpašība būt nesaderīgam ar tā attēlu ideālā plaknes spogulī. Stereoizomēriem ir vienāds atomu ķīmisko saišu sastāvs un secība, bet tie atrodas spoguļattēlā viens pret otru telpā, tāpat kā kreisā un labā roka. Gadās, ka tikai viens no stereoizomēriem uzrāda farmakoloģisko aktivitāti - tādēļ farmakologu interese par stereoizomērismu. Tikai neliela daļa Eiropas valstīs sintezēto narkotiku ir balstīta uz noteiktu stereoizomēru, pārējās, daudz lielāka daļa, ir divu izomēru maisījums.

Jevgeņija Sviščenko, nodaļas vadītājs hipertensija Nacionālais zinātniskais centrs "Kardioloģijas institūts nosaukts. N.D. Ukrainas Medicīnas zinātņu akadēmijas Stražesko" medicīnas zinātņu doktors, profesors ziņojumā par kalcija antagonistu nozīmi cīņā pret arteriālo hipertensiju vērsa uzmanību uz to augsto efektivitāti kā antihipertensīviem līdzekļiem, ja tie tiek parakstīti atbilstošā daudzumā. devas. Kalcija antagonisti kopā ar angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem, diurētiskiem līdzekļiem un b-adrenerģisko receptoru blokatoriem efektīvi novērš mirstību no kardiovaskulāriem cēloņiem, un tiem ir antioksidants, antiangināls un specifisks anti-sklerozes efekts. Tomēr šīs grupas zālēm ir trūkums - biežas blakusparādības, piemēram, galvassāpes, sejas pietvīkums un perifēra tūska. Uzņemšana vienu no labākais līdzeklisŠo grupu - amlodipīnu - retāk pavada nevēlamu blakusparādību rašanās, taču tā joprojām izraisa apakšstilba pietūkumu, kas noved pie zāļu atcelšanas hipertensijas ārstēšanā.

Kāpēc, lietojot amlodipīnu, rodas tūska un kā no šīs parādības atbrīvoties? Šīs zāles satur 2 izomērus - kreiso un labo roku vienādās proporcijās. Levorotējošais S(-) izomērs ir bioloģiski aktīvs, savukārt pa labi rotējošais izomērs nav aktīvs, bet aizņem pusi no zāļu masas. Atbrīvojoties no pa labi rotējošā izomēra, devu var samazināt 2 reizes, jo tiks izmantots tikai aktīvais izomērs. Samazinātās devas un pa labi rotējošā izomēra trūkuma dēļ samazinās arī blakusparādību iespējamība. Ievērības cienīgas ir S-amlodipīna (AZOMEX) farmakodinamiskās īpašības: S(-) izomēram ir 1000 reižu lielāka afinitāte pret kalcija kanālu receptoriem nekā R(+) izomēram. Tikai amlodipīna S(-) izomēram ir īpašība bloķēt lēnus kalcija kanālus. Tādējādi AZOMEX ir pirmais tīrais amlodipīna izomērs, kas griežas pa kreisi mūsu valstī.

Pirmā fiksētā S-amlodipīna un hidrohlortiazīda kombinācija AZOMEX-N parādījās Ukrainā. Šīs zāles var lietot pacienti, kas vecāki par 50 gadiem ar izolētu sistolisko arteriālo hipertensiju (ja nepieciešams, kā daļu no kombinētās terapijas).

E. Sviščenko ziņoja arī par AZOMEX un AZOMEX-N lietošanas pieredzi, kas iegūta Valsts zinātniskā centra hipertensijas nodaļā “Kardioloģijas institūts nosaukts. akad. M.D. Stražesko." Izrādījās, ka zāļu AZOMEX un AZOMEX-N lietošana veicina ievērojamu asinsspiediena pazemināšanos, kā arī miokarda hipertrofijas smaguma rādītājus. Pamatojoties uz Doplera ultraskaņas datiem, tika novērota tendence palēnināt aterosklerozes procesu traukos. Blakusparādības, parakstot AZOMEX, īpaši kāju pietūkums, radās ievērojami retāk, salīdzinot ar parasto amlodipīnu.

Medicīnas zinātņu doktors, Vinnitsas nacionālās profesors medicīnas universitāte uzsvēra, ka zāles ir pozitīvas dziedinošs efekts pilnībā ievērojot šūnas bioloģisko receptoru, tas ir, aktīvās vielas struktūrā jāatkārto receptora telpiskā struktūra. V. Serkovas ziņojumā sniegti arī dati no Vinnicas Valsts medicīnas universitātē veiktā pētījuma, kurā piedalījās 62 pacienti, no kuriem 32 lietoja AZOMEX, pārējie 30 - amlodipīnu. Vidējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena dinamika pētījuma laikā bija identiska, bet AZOMEX deva bija 2 reizes mazāka. svinēja pozitīva ietekme zāles uz ikdienas asinsspiediena profilu. Pēc 12 ārstēšanas nedēļām pacientu skaits ar nepietiekamu asinsspiediena pazemināšanos naktī samazinājās. Grupā, kas lietoja AZOMEX, blakusparādības tika reģistrētas 3,1 reizi retāk. Zāļu antihipertensīvā iedarbība tika novērota devās, kas ir 2 reizes mazākas nekā parastajam amlodipīnam. Tas var būt saistīts ar faktu, ka s-amlodipīns satur tikai aktīvo izomēru, kas visvairāk atbilst kalcija kanālu receptoriem.

Starp b-adrenerģisko receptoru blokatoriem tiek atzīmēts AZOPROL RETARD, metoprolola pa kreisi griežošais izomērs. Jāuzsver, ka tikai pa kreisi rotējošajam metoprolola izomēram piemīt b 1 -bloķējošas īpašības, savukārt pa labi rotējošais izomērs bloķē b 2 -receptorus, kas ierobežo tā lietošanu pacientiem ar plaušu patoloģiju.

Zāļu AZOPROL RETARD pētījuma laikā tika apstiprināta tā antihipertensīvā iedarbība, kas nav zemāka par metoprolola iedarbību, bet (atkal) 2 reizes mazākās devās, ārstēšanas ar beta adrenerģisko receptoru blokatoru AZOPROL RETARD (metoprolols) efektivitāte un drošība. Succinate retard) pacientiem ar hronisku sirds slimību tika konstatēts.hipertensīvas un koronārās sirds slimības izraisīta kreisā kambara mazspēja un sistoliskā disfunkcija. Asinsspiediena kontrole bija veiksmīgāka pacientiem, kuri lietoja AZOPROL RETARD, un, kas ir svarīgi, tika novērots izteikts antiišēmisks efekts - stenokardijas lēkmju biežums samazinājās. Tātad, AZOPROL RETARD samazina arteriālais spiediens lietojot devā, kas ir uz pusi mazāka, salīdzinot ar ilgstošas ​​darbības racēmisko metoprololu, tas ļauj veiksmīgi kontrolēt asinsspiedienu naktī un no rīta, palīdz samazināt išēmisku lēkmju biežumu un palielina slodzes toleranci.

Levorotācijas izomēru parādīšanās zāļu arsenālā paplašina tādu zāļu grupu pārstāvju kā kalcija antagonistu un b-adrenerģisko receptoru blokatoru izmantošanas iespējas kardioloģijā. o

Jeļena Prihodko,
foto Ļubovs Stolyars

Saskaņā ar mūsdienu rekomendācijām arteriālās hipertensijas (AH) ārstēšanā ilgstošas ​​darbības dihidropiridīna CCB ir viena no piecām antihipertensīvo zāļu klasēm, kuru efektivitāte un drošība pēdējos gados ir pierādīta klīniskajos pētījumos. Ilgstošas ​​darbības dihidropiridīna CCB ir ļoti efektīvas zāles lai novērstu nopietnas kardiovaskulāras komplikācijas un insultu. Šīs klases zāles ir labi panesamas, un tās var lietot bez būtiskiem ierobežojumiem kā monoterapiju vai kombinācijā ar citiem antihipertensīviem līdzekļiem pacientiem ar vieglu, vidēji smagu un smagu hipertensiju neatkarīgi no vecuma. Mūsdienās dihidropiridīna CCB ir norādītas kā izvēles zāles gados vecākiem pacientiem ar izolētu sistolisku hipertensiju, kreisā kambara miokarda hipertrofiju un slimībām. perifērie trauki, grūtniecības laikā, ar miega un koronāro artēriju aterosklerozi.

CCB lietošana ir indicēta koronāro sirds slimību (KSS) ārstēšanai: stabila stenokardija, vazospastiska stenokardija. Dihidropiridīna CCB lietošanu pavada efektīva stenokardijas epizožu un klusas miokarda išēmijas epizožu biežuma, intensitātes un ilguma samazināšana. Šīm zālēm ir ievērojama koronāro asinsvadu paplašināšanas iedarbība, kas palīdz palielināt asins piegādi miokardam; izraisīt perifēro vazodilatāciju, samazināt kopējo perifēro asinsvadu pretestību un samazināt kreisā kambara pēcslodzi, kas galu galā noved pie miokarda skābekļa patēriņa samazināšanās. Pētījums PREVENT parādīja CCB ietekmi uz aterosklerozes progresēšanas samazināšanu miega artērijas: amlodipīnam bija neatkarīga antiaterosklerozes iedarbība, un tas palīdzēja samazināt koronāro komplikāciju risku pacientiem ar koronāro artēriju slimību. Tiek apspriests, ka CCB antiaterogēnā iedarbība ir saistīta ar to antioksidanta un antiproliferatīvajām īpašībām, ar holesterīna esteru nogulsnēšanās samazināšanos asinsvadu sieniņās. Parasti šīs īpašības ir raksturīgas tikai uz labo pusi rotējošajam R(+) izomēram. Metaanalīze, ko veica J.G. Wang et al. (2005), parādīja, ka dihidropiridīna CCB lielākā mērā nekā citi antihipertensīvie līdzekļi samazina miega artēriju intima-media kompleksa biezumu.

Nesenās metaanalīzes ir parādījuši, ka CCB ir efektīvāki insulta profilaksē nekā AKE inhibitori, un to efektivitāte insulta riska samazināšanā pārsniedz asinsspiediena pazemināšanu.

VALUE pētījums, kurā amlodipīnu salīdzināja ar valsartānu augsta riska hipertensijas pacientiem, uzrādīja insulta biežuma samazināšanos, lietojot CCB, kas tomēr daļēji izskaidrojams ar labāku asinsspiediena kontroli.

Liela mēroga klīniskais pētījums ASCOT, kurā tika pārbaudīta ilgstošas ​​antihipertensīvās terapijas efektivitāte un drošība hipertensijas pacientiem ar augstu kardiovaskulāru komplikāciju risku, parādīja uz CCB balstītas kombinētās ārstēšanas būtisku priekšrocību nopietnu kardiovaskulāru komplikāciju – miokarda infarkta un insulta – novēršanā. .

CAMELOT pētījumā 2000 pacientiem ar normālu asinsspiedienu, CCB ievadīšana 2 gadus samazināja insulta vai pārejošu traucējumu biežumu. smadzeņu cirkulācija par 50,4%, salīdzinot ar pacientiem, kuri lieto AKE inhibitorus. CCB pretinsulta efektivitāte var būt saistīta ar to anti-sklerozes iedarbību. Tiek uzskatīts, ka CCB antiaterosklerotiskā iedarbība tiek realizēta, atjaunojot traucētu asinsvadu tonusu un asinsvadu sieniņas stāvokli, kas saistīts ar CCB spēju pozitīvi ietekmēt endotēlija disfunkciju, kas ir aterosklerozes un aterosklerozes attīstības sākums. aterotromboze.

Dihidropiridīna CCB ir vielmaiņas ziņā neitrālas, nemaina glikozes, urīnskābes, kreatinīna, bāzes elektrolītu koncentrāciju plazmā, negatīvi neietekmē lipīdu metabolismu, bronhu muskuļu tonusu, centrālās nervu sistēmas darbību, gremošanas sistēmu, seksuālo funkciju, kas liecina par iespēja tos izmantot dažādu vienlaicīgu patoloģiju gadījumā plašam hipertensijas pacientu lokam. Dažos gadījumos dihidropiridīna CCB lietošanas ierobežošana var izraisīt blakusparādības perifēras tūskas veidā. Lai atrisinātu šo problēmu, tika izveidoti jauni, mūsdienīgi trešās paaudzes dihidropiridīna BCC pārstāvji lerkanidipīns un manidipīns.

Nesen Ukrainas farmācijas tirgū ir parādījušās zāles, kas pārstāv S-amlodipīna pa kreisi griežošos stereoizomērus (enantiomērus), un tāpēc tiek aktīvi apspriesta to lietošanas efektivitāte un drošība, klīniskie ieguvumi un pierādījumu bāze.

Stereoizomēri pirmo reizi kļuva zināmi 19. gadsimta vidū, kad L. Pastērs atdalīja un demonstrēja vīnskābes izomērus. Stereoizomerisms jeb telpiskā izomērija ir balstīta uz savienojumu esamību ar vienādām molekulārajām formulām un atomu secību molekulā, bet ar atšķirīgu atomu izvietojumu telpā. Molekulu īpašību neapvienot ar to spoguļattēlu sauc par hiralitāti (molekulas, kas pastāv šādās formās, sauc par hirālām no grieķu valodas χειρ — roka). Katru no diviem hirālās molekulas stereoizomēriem sauc par enantiomēriem, un tos iedala R un S sugās atkarībā no tā, vai polarizētā stara plakne liecas pa labi (pulksteņrādītāja virzienā) vai pa kreisi (pretēji pulksteņrādītāja virzienam). Enantiomēru ekvimolekulāru daudzumu maisījumu sauc par racēmisku (racemātu). Racēmisko zāļu optiskajiem izomēriem (enantiomēriem) var būt dažādas farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības, ko lielā mērā nosaka tā darbības stereospecifitāte. Mūsdienu metodesļauj jums saņemt tīrā formā specifiskus izomērus un atlasiet tos, kuriem ir visizteiktākā iedarbība un/vai vismazākā toksicitāte. Papildu izomēri maisījumā vairs netiek uzskatīti par "klusiem pasažieriem", bet gan par iespējamiem piemaisījumiem.

Amlodipīns ir racēmisks savienojums (1:1) no tā S- un R-enantiomēriem, kam ir dažādas farmakoloģiskās īpašības. S(-)-amlodipīnam ir lielāka farmakoloģiskā aktivitāte, tikai šis izomērs spēj bloķēt lēnos L tipa kalcija kanālus un tam piemīt vazodilatatora iedarbība. Tajā pašā laikā saistīšanās ar dihidropiridīna receptoriem ir stereoselektīva un savienojums ar S (-) izomēru ir 1000 reižu spēcīgāks nekā ar R (+) izomēru, amlodipīna pussabrukšanas perioda ilgums ir saistīts arī ar aktivitāti. no S izomēra. Cerība izmantot tikai terapeitiski aktīvo zāļu formu, nevis aktīvo un neaktīvo formu maisījumu, ir balstīta uz to, ka neaktīvā komponenta noņemšana asinsspiediena pazemināšanas ziņā var samazināt blakusparādību rašanos. Pēc dažu autoru domām, amlodipīna tīrā, pa kreisi griežošā farmakoloģiski aktīvā S(-)-izomēra izmantošanai racēmiskā maisījuma vietā ir noteiktas priekšrocības: jo īpaši var samazināt nepieciešamo devu un sistēmisko toksicitāti. Par to liecina klīniskie pētījumi, lai pētītu S(-)-amlodipīna zāļu klīnisko efektivitāti, drošību un panesamību, kas veikti Indijā, Korejā, Krievijā un Ukrainā. Līdz šim ekonomiski augsti attīstītās valstīs (ASV, Kanādā, Japānā, attīstītajās Eiropas valstīs) S(-)-amlodipīns vēl nav atradis klīnisku pielietojumu, iespējams, tāpēc, ka pastāv nopietna pierādījumu bāze (pētījumi ar stingriem galapunktiem) šīs zāles prombūtnē.

Randomizēts, atklāts, divfāžu salīdzinošs krusteniskais pētījums, kas tika veikts Korejā, iesaistot 18 veselus brīvprātīgos vecumā no 21 līdz 26 gadiem, lai salīdzinātu farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības un drošības profilu, parādīja, ka S-amlodipīna farmakokinētika ir salīdzināma ar amlodipīna farmakokinētiku, un tam ir salīdzināms farmakodinamiskais profils. amlodipīna racemātam, abas zāles tika panesamas vienādi.

Pēcreģistrācijas uzraudzība 4089 pacientiem Indijā (SESA 1859 un SESA II 2230 dalībnieki) apstiprināja S-amlodipīna 2,5/5,0 mg drošumu un labāku panesamību esenciālās hipertensijas ārstēšanā. Vairāki nelieli randomizēti pētījumi, tostarp Krievijā un Ukrainā, apstiprināja S-amlodipīna antihipertensīvo un antianginālo iedarbību: tika pierādīts, ka, lai sasniegtu optimālu S-amlodipīna terapeitisko efektu, ir nepieciešamas 2 reizes mazākas zāļu devas par tām. racēmiskā amlodipīna 5 mg S-amlodipīna un 10 mg amlodipīna racemāta farmakokinētisko un farmakodinamisko īpašību salīdzināmība un drošības profils veseliem brīvprātīgajiem.

Tajā pašā laikā vairāki pētnieki, kuriem nav izdevies panākt perifērās tūskas samazināšanos pacientiem, kuri lieto S-amlodipīnu, uzskata, ka pašlaik nav pietiekamu datu par šo zāļu drošumu un efektivitāti, un dati, kas iegūti par citām populācijām, nevar. var ekstrapolēt uz visām populācijām, jo ​​rezultāti var ievērojami atšķirties atkarībā no ģenētikas, rases, dzīvesveida, ēšanas paradumiem utt. Tiek apspriests, ka perifērās tūskas rašanās, lietojot amlodipīnu, ir saistīta ar organisma reakciju uz S-amlodipīna terapeitisko iedarbību, tāpēc maz ticams, ka šī enantiomēra lietošana atsevišķi samazinās tūskas biežumu. Tūskas mehānisms, lietojot CCB, ir intrakapilārā spiediena palielināšanās selektīvās arteriolārās vazodilatācijas dēļ, par ko ir atbildīgs pa kreisi rotējošais izomērs.

Pašreizējā literatūrā ir aplūkots vienīgais iespējamais mehānisms perifērās tūskas biežuma samazināšanai - slāpekļa oksīda (NO) "pārmērīgās" ražošanas samazināšana, ko rada devtrorotējošais izomērs, atsaucoties uz Amerikas Kardioloģijas koledžas pētījumu. Kad pievērsāmies pirmavotam, izrādījās, ka šajā darbā mēs runājam par nevis par pārmērīgu NO izdalīšanos šīs molekulas izmantošanas dēļ, bet gan par negaidītu pētnieku atklājumu, ko autori interpretē kā “potenciāli svarīgs īpašums, nodrošinot Ca antagonistu pastiprinātu slāpekļa oksīda izdalīšanos, kas veicina to plašāku izmantošanu sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā. R-amlodipīns, iedarbojoties no kinīna atkarīgiem mehānismiem, stimulē slāpekļa oksīda sintēzi endotēlija šūnās, un šī iedarbība ir atkarīga no devas. Kā zināms, zālēm, kas tieši stimulē NO sintēzi (nebivolols) vai NO donorus, piemēram, nitrātiem, nav blakusparādība perifērai tūskai. Zinātniski pamatoti iespējamie mehānismi, ar kuriem S-amlodipīns var būt labāk panesams nekā racemāts, pašreizējā literatūrā nav aprakstīti.

Pamatojoties uz iepriekš minēto, šodien R-enantiomēru, neskatoties uz kalcija kanālu bloķējošo īpašību trūkumu, pašlaik nevar uzskatīt par izomēru balastu. Ir zināms, ka CCB ir īpašība kavēt SMC migrāciju. Eksperimentālajos aterosklerozes modeļos ir pierādīts, ka CCB isradipīns spēj samazināt SMC migrāciju un proliferāciju un neointimālo veidošanos endotēlija šūnu bojājumu dēļ asinsvadu sieniņās aterosklerozes laikā pēc balonu angioplastikas, un tāpēc tika gaidīts, ka CCB būs noderīgi ārstēšanā. stāvokļi, kas saistīti ar SMC migrāciju, ieskaitot aterosklerozi un restenozi pēc angioplastikas.

Tagad ir noskaidrots, ka R(+)-amlodipīns, neskatoties uz kalcija kanālu bloķējošās aktivitātes trūkumu, ir spēcīgs SMC migrācijas inhibitors, kā deklarēts ASV patentā 6080761 “(R)-amlodipīna SMC migrācijas inhibēšana”. lietošana ir pamatota aterosklerozes un restenozes ārstēšanai, tā aktivitāte ir 2 reizes lielāka nekā racēmiskajam amlodipīnam. Autori apgalvoja, ka R(+)-amlodipīna lietošana kalpo kā līdzeklis tādu stāvokļu ārstēšanai un profilaksei, kuriem nepieciešama asinsvadu SMC migrācijas kavēšana, un ir noskaidrots, ka rezultāta sasniegšanai efektīvā dienas deva ir 2-20 mg R(+)-izomērs, kas ir salīdzināms ar AG racemāta apstrādes izomēru. Tādējādi, kā liecina daudzu epidemioloģisko pētījumu un to metaanalīzes rezultāti, augsts asinsspiediens, gan diastoliskais, gan sistoliskais, ir saistīts ar paaugstinātu insulta risku. sirds išēmiskās slimības formas, CHF, hroniska nieru mazspēja, aortas sadalīšana un citi ekstrakardiālo artēriju bojājumi, un tas ir saistīts ar kardiovaskulārās mirstības palielināšanos. Turklāt šī attiecība ir lineāra, sākot ar asinsspiediena līmeni 110/70 mm Hg. . Tādēļ galvenais hipertensijas pacienta ārstēšanas mērķis ir samazināt kopējo kardiovaskulāro saslimstības un mirstības risku. Līdztekus mērķa asinsspiediena līmeņa sasniegšanai ārsta galvenais uzdevums mūsdienās ir ietekmēt visus riska faktorus un ārstēt pavadošās patoloģijas.

Šī iemesla dēļ zālēm, kurām nav pa labi rotējošā izomēra, nevar būt visas organoaizsardzības īpašības. Pētījumu rezultāti, kas liecina par augstu sirds un asinsvadu un vispārējās drošības līmeni un pozitīva ietekme par kardiovaskulāro prognozi ir sniegti tradicionālajiem amlodipīna un citiem dihidropiridīna CCB, kas ir R- un S-izomēru racēmisks maisījums. Šo datu pārsūtīšanas uz S-amlodipīnu derīgums ir jāturpina pētīt. Dihidropiridīna Ca antagonistu klasē papildu (neatkarīgi no asinsspiediena pazemināšanas) orgānu aizsardzības ziņā viens no ievērības cienīgākajiem. mūsdienu narkotikas- lerkanidipīns. Jo īpaši retrospektīvā Austrālijas pētījumā pirmo reizi tika parādīts, ka no četriem šīs klases pārstāvjiem (amlodipīns, felodipīns, ilgstošās darbības nifedipīns, lerkanidipīns) maksimālais kopējās mirstības samazinājums tika sasniegts tieši tā rezultātā. lerkanidipīna lietošana. Kā darba hipotēzi šī rezultāta izskaidrošanai varam uzskatīt medikamenta neatkarīgās neiroprotektīvās īpašības, kas vairākkārt apspriestas literatūrā, kas klīniskā prakse parasti izraisa cerebrovaskulāru komplikāciju skaita samazināšanos. Šodien par lerkanidipīna neiroprotektīvajām īpašībām mums ir jauni Japānas zinātnieku dati, kas parādījās jau 2011. gadā. Šis pētījums pirmo reizi parāda, ka eksperimentālās 10 minūšu divpusējās miega artēriju oklūzijas laikā lerkanidipīns būtiski novērš hipokampu neironu novēlotu (1 nedēļu pēc išēmijas) nāvi. Tajā pašā laikā, neskatoties uz gandrīz vienādu asinsspiediena pazemināšanos, neironu nāvi nevarēja novērst ar lizinoprila, valsartāna un nikardipīna palīdzību. Interesants klīniskais secinājums, ko izdarījuši Japānas zinātnieki, ir tāds, ka lerkanidipīns var efektīvi samazināt demenci, ko izraisa išēmisks mikroinsults pacientiem ar hipertensiju. Viss iepriekš minētais ļauj secināt, ka tikai zāles, kas sastāv no diviem izomēriem CCB klasē, var uzskatīt par pirmās rindas zālēm hipertensijas ārstēšanā.

Nesukai E.G., profesors, medicīnas zinātņu doktors, Kijeva

Bibliogrāfija

1. Aleksejevs V.V. Zāļu optiskā izomērija un farmakoloģiskā aktivitāte // Sorosa izglītības žurnāls “Ķīmija”. - 1998. - Nr.1. - P. 49-55.
2. Arsenjeva K.E. Amlodipīna lietošana kardioloģiskā praksē // RMZh. - 2009. - Nr.17(8). — Lpp. 610-613.
3. Voronkovs L.G. Hirālo molekulu klīniskā izmantošana kā jauns virziens sirds un asinsvadu medicīnā // Ukrainas veselība. - 2007. - Nr.21/1 (papildus). - 31.-32.lpp.
4. Galanova A.S., Osija A.O., Šilovs A.M. Kalcija kanālu blokatoru patofizioloģiskie aspekti sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā // Breast Cancer. - 2007. - Nr.20. - P. 1494-1497.
5. Dyadyk A.I., Bagriy A.E., Shchukina E.V. un citi.S-amlodipīna lietošana arteriālās hipertensijas un koronāro sirds slimību pacientu ārstēšanā // Ukrainas veselība. - 2008. - Nr.23-24. - 54.-55.lpp.
6. Karpovs Yu.A. Kalcija antagonistu lietošana pacientiem ar arteriālo hipertensiju un koronāro sirds slimību: pašreizējais problēmas stāvoklis // Kardioloģija. - 2000. - 10. - 52-55.
7. Lutai M.I., Lisenko A.F. Lerkamen (lerkanidipīns) ir jauns trešās paaudzes dihidropiridīna kalcija antagonists // Medicīnas un farmācijas ziņas.
8. Lutai M.I., Lisenko A.F., Moiseenko O.I. Zināmo kardiovaskulāro zāļu optisko izomēru izmantošana ir veids, kā palielināt to efektivitāti un panesamību // Ukr. kardiols. žurnāls - 2009. - Nr. 4. http://www.ukrcardio.org/journal.php/article/374
9. Maksimova M.A., Lukina Yu.V., Tolpygina S.N. un citi.Jauna medikamenta amlodipīna - S-amlodipīna efektivitātes un drošības salīdzinošais pētījums pacientiem ar arteriālo hipertensiju I-II pakāpe // Racionāla farmakoterapija kardioloģijā. - 2008. - Nr.2. - P. 34-37.
10. Morozova T.E., Zakharova V.L. Amlodipīna vieta kardioloģiskajā praksē // Ārstējošais ārsts. - 2008. - Nr.2. - P. 14-17.
11. Sviščenko E.P., Matova E.A., Gulkevičs O.V. Azomex N gados vecāku pacientu ar arteriālo hipertensiju ārstēšanā // Ukrainas veselība. - 2010. - Nr.6.
12. Sirenko Yu.N., Selyuk M.N. Stratēģija insultu profilaksei pacientiem ar arteriālo hipertensiju - kalcija kanālu blokatoru vadošā loma // Internā medicīna. - 2008. - Nr.1. - P. 11-14.
13. Farmācijas enciklopēdija / Red. V.P. Černiha. - K.: Morions, 2005. - 845 lpp.
14. Abernetijs D.R., Soldatovs N.M. Cilvēka L tipa Ca2+ kanāla struktūras un funkcionālā daudzveidība: jaunu farmakoloģisko mērķu perspektīvas // J. Pharmacol. Exp. Tur. - 2002. - Sēj. 300. - P. 724-8.
15. Angeli F., Verdecchia P., Reboldi G.P., Gattobigio R., Bentivoglio M., Staessen J.A., Porcellati C. Kalcija kanālu blokāde, lai novērstu insultu hipertensijā: 13 pētījumu metaanalīze ar 103 793 subjektiem // Am. J. Hipertenss. - 2004. - Sēj. 7(9). - P. 817-22.
16. Birkets D.J. Racemāti vai enantiomēri: regulējošas pieejas // Clin. Exp. Pharmacol. Fiziol. - 1989. - Sēj. 16(6). - 479.-483.lpp.
17. Burges R.A., Gardiner D.G., Gwilt M. et al. Amlodipīna kalcija kanālu bloķēšanas īpašības asinsvadu gludajos muskuļos un sirds muskuļos in vitro: pierādījumi par asinsvadu dihidropiridīna receptoru sprieguma modulāciju // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1987. - Sēj. 9. - P. 110-9.
18. 2007. gada vadlīnijas arteriālās hipertensijas ārstēšanai // J. of Hypertension. - 2007. - 25. - 1105-1187.
19. Gurjar M. Nākotne slēpjas hirālajā tīrībā: perspektīva // J. Indian Med. Asoc. - 2007. - Sēj. 105. - 177.-178. lpp.
20. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. u.c. Rezultāti hipertensijas pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku, kas ārstēti ar shēmām, kuru pamatā ir valsartāns vai amlodipīns: VALUE, randomizēts pētījums // Lancet. - 2004. - Sēj. 363. - P. 2022-31.
21. Kim S.S.A., Park S., Chung N. u.c. Jaunas S(-)-amlodipīna nikotināta preparāta efektivitātes un drošības profili salīdzinājumā ar racēmisko amlodipīna bezilātu pieaugušiem korejiešu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju: ​​8 nedēļas ilga, daudzcentru, randomizēta, dubultmaskētā, dubultā manekena, paralēlā grupa, III fāze, klīniskais pētījums, kas nav mazāks, // Klīniskā terapija. - 2008. - Sēj. 30. - P. 845-57.
22. Law M.R., Morris J.R., Wad N.J. Asinsspiedienu pazeminošu zāļu lietošana sirds un asinsvadu slimību profilaksē: 147 randomizētu pētījumu metaanalīze saistībā ar gaidāmajiem epidemioloģiskajiem pētījumiem // BMJ. - 2009. - Sēj. 338. - 1665. lpp.
23. Mcahon S., Peto R., Cutler J. u.c. Asinsspiediens, insults un CHD. 1. daļa. Ilgstošas ​​asinsspiediena atšķirības: perspektīvie novērojumu pētījumi, kas apkopoti regresijas atšķaidīšanas novirzēm // Lancet. - 1990. - Sēj. 335. - 765.-774. lpp.
24. Nayler W.G. Kalcija antagonisma farmakoloģiskie aspekti. Īstermiņa un ilgtermiņa ieguvumi // Narkotikas. - 1993. - sēj. 46 (2. pielikums). - 40.-47.lpp.
25. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. u.c. Antihipertensīvo līdzekļu ietekme uz kardiovaskulāriem notikumiem pacientiem ar koronāro slimību un normālu asinsspiedienu. CAMELOT pētījums: randomizēts kontrolēts pētījums // JAMA. - 2004. - Sēj. 292. - P. 2217-2226.
26. Ohmori M., Arakawa M., Harada K. u.c. Amlodipīna stereoselektīvā farmakokinētika gados vecākiem pacientiem ar hipertensiju // Am. J. Ther. - 2203. - Sēj. 10(1). - 29.-31.lpp.
27. Ortiz M., Calcino G. Secinātās mirstības atšķirības starp dihidropiridīna antihipertensīviem līdzekļiem // Hipertensija. - 2009. - Sēj. 53. - 1116. lpp.
28. Park J.Y., Kim K.A., Park P.W. un citi. Jaunas S-amlodipīna formas farmakokinētiskās un farmakodinamiskās īpašības veseliem korejiešu vīriešiem: randomizēts, atklāts, divu periodu, salīdzinošs, krustenisks pētījums // Clin. Tur. - 2004. - Sēj. 28(11). — P. 1837-1847.
29. Pathak L., Hiremath, Kerkar P.G., Manade V.G. Multicentrisks, klīnisks pētījums par S-amlodipīnu 2,5 mg pret amlodipīnu 5 mg vieglas vai vidēji smagas hipertensijas ārstēšanā — randomizēts, dubultmaskēts klīniskais pētījums // J. Assoc. Indijas ārsti. - 2004. - Sēj. 52. - P. 197-202.
30. Patils P.A., Kothekar M.A. Drošāku molekulu izstrāde, izmantojot hiralitāti // Indian J. Med. Sci. - 2006. - Sēj. 60. - P. 427-437.
31. Paudel R., Palaian S., Kishore P.V. un citi. Perifēra tūska S-amlodipīna dēļ — ziņojums par trim gadījumiem // J. Clin. Diagnoze. Res. - 2007. - Sēj. 6. - P. 533-516.
32. Sakurai-Yamashita Y., Harada N. un Niwa M. Lercanidipine Rescue Hippocampus Pyramidal Neirons from Mild Ischemia Induced Delayed Neiron Death in SHRSP // Cell Mol. Neirobiol. — 2011. gada 23. janvāris — R. 1-7. doi:10.1007/s10571-011-9649-6.
33. Sever P.S., Dahlof B., Poulter N.R. et al., ASCOT izmeklētājiem. Kardiovaskulāru notikumu profilakse ar antihipertensīvo amlodipīna shēmu, pēc vajadzības pievienojot perindoprilu, salīdzinot ar atenololu, pievienojot bendroflumetiazīdu pēc vajadzības Anglo-Skandināvijas sirds iznākumu pētījumā (ASCOT-BPLA): daudzcentru randomizēts kontrolēts pētījums // Lancet. - 2005. - Sēj. 366. - P. 895-906.
34. SESA pētījuma grupa - S(-)Amlodipine drošība un efektivitāte // JAMA Indija. - 2003. - Sēj. 2(8). - 87.-92.lpp.
35. SESA-II studiju grupa, Indija. S(-) amlodipīna drošība un efektivitāte hipertensijas ārstēšanā // Indian Med. Vēstnesis. - 2005. - Sēj. 529. - 33. lpp.
36. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L. u.c. Randomizēts dubultmaskēts placebo un aktīvās ārstēšanas salīdzinājums vecākiem pacientiem ar izolētu sistolisko hipertensiju // Lancet. - 1997. - Sēj. 350.
37. Thacker H.P. S-amlodipīns — 2007. gada klīniskais pārskats // J. Indian Med. Asoc. - 2007. - Sēj. 1005. - 180.-190. lpp.
38. Zhang X.P., Loke K.E., Mital S. u.c. Paradoksāla slāpekļa oksīda izdalīšanās no L-tipa kalcija kanālu antagonista, amlodipīna R+ enantiomēra // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2002. - Sēj. 39(2). - 208.-214.lpp.
39. Vēbers M.A., Jūlijs S., Kjeldsens S.E. un citi. No asinsspiediena atkarīga un neatkarīga antihipertensīvās ārstēšanas ietekme uz klīniskiem notikumiem VALUE pētījumā // Lancet. - 2004. - Sēj. 363. - P. 2049-2051.

Lai saņemtu citātu: Barišņikova G.A. Amlodipīna izomēra iespējas arteriālās hipertensijas ārstēšanā // RMZh. 2009. Nr.7. 431. lpp

Neskatoties uz nesenajiem sasniegumiem sirds un asinsvadu slimību (CVD) ārstēšanā, tās joprojām ir galvenais nāves cēlonis. Arteriālā hipertensija (AH) ir svarīgākais faktors risks saslimt ar sirds un asinsvadu slimībām, ko izraisa tā augstā izplatība (vairāk nekā 40 miljoni cilvēku Krievijā cieš no hipertensijas) un nepietiekama terapijas efektivitāte. Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka pat ar nelielu asinsspiediena (BP) paaugstināšanos palielinās insulta, miokarda infarkta, sirds mazspējas un kardiovaskulāras nāves risks.

Kalcija antagonisti (CA) daudzus gadus ir bijuši starp galvenajām 5 antihipertensīvo zāļu grupām (AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru blokatori, AA, beta blokatori, diurētiskie līdzekļi). AK ir gan ķīmiski, gan farmakoloģiski neviendabīga zāļu grupa. Ir verapamils ​​ar diltiazemu (pulsu pazeminošie AK) un liela grupa dihidropiridīna AK, no kuriem daudzi (bet ne amlodipīns!) spēj palielināt sirdsdarbības ātrumu. Visi AK, būdami perifērie vazodilatatori (lielākā mērā - dihidropiridīns, mazākā mērā - verapamils ​​un diltiazems), ietekmē galveno arteriālās hipertensijas patofizioloģisko mehānismu - palielinātu kopējo. perifērā pretestība kuģiem.

Līdztekus spēcīgai hipotensīvai iedarbībai AA piemīt organoprotektīva (galvenokārt kardio- un angioprotektīva) iedarbība, samazina kreisā kambara hipertrofijas (LVH) smagumu, novērš aterosklerozes progresēšanu, negatīvi neietekmē elektrolītu, ogļhidrātu līmeni. , lipīdu un purīnu metabolismu un samazina bronhu hiperreaktivitāti . Saskaņā ar VNOK ekspertu komitejas Krievijas rekomendācijām “Arteriālās hipertensijas diagnostika un ārstēšana” (trešā redakcija) (2008), primārās indikācijas dihidropiridīna AC lietošanai hipertensijas gadījumā ir: ISAH (vecāki cilvēki), koronāro artēriju slimība, LVH, miega un koronāro artēriju ateroskleroze, grūtniecība (1. att.). Vairākās situācijās AK tiek parakstīti, jo ir kontrindikācijas citu zāļu lietošanai. Piemēram, AK var ordinēt obstruktīvu plaušu slimību, intermitējošas klupcijas, 1. tipa cukura diabēta gadījumā, kad b-blokatoru lietošana ir kontrindicēta vai nevēlama. AK nesauc vielmaiņas traucējumi: neietekmē cukura līmeni asinīs (piemēram, diurētiskie līdzekļi), kālija līmeni asinīs (piemēram, diurētiskie līdzekļi un AKE inhibitori) vai urīnskābes līmeni (piemēram, diurētiskie līdzekļi). AK neizraisa impotenci (piemēram, b-blokatori un diurētiskie līdzekļi) vai klepu (piemēram, AKE inhibitori).

Līdz augsta efektivitāte un neliels kontrindikāciju klāsts to lietošanai (nav absolūtu kontrindikāciju dihidropiridīna AK lietošanai), AK ātri ieguva popularitāti ārstu un pacientu vidū un līdz 20. gadsimta 90. gadu vidum kļuva par vienu no visbiežāk izrakstītajām zālēm. kardioloģijā hipertensijas ārstēšanai. Taču tajā pašā laikā sākās diskusijas par AK ilgstošas ​​lietošanas drošumu, kuras pamatā bija dati par īslaicīgas darbības dihidropiridīna AK spēju negatīvi ietekmēt slimības iznākumu pacientiem ar nestabilu stenokardiju un. akūta sirdslēkme miokarda. Drīz vien tika pierādīts, ka īslaicīgas un ilgstošas ​​darbības AA, kas izrakstīts hipertensijas ārstēšanai, atšķirīgi ietekmē miokarda infarkta risku (2. att.). 2000. gadā Lancet publicēja datus no analīzes, kas liecina, ka ilgstoša ilgstošas ​​darbības AC lietošana pacientiem ar hipertensiju ir ne tikai droša, bet arī ievērojami samazina cerebrāla insulta un koronāro artēriju slimības komplikāciju iespējamību. . Pašlaik saskaņā ar zināmā klasifikācija AK T. Toyo-Oka, W.G. Nayler, 1996 (1. tabula) visi AK ir sadalīti 3 paaudzēs. Pirmajā paaudzē ietilpst vecākie AK (verapamils, diltiazems, nifedipīns), tie visi ir īslaicīgas darbības un nav ieteicami lietošanai hipertensijas ārstēšanā (lietošana iespējama tikai steidzamās situācijās, piemēram, hipertensīvās krīzes atvieglošanai). ). Saskaņā ar šo klasifikāciju amlodipīns pieder pie trešās paaudzes AK.

Amlodipīns ir viena no visbiežāk izrakstītajām zālēm no dihidropiridīna AK grupas, ko veiksmīgi lieto hipertensijas ārstēšanai. Tāpat kā citi dihidropiridīna AK, amlodipīns neietekmē sinusa mezgla darbību un atrioventrikulāro vadītspēju; tas palielina koronāro asins plūsmu, samazina miokarda skābekļa patēriņu, nodrošinot antiišēmisku un antianginālu efektu. Amlodipīnam, cita starpā, ir unikālas farmakokinētiskās īpašības (2. tabula): garākais pusperiods (35-50 stundas) un izkliedes tilpums (21 l/kg ķermeņa svara), kas nodrošina hipotensīvās un antianginālās iedarbības ilgumu. zāles. Svarīga klīniskā nozīme ir tādiem farmakokinētiskajiem parametriem kā maksimālās koncentrācijas sasniegšanas laiks asins plazmā, kas nosaka terapeitiskā efekta attīstības ātrumu. Šis laiks pēc perorālas amlodipīna lietošanas ir no 6 līdz 12 stundām, kas garantē pakāpenisku vazodilatējošas iedarbības attīstību bez izteikta simpātiskās-virsnieru sistēmas aktivitātes refleksa palielināšanās, kas raksturīga īslaicīgas darbības nifedipīna formai. attīstību sinusa tahikardija un citas blakusparādības, kas raksturīgas ātrai vazodilatējošai iedarbībai (galvassāpes, reibonis, sirdsklauves, pārejoša hipotensija). Ja nejauši esat izlaidis nākamo amlodipīna devu, nepastāv abstinences sindroms izteikta asinsspiediena paaugstināšanās veidā, kas vēlreiz pierāda terapijas ar šo medikamentu drošību.

Amlodipīns ir viens no visvairāk pētītajiem AK no uz pierādījumiem balstītas medicīnas viedokļa. Daudzos kontrolētos pētījumos par ilgstošu hipertensijas ārstēšanu amlodipīnu parasti lietoja kā antihipertensīvu līdzekli. TOMHS pētījumā pacientiem ar vieglu hipertensiju (I pakāpes asinsspiediena paaugstināšanās) salīdzināja galveno antihipertensīvo zāļu (amlodipīna, enalaprila, hlortalidona, acebutolola, doksazosīna) un placebo grupu efektivitāti. Amlodipīns uzrādīja tādu pašu efektivitāti kā β-blokatori, diurētiskie līdzekļi, AKE inhibitori un α-blokatori, un DBP samazināšanās ar amlodipīnu ārstēto pacientu grupā bija vislielākā.

ALLHAT pētījumā, kurā 6 gadu garumā tika pētīta AA, AKE inhibitoru, diurētisko līdzekļu un α-blokatoru ietekme uz hipertensijas komplikāciju iespējamību vairāk nekā 42 tūkstošiem pacientu, amlodipīns tika izvēlēts arī kā kalcija antagonists. Šis pētījums parādīja, ka amlodipīns neatšķīrās no hlortalidona ar kopējo mirstību, koronāro artēriju slimības un tās komplikāciju biežumu, kā arī smadzeņu insultu, lai gan amlodipīns bija zemāks par hlortalidonu sirds mazspējas biežuma ziņā.

VALUE pētījumā, kas ilga aptuveni 4 gadus, tika iekļauti 15 245 hipertensijas pacienti, kas vecāki par 50 gadiem un kuriem bija paaugstināts kardiovaskulāru komplikāciju risks. Puse no pētījumā iekļautajiem pacientiem saņēma angiotenzīna II receptoru antagonistu valsartānu 80-160 mg dienā kā galveno antihipertensīvo līdzekli, bet puse saņēma amlodipīnu 5-10 mg dienā. Tika pieņemts, ka ar tādu pašu asinsspiediena pazemināšanos valsartāns efektīvāk novērstu hipertensijas komplikācijas, bet kardiovaskulāro komplikāciju biežums terapijas laikā ar valsartānu un amlodipīnu bija gandrīz vienāds (attiecīgi 10,6 un 10,4%). Insulta biežums bija mazāks amlodipīna grupā. Jāņem vērā, ka pirmajos ārstēšanas mēnešos amlodipīna hipotensīvā iedarbība bija izteiktāka.

PREVENT un CAMELOT pētījumi pierādīja amlodipīna spēju palēnināt aterosklerozes progresēšanu miega un koronāro artērijās, kas ir svarīgi, parakstot to pacientiem ar hipertensiju un vienlaicīgu koronāro artēriju slimību.

ASCOT-BPLA daudzcentru randomizētā kontrolētā pētījumā tika salīdzināta divu terapeitisko stratēģiju ietekme uz kardiovaskulāru notikumu biežumu 19 257 pacientiem ar hipertensiju un trim vai vairākiem kardiovaskulāriem riska faktoriem. Šajā pētījumā pacienti ar hipertensiju vecumā no 40 līdz 79 gadiem tika sadalīti divās grupās. Pirmās grupas pacienti (n=9639) saņēma amlodipīnu 5-10 mg/dienā, kam nepieciešamības gadījumā pievienoja perindoprilu devā 4-8 mg/dienā; otrās grupas pacientiem (n=9618) tika nozīmēts atenolols 50-100 mg/dienā, kam, ja nepieciešams, tika pievienots tiazīdu grupas diurētiķis bendroflumetiazīds 1,25-2,5 mg/dienā. Pētījuma ilgums bija 5,5 gadi. Rezultāti bija neletāls miokarda infarkts un kardiovaskulāra nāve. Terapija, kuras pamatā ir amlodipīns, ievērojami samazināja letālu un neletālu insultu biežumu, kopējo kardiovaskulāro iznākumu vai revaskularizācijas procedūru skaitu un kopējo mirstību. Līdz ar to amlodipīna grupā samazinājās jaunu cukura diabēta un nieru mazspējas gadījumu biežums. Tika secināts, ka novērotās atšķirības sekundāro galapunktu sastopamības biežumā nevar izskaidrot tikai ar asinsspiediena līmeņa atšķirībām (sistoliskais asinsspiediens amlodipīna grupā bija par 2,7 mmHg, diastoliskais asinsspiediens par 1,9 mmHg), salīdzinot ar atenololu. grupa), bet nosaka amlodipīna papildu īpašības (ietekme uz endotēlija funkciju, antiaterosklerozes efekts, vielmaiņas neitralitāte u.c.).

Pēdējos gados ir aktīvi attīstījies jauns daudzsološs mūsdienu kardioloģijas virziens - tīru hirālu zāļu formu mērķtiecīga klīniska izmantošana. Jau sen ir zināms par stereoizomērijas jeb hiralitātes esamību, kad molekula eksistē divās strukturāli identiskās formās (stereoizomēros), kas ir viens otra spoguļattēli, kas tomēr, telpiski orientēti vienā plaknē, nav pārklājami. viens uz otru. Katru no diviem hirālās molekulas stereoizomēriem sauc par enantiomēru vai izomēru. Enantiomērus iedala R un S sugās atkarībā no tā, vai tie novirza polarizētā stara plakni pa labi (pulksteņrādītāja virzienā) vai pa kreisi (pretēji pulksteņrādītāja virzienam). Saskaņā ar tradicionālajām tehnoloģijām lielākā daļa zāļu tiek iegūtas nedalītu hirālu molekulu veidā, tas ir, to kreisās un labās puses enantiomēru maisījumā attiecībā 1:1 (racēmiskais maisījums vai racemāts). Racēmisko zāļu optiskie izomēri (enantiomēri), neskatoties uz to pašu sastāvu un atomu ķīmisko saišu secību, var atšķirties pēc farmakokinētiskajām un farmakodinamiskajām īpašībām. Attīstoties eksperimentālajai un klīniskajai farmakoloģijai, tika iegūti dati par daudzu praksē izmantoto racēmisko zāļu R- un S-enantiomēru dažādajām lomām gan to labvēlīgās, gan nevēlamās iedarbības īstenošanā. Šajā sakarā tīru optisko izomēru ražošana ir kļuvusi par ļoti aktuālu ķīmiski tehnoloģisku problēmu, un hirālo molekulu klīnisko izmantošanu tiek ierosināts uzskatīt par jaunu virzienu farmakoterapijā. Jauns impulss “hirālā” virziena attīstībai klīniskā medicīna deva W. Noles, R. Noyori un B. Charpless izstrādātu progresīvu tehnoloģiju optisko stereoizomēru atdalīšanai (Nobela prēmija ķīmijā 2001. gadam).

Ir konstatēts, ka amlodipīns ir arī racēmisks savienojums un sastāv no diviem izomēriem (S un R). Amlodipīna pētījums parādīja, ka saistīšanās ar dihidropiridīna receptoriem ir stereoselektīva (3. att.) un saistīšanās ar S-izomēru ir 1000 reižu spēcīgāka nekā ar R-izomēru. Tika konstatēts, ka tieši amlodipīna S-izomēram ir vazodilatējoša iedarbība, t.i. ir lielāka farmakoloģiskā aktivitāte. Ir skaidrs, ka amlodipīna tīra, pa kreisi griežoša farmakoloģiski aktīvā S-izomēra izmantošanai racēmiskā maisījuma vietā ir svarīgas priekšrocības, jo šajā gadījumā var samazināt devu un attiecīgi blakusparādību risku. Izrādījās arī, ka aktīvā S forma no neaktīvās R formas atšķiras ar garāku pussabrukšanas periodu (49,6 stundas pret 34,9 stundām). Kā faktors, kas veicina lielāku ārstēšanas drošību ar tīru amlodipīna S-izomēru, tiek ņemts vērā nozīmīgais apstāklis, ka tā klīrenss ir pakļauts mazākām individuālajām variācijām nekā R-izomēra klīrenss.

Lai pētītu S(-)amlodipīna klīnisko efektivitāti, drošumu un panesamību, tika veikta virkne klīniskie pētījumi. Viens no lielākajiem pētījumiem ir daudzcentru SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) pētījums, kura mērķis bija novērtēt S(-)amlodipīna efektivitāti un panesamību esenciālās hipertensijas ārstēšanā. Pētījumā tika iekļauti 1859 pacienti ar hipertensiju; pacienti tika sadalīti 2 grupās, kas saņēma S(-)amlodipīnu 2,5 vai 5 mg dienā. 4 nedēļu laikā. Šis pētījums parādīja, ka S(-)amlodipīna antihipertensīvā iedarbība lielā mērā ir atkarīga no devas (4. attēls). SESA pētījuma ietvaros tika analizēta S(-)amlodipīna efektivitāte un drošība izolētas sistoliskās hipertensijas (ISAH) ārstēšanā — MICRO-SESA-1 pētījums. SESA datubāzē tika identificēti 90 ISAH pacienti ar vidējo vecumu 54,6 ± 12,5 gadi. Visi pacienti saņēma S(-)am-lodipīnu 2,5–5 mg 4 nedēļas. S(-)amlodipīns būtiski samazināja sistolisko asinsspiedienu (SBP). Vidējais SBP samazinājums salīdzinājumā ar bāzes līnija bija 21,5±13,9 mmHg. Atbildes reakcija uz ārstēšanu bija 73,3%. Nevienam no pacientiem nebija apakšējo ekstremitāšu tūskas vai citas nevēlamas blakusparādības. 82 no 90 pacientiem saņēma S(-)amlodipīnu 2,5 mg devā vienu reizi dienā, un tikai 8 pacientiem deva bija jāpalielina līdz 5 mg. Tādējādi S(-)amlo-dipīns ir drošs un efektīvas zāles ISAH ārstēšanai. Turklāt gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, bija izteiktāks SBP samazinājums salīdzinājumā ar sākotnējo līmeni. Šie dati ir īpaši svarīgi, ņemot vērā faktu, ka gados vecākiem cilvēkiem, kuri cieš no hipertensijas, dominē ISAH (vairāk nekā 50%), un, palielinoties pulsam, ievērojami palielinās kardiovaskulāro komplikāciju risks. SESA pētījumā tika veikta papildu analīze, lai noteiktu S(-)amlodipīna drošību un efektivitāti hipertensijas ārstēšanā 339 gados vecākiem pacientiem (vidējais vecums 70,4±5,7) kopumā – MICRO-SESA II. Pēc 4 nedēļām no S(-)amlodipīna lietošanas sākuma devā 2,5-5 mg vienu reizi dienā SBP vidējais samazinājums bija 37,8 ± 19,6, DBP - 17,8 ± 12,2 mm Hg. (lpp<0,001). Доля «ответчиков» составила 96,46%. У 33 пациентов с сопутствующим сахарным диабетом удалось добиться более выраженного снижения САД (41,1±21,4 мм рт.ст.; p<0,0001) и ДАД (24,1±18,8 мм рт.ст.; p<0,0001). Как хорошо известно, жесткий контроль над уровнем АД у пациентов с СД обеспечивает дополнительное значительное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, S(-)amlodipīns ir drošas un efektīvas zāles hipertensijas ārstēšanai gados vecākiem pacientiem, tostarp tiem, kam ir cukura diabēts..

Jāatzīmē, ka SESA pētījumā tika iekļauti 314 pacienti, kuriem racēmiskā amlodipīna lietošanas laikā iepriekš bija attīstījusies tūska. Pēc to nomaiņas uz S(-)amlodipīnu tūska saglabājās tikai 4 pacientiem, t.i. salīdzinot ar racēmisko amlodipīnu, tūskas attīstības samazināšanās tika konstatēta par 98,7% (5. att.). Tādi paši rezultāti tika iegūti arī citā klīniskajā pētījumā, kurā amlodipīna racemāta (5 mg/dienā) aizstāšana 256 pacientiem ar S(-)amlodipīnu (2,5 mg/dienā) izraisīja iepriekš konstatētās tūskas izzušanu 252 (98 ,43%). ) pacienti. Šī pārsteidzošā ietekme uz perifēro tūsku ir saistīta ar S(-)amlodipīna vazodilatējošās iedarbības trūkumu uz prekapilāriem, un, kā zināms, tieši prekapilāru paplašināšanās bez atbilstošas ​​pēckapilāru paplašināšanās izraisa hidrostatiskā spiediena palielināšanos ar perifērās tūskas parādīšanās. Bieža pretibiāla tūskas attīstība uz racēmiskā amlodipīna fona ir saistīta arī ar slāpekļa oksīda veidošanos R-amlodipīna ietekmē, kas pastiprina prekapilāru paplašināšanos.

Ir konstatēts, ka pārmērīga apakšējo ekstremitāšu asinsvadu prekapilārās-arteriolārās saites paplašināšanās, ko izraisa pārmērīga NO veidošanās, neitralizē svarīga fizioloģiska mehānisma ieviešanu, kas novērš apakšējo ekstremitāšu audu tūskas attīstību, kad. ķermenis atrodas vertikālā stāvoklī – tā sauktais prekapilārais posturālais vazokonstriktora reflekss.

Kopumā tikai 1,61% pacientu novēroja blakusparādības, kas bija vieglas un nebija jāpārtrauc zāļu lietošana. Tādējādi S(-)amlodipīns 2,5 mg un 5 mg devās ir efektīvs medikaments hipertensijas ārstēšanai ar papildu priekšrocību, proti, ievērojami mazāk blakusparādību (galvenokārt apakšējo ekstremitāšu tūskas). S(-)amlodipīnu labi panesa gados vecāki un senili pacienti; šajā vecuma grupā S(-)amlodipīna devas pielāgošana nebija nepieciešama.

Krievijai ir arī pieredze S(-)amlodipīna lietošanā. Tādējādi randomizētā salīdzinošā klīniskajā pētījumā, kas veikts, pamatojoties uz Federālās valsts institūcijas Valsts profilaktiskās medicīnas pētījumu centra akadēmiķa vadībā. RAMS, profesors R.G. Oganovs, tika apstiprināta S(-)amlodipīna priekšrocība 2,5 mg devā, salīdzinot ar oriģinālajām zālēm, kas satur racēmisko amlodipīnu 5 mg devā. Pētījumā piedalījās 36 pacienti ar vidēji smagu un vieglu hipertensiju, no kuriem viena grupa saņēma 2,5 mg S(-) amlodipīna 8 nedēļas, otrā (kontroles) grupa saņēma 5 mg racēmiskā amlodipīna. Pēc 4 terapijas nedēļām tika konstatēts, ka S(-)amlodipīna 2,5 mg deva bija efektīvāka asinsspiediena pazemināšanā nekā racēmiskais amlodipīns 5 mg (4. attēls), un pēc 8 nedēļu terapijas S(-) hipotensīvā iedarbība Tika konstatēts, ka amlodipīns 2,5 mg un racēmiskais amlodipīns 5 mg ir salīdzināmi (6. attēls). Tika atzīmēta arī lielāka S(-)am-lo-di-pine lietošanas drošība.

Ir pierādīts, ka, lietojot 2,5 mg S(-)amlodipīna vienu reizi dienā un 5 mg racēmiskā amlodipīna asinīs, tiek radīta tāda pati maksimālā līdzsvara koncentrācija. Pacienti labi panes S(-)amlodipīnu. Monoterapija ar S(-)amlodipīnu neizraisa simpatoadrenālās sistēmas aktivāciju, netika konstatēta ietekme uz ogļhidrātu un lipīdu metabolismu (cukura un kopējā holesterīna līmenis nemainās). Netika paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, kas ļauj izrakstīt šīs zāles hipertensijas ārstēšanai pacientiem ar cukura diabētu, aterogēnu dislipidēmiju un nieru mazspēju. Salīdzinot ar racēmisko amlodipīnu, S(-)amlodipīnam pēc 4 nedēļu lietošanas ir izteiktāka antihipertensīvā iedarbība ar minimālu perifērās tūskas attīstības risku. Pēdējais ir ārkārtīgi svarīgs, jo prettibiālā tūska ir visizplatītākā amlodipīna blakusparādība, kas dažreiz liek pacientiem atteikties no tā lietošanas. Piemēram, ASCOT-BPLA pētījumā perifēra tūska bija gandrīz 4 reizes biežāka amlodipīna (racēmiskā) grupā, salīdzinot ar atenolola grupu (23% pret 6%, p.<0,0001), хотя не следует забывать, что к атенололу у большинства больных добавляли тиазидный диуретик. S(-)амлодипин метаболически нейтрален, благодаря хорошей переносимости обеспечивает высокую приверженность к лечению.

Pre-para-S(-)amlodipīnu Krievijā reģistrē Actavis ar nosaukumu “EsCordi kodols" "EsCordi Core" ir vienīgais tīrais amlodipīna izomērs, kas griežas pa kreisi Krievijā; Pieejams 2,5 un 5 mg devā vienā tabletē, tas ir ļoti efektīvs un drošs medikaments hipertensijas ārstēšanai, kura laba panesamība ir atslēga uz augstu pacientu ievērošanu ārstēšanā.

Yabluchansky N.I., Medicus Amicus galvenais redaktors

Bez amlodipīna neiztikt. Tā ir viena no slavenākajām un plaši izmantotajām zālēm kardioloģijas, neiroloģijas, ārstniecības, pediatrijas klīnikās, kā arī daudzās saistītās medicīnas prakses jomās.

Amlodipīnu veiksmīgi lieto esenciālas un simptomātiskas arteriālās hipertensijas, aterosklerozes un tās komplikāciju (cerebrovaskulāri un koronārie sindromi, perifēro artēriju slimības), artēriju bojājumu sistēmisku saistaudu slimību, kā arī izolētu un blakusslimību metaboliskā sindroma un bronhu slimību ārstēšanā. astma ar cukura diabētu, kritiska saistībā ar citu grupu zālēm ar līdzīgu darbības mehānismu.

Amlodipīnam ir ievērojams terapeitiskais potenciāls, un tam ir pozitīva ietekme uz pacienta vispārējo veselību, kvalitāti un dzīves ilgumu.

Amlodipīna farmakokinētika un farmakodinamika

Amlodipīns? lēno (L tipa) kalcija kanālu dihidropiridīna antagonists (blokators). Palēninot intracelulārā kalcija kinētiku, tas nomāc asinsvadu gludo muskuļu šūnu saraušanās aktivitāti un rezultātā pazemina asinsspiedienu sistēmiskā apļa artērijās, neietekmējot sirdsdarbības ātrumu, vadītspēju un miokarda kontraktilitāti.

Amlodipīna ietekmē pazeminās gan sistoliskais, gan diastoliskais asinsspiediens.

Pateicoties tai pašai darbībai, amlodipīns nomāc vazospastiskas reakcijas koronāro sirds slimību, smadzeņu un citu asinsvadu aterosklerozes gadījumā. Iekšķīgi lietots amlodipīns lēni un gandrīz pilnībā uzsūcas no gremošanas trakta neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas. Tā bioloģiskā pieejamība sasniedz 80% ar izkliedes tilpumu 20-21 l/kg ķermeņa svara.

Asinīs 95-98% uzņemtā amlodipīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, un maksimālā koncentrācija tajā tiek sasniegta 6-12 stundas pēc ievadīšanas.

Amlodipīna pusperiods ir 35-50 stundas. Stabila līdzsvara koncentrācija (līdzsvara stāvoklis) tiek sasniegta 7-8 dienas pēc ievadīšanas sākuma. Darbības ilgums ir saistīts ar lēnu atbrīvošanos no saistīšanās ar receptoriem.

Amlodipīns neietekmē veģetatīvās nervu sistēmas simpātiskās daļas darbību, norepinefrīna un renīna līmeni asins plazmā.

Amlodipīns izdalās caur nierēm (līdz 10% neizmainītā veidā un 60% neaktīvu metabolītu veidā) un caur gremošanas kanālu. Biotransformācija par neaktīviem metabolītiem notiek aknās un, ja to funkcija ir traucēta, ir ilgstoša.

Amlodipīna farmakodinamiskā iedarbība

Pazemināts artēriju gludo muskuļu tonuss
- kopējās perifērās pretestības samazināšanās
- asinsspiediena pazemināšana
- sirds pēcslodzes samazināšana
- trombocītu agregācijas samazināšana (samazina trombozes risku)
- nav negatīvas ietekmes uz lipīdu metabolismu
- elektrolītu līdzsvara uzturēšana
- nav negatīvas ietekmes uz cukura diabēta gaitu
- bronhu caurlaidības saglabāšana
- veiktspējas uzturēšana
- anti-išēmiska iedarbība
- antiangināls efekts
- organoprotektīvs efekts
- anti-aterosklerozes efekts.

Amlodipīna organoprotektīvās iedarbības piemēri? kardioprotektīvs (kreisā kambara hipertrofijas maiņa), nefroprotektīvs (proteīnūrijas mazināšana, nieru hipertrofijas samazināšana, mezangiālo šūnu proliferācija, nefrokalcinozes profilakse, samazinot parenhīmas šūnu pārslodzi ar kalcija joniem un palēninot hroniskas nieru mazspējas progresēšanu).

Amlodipīna farmakodinamiskā iedarbība pacientiem ar vidēji smagu arteriālo hipertensiju vienu gadu pēc terapijas sākuma (pamatojoties uz TOMHS pētījumu)

Interventricular starpsienas biezums, mm -0,6
Kreisā kambara aizmugurējās sienas biezums, mm -1
Kreisā kambara masas indekss, g/m? -11.2
Kreisā kambara iekšējais tilpums, mm? -0.3
Labā kambara iekšējais tilpums, mm? -2.8
Nātrija izdalīšanās ar urīnu, mmol/stundā -9.4
Diastoliskā asinsspiediena paaugstināšanās, mm Hg. Art. -12.9
Sistoliskā asinsspiediena paaugstināšanās, mm Hg. Art. -15.6
Sirdsdarbības ātruma pieaugums, sitieni/min -1,8

Amlodipīns ietekmē glikozes toleranci, un to var lietot pacienti ar cukura diabētu.

Var lietot pacientiem ar bronhiālo astmu un podagru.

Amlodipīnu lieto vienu reizi dienā devā no 2,5 mg līdz 10 mg.

Papildinot ārstēšanu ar tiazīdu grupas diurētiskiem līdzekļiem, beta adrenerģisko receptoru blokatoriem, angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotenzīna receptoru inhibitoriem, devas pielāgošana nav nepieciešama.

Amlodipīns labi sader arī ar statīniem, sirds glikozīdiem, aldosterona antagonistiem, nitrātiem, prettrombocītu līdzekļiem utt. Amlodipīna blakusparādības, kas ierobežo tā klīnisko lietošanu, ir iespēja attīstīt kāju tūsku un hiperēmiju.

Amlodipīna S(-), R(+) izomērija jeb “kviešu attīrīšana no pelavām”

Amlodipīns ir lieliskas zāles, ja nu vienīgi bez blakusparādībām, un izrādās, ka šo problēmu var atrisināt.

Lielākajai daļai dabā esošo ķīmisko savienojumu piemīt optiskais stereoizomerisms (hiralitāte - no labročiem līdz kreiļiem). Stereoizomērus, kas tos veido, sauc arī par enantiomēriem. Atkarībā no polarizētā stara plaknes novirzes (pa labi - pulksteņrādītāja virzienā, pa kreisi - pretēji pulksteņrādītāja virzienam) tos iedala S(-) un R(+) enantiomēros. Dzīvos objektos viens no enantiomēriem parasti ir aktīvs.

Tradicionālās tehnoloģijas farmācijas rūpniecībā paredz zāļu ražošanu no neatdalītu kreiso un labo (hirālo) enantiomēru molekulu maisījuma attiecībā 1:1 (racēmiskais maisījums, racemāts). Turklāt vairuma no tiem farmakoloģiskā aktivitāte ir saistīta tikai ar viena enantiomēra darbību. Otrajam enantiomēram ir mazāka aktivitāte, tas vispār ir neaktīvs, vai arī tam ir atšķirīga farmakodinamiskā iedarbība.

Zāļu farmakodinamiskās iedarbības un optiskās stereoizometrijas saiknes fakta konstatēšana kalpoja par pamatu tam, ka FDA pagājušā gadsimta astoņdesmito gadu sākumā paziņoja par enantiometriski tīru farmaceitisko zāļu (hirālā slēdža) izstrādes iespējamību. Šie procesi paātrinājās tūkstošgades mijā, kad W. Noles, R. Noyori un B. Charpless ierosināja novatorisku tehnoloģiju optisko stereoizomēru atdalīšanai.

Tradicionālais amlodipīns, kas sastāv no diviem levo-S(-) un pa labi rotējošiem R(+) enantiomēriem vienādās proporcijās, kuros farmakodinamiski aktīvs ir tikai pa kreisi griežošais S(-) enantiomērs, nebija izņēmums enantiomētiski tīru farmaceitisko zāļu izstrādē. Tieši viņam ir īpašība bloķēt asinsvadu gludās muskulatūras šūnu lēnos kalcija kanālus, kam ir 1000 reižu lielāka afinitāte pret kalcija kanālu receptoriem nekā devtrorotējošajam R(+) enantiomēram. Turklāt izrādījās, ka parastā amlodipīna blakusparādības ir saistītas ar devtrorotējošā R(+) enantiomēra klātbūtni tajā.

Pozitīvs rezultāts, apgūstot amlodipīna ražošanu un ieviešanu klīniskajā praksē, ko pārstāv tikai viens pa kreisi rotējošais S(-) izomērs, ir divkārša zāļu devas samazināšana un ievērojama blakusparādību rašanās iespējamības samazināšanās no tā lietošanas. .

Amlodipīna klīniskā efektivitāte

Amlodipīna lietošana ļauj efektīvi kontrolēt sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena līmeni mono- un kombinētā terapijā.

Vieglas un vidēji smagas arteriālās hipertensijas monoterapija ir efektīva 60-70% pacientu un bieži vien ir pārāka par citu farmakoterapeitisko grupu antihipertensīviem līdzekļiem.

Saskaņā ar Amlodipine Cardiovascular Community Trial datiem, amlodipīns ir vienlīdz efektīvs gan melnādainiem, gan baltajiem, un sievietēm ir spēcīgāka antihipertensīvā iedarbība.

Pateicoties garajam pussabrukšanas periodam, viena amlodipīna deva ļauj kontrolēt asinsspiedienu visas dienas garumā, un pašas zāles antihipertensīvo iedarbību raksturo lineāra devas un koncentrācijas attiecība asins plazmā, kas ir ērta atlasei. tā efektīvā terapeitiskā deva.

Ilgstošas ​​terapijas gadījumā amlodipīna antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski pastiprinās, maksimāli sasniedzot 6 nedēļas pēc tās sākuma. Tādēļ, ja asinsspiediens netiek pilnībā kontrolēts, nav vēlams priekšlaicīgi palielināt zāļu devu.

Amlodipīna ietekme uz koronāro artēriju ir spēcīgāka, jo lielāka ir koronāro artēriju spazmas. Stabilas stenokardijas gadījumā amlodipīns ievērojami samazina lēkmju biežumu, ilgumu un smagumu. Papildus koronārajai darbībai tas samazina kardiomiocītu kalcija pārslodzi kā vienu no kardiomiocītu bojājumu cēloņiem. Pateicoties šīm īpašībām, tas ir izmantots pacientiem ar stabilu un variantu stenokardiju, tostarp pēc miokarda infarkta.

Tam ir līdzīga iedarbība cerebrovaskulāro sindromu un citu perifēro artēriju aterosklerozes bojājumu gadījumā. Amlodipīna klīniskā efektivitāte ir apstiprināta daudzos autoritatīvos starptautiskos randomizētos kontrolētos pētījumos (PRAISE-1 un 2, PREVENT, ALLHAT, VALUE, ASCOT-BPLA, ACCOMPLISH, SESA utt.).

Tādējādi saskaņā ar TOMHS pētījumu (Treatment of mild hypertension study) amlodipīns efektīvi samazina kreisā kambara miokarda masu un samazina kardiovaskulāru komplikāciju attīstības risku pacientiem ar arteriālo hipertensiju un kreisā kambara hipertrofiju. Kā liecina dati no PREVENT pētījuma (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), ilgstoša terapija ar amlodipīnu izraisa miega artēriju intima-mediālā slāņa regresiju, kas apstiprina tā antiaterosklerozes iedarbību. Vienlaikus samazinās pacientu hospitalizāciju skaits destabilizācijas dēļ stenokardijas un hroniskas sirds mazspējas laikā, samazinās arī nepieciešamība pēc miokarda revaskularizācijas operācijām.

Saskaņā ar CAPE (Circadian Anti-ischemia Program in Europe) pētījumu amlodipīns ievērojami samazināja ST segmenta depresijas epizožu biežumu, kopējo išēmisko laiku, sāpīgu išēmisku epizožu biežumu un īslaicīgas darbības nitrātu papildu lietošanas biežumu. pacientiem ar koronāro artēriju slimību.

PRAISE I (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study) pētījums parādīja, ka pacientiem ar išēmisku un neizēmisku hronisku sirds mazspēju un izsviedes frakciju, kas ir mazāka par 30%, amlodipīns samazināja kopējo kardiovaskulāro komplikāciju skaitu par 9% un pēkšņas nāves risks par 9%, 16%.

Vai rezultāti ir vēl iespaidīgāki pacientiem ar ne-išēmisku sirds mazspēju? kopējā kardiovaskulāro komplikāciju skaita samazināšanās par 31% un pēkšņas nāves risks par 46%.

Mūsdienās ir neskaitāmi piemēri, kas apstiprina amlodipīna augsto klīnisko efektivitāti ar zemu nevēlamu un neletālu iznākumu risku.

Teiksim dažus vārdus par pa kreisi griežamo S(-) amlodipīnu

Viens no lielākajiem ir SESA (Safety and Efficacy of S-Amlodipine) pētījums, kas uzrādīja S(-) amlodipīna efektivitāti un panesamību dienas devās 2,5 mg un 5 mg, ārstējot 1859 pacientus ar arteriālo hipertensiju četriem. nedēļas. Devā 2,5 mg S(-) amlodipīns ļāva sasniegt sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos no 161 mmHg. līdz 129 mm Hg. Art., diastoliskais - no 100 mm Hg. Art. līdz 84 mmHg, un attiecīgi 5 mg devā no 179 mmHg. līdz 107 mm Hg. un no 107 mm Hg. līdz 86 mmHg

Ir svarīgi atzīmēt, ka, lai gan 314 pētījumā iekļautajiem pacientiem bija tūska racēmiskā amlodipīna lietošanas dēļ, pēc pārejas uz S(-) amlodipīnu tās saglabājās tikai 4 pacientiem (tūskas sastopamības samazināšanās par 99%).

Kopumā blakusparādības tika novērotas 30 pacientiem no 1859 (1,6% gadījumu), un nevienam no tiem nebija nepieciešama zāļu lietošanas pārtraukšana vai īpaša ārstēšana.

SESA-MICRO-SESA-1 apakšpētījums pierādīja S(-)amlodipīna drošību un efektivitāti izolētas sistoliskās hipertensijas ārstēšanā, savukārt SESA-MICRO-SESA II apakšpētījums pierādīja S(-)amlodipīna drošību un efektivitāti izolētas sistoliskās hipertensijas ārstēšana.

Kurš amlodipīns ir labāks?

Nav šaubu, ka amlodipīns ir daļa no mūsdienu klīniskās prakses.

Un, ja jāizvēlas, tad varbūt starp parasto (racēmisko) un pa kreisi griežamo S(-) amlodipīnu.

Levorotatory S(-) amlodipīns ir labāks par racēmisko amlodipīnu.

Viņš ir jauns vārds mūsdienu klīniskajā farmakoloģijā, viņa tagadne un nākotne.