Zloženie a forma uvoľňovania
v blistri 2 jednorazové injekčné striekačky s objemom 0,3 ml; v kartónovej škatuľke 1 alebo 5 blistrov.
v blistri 2 jednorazové injekčné striekačky s objemom 0,4 ml; v kartónovej škatuľke 1 alebo 5 blistrov.
v blistri 2 jednorazové injekčné striekačky s objemom 0,6 ml; v kartónovej škatuľke 1 alebo 5 blistrov.
v blistri 2 jednorazové injekčné striekačky s objemom 1 ml; v kartónovej škatuľke 1 alebo 5 blistrov.
Opis liekovej formy
Číry, mierne opaleskujúci, bezfarebný alebo svetložltý roztok.
Charakteristický
Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH).
farmakologický účinok
farmakologický účinok- antitrombotikum, antikoagulans.Farmakodynamika
Kalcium nadroparín sa vyznačuje vyšším anti-Xa faktorom v porovnaní s anti-IIa faktorom alebo antitrombotickou aktivitou. Pomer medzi týmito dvoma aktivitami pre nadroparín je v rozmedzí 2,5-4.
V profylaktických dávkach nadroparín nespôsobuje výrazné zníženie aktivovaného parciálneho trombínového času (APTT).
Pri kurzovej liečbe počas obdobia maximálnej aktivity možno APTT predĺžiť na hodnotu 1,4-krát vyššiu ako je štandard. Toto predĺženie odráža reziduálny antitrombotický účinok kalcium nadroparínu.
Farmakokinetika
Farmakokinetické vlastnosti sa stanovujú na základe zmien plazmatickej aktivity anti-Xa faktora. Po podaní s / c sa takmer 100% lieku rýchlo absorbuje. C max v plazme sa dosiahne medzi 3 a 4 hodinami, ak sa kalcium nadroparín používa v režime 2 injekcií denne. Pri použití vápenatej soli nadroparínu v režime 1 injekcie denne sa C max dosiahne medzi 4 a 6 hodinami po podaní. Metabolizmus prebieha hlavne v pečeni (desulfatácia, depolymerizácia). Po s/c podaní T 1/2 anti-Xa faktora je aktivita nízkomolekulárnych heparínov vyššia ako v prípade nefrakcionovaných heparínov a je 3-4 hodiny.
Čo sa týka aktivity faktora anti-IIa, pri použití heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou mizne z plazmy rýchlejšie ako aktivita faktora anti-Xa.
Vylučovanie prebieha predovšetkým obličkami, v pôvodnej alebo mierne modifikovanej forme.
Rizikové skupiny
U starších pacientov sa eliminácia spomaľuje, keďže funkcia obličiek je fyziologicky znížená. To nemá vplyv na dávky a režim podávania lieku na profylaktické účely, pokiaľ funkcia obličiek týchto pacientov zostáva v prijateľných medziach, t.j. mierne narušený.
Pred začatím liečby LMWH sa má systematicky hodnotiť funkcia obličiek u starších pacientov vo veku nad 75 rokov pomocou Cockcroftovho vzorca.
Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (Cl > 30 ml/min): v niektorých prípadoch môže byť užitočné monitorovať hladinu aktivity anti-Xa faktora v krvi, aby sa vylúčila možnosť predávkovania v priebehu liečby.
Hemodialýza: Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou sa vstrekuje do arteriálnej línie dialyzačnej slučky v dostatočne vysokých dávkach, aby sa zabránilo zrážaniu v slučke. Farmakokinetické parametre sa v zásade nemenia, okrem prípadu predávkovania, kedy prechod liečiva do systémovej cirkulácie môže viesť k zvýšeniu aktivity anti-Xa faktora spojeného s konečným štádiom zlyhania obličiek.
Indikácie pre Fraxiparine
Prevencia trombózy počas chirurgických zákrokov, koagulácia krvi v systéme mimotelového obehu počas hemodialýzy alebo hemofiltrácie, tromboembolické komplikácie u pacientov s vysokým rizikom trombózy (s akútnym respiračným a / alebo srdcovým zlyhaním na jednotke intenzívnej starostlivosti).
Liečba tromboembolizmu, nestabilnej angíny pectoris a non-Q infarktu myokardu.
Kontraindikácie
Precitlivenosť (vrátane trombocytopénie) na Fraxiparín alebo iný LMWH a/alebo heparín v anamnéze; príznaky krvácania alebo zvýšené riziko krvácania spojené s poruchou hemostázy, s výnimkou DIC, nespôsobené heparínom; organické lézie orgánov so sklonom ku krvácaniu (napr. akútny vredžalúdka resp dvanástnik); trauma alebo chirurgický zákrok na centrálnom nervovom systéme; septická endokarditída.
Použitie počas tehotenstva a laktácie
Pokusy na zvieratách nepreukázali teratogénny účinok kalcium nadroparínu, avšak v prvom trimestri gravidity je lepšie vyhnúť sa predpisovaniu Fraxiparinu v profylaktickej dávke aj vo forme kúry.
Počas II. a III. trimestra gravidity sa Fraxiparine môže používať len v súlade s odporúčaniami lekára na prevenciu venóznej trombózy (pri porovnaní prínosu pre matku s rizikom pre plod). Liečba kurzu počas tohto obdobia sa nepoužíva.
Ak sa vyskytne otázka o použití epidurálnej anestézie, odporúča sa, pokiaľ je to možné, prerušiť profylaktickú liečbu heparínom, podľa najmenej 12 hodín pred anestéziou.
Keďže absorpcia lieku v gastrointestinálnom trakte u novorodencov je v zásade nepravdepodobná, liečba Fraxiparínom u dojčiacich matiek nie je kontraindikovaná.
Vedľajšie účinky
Najčastejším nežiaducim účinkom je tvorba podkožného hematómu v mieste vpichu. V niektorých prípadoch sa objavujú husté uzliny, ktoré neindikujú enkapsuláciu heparínu, ktoré po niekoľkých dňoch zmiznú.
Veľké dávky Fraxiparinu môžu spôsobiť krvácanie rôzne lokalizácie a mierna trombocytopénia (typ I), ktorá zvyčajne ustúpi pri ďalšej liečbe. Možno dočasné mierne zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov (ALT, AST).
nekrózy kože a alergické reakcie vyskytujú zriedkavo. Bolo hlásených niekoľko prípadov anafylaktické reakcie A imunitná trombocytopénia(typ II), v kombinácii s arteriálnou a/alebo venóznou trombózou alebo tromboembolizmom.
Interakcia
Rozvoj hyperkaliémie môže závisieť od súčasnej prítomnosti viacerých rizikových faktorov. Lieky spôsobujúce hyperkaliémiu: draselné soli, draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory, blokátory receptorov angiotenzínu II, NSAID, heparíny (nízkomolekulárne alebo nefrakcionované), cyklosporín a takrolimus, trimetoprim. Riziko vzniku hyperkaliémie sa zvyšuje pri kombinácii vyššie uvedených látok s Fraxiparínom.
Kombinované použitie Fraxiparinu s liekmi ovplyvňujúcimi hemostázu, ako je kyselina acetylsalicylová, NSAID, antagonisty vitamínu K, fibrinolytiká a dextrán, vedie k vzájomnému zosilneniu účinku.
Okrem toho je potrebné vziať do úvahy, že inhibítory agregácie krvných doštičiek (okrem kyseliny acetylsalicylovej ako analgetika a antipyretika, t.j. v dávke vyššej ako 500 mg): NSAID, abciximab, kyselina acetylsalicylová v protidoštičkových dávkach (50 – 300 mg ) s kardiologickými a neurologickými indikáciami zvyšujú riziko krvácania beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidín, tirofiban.
Dávkovanie a podávanie
P / c (s výnimkou použitia v procese hemodialýzy).
Tento formulár je určený pre dospelých.
Nemôžete zadať / m!
1 ml Fraxiparinu zodpovedá približne 9 500 IU aktivity nadroparínu proti faktoru Xa.
Technika subkutánnej injekcie
Pacientovi sa uprednostňuje injekcia v polohe na chrbte, do podkožného tkaniva anterolaterálneho alebo posterolaterálneho brušného pletenca, striedavo z pravej a ľavej strany.
Ihla sa má zaviesť kolmo (nie pod uhlom) do zovretej kožnej riasy a držať ju medzi palcom a ukazovákom až do konca injekcie roztoku. Odstupňované injekčné striekačky sú určené na výber dávky v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta.
Prevencia tromboembolizmu v chirurgii
Frekvencia aplikácie. 1 injekcia denne.
Aplikovaná dávka. Dávka sa určuje podľa individuálnej miery rizika v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta a typu operácie.
Situácie so stredným trombogénnym rizikom. Pri chirurgických výkonoch, ktoré predstavujú stredné trombogénne riziko, ako aj u pacientov bez zvýšeného rizika tromboembólie sa účinná prevencia tromboembolickej choroby dosahuje podávaním dávky 2850 IU aktivity anti-Xa faktora denne (0,3 ml).
Úvodná injekcia sa má podať 2 hodiny pred operáciou.
Situácie so zvýšeným trombogénnym rizikom. Operácie bedra a kolena: dávkovanie nadroparínu závisí od telesnej hmotnosti pacienta. Podávané raz denne: 38 IU aktivity anti-Xa faktora/kg pred operáciou, t.j. 12 hodín pred zákrokom, po operácii, t.j. od 12 hodín po ukončení procedúry, potom deň, až do tretieho dňa po operácii vrátane; 57 IU aktivity anti-Xa faktora/kg počnúc štvrtým dňom po operácii.
Iné situácie. V prípadoch, keď sa zdá, že tromboembolické riziko spojené s typom operácie (najmä pri onkologických operáciách) a/alebo s individuálnymi charakteristikami pacienta (najmä s tromboembolickou chorobou v anamnéze) je zvýšené, dávka 2850 IU anti- Aktivita faktora Xa nadroparínu je dostatočná (0,3 ml).
Trvanie liečby. Liečba LMWH v kombinácii s tradičnou technikou elastickej kompresie dolných končatín by mala pokračovať až do úplného zotavenia. motorickú funkciu chorý.
Pri bežnej chirurgii má liečba LMWH pokračovať menej ako 10 dní, pokiaľ neexistuje osobitné riziko venózneho tromboembolizmu spojeného s individuálnymi charakteristikami pacienta (pozri „ špeciálne pokyny»).
Ak je po odporúčanej dobe liečby prítomné riziko tromboembolických komplikácií, je potrebné pokračovať v profylaktickej liečbe, predovšetkým perorálnymi antikoagulanciami.
Klinický prínos dlhodobej liečby heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo antagonistami vitamínu K však ešte nebol vyhodnotený.
Prevencia zrážania krvi v systéme mimotelového obehu počas hemodialýzy: intravaskulárne(do arteriálneho skratu dialyzačnej slučky).
U pacientov, ktorí dostávajú opakované hemodialyzačné sedenia, sa prevencia koagulácie v mimotelovej purifikačnej slučke dosiahne injekciou úvodnej dávky 65 IU/kg do arteriálnej línie dialyzačnej slučky na začiatku sedenia.
Táto dávka, podaná ako jednorazová intravaskulárna bolusová injekcia, je vhodná len pre dialýzu, ktorá netrvá dlhšie ako 4 hod.. Následne je možné dávku upraviť v závislosti od individuálnej odpovede pacienta, ktorá sa značne líši.
Dávky používané u pacientov v závislosti od telesnej hmotnosti sú nasledovné:
V prípade potreby je možné dávku zmeniť podľa každého jednotlivého prípadu a podľa technických podmienok dialýzy. U pacientov so zvýšeným rizikom krvácania je možné vykonať dialýzu s polovičnou dávkou lieku.
Liečba hlbokej žilovej trombózy (DVT)
Akékoľvek podozrenie by malo byť okamžite potvrdené výsledkami príslušných testov.
Frekvencia aplikácie. 2 injekcie denne s intervalom 12 hodín.
Aplikovaná dávka. Dávka každej injekcie je 85 IU aktivity anti-Xa faktora/kg.
Dávkovanie LMWH sa neskúmalo v závislosti od telesnej hmotnosti pacientov s hmotnosťou viac ako 100 kg alebo menej ako 40 kg. U pacientov s hmotnosťou nad 100 kg môže byť účinnosť LMWH znížená. Na druhej strane u pacientov s hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa môže zvýšiť riziko krvácania. V takýchto prípadoch je potrebné špeciálne klinické sledovanie.
Pre túto indikáciu je dávka založená na hmotnosti, ktorá sa má použiť, 0,1 ml/10 kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín, ako je uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| Telesná hmotnosť pacienta, kg | Objem Fraxiparinu na podanie, ml |
| 40-49 | 0,4 |
| 50-59 | 0,5 |
| 60-69 | 0,6 |
| 70-79 | 0,7 |
| 80-89 | 0,8 |
| 90-99 | 0,9 |
| ≥100 | 1,0 |
trvanie liečby. Liečba LMWH sa má rýchlo nahradiť perorálnymi antikoagulanciami, pokiaľ nie sú kontraindikované. Dĺžka liečby LMWH by nemala presiahnuť 10 dní vrátane obdobia prechodu na antagonisty vitamínu K (VKA), okrem prípadov, keď sú ťažkosti so stabilizáciou INR (pozri „Osobitné pokyny“). Preto sa má liečba perorálnymi antikoagulanciami začať čo najskôr.
Liečba nestabilnej angíny pectoris/infarktu myokardu bez zmeny Q vlny
Frekvencia aplikácie. Nadroparín kalcium sa podáva ako dve subkutánne injekcie denne (12 hodín od seba), každá v dávke 86 IU aktivity anti-Xa faktora, v kombinácii s aspirínom (odporúčané dávky 75-325 mg perorálne, po minimálnej počiatočnej dávke 160 mg).
Aplikovaná dávka. Počiatočná dávka sa má podať ako IV bolus 86 IU anti-Xa/kg, po ktorom nasleduje SC v rovnakej dávke.
| Telesná hmotnosť pacienta, kg | Injekčný objem Fraxiparinu | |
| Počiatočná dávka (IV, bolus), ml | S / c injekcia každých 12 hodín, ml | |
| <50 | 0,4 | 0,4 |
| 50-59 | 0,5 | 0,5 |
| 60-69 | 0,6 | 0,6 |
| 70-79 | 0,7 | 0,7 |
| 80-89 | 0,8 | 0,8 |
| 90-99 | 0,9 | 0,9 |
| >100 | 1,0 | 1,0 |
Predávkovanie
Náhodné predávkovanie s/c podaním veľkých dávok nízkomolekulárnych heparínov môže spôsobiť krvácanie.
V prípade požitia – hoci aj masívnej dávky – nízkomolekulárneho heparínu (zatiaľ nezaznamenané), netreba očakávať vážne následky, vzhľadom na veľmi nízku absorpciu lieku.
Liečba: s malým krvácaním - odložte ďalšiu dávku.
V niektorých prípadoch môže byť indikované použitie protamín sulfátu vzhľadom na nasledujúce skutočnosti: jeho účinnosť je oveľa nižšia ako účinnosť opísaná v súvislosti s predávkovaním nefrakcionovaným heparínom; Pomer prínosu a rizika protamín sulfátu sa musí starostlivo vyhodnotiť vo vzťahu k jeho vedľajším účinkom (najmä anafylaktický šok).
Ak sa rozhodne použiť takúto liečbu, neutralizácia sa uskutoční pomalým intravenóznym podaním protamínsulfátu.
Účinná dávka protamín sulfátu závisí od: dávky podaného heparínu (100 antiheparínových jednotiek protamín sulfátu možno použiť na neutralizáciu aktivity 100 IU anti-Xa faktora aktivity LMWH); čas, ktorý uplynul po zavedení heparínu, s možným znížením dávky antidota.
Je však nemožné úplne neutralizovať aktivitu anti-Xa faktora.
Okrem toho kinetika absorpcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou môže túto neutralizáciu urobiť dočasnou a vyžadovať fragmentáciu vypočítanej celkovej dávky protamínsulfátu na niekoľko injekcií (2-4) distribuovaných za deň.
špeciálne pokyny
Napriek skutočnosti, že koncentrácia rôznych liečiv heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je vyjadrená v medzinárodných jednotkách aktivity anti-Xa faktora, ich účinnosť nie je obmedzená na aktivitu anti-Xa faktora. Nahradenie dávkovacieho režimu jedného LMWH iným je nebezpečné a neprijateľné, pretože. každý režim bol overený špeciálnymi klinickými skúškami. Preto je potrebná osobitná starostlivosť a dodržiavanie špecifických pokynov na použitie každého lieku.
Riziko krvácania. Je potrebné dodržiavať odporúčané terapeutické režimy (dávkovanie a dĺžka liečby). V opačnom prípade môže dôjsť ku krvácaniu, najmä u rizikových pacientov (starší pacienti, pacienti s zlyhanie obličiek atď.).
Závažné krvácanie bolo pozorované: u starších pacientov, najmä v súvislosti s oslabením funkcie obličiek s vekom; so zlyhaním obličiek; u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg; v prípade trvania liečby presahujúcej odporúčané (10 dní); v prípade nedodržania odporúčaných podmienok liečby (najmä trvania a nastavenia dávky na základe telesnej hmotnosti na použitie v kurze); v kombinácii s liekmi, ktoré zvyšujú riziko krvácania.
V každom prípade je potrebné osobitné sledovanie u starších pacientov a pacientov s renálnou insuficienciou, ako aj pri užívaní lieku dlhšie ako 10 dní. V niektorých prípadoch môže byť užitočné merať aktivitu anti-Xa faktora na detekciu akumulácie liečiva.
Riziko heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT). Ak má pacient liečený LMWH (v kurzových alebo profylaktických dávkach): negatívnu dynamiku trombózy, na ktorú sa pacient lieči, flebitídu, pľúcnu embóliu, akútnu ischémiu dolných končatín, infarkt myokardu alebo cievnu mozgovú príhodu, treba ich zvážiť ako prejav heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT) a okamžite vykonať analýzu počtu krvných doštičiek.
Aplikácia u detí. Vzhľadom na nedostatok údajov sa použitie LMWH u detí neodporúča.
Funkcia obličiek. Pred začatím liečby LMWH je potrebné sledovať funkciu obličiek, najmä u starších pacientov nad 75 rokov. Klírens kreatinínu sa vypočíta pomocou Cockcroftovho vzorca a na základe skutočnej telesnej hmotnosti pacienta: u mužov, Cl kreatinínu = (140-ročný) × telesná hmotnosť / (0,814 × sérový kreatinín), vyjadruje vek v rokoch, telesnú hmotnosť v kg a sérový kreatinín v µmol/l (ak je kreatinín vyjadrený v mg/ml, vynásobte 8,8).
U žien je tento vzorec doplnený vynásobením výsledku číslom 0,85.
Kontraindikáciou použitia LMWH v kurzovej forme je identifikácia závažného zlyhania obličiek (Cl kreatinínu asi 30 ml/min) (pozri „Kontraindikácie“).
Laboratórna kontrola
Kontrola počtu krvných doštičiek
Heparínom indukovaná trombocytopénia
Vzhľadom na riziko vzniku HIT je potrebné kontrolovať počet krvných doštičiek bez ohľadu na indikáciu použitia a predpísanú dávku. Počítanie krvných doštičiek sa vykonáva pred začiatkom liečby alebo najneskôr počas prvého dňa po začatí liečby a potom 2-krát týždenne počas celého priebehu liečby.
Diagnóza HIT by sa mala zvážiť, ak počet krvných doštičiek<100000/мм 3 и/или наблюдается падение числа тромбоцитов на 30-50% по отношению к предыдущему анализу. Она развивается в основном между 5 и 21 днем после начала лечения гепарином (с максимальной частотой — около 10 дня).
Môže sa však prejaviť oveľa skôr, ak má pacient v anamnéze trombocytopéniu spojenú s liečbou heparínom, vo veľmi zriedkavé prípady a po 21 dňoch. Odber takejto anamnézy by sa mal systematicky vykonávať počas rozhovoru s pacientom pred začiatkom liečby. Okrem toho riziko HIT pri opakovanom podávaní heparínu môže pretrvávať niekoľko rokov alebo dokonca neurčito (pozri „Kontraindikácie“).
V každom prípade je výskyt HIT urgentnou situáciou a vyžaduje si konzultáciu s odborníkom. Akýkoľvek významný pokles počtu krvných doštičiek (o 30-50 % pôvodnej hodnoty) treba považovať za alarmový signál ešte pred dosiahnutím kritických hodnôt. V prípade poklesu počtu krvných doštičiek je potrebné: okamžite skontrolovať počet krvných doštičiek.
Ak sa pri tejto kontrole potvrdí alebo zistí pád, prestaňte heparín, pokiaľ neexistujú iné zjavné dôvody.
Odoberte vzorku krvi do citrátovej skúmavky na testovanie agregácie krvných doštičiek in vitro a imunologický rozbor. V takýchto situáciách však naliehavé opatrenia nezávisia od výsledkov týchto testov, pretože tieto testy vykonáva len niekoľko špecializovaných laboratórií a v najlepšom prípade je možné výsledky získať až po niekoľkých hodinách. Napriek tomu by sa mali vykonať testy na stanovenie presnej diagnózy komplikácie, as pri pokračujúcej liečbe heparínom je riziko trombózy veľmi vysoké.
Prevencia a liečba trombotických komplikácií HIT.
Ak sa vyskytne komplikácia, je potrebné pokračovať v antikoagulačnej liečbe, heparín by sa mal nahradiť inou triedou antitrombotických liekov: danaparoid sodný alebo hirudín, predpísané v profylaktických alebo terapeutických dávkach v závislosti od situácie.
Nahradenie antagonistami vitamínu K sa môže uskutočniť až po normalizácii počtu krvných doštičiek kvôli riziku zvýšeného trombotického účinku.
Nahradenie heparínu antagonistom vitamínu K. V tomto prípade sa má posilniť klinické a laboratórne monitorovanie na sledovanie účinkov antagonistu vitamínu K.
Keďže plný účinok antagonistu vitamínu K nie je okamžite zrejmý, heparín má pokračovať v ekvivalentnej dávke tak dlho, ako je potrebné na dosiahnutie požadovanej hladiny INR pre túto indikáciu v dvoch po sebe nasledujúcich testoch.
Kontrola aktivity anti-Xa faktora. Keďže väčšina klinických štúdií demonštrujúcich účinnosť LMWH bola vykonaná v dávkach upravených podľa telesnej hmotnosti pacienta a bez akejkoľvek špecifickej laboratórnej kontroly, hodnota tohto typu kontroly pri hodnotení účinnosti LMWH nebola stanovená. Laboratórne monitorovanie stanovením aktivity anti-Xa faktora však môže byť užitočné pri riziku krvácania v niektorých klinických situáciách, často spojených s rizikom predávkovania.
Tieto situácie sa môžu týkať indikácií pre priebeh užívania LMWH v súvislosti s použitými dávkami pri miernej až stredne ťažkej renálnej insuficiencii (Cl vypočítané podľa Cockcroftovho vzorca, 30-60 ml/min): v skutočnosti na rozdiel od nefrakcionovaného štandardného heparínu LMWH sa vylučuje hlavne obličkami a zhoršená funkcia obličiek môže viesť k relatívnemu predávkovaniu. Pokiaľ ide o závažné zlyhanie obličiek, je kontraindikáciou použitia LMWH v režime kurzov (pozri „Kontraindikácie“); s extrémnou telesnou hmotnosťou (nízka telesná hmotnosť alebo dokonca podvýživa, obezita); s nevysvetliteľným krvácaním.
Na zistenie možnej kumulácie po opakovanom podaní sa odporúča odobrať pacientovi krv, ak je to možné, pri maximálnej aktivite lieku (v súlade s dostupnými údajmi), t.j.
približne 4 hodiny po tretej injekcii, ak sa liek používa vo forme dvoch injekcií s/c denne, alebo približne 4 hodiny po druhej injekcii, ak sa liek používa vo forme jednej injekcie s/c denne .
Opakované stanovenie aktivity anti-Xa faktora na meranie hladín heparínu v sére – každé 2 alebo 3 dni – by sa malo zvážiť od prípadu k prípadu, v závislosti od výsledkov predchádzajúcej analýzy, pričom sa v prípade potreby upraví dávkovanie LMWH.
Pre každý LMWH a pre každý terapeutický režim je generovaná aktivita anti-Xa faktora odlišná.
V súlade s indikáciami a podľa dostupných údajov, priemerná aktivita anti-Xa faktora (± štandardná odchýlka) pozorovaná štvrtú hodinu po podaní nadroparínu v dávke:
83 IU / kg vo forme dvoch injekcií denne, bolo 1,01 ± 0,18 IU
168 IU/kg ako jedna injekcia denne, bola 1,34 ± 0,15 IU
Priemerná hodnota bola pozorovaná počas klinických skúšok na stanovenie aktivity anti-Xa faktora, uskutočnených pomocou chromogénnej (amidolytickej) metódy.
Aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT). Niektoré LMWH mierne predlžujú aPTT. (klinicky nie je relevantné).
Vedenie spinálnej/epidurálnej anestézie v prípade profylaktického použitia LMWH. Pri použití LMWH, ako aj iných antikoagulancií, sa počas spinálnej alebo epidurálnej anestézie vyskytli zriedkavé prípady intraspinálneho hematómu vedúceho k predĺženej alebo pretrvávajúcej paralýze.
Riziko intraspinálneho hematómu sa zdá byť vyššie pri epidurálnom katétri ako pri spinálnej anestézii.
Riziko tejto zriedkavej komplikácie sa môže zvýšiť pri dlhodobom používaní epidurálneho katétra po operácii.
Ak je potrebná predoperačná liečba LMWH (dlhodobá imobilizácia, trauma) a starostlivo sa vyhodnotí prínos spinálnej anestézie, možno túto techniku použiť u pacienta, ktorý dostal pred operáciou injekciu LMWH, ak uplynula doba aspoň 12 hodín. uplynulo medzi injekciou heparínu a použitím spinálneho anestetika Vzhľadom na riziko intraspinálneho hematómu je potrebné starostlivé neurologické sledovanie.
Takmer vo všetkých prípadoch môže byť profylaktická liečba LMWH zahájená do 6-8 hodín po podaní anestetika alebo odstránení katétra pod neurologickou kontrolou.
Osobitná opatrnosť je potrebná v prípade kombinácie s inými liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu (menovite NSAID, kyselina acetylsalicylová).
Neovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Použitie systému ochrany ihly: po zavedení lieku použite bezpečnostný systém pre injekčnú striekačku Fraxiparine. Držte použitú injekčnú striekačku v jednej ruke za ochranný kryt, druhou rukou potiahnite držiak, aby ste uvoľnili západku a posuňte kryt, aby ste chránili ihlu, kým nezacvakne. Použitá ihla je plne chránená.
Výrobca
Sanofi Winthrop Industry, Francúzsko.
Podmienky skladovania fraxiparínu
Pri teplote nie vyššej ako 30 °C.Držte mimo dosahu detí.
Dátum exspirácie Fraxiparine
3 roky.Nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.
Synonymá nozologických skupín
| Kategória ICD-10 | Synonymá chorôb podľa ICD-10 |
|---|---|
| I20.0 Nestabilná angína | Heberdenova choroba |
| Nestabilná angína | |
| Nestabilná angína | |
| I21.9 Nešpecifikovaný akútny infarkt myokardu | Zmeny ľavej komory pri infarkte myokardu |
| Zmeny ľavej predsiene pri infarkte myokardu | |
| infarkt myokardu | |
| Infarkt myokardu bez Q vlny | |
| Infarkt myokardu bez známok chronického srdcového zlyhania | |
| Infarkt myokardu pri nestabilnej angíne | |
| Piruetová tachykardia pri infarkte myokardu | |
| I82.9 Nešpecifikovaná embólia a trombóza žíl | Venózna embólia |
| Venózna trombóza | |
| Choroby spôsobené tvorbou krvných zrazenín v cievach | |
| Akútna vaskulárna oklúzia | |
| Akútna venózna trombóza | |
| Akútna žilová trombóza | |
| Trombóza | |
| Tromboembolizmus | |
| Flebotrombóza | |
| Embólia | |
| Z49.1 Starostlivosť vrátane mimotelovej dialýzy | Hemodialýza |
| Trombóza hemodialyzačného skratu | |
| Chronická hemodialýza | |
| mimotelový obeh |
| Prípravky obsahujúce nadroparín (kalcium nadroparín, ATC kód (ATC) B01AB06) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| názov | Formulár na uvoľnenie | Balenie, ks | Krajina výrobcu | Cena v Moskve, r | Ponuky v Moskve |
| Fraxiparine (Fraxiparine) | injekcia, 2850 IU (anti-Xa) v 0,3 ml, v injekčnej striekačke | 10 | Francúzsko, Glaxo a Sanofi | 2049- (priemer 3030↗) -4778 | 209↘ |
| Fraxiparine (Fraxiparine) | injekcia, 3800 IU (anti-Xa) v 0,4 ml, v injekčnej striekačke | 10 | Francúzsko, Glaxo a Sanofi | 2000 – (priemer 2890↗) – 4239 | 157↘ |
| Fraxiparine (Fraxiparine) | injekcia, 5700 IU (anti-Xa) v 0,6 ml, v injekčnej striekačke | 10 | Francúzsko, Glaxo a Sanofi | 2900 – (priemer 3057↘) – 8950 | 319↘ |
| Fraxiparine (Fraxiparine) | injekcia, 7600 IU (anti-Xa) v 0,8 ml, v injekčnej striekačke | 10 | Francúzsko, Glaxo a Sanofi | 2800 - (priemer 4734↗) - 6354 | 102↘ |
| Fraxiparine Forte (Fraxiparine Forte) | injekcia, 11 400 IU (anti-Xa) v 0,6 ml, v injekčnej striekačke | 10 | Francúzsko, Glaxo | 2857 - (priemer 3330↗) - 6595 | 7↘ |
| Prípravky obsahujúce sulodexid (Sulodexid, ATC kód (ATC) B01AB11) | |||||
| Bežné formy uvoľňovania (viac ako 100 ponúk v moskovských lekárňach) | |||||
| Plavidlo Due F | kapsuly 250 LU | 50 | Taliansko, Alpha Wasserman | 2177 - (priemer 2579↗) - 3611 | 524↘ |
| Plavidlo Due F | injekčný roztok, 600 LE v 2 ml, v ampulke | 10 | Taliansko, Alpha Wasserman | 1299 - (polovica 1791↗) - 2527 | 541↘ |
| Prípravky obsahujúce Enoxaparín (Enoxaparín sodný, ATC kód (ATC) B01AB05) | |||||
| Bežné formy uvoľňovania (viac ako 100 ponúk v moskovských lekárňach) | |||||
| názov | Formulár na uvoľnenie | Balenie, ks | Krajina výrobcu | Cena v Moskve, r | Ponuky v Moskve |
| Clexane (Clexane) | 2 | Francúzsko, Aventis | pre 2 kusy: 374- (priemer 369) -1802 ; pre 10ks: 1609- (priemer 1767) - 1876 |
186↘ | |
| Clexane (Clexane) | 10 | Francúzsko, Aventis | 2300 – (priemer 2855↗) – 3250 | 282↘ | |
| Clexane (Clexane) | 2 | Francúzsko, Aventis | 650 - (priemer 842↗) - 1008 | 358↘ | |
| Clexane (Clexane) | injekčný roztok, 8 000 IU (anti-Xa) v 0,8 ml, v injekčnej striekačke | 10 | Francúzsko, Aventis | 3692 - (priemer 4468↘) - 5121 | 251↘ |
| Zriedkavé formy uvoľňovania (menej ako 100 ponúk v moskovských lekárňach) | |||||
| Anfibra (Anfibra) | injekčný roztok 10 000 anti-Xa IU/ml 0,4 ml | 10 | Rusko, Veropharm | 1500- (priemer 1999) -2400 | 48↗ |
| Hemapaxan (Hemapaxan) | injekčný roztok, 2 000 IU (anti-Xa) v 0,2 ml, v injekčnej striekačke | 6 | Taliansko, Pharmaco | 822 - (priemer 910↘) - 1088 | 54↘ |
| Hemapaxan (Hemapaxan) | injekčný roztok, 4 000 IU (anti-Xa) v 0,4 ml, v injekčnej striekačke | 6 | Taliansko, Pharmaco | 960 – (priemer 1028↘) – 1166 | 49↗ |
| Hemapaxan (Hemapaxan) | injekčný roztok, 6 000 IU (anti-Xa) v 0,6 ml, v injekčnej striekačke | 6 | Taliansko, Pharmaco | 1130 – (priemer 1294↘) – 1400 | 54↘ |
| Prípravky s obsahom dalteparínu (dalteparín sodný, ATC kód (ATC) B01AB04) | |||||
| Zriedkavé formy uvoľňovania (menej ako 100 ponúk v moskovských lekárňach) | |||||
| názov | Formulár na uvoľnenie | Balenie, ks | Krajina výrobcu | Cena v Moskve, r | Ponuky v Moskve |
| Fragmin (Fragmin) | injekčný roztok, 5 000 IU (anti-Xa) v 0,25 ml, v sklenenej striekačke | 10 | Nemecko, Lekáreň | 1450 - (priemer 2451↗) - 4300 | 29↘ |
| Fragmin (Fragmin) | injekcia, 2500 IU (anti-Xa) v 0,25 ml, v sklenenej injekčnej striekačke | 10 | Nemecko, Lekáreň | 1127 - (v polovici 1289) - 1659 | 73↘ |
| Fragmin | injekčný roztok 7500ME 0,3ml | 10 | Nemecko, Wetter | 8511 | 1↘ |
| Fragmin (Fragmin) | injekčný roztok, 10 000 IU (anti-Xa) v 1 ml, v ampulke | 10 | Belgicko, Pfizer | 2450 – (priemer 2451↘) – 4300 | 29↘ |
| Prípravky obsahujúce antitrombín III (Antitrombín III, ATC kód (ATC) B01AB02) | |||||
| Zriedkavé formy uvoľňovania (menej ako 100 ponúk v moskovských lekárňach) | |||||
| názov | Formulár na uvoľnenie | Balenie, ks | Krajina výrobcu | Cena v Moskve, r | Ponuky v Moskve |
| lyofilizát na injekčný roztok, 500 IU v injekčnej liekovke | 1 | Rakúsko, Baxter | 7000 – (priemer 9139↘) – 19400 | 47↘ | |
| Ľudský antitrombín III (ľudský antitrombín III) | lyofilizát na injekčný roztok, 1000 IU v injekčnej liekovke | 1 | Rakúsko, Baxter | 9592 – (priemer 35700↗) – 36700 | 48↗ |
| Prípravky obsahujúce bemiparín (Bemiparin sodný, ATC kód (ATC) B01AB12) | |||||
| Zriedkavé formy uvoľňovania (menej ako 100 ponúk v moskovských lekárňach) | |||||
| názov | Formulár na uvoľnenie | Balenie, ks | Krajina výrobcu | Cena v Moskve, r | Ponuky v Moskve |
| Cibor 2500 (Cibor 2500) | injekcia, 2500 IU (anti-Xa) v 0,2 ml, v sklenenej injekčnej striekačke | 2 a 10 | Španielsko, ROVI | 440-2230 | 22↘ |
| Cibor 3500 (Cibor 3500) | injekcia, 3500 IU (anti-Xa) v 0,5 ml, v sklenenej injekčnej striekačke | 2 a 10 | Španielsko, ROVI | pre 2 kusy: 630 -700; pre 10ks: 2759 - (priemer 3160) - 3780 |
37↗ |
Fraxiparine (Nadroparin) - oficiálny návod na použitie. Liek na predpis, informácia určená len pre zdravotníkov!
Klinicko-farmakologická skupina:
Priamo pôsobiace antikoagulancium – nízkomolekulárny heparín
farmakologický účinok
Nadroparín vápenatý je heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), získaný depolymerizáciou zo štandardného heparínu, je glykozaminoglykán s priemernou molekulovou hmotnosťou 4300 daltonov.
Vykazuje vysokú schopnosť viazať sa na plazmatický proteín antitrombín III (AT III). Táto väzba vedie k zrýchlenej inhibícii faktora Xa, čo je dôvodom vysokého antitrombotického potenciálu nadroparínu.
Medzi ďalšie mechanizmy, ktoré zabezpečujú antitrombotický účinok nadroparínu, patrí aktivácia inhibítora konverzie tkanivového faktora (TFPI), aktivácia fibrinolýzy priamym uvoľnením aktivátora tkanivového plazminogénu z endotelových buniek a modifikácia reologických vlastností krvi (zníženie viskozity krvi a zvýšenie membránová permeabilita krvných doštičiek a granulocytov).
Kalcium nadroparín sa vyznačuje vyššou aktivitou anti-Xa faktora v porovnaní s anti-IIa faktorom alebo antitrombotickou aktivitou a má okamžitú aj predĺženú antitrombotickú aktivitu.
V porovnaní s nefrakcionovaným heparínom má nadroparín menší účinok na funkciu a agregáciu krvných doštičiek a malý účinok na primárnu hemostázu.
V profylaktických dávkach nadroparín nespôsobuje výrazné zníženie APTT.
Pri kurzovej liečbe počas obdobia maximálnej aktivity je možné zvýšiť APTT na hodnotu 1,4-krát vyššiu ako je štandard. Toto predĺženie odráža reziduálny antitrombotický účinok nadroparínu vápenatého.
Farmakokinetika
Farmakokinetické vlastnosti sa určujú na základe zmien plazmatickej aktivity anti-Xa faktora.
Odsávanie
Po podaní s/c sa Cmax v krvnej plazme dosiahne po 3-5 hodinách, nadroparín sa absorbuje takmer úplne (asi 88%). Pri intravenóznom podaní sa maximálna anti-Xa aktivita dosiahne za menej ako 10 minút, T1/2 je asi 2 hodiny.
Metabolizmus
Metabolizuje sa hlavne v pečeni desulfatáciou a depolymerizáciou.
chov
Po podaní s/c je T1/2 asi 3,5 hodiny, anti-Xa aktivita však pretrváva najmenej 18 hodín po injekcii nadroparínu v dávke 1900 anti-Xa ME.
Farmakokinetika v špeciálnych klinických situáciách
U starších pacientov sa v dôsledku fyziologického zhoršenia funkcie obličiek spomaľuje vylučovanie nadroparínu. Možná renálna insuficiencia u tejto skupiny pacientov si vyžaduje vyhodnotenie a primeranú úpravu dávky.
V klinických štúdiách farmakokinetiky nadroparínu pri intravenóznom podávaní pacientom s renálnou insuficienciou rôznej závažnosti sa zistila korelácia medzi klírensom nadroparínu a klírensom kreatinínu. Pri porovnaní získaných hodnôt s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov sa zistilo, že AUC a T1/2 u pacientov s miernou renálnou insuficienciou (CC 36-43 ml/min) sa zvýšili na 52 % a 39 %, v uvedenom poradí, a plazmatický klírens nadroparínu sa znížil na 63 % normálnych hodnôt.
U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (CC 10-20 ml/min) sa AUC a T1/2 zvýšili na 95 % a 112 % a plazmatický klírens nadroparínu sa znížil na 50 % normálnych hodnôt. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (CC 3-6 ml/min) a na hemodialýze sa AUC a T1/2 zvýšili na 62 % a 65 % a plazmatický klírens nadroparínu sa znížil na 67 % normálnych hodnôt.
Výsledky štúdie ukázali, že u pacientov s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (CC> 30 ml/min a< 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou renálnou insuficienciou pri používaní Fraxiparinu na prevenciu tromboembólie akumulácia nadroparínu nepresahuje akumuláciu u pacientov s normálnou funkciou obličiek, ktorí užívajú Fraxiparine v terapeutických dávkach. Ak sa Fraxiparine používa na prevenciu zníženia dávky u tejto kategórie pacientov, nie je to potrebné. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou, ktorí dostávajú Fraxiparine v profylaktických dávkach, je potrebné zníženie dávky o 25 %.
LMW heparín sa vstrekuje do arteriálnej línie dialyzačnej slučky v dostatočne vysokých dávkach, aby sa zabránilo zrážaniu krvi v dialyzačnej slučke. Farmakokinetické parametre sa zásadne nemenia, s výnimkou predávkovania, kedy môže prechod liečiva do systémovej cirkulácie viesť k zvýšeniu aktivity anti-Xa faktora v dôsledku konečnej fázy zlyhania obličiek.
Indikácie pre použitie lieku FRAXIPARIN
- prevencia tromboembolických komplikácií (počas chirurgických a ortopedických zákrokov; u pacientov s vysokým rizikom trombózy pri akútnom respiračnom a/alebo srdcovom zlyhaní na JIS);
- liečba tromboembolizmu;
- prevencia zrážania krvi počas hemodialýzy;
- liečba nestabilnej angíny pectoris a non-Q infarktu myokardu.
Dávkovací režim
Pri subkutánnom podaní sa liek výhodne podáva pacientovi v ľahu do podkožného tkaniva anterolaterálneho alebo posterolaterálneho povrchu brucha, striedavo z pravej a ľavej strany. Vloženie do stehna je povolené.
Aby sa predišlo strate lieku pri použití injekčných striekačiek, pred injekciou sa nemajú odstraňovať vzduchové bubliny.
Ihla by mala byť zasunutá kolmo, nie pod uhlom, do zovretého záhybu kože medzi palcom a ukazovákom. Záhyb sa má udržiavať počas celého obdobia podávania lieku. Po injekcii si miesto vpichu nešúchajte.
Na prevenciu tromboembolizmu vo všeobecnej chirurgickej praxi je odporúčaná dávka Fraxiparinu 0,3 ml (2850 anti-Xa ME) subkutánne. Liek sa podáva 2-4 hodiny pred operáciou, potom 1-krát denne. V liečbe sa pokračuje minimálne 7 dní alebo počas celého obdobia zvýšeného rizika trombózy, kým pacient nie je preradený do ambulantného režimu.
Na prevenciu tromboembólie pri ortopedických operáciách sa Fraxiparine podáva subkutánne v dávke stanovenej v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta v dávke 38 anti-Xa IU/kg, ktorá sa môže na 4. pooperačný deň zvýšiť až o 50 %. Počiatočná dávka sa predpisuje 12 hodín pred operáciou, 2. dávka - 12 hodín po ukončení operácie. Ďalej sa Fraxiparine naďalej používa 1-krát denne počas celého obdobia zvýšeného rizika trombózy, kým pacient nie je preradený do ambulantného režimu. Minimálna dĺžka liečby je 10 dní.
Pacienti s vysokým rizikom trombózy (zvyčajne na jednotkách intenzívnej starostlivosti / respiračné zlyhanie a/alebo infekcia dýchacieho traktu a/alebo srdcové zlyhanie/) Fraxiparine sa podáva subkutánne 1-krát denne v dávke nastavenej v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta. Fraxiparine sa užíva počas celého obdobia rizika trombózy.
Dávka fraxiparínu pri podávaní raz denne:
Pri liečbe nestabilnej angíny pectoris a non-Q infarktu myokardu sa Fraxiparine podáva subkutánne 2-krát denne (každých 12 hodín). Dĺžka liečby je zvyčajne 6 dní. V klinických štúdiách sa pacientom s nestabilnou angínou/non-Q infarktom myokardu Fraxiparine predpisoval v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou v dávke 325 mg denne.
Počiatočná dávka sa podáva ako jedna intravenózna bolusová injekcia, ďalšie dávky sa podávajú subkutánne. Dávka sa nastavuje v závislosti od telesnej hmotnosti vo výške 86 anti-Xa IU / kg.
Pri liečbe tromboembolizmu sa majú čo najskôr podať perorálne antikoagulanciá (pri absencii kontraindikácií). Liečba Fraxiparínom sa nezastaví, kým sa nedosiahnu cieľové hodnoty indikátora protrombínového času. Liek sa predpisuje subkutánne 2-krát denne (každých 12 hodín), zvyčajná dĺžka trvania kurzu je 10 dní. Dávka závisí od telesnej hmotnosti pacienta rýchlosťou 86 anti-Xa IU/kg telesnej hmotnosti.
Dávka pri podávaní 2-krát denne, trvanie 10 dní
Prevencia zrážania krvi v systéme mimotelového obehu počas hemodialýzy
Dávka Fraxiparinu sa má nastaviť pre každého pacienta individuálne, berúc do úvahy technické podmienky dialýzy.
Fraxiparine sa podáva raz do arteriálnej línie dialyzačnej slučky na začiatku každého sedenia. Pre pacientov bez zvýšeného rizika krvácania sú odporúčané počiatočné dávky stanovené v závislosti od telesnej hmotnosti, ale postačujúce na 4-hodinovú dialýzu.
Injekcia do arteriálnej línie dialyzačnej slučky na začiatku dialýzy
U pacientov so zvýšeným rizikom krvácania možno použiť polovicu odporúčanej dávky lieku.
Ak dialýza trvá dlhšie ako 4 hodiny, môžu sa podať ďalšie malé dávky Fraxiparinu.
Pri vykonávaní následných sedení dialýzy sa má dávka zvoliť v závislosti od pozorovaných účinkov.
Pacient by mal byť počas dialyzačného postupu sledovaný z dôvodu možný vznik krvácanie alebo príznaky tvorby trombu v dialyzačnom systéme.
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávky (s výnimkou pacientov s poruchou funkcie obličiek). Pred začatím liečby Fraxiparinom sa odporúča sledovať ukazovatele funkcie obličiek.
U pacientov s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (CC> 30 ml/min a< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
Vedľajší účinok
Nežiaduce reakcie sú prezentované v závislosti od frekvencie výskytu: veľmi často (> 1/10), často (> 1/100,< 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Zo systému zrážania krvi: veľmi často - krvácanie rôznej lokalizácie, častejšie u pacientov s inými rizikovými faktormi.
Z hemopoetického systému: zriedkavo - trombocytopénia; veľmi zriedkavo - eozinofília, reverzibilná po vysadení lieku.
Z tráviaceho systému: často - zvýšená aktivita pečeňových transamináz (zvyčajne prechodná).
Alergické reakcie: veľmi zriedkavo - angioedém, kožné reakcie.
Lokálne reakcie: veľmi často - tvorba malého subkutánneho hematómu v mieste vpichu; v niektorých prípadoch sa objavujú husté uzliny (neukazujúce zapuzdrenie heparínu), ktoré po niekoľkých dňoch zmiznú; veľmi zriedka - nekróza kože, zvyčajne v mieste vpichu. Vzniku nekrózy zvyčajne predchádza purpura alebo infiltrovaná alebo bolestivá erytematózna náplasť, ktorá môže, ale nemusí byť sprevádzaná celkovými príznakmi (v takýchto prípadoch treba liečbu Fraxiparine okamžite ukončiť).
Iné: veľmi zriedkavo - priapizmus, reverzibilná hyperkaliémia (spojená so schopnosťou heparínov potláčať sekréciu aldosterónu, najmä u rizikových pacientov).
Kontraindikácie pri užívaní lieku FRAXIPARIN
- trombocytopénia pri použití nadroparínu v anamnéze;
- príznaky krvácania alebo zvýšené riziko krvácania spojené s poruchou hemostázy (s výnimkou DIC, ktorá nie je spôsobená heparínom);
- organické ochorenia so sklonom ku krvácaniu (napríklad akútny vred žalúdka alebo dvanástnika);
- trauma alebo chirurgický zákrok na hlave a miecha alebo na oči;
- intrakraniálne krvácanie;
- akútna septická endokarditída;
- závažná renálna insuficiencia (KK<30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
- deti a dospievajúci (do 18 rokov);
- precitlivenosť na nadroparín alebo iné zložky lieku.
Fraxiparine sa má používať s opatrnosťou v situáciách spojených so zvýšeným rizikom krvácania: so zlyhaním pečene, zlyhaním obličiek, s ťažkou arteriálnou hypertenziou, s anamnézou peptických vredov alebo iných ochorení so zvýšeným rizikom krvácania, s poruchou krvného obehu v cievnatky a sietnice, v pooperačnom období po operáciách mozgu a miechy alebo očí, u pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg, s dĺžkou liečby presahujúcou odporúčanú (10 dní), v prípade nedodržania s odporúčanými liečebnými podmienkami (najmä predĺžením trvania a predĺžením dávky pri kurzovom užívaní), v kombinácii s liekmi, ktoré zvyšujú riziko krvácania.
Použitie lieku FRAKSIPARIN počas tehotenstva a laktácie
V súčasnosti existujú len obmedzené údaje o penetrácii nadroparínu cez placentárnu bariéru u ľudí. Preto sa používanie Fraxiparinu počas tehotenstva neodporúča, pokiaľ potenciálny prínos pre matku nepreváži riziko pre plod.
V súčasnosti sú len obmedzené údaje o vylučovaní nadroparínu do materského mlieka. V tejto súvislosti sa použitie nadroparínu počas laktácie (dojčenia) neodporúča.
V experimentálnych štúdiách na zvieratách sa nezistil žiadny teratogénny účinok vápenatej soli nadroparínu.
Aplikácia na porušenie funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neuskutočnili špeciálne štúdie o použití lieku.
Aplikácia na porušenie funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne ťažkou renálnou insuficienciou (CC> 30 ml/min a< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
U pacientov s miernou až stredne závažnou renálnou insuficienciou na liečbu tromboembólie alebo na prevenciu tromboembólie u pacientov s vysokým rizikom trombózy (s nestabilnou angínou pectoris a non-Q infarktom myokardu) sa má dávka znížiť o 25 %, v u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou je liek kontraindikovaný.
špeciálne pokyny
Osobitná pozornosť by sa mala venovať špecifickým pokynom na použitie pre každý liek patriaci do triedy heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou, pretože. môžu byť použité v rôznych dávkových jednotkách (ED alebo mg). Z tohto dôvodu je striedanie Fraxiparinu s inými LMWH počas dlhodobej liečby neprijateľné. Je tiež potrebné venovať pozornosť tomu, ktorý liek sa používa - Fraxiparine alebo Fraxiparine Forte, pretože. to ovplyvňuje dávkovací režim.
Odstupňované injekčné striekačky sú určené na výber dávky v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta.
Fraxiparine nie je určený na intramuskulárne podanie.
Keďže pri použití heparínov existuje možnosť rozvoja trombocytopénie (heparínom indukovaná trombocytopénia), počas celej liečby Fraxiparínom je potrebné sledovať hladinu krvných doštičiek. Boli hlásené zriedkavé prípady trombocytopénie, niekedy závažné, ktoré by mohli súvisieť s arteriálnou alebo venóznou trombózou, čo je dôležité zvážiť v nasledujúcich prípadoch: s trombocytopéniou; s výrazným znížením hladiny krvných doštičiek (o 30-50% v porovnaní s normálne ukazovatele); s negatívnou dynamikou z trombózy, pre ktorú je pacient liečený; s DIC. V týchto prípadoch sa má liečba Fraxiparínom prerušiť.
Trombocytopénia je imunoalergickej povahy a zvyčajne sa vyskytuje medzi 5. a 21. dňom liečby, ale môže sa vyskytnúť skôr, ak má pacient v anamnéze heparínom indukovanú trombocytopéniu.
V prípade heparínom indukovanej trombocytopénie v anamnéze (na pozadí používania konvenčných alebo nízkomolekulárnych heparínov) možno v prípade potreby predpísať Fraxiparine. V tejto situácii je však indikované prísne klinické sledovanie a minimálne denné meranie počtu krvných doštičiek. Ak sa vyskytne trombocytopénia, Fraxiparine sa má okamžite vysadiť. Ak sa trombocytopénia vyskytne na pozadí heparínov (bežných alebo s nízkou molekulovou hmotnosťou), potom by sa mala zvážiť možnosť predpisovania antikoagulancií iných skupín. Ak nie sú dostupné iné lieky, môže sa použiť iný heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou. V tomto prípade je potrebné denne sledovať počet krvných doštičiek. Ak po zmene lieku naďalej pretrvávajú príznaky počiatočnej trombocytopénie, liečba sa má čo najskôr ukončiť.
Je potrebné mať na pamäti, že kontrola agregácie krvných doštičiek na základe testov in vitro má obmedzená hodnota pri diagnostike heparínom indukovanej trombocytopénie.
U starších pacientov je pred začatím liečby Fraxiparínom potrebné vyhodnotiť funkciu obličiek.
Heparíny môžu potlačiť sekréciu aldosterónu, čo môže viesť k hyperkaliémii, najmä u pacientov so zvýšenou hladinou draslíka v krvi alebo u pacientov s rizikom rozvoja hyperkaliémie (s cukrovka chronické zlyhanie obličiek, metabolická acidóza alebo pri súčasnom užívaní liekov, ktoré môžu spôsobiť hyperkaliémiu počas dlhodobej liečby). U pacientov so zvýšeným rizikom vzniku hyperkaliémie sa má sledovať hladina draslíka v krvi.
Riziko spinálnych/epidurálnych hematómov je zvýšené u pacientov s epidurálnymi katétrami alebo pri súčasnom užívaní iných liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu (NSAID, antiagreganciá, iné antikoagulanciá). Riziko sa pravdepodobne zvýši aj pri traumatickej alebo opakovanej epidurálnej resp punkcie chrbtice. O otázke kombinovaného použitia neuraxiálnej blokády a antikoagulancií by sa malo rozhodnúť individuálne po posúdení pomeru účinnosť/riziko. U pacientov, ktorí už dostávajú antikoagulanciá, by mala byť opodstatnená potreba spinálnej alebo epidurálnej anestézie.
U pacientov, u ktorých je plánovaná elektívna operácia s použitím spinálnej alebo epidurálnej anestézie, by mala byť odôvodnená potreba zavedenia antikoagulancií. Ak pacient podstupuje lumbálna punkcia alebo spinálnej alebo epidurálnej anestézie, medzi zavedením Fraxiparinu a zavedením alebo odstránením spinálneho/epidurálneho katétra alebo ihly je potrebné dodržať dostatočný časový interval. Na identifikáciu príznakov a symptómov neurologických porúch je potrebné starostlivé sledovanie pacienta. Ak sa zistia poruchy neurologického stavu pacienta, je potrebná naliehavá vhodná liečba.
Pri prevencii alebo liečbe venóznej tromboembólie, ako aj pri prevencii zrážania krvi v mimotelovom obehovom systéme počas hemodialýzy sa neodporúča podávať Fraxiparine súčasne s liekmi, ako je kyselina acetylsalicylová, iné salicyláty, NSAID a antiagreganciá, pretože to môže zvýšiť riziko krvácania.
Fraxiparine sa má používať s opatrnosťou u pacientov užívajúcich perorálne antikoagulanciá, systémové kortikosteroidy a dextrány. Pri predpisovaní perorálnych antikoagulancií pacientom užívajúcim Fraxiparine sa má v ich užívaní pokračovať, kým sa protrombínový čas nestabilizuje na požadovanú hodnotu.
Vplyv na schopnosť viesť vozidlá a ovládacie mechanizmy
Neexistujú žiadne údaje o účinku Fraxiparinu na schopnosť viesť vozidlo alebo iné mechanizmy.
Predávkovanie
Symptómy: hlavným znakom predávkovania je krvácanie; je potrebné sledovať počet krvných doštičiek a ďalšie parametre systému zrážania krvi.
Liečba: drobné krvácanie si nevyžaduje špeciálnu terapiu (zvyčajne stačí znížiť dávku alebo oddialiť následné podanie). Protamín sulfát má výrazný neutralizačný účinok vo vzťahu k antikoagulačným účinkom heparínu, avšak v niektorých prípadoch môže byť anti-Xa aktivita čiastočne obnovená. Použitie protamín sulfátu je potrebné iba v závažných prípadoch. Malo by sa vziať do úvahy, že 0,6 ml protamínsulfátu neutralizuje asi 950 anti-Xa ME nadroparínu. Dávka protamín sulfátu sa vypočíta s prihliadnutím na čas, ktorý uplynul po zavedení heparínu, s možným znížením dávky antidota.
lieková interakcia
Riziko vzniku hyperkaliémie sa zvyšuje pri použití Fraxiparinu u pacientov užívajúcich draselné soli, draslík šetriace diuretiká, ACE inhibítory, antagonisty receptora angiotenzínu II, NSAID, heparíny (nízkomolekulárne alebo nefrakcionované), cyklosporín a takrolimus, trimetoprim.
Fraxiparín môže zosilniť účinok liekov, ktoré ovplyvňujú hemostázu, ako je kyselina acetylsalicylová a iné NSAID, antagonisty vitamínu K, fibrinolytiká a dextrán.
Inhibítory agregácie krvných doštičiek (okrem kyseliny acetylsalicylovej ako analgetika a antipyretika). liek, t.j. v dávke vyššej ako 500 mg; NSAID): abciximab, kyselina acetylsalicylová ako protidoštičková látka (t.j. v dávke 50-300 mg) pre kardiologické a neurologické indikácie, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidín, tirofiban zvyšujú riziko krvácania.
Podmienky výdaja z lekární
Liek sa vydáva na lekársky predpis.
Podmienky skladovania
Zoznam B. Liek by sa mal uchovávať mimo dosahu detí, mimo vykurovacích zariadení pri teplote neprevyšujúcej 30 ° C; nezmrazujte. Čas použiteľnosti - 3 roky.
Pokyny pre Fraxiparine sú citované z materiálov farmaceutického webu Vidal.
Informácie o cenách liekov sú analyzované podľa webovej stránky
91. Priame antikoagulanciá. Klasifikácia. Farmakodynamika heparínu a heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou. Indikácie. Vedľajšie účinky.
Antikoagulanciá- sú to lieky, ktoré inhibujú biologickú aktivitu hlavných plazmatických faktorov koagulačného systému alebo ich syntézu.
Klasifikácia
Všetky antikoagulanciá sú rozdelené do dvoch hlavných skupín:
Priame antikoagulanciá: nefrakcionovaný heparín a heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (nadroparín, enoxaparín atď.)
Nepriame antikoagulanciá (warfarín atď.)
Priame antikoagulanciá
Táto skupina zahŕňa nefrakcionovaný heparín (UFH) a heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH). Heparín je prirodzene sa vyskytujúca mukopolysacharidová zlúčenina nachádzajúca sa v žírnych bunkách. Molekulová hmotnosť prírodného heparínu sa pohybuje od 4 000 do 40 000. Frakcionáciou sa z prírodného UFH získavajú LMWH, ktoré majú molekulovú hmotnosť okolo 5000. Ich zástupcami sú enoxaparín, dalteparín, nadroparín a ďalšie liečivá.
LMWH majú oproti UFH nasledujúce výhody:
predvídateľnejší antikoagulačný účinok;
vyššia biologická dostupnosť pri subkutánnom podaní;
dlhší účinok a nižšia frekvencia podávania;
možnosť aplikácie bez laboratórnej kontroly;
hemoragické komplikácie a trombocytopénia sa pozorujú oveľa menej často;
pohodlnejšie na použitie, pretože sú dostupné v injekčných striekačkách vo fixných dávkach.
Farmakodynamika
Heparín, zavedený do ľudského tela, pôsobí rovnakým spôsobom ako endogénny: aktivuje antitrombín III a lipoproteínovú lipázu.
Indikácie
Prevencia a terapia tromboembolických ochorení a ich komplikácií, trombózy pri operáciách srdca a ciev, pri akútnom infarkte myokardu. Tiež na udržanie tekutého stavu krvi v prístrojoch srdca-pľúca a hemodialýze, na zabránenie zrážaniu krvi pri laboratórnych testoch, hlbokej žilovej trombóze.
Vedľajší účinok
Heparín môže spôsobiť vedľajší účinok zo strany rôzne systémy telo:
Pôsobením na koagulačný systém môže heparín vyvolať trombocytopéniu, gastrointestinálne krvácanie, krvácanie v mieste vpichu, v oblastiach vystavených tlaku, z chirurgických rán, ako aj krvácanie do iných orgánov.
Na strane tráviaceho systému je zaznamenaná nevoľnosť, strata chuti do jedla, vracanie, hnačka, zvýšená aktivita pečeňových transamináz.
Možné sú aj alergické reakcie: kožná hyperémia, pruritus, horúčka, žihľavka, rinitída, bronchospazmus, kolaps, anafylaktický šok.
Pri dlhodobom používaní sa zisťujú aj vedľajšie účinky z pohybového aparátu: osteoporóza, spontánne zlomeniny.
Iné: prechodná alopécia, hypoaldosteronizmus.
92. Nepriame antikoagulanciá. Farmakodynamika warfarínu. Vlastnosti farmakokinetiky a liekových interakcií. Indikácie, kontraindikácie, vedľajšie účinky.
Do skupiny nepriamych antikoagulancií patria deriváty kumarínu (warfarín atď.) a deriváty indandiónu (fenindión atď.). V súčasnosti je hlavným liekom warfarín, pretože spôsobuje menej alergických reakcií a má predvídateľnejší antikoagulačný účinok.
Na rozdiel od heparínu nepriame antikoagulanciá nemajú účinok in vitro, čo určuje názov nepriame.Všetky lieky sa užívajú perorálne.
Mechanizmus akcie
Nepriame antikoagulanciá inhibujú cyklus premien vitamínu K zapojených do syntézy rôznych faktorov zrážanlivosti krvi (II, YII, IX, X atď.), preto sa nazývajú aj antagonisty vitamínu K.
Farmakokinetika
Warfarín sa rýchlo a úplne vstrebáva. Maximálna plazmatická koncentrácia sa vytvorí po 12-36 hodinách.Účinok sa postupne rozvíja po 8-12 hodinách po podaní a pretrváva 2-5 dní po vysadení lieku. warfarín 97-99% sa viaže na plazmatické proteíny a je ľahko vytesnený z tejto zlúčeniny inými liekmi. Metabolizmus sa uskutočňuje v pečeni.
Laboratórne sledovanie účinnosti a bezpečnosti nepriamych antikoagulancií
Na sledovanie účinnosti a bezpečnosti nepriamych antikoagulancií sa predtým používal protrombínový čas (PT), ktorý sa meria v sekundách; protrombínový index (PI), ktorý sa meria v % a bežne je 80-110 %. V súčasnosti je štandardnou metódou kontroly medzinárodný normalizovaný pomer (INR), ktorý je bežne 0,7-1,1. Stanovenie ďalších parametrov koagulačného systému sa nevyžaduje.
Štúdie sa vykonávajú pred predpísaním lieku, v 3. deň prijatia, potom každý druhý deň počas týždňa a v budúcnosti raz za mesiac so stabilnými ukazovateľmi.
Kritérium účinnosti (terapeutická hypokoagulácia): zvýšenie INR o 2-2,5 krát. Počas stomatologických výkonov sa pri INR3 vyskytuje riziko krvácania.
Indikácie pre použitie Warfarínu
Liečivo sa používa na liečbu a prevenciu embólie a trombózy krvných ciev. Určené sú nasledujúce indikácie na použitie warfarínu:
venózna trombóza v akútnej forme, ako aj recidivujúca;
pľúcna embólia;
mŕtvice, prechodné ischemické záchvaty;
prevencia tromboembolických komplikácií u ľudí, ktorí mali infarkt myokardu;
sekundárna prevencia infarktu myokardu;
prevencia tromboembolických komplikácií u ľudí s chlopňovým ochorením srdca, fibriláciou predsiení, ako aj u tých, ktorí podstúpili protetické srdcové chlopne;
prevencia prejavov pooperačných trombóz.
Vedľajší účinok krvácajúca; zvýšená citlivosť na warfarín po dlhodobom používaní; anémia; nevoľnosť, vracanie; bolesť brucha; hnačka; eozinofília; žltačka; vyrážka; žihľavka; svrbenie; ekzém; nekróza kože; vaskulitída; strata vlasov; zápal obličiek; urolitiáza; tubulárna nekróza; reakcie z precitlivenosti, prejavujúce sa vo forme kožná vyrážka a charakterizované reverzibilným zvýšením koncentrácie pečeňových enzýmov, cholestatickou hepatitídou, vaskulitídou, priapizmom, reverzibilnou alopéciou a kalcifikáciou priedušnice.
93. Klasifikácia antikoagulancií. Porovnávacia charakteristika heparínov a syntetických priamych antikoagulancií (fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Farmakodynamika. Aplikácia, možné komplikácie.
Antikoagulanciá sú lieky majúci antikoagulačný účinok a aktivujúci riedenie krvi. To vám umožní obnoviť reologické vlastnosti a znížiť úroveň trombózy.
Drogy sú rozdelené do dvoch skupín v závislosti od ich účinku:
priame antikoagulanciá;
nepriame antikoagulanciá.
Priamo pôsobiace lieky na báze heparínu
Táto skupina liekov má priamy účinok na plazmatické kofaktory, ktoré inhibujú trombín. Hlavným predstaviteľom je heparín. Na základe toho existuje množstvo liekov, ktoré pôsobia podobne a majú spoluhláskový názov: "Ardeparín". "Nadroparín". "Clivarin". "Longiparin". "Sandoparin".
Nepriame drogy
Nepriame antikoagulanciá majú tendenciu inhibovať syntézu protrombínu, prokonvertínu, vianočného faktora a Stuartovho Prowerovho faktora v pečeni. Syntéza týchto faktorov závisí od úrovne koncentrácie vitamínu K1, ktorý je schopný premeniť sa na aktívnu formu pod vplyvom epoxidreduktázy. Antikoagulanciá môžu blokovať tvorbu tohto enzýmu, čo vedie k zníženiu produkcie vyššie uvedených faktorov zrážanlivosti.
Fondaparín sodný(obchodný názov Arikstra) je medicínsky produkt vo forme číreho bezfarebného roztoku. Je to priamo pôsobiaci antikoagulant a selektívny inhibítor faktora Xa.
Mechanizmus akcie
Antitrombotická aktivita lieku je dôsledkom selektívnej supresie faktora Xa. Mechanizmus účinku lieku spočíva v čiastočnej väzbe na proteín AT III, čím sa zvyšuje schopnosť neutralizovať faktor Xa. V dôsledku neutralizácie je inhibovaná tvorba trombov a trombínu. Aktívna zložka neinaktivuje trombín a neovplyvňuje krvné doštičky.
Indikácie:
na prevenciu tromboembolických komplikácií u pacientov, ktorí podstúpili ťažký ortopedický chirurgický zákrok na dolných končatinách; prítomnosť závažného koronárneho syndrómu, ktorý sa prejavuje intermitentnou angínou pectoris alebo infarktom myokardu; zablokovanie pľúcnej tepny; akútna hlboká žilová trombóza; terapia upchatia žíl u nechirurgických pacientov; akútny patognomický syndróm povrchových žíl dolných končatín bez obštrukcie hlbokých žíl; liečba akútnej pľúcnej embólie.
Možný vedľajší účinok: hematopoetický systém: krvácanie (vrátane intracerebrálneho a intrakraniálneho), talasémia, trombocytopénia, porucha krvácania, abnormality krvných doštičiek; metabolizmus: hypokaliémia; tráviaci systém: vracanie, nevoľnosť, gastritída, dyspepsia; dýchací systém: dýchavičnosť, kašeľ (v zriedkavých prípadoch).
Priame (selektívne) inhibítory trombínu (bivalirudín, dabigatran, argatroban)
| " |
Pre citáciu: Bitsadze V.O., Makatsaria A.D. Využitie nízkomolekulárnych heparínov v pôrodníckej praxi // RMJ. 2000. Číslo 18. S. 772
MMA pomenovaná po I.M. Sechenov
D o súčasnosti trombóza a tromboembolické komplikácie zostávajú hlavnou príčinou úmrtí vo väčšine rozvinutých krajín . Len v USA zomierajú na arteriálnu a venóznu trombózu ročne asi 2 milióny ľudí a približne rovnakému počtu pacientov sa ročne podarí prežiť epizódy hlbokej venóznej trombózy, tromboembólie, cerebrovaskulárnej trombózy, prechodných ischemických záchvatov, koronárnej trombózy, trombózy sietnice, atď. Dokonca aj z zhubné novotvary zomiera približne štyrikrát menej pacientov. To naznačuje, že trombóza je mimoriadnou príčinou morbidity a mortality v populácii vrátane matiek. Podľa zovšeobecnených údajov svetovej literatúry pripadá na 1000 pôrodov 2-5 trombotických komplikácií. 50 % všetkých venóznych tromboembolických komplikácií sa vyskytuje u žien mladších ako 40 rokov a zvyčajne sú spojené s tehotenstvom.
Aj pri fyziologicky prebiehajúcom tehotenstve, najmä v treťom trimestri, dochádza k hyperkoagulácii, ktorá je primárne spojená s takmer 200% zvýšením koagulačných faktorov I, II, VIII, IX, X v kombinácii s poklesom fibrinolytickej aktivity a prirodzeného antikoagulancia. (antitrombín III a proteín S) aktivitu. Okrem toho v treťom trimestri sa prietok krvi v žilách dolných končatín zníži na polovicu, čo je čiastočne spôsobené mechanickou obštrukciou venózneho odtoku tehotnou maternicou a čiastočne znížením tonusu žily. steny v dôsledku hormonálnych zmien v tele počas tehotenstva.
teda sklon k stagnácii krvi v kombinácii s hyperkoagulabilitou vytvára podmienky vedúce k zvýšenému riziku trombózy.Ďalšími rizikovými faktormi trombotických komplikácií môžu byť vek (nad 35 rokov), kardiovaskulárna patológia, endokrinné poruchy, preeklampsia, ochorenie obličiek, hnisavo-septické ochorenia, ako aj množstvo akútnych stavov (odtrhnutie placenty, embólia plodovej vody, dlhodobé zadržiavanie mŕtvy plod v maternici atď.). Hyperkoagulabilitu nahrádza intravaskulárna koagulácia, prejavujúca sa rôznymi formami diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC).
Treba si uvedomiť, že s rozšírením indikácií na cisársky rez je spojené aj zvýšené riziko trombózy v dôsledku operácie, výrazná zmena metabolizmu, trauma, prenikanie tromboplastických látok do krvného obehu, imobilizácia, spomalenie venózny prietok krvi atď.
Osobitné miesto medzi rizikovými faktormi tromboembolických komplikácií je obsadené purulentno-septické procesy v panvovej oblasti , keďže iliakálne, ovariálne, maternicové žily sa podieľajú na patologickom procese, ktorý môže byť komplikovaný bakteriálnymi pľúcna embólia. Súčasne zvýšená koncentrácia vysoko dispergovaných plazmatických proteínov (najmä fibrinogénu) dodatočne sprostredkuje zvýšenú štrukturálnu hyperkoagulabilitu.
Za posledné desaťročie klinický obraz obohatený o možnosti objasnenia množstva doteraz neznámych patogenetických foriem trombóz: imunitných, ako aj genetických či takzvaných dedičných defektov hemostázy, predisponujúcich k trombóze.
TO imunitné formy zahŕňajú trombózu v dôsledku heparínom indukovanej trombocytopénie (HIT), trombózu spojenú s cirkuláciou antifosfolipidových protilátok pri antifosfolipidovom syndróme, ako aj relatívne nedávno objavenú novú formu imunitnej trombózy spôsobenú autoprotilátkami proti von Willebrandovmu faktoru. Pri všetkých imunitných trombózach, bez ohľadu na genézu, dochádza k intravaskulárnej agregácii krvných doštičiek.
V posledných rokoch sa výrazne zmenil pohľad na patogenézu imunitnej trombózy. Ak sa doterajšie koncepty zredukovali na inhibíciu patofyziologicky dôležitých prirodzených antitrombotických činidiel (antigénov) protilátkami, tak v súčasnosti je hlavná úloha priradená väzbe protilátok cez rôzne proteíny na krvné bunky (trombocyty a pod.) alebo membránu endotelových buniek, po ktorej nasleduje aktivácia protrombotických mechanizmov týmito bunkami prostredníctvom ich Fcg RII receptorov alebo prostredníctvom komplementárnej kaskády.
Mechanizmy výskytu heparínom indukovanej trombocytopénie a trombózy spôsobenej HIT sa považujú za doteraz najštudovanejšie.
Rozlišovať 2 typy HIT : najčastejší I. typ má skorý nástup, sprevádzaný miernou trombocytopéniou, možno spojenou so schopnosťou heparínových frakcií (väčšinou nefrakcionovaných), ktoré nemajú antikoagulačnú aktivitu, zvyšovať aktivitu krvných doštičiek; II.
Základom liečby trombofilných stavov a DIC je odstránenie bezprostrednej príčiny ich výskyt (napríklad antibiotická terapia purulentno-septických procesov), ako aj vplyv na hlavné väzby patogenézy. Množstvo podmienok v pôrodníctve diktuje potrebu preventívnych opatrení.
Indikácie na prevenciu tromboembolických komplikácií počas tehotenstva a v popôrodnom období:
Tehotné ženy vo veku 35-40 rokov
Tehotné ženy s extragenitálnou patológiou, najmä s ochoreniami kardiovaskulárneho systému a obličiek
Viacpočetné tehotné ženy s ťažkou pôrodníckou anamnézou (hnisavé-septické ochorenia, prenatálna smrť plodu, retardácia rastu plodu, nefropatia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty)
Trombóza a tromboembolizmus v anamnéze
Tehotné ženy, ktoré sú indikované na operáciu počas tehotenstva
Komplikovaný priebeh tehotenstva, pôrodu a popôrodného obdobia: (nefropatia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, embólia plodovou vodou, hnisavé septické ochorenia, masívne transfúzie krvi)
Akútna trombóza a tromboembolizmus
Antifosfolipidový syndróm
Genetické formy trombofílie.
Kritériom antitrombotickej liečby v pôrodníckej praxi je jej účinnosť a bezpečnosť pre matku a plod. Z celého arzenálu antitrombotických látok (nepriame a priame antikoagulanciá, protidoštičkové látky, trombolytiká) Heparín sodný a jeho deriváty boli a zostávajú liekmi voľby . V pôrodníckej praxi zaujíma sodná soľ heparínu osobitné miesto vzhľadom na bezprostredný antikoagulačný účinok, existenciu antidota, jednoduché riadenie dávky, absenciu teratogénnych a embryotoxických účinkov. Nepriame antikoagulanciá prechádzajú placentou a majú teratogénne a embryotoxické účinky. Vo výnimočných prípadoch je ich použitie obmedzené na druhý trimester gravidity, kedy je ukončená organogenéza.
Avšak napriek mnohým výhodám má konvenčný nefrakcionovaný alebo vysokomolekulárny heparín množstvo nežiaducich vedľajších vlastností, ktoré sú predurčené najmä jeho štruktúrou. Nefrakcionovaný heparín (NG) je zmesou kyslých makromolekulárnych reťazcov sulfátovaných mukopolysacharidových aniónov s vysoko variabilnou molekulovou hmotnosťou od 4000 do 40000 D.
Ako je známe o hlavné účinky NG sú antitrombín a antitromboplastín . Tieto účinky sú založené na interakcii komplexu heparín-AT III s trombínom a komplexu heparín-AT III s množstvom koagulačných faktorov (Xa, XIIa, XIa, IXa). Inhibícia trombínu vyžaduje aspoň 18 cukrových zvyškov v molekule heparínu, čo je možné molekulovej hmotnosti nie menej ako 5400 D. Pomer anti-IIa- a anti-Xa-aktivity v NG je 1:1.
Vzhľadom na heterogenitu štruktúry má NG biologickú dostupnosť len 30 %, keďže sa viaže na mnohé proteíny, bunky (makrofágy, endotelové bunky atď.). Okrem toho je NG náchylný na vplyv antiheparínového faktora krvných doštičiek (faktor IV), ktorý tvorí komplex heparín-faktor. To je spojené s výskytom heparínovej imunitnej trombocytopénie v dôsledku tvorby protilátok proti tomuto komplexu (najnebezpečnejšia forma trombózy).
Jedným z nežiaducich účinkov heparínu sodného je deplécia AT III pri dlhodobom používaní vo vysokých dávkach, čo môže tiež spôsobiť hyperkoagulačný stav a spôsobiť trombózu. Je zrejmé, že zvýšenie dávky heparínu sodného v takejto situácii nevedie k antikoagulačnému účinku.
O intravenózne podanie polčas heparínu sodného je 2 hodiny, čo si vyžaduje časté podávanie lieku; pri subkutánnom podaní sa polčas NG zvyšuje v dôsledku predĺženej absorpcie z podkožného depa: v tomto prípade je možné použiť NG 2-krát denne po 12 hod.. Liečebný účinok NG sa dosiahne zvýšením aktivovanej parciálnej tromboplastínového času (APTT) 1,5-2, 5-krát v porovnaní s normou. Terapia NG si vyžaduje pravidelné laboratórne sledovanie kvôli riziku krvácania - hlavné vedľajší účinok NG. Ďalšie vedľajšie účinky NG zahŕňajú osteoporózu, alopéciu, nekrózu kože; je možný prejav reakcie z precitlivenosti.
Posledných 5-7 rokov klinickej medicíny aktívne realizované heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), ktoré sa osvedčili z tej najlepšej stránky, keďže vo väčšine prípadov vykazujú vyššiu antitrombotickú aktivitu a výrazne nižšiu závažnosť hemoragických komplikácií a iných nežiaducich účinkov.
LMWH sa získavajú depolymerizáciou NG, ich molekulová hmotnosť sa pohybuje od 4 do 8 kD. Depolymerizácia sa môže uskutočňovať chemickou, enzymatickou a fyzikálna metóda(g-žiarenie).
Zmena štruktúry molekuly heparínu, t.j. takmer 3-násobný pokles molekulovej hmotnosti viedol k zmenám farmakodynamiky a farmakokinetiky. LMWH majú vyššiu biologickú dostupnosť ako NG (asi 98 %) a dlhší polčas. LMWH sa menej viažu na rôzne proteíny a bunky. Na rozdiel od NG ich renálny klírens výrazne prevažuje nad celulárnym (čo je dôležité zvážiť u pacientov s renálnou insuficienciou). Okrem toho sa LMWH viaže na endotelové bunky v oveľa menšej miere ako NG, čo tiež zabezpečuje dlhodobú cirkuláciu v plazme (2-4 krát dlhšiu).
NMG nemajú antitrombínové vlastnosti a preto nespôsobujú hypokoaguláciu . Antitrombotický účinok LMWH závisí najmä od jeho účinku na faktor Xa.
Ak však LMWH obsahuje frakcie s molekulovou hmotnosťou vyššou ako 5400 D, čo je ekvivalentné viac ako 18 disacharidovým zvyškom, potom sa prejavuje aj anti-IIa aktivita. V jednom z najstarších LMWH, kalcium nadroparíne, ktorého priemerná molekulová hmotnosť je 4500 D, je vďaka frakciám s molekulovou hmotnosťou vyššou ako 5400 D pomer aktivity anti-IIa a anti-Xa 1:4 .
LMWH tiež prispievajú k aktivácii fibrinolýzy uvoľňovaním tkanivového plazminogénového aktivátora t-PA z endotelu; okrem toho sú menej náchylné na pôsobenie doštičkového antiheparínového faktora IV, a preto je menej pravdepodobné, že spôsobia heparínovú imunitnú trombocytopéniu.
Antitrombotický účinok LMWH sa dlho spájal výlučne s anti-Xa aktivitou, až kým nebolo jasné, že iba 30 % aktivity LMWH sa uskutočňuje prostredníctvom AT III a 70 % prostredníctvom takzvaného inhibítora vonkajšej koagulačnej dráhy TFPI, interakcia s heparínovým kofaktorom II, inhibícia prokoagulačného účinku leukocytov, aktivácia fibrinolýzy, modulácia vaskulárneho endotelu (sprostredkovaná receptormi a nereceptormi). To vysvetľuje, prečo pacienti zostávajú v „antitrombotickom stave“ po subkutánnom podaní profylaktickej dávky LMWH počas 24 hodín, napriek tomu, že už 12 hodín po injekcii nie je zistená žiadna anti-Xa aktivita.
Pokrok v oblasti hemostaziológie ukázal, že pri vzniku väčšiny trombotických javov zohráva obrovskú úlohu aktivácia vonkajšej koagulačnej dráhy a uvoľnenie tkanivového faktora do krvi (TF). Tento mechanizmus prevláda v tehotenstve, v perinatálnom, pooperačnom období, pri purulentno-septických ochoreniach, antifosfolipidovom syndróme (APS), obezite, onkologických a mnohých kardiovaskulárnych ochoreniach, ako aj pri rade súvisiacich stavov: srdcové chyby, kava filter, perkutánne transluminálna koronárna angioplastika, pľúcna embólia, syndróm pulmonálnej tiesne, abrupcia placenty, embólia plodovou vodou atď.
Faktor TFPI alebo inhibítor koagulácie spojenej s lipoproteínom (faktor LACI) je silný prirodzený inhibítor vonkajšej koagulačnej dráhy. LMWH dokáže výrazne zvýšiť jeho hladinu v krvi. Faktor TFPI riadi mechanizmus negatívnej spätnej väzby sprostredkovaný faktorom Xa a inhibuje množstvo komplexov, ktoré prostredníctvom tvorby protrombinázy vedú k tvorbe trombínu a potom fibrínu.
TFPI má aj iné farmakologické vlastnosti ako potenciálne antitrombotikum: je inhibítorom tvorby proteáz, priamym inhibítorom faktora Xa a elastázy, inhibítorom vyvolaným TF aktiváciou krvných doštičiek a makrofágov; interaguje s lipoproteínmi s nízkou hustotou so zmenou ich patogenetickej úlohy (najmä pri ateroskleróze), interaguje s vaskulárnym endotelom, zabezpečuje moduláciu endogénnych glykozaminoglykánov a neutralizuje endogénne vytvorený TF.
Za normálnych fyziologických podmienok sa TFPI syntetizuje v mikrovaskulárnom endoteli a v malých množstvách megakaryocytmi a makrofágmi a nie je syntetizovaný normálnymi hepatocytmi alebo endotelom veľkých ciev. Menšie množstvá TFPI pochádzajú z fibroblastov, ale po aktivácii týchto buniek sa hladina TFPI zvýši 6-8-násobne.
Ak sa vrátime k účinkom LMWH, treba poznamenať, že bez ohľadu na patogenetický mechanizmus trombózy majú spoločné aktiváciu trombínovej dráhy a výhodou LMWH je ich schopnosť zabrániť tvorbe trombínu . Vzhľadom na nižšiu závislosť antitrombotického účinku LMWH od hladiny AT III ako NG, môžeme uvažovať o použití LMWH u pacientov s deficitom AT III.
Na rozdiel od NG, vďaka nižšej molekulovej hmotnosti a väčšej biologickej dostupnosti, LMWH cirkulujú v krvi dlhšie a poskytujú predĺžený antitrombotický účinok pri výrazne nižších denných dávkach. Možno jedna subkutánna injekcia lieku denne: lieky nespôsobujú tvorbu hematómov v oblasti injekcie.
LMWH nespôsobuje hypokoaguláciu, pretože antitrombotický účinok je zameraný na inhibíciu faktora Xa a vonkajšej dráhy zrážania krvi; 4 krvné doštičky sú oveľa menej ovplyvnené antiheparínovým faktorom, preto zriedkavo spôsobujú trombocytopéniu a nespôsobujú imunitnú trombózu (tabuľka 1).
Vzhľadom na mechanizmus účinku LMWH a výsledky ich použitia v širokej klinickej praxi sa väčšina výskumníkov domnieva, že pri použití LMWH na profylaktické účely nie je potrebná laboratórna kontrola. Napriek tomu ich antikoagulačný účinok možno posúdiť pomocou anti-Xa aktivity. Biologické metódy monitorovania terapie NG a LMWH, berúc do úvahy ich vplyv na rôzne zložky hemostatického systému, sú uvedené v tabuľke 2.
Pred príchodom LMWH bola kontrola terapie zameraná na zabezpečenie adekvátnej dávky NG, aby sa predišlo nebezpečným hemoragickým komplikáciám. Pri použití LMWH prakticky nevzniká problém hypokoagulačných účinkov. Je však veľmi dôležité kontrolovať účinnosť lieku. Na tento účel sa môžu použiť markery trombofílie, ako je komplex trombín-antitrombín, fragmenty protrombínu F1+2 a najmä produkty degradácie fibrínu-fibrinogénu. Markery intravaskulárnej koagulácie a trombofílie sú uvedené v tabuľke 3.
Preukázanie absencie transplacentárneho prechodu LMWH otvorilo veľké možnosti pre jeho široké uplatnenie v pôrodníckej praxi, najmä u tehotných žien s ochoreniami kardiovaskulárneho systému, s APS a pri mnohých stavoch sprevádzaných trombofíliou a intravaskulárnou koaguláciou. Prevažujúci účinok LMWH na vonkajšiu dráhu zrážania krvi otvára lákavé vyhliadky na liečbu endotelových zmien pri preeklampsii.
Skúsenosti s LMWH nadroparín vápnik (Fraxiparine) v pôrodníckej praxi uvádza, že LMWH sú liekmi voľby v prevencii tromboembolických komplikácií u tehotných žien s umelými srdcovými chlopňami, keďže tieto pacientky potrebujú dlhodobé (cez tehotenstvo, pôrod) užívanie antikoagulancií, ako aj u tehotných žien s umelou srdcovou chlopňou. cava filtra, u pacientov s trombózou v anamnéze a deficitom prírodných antikoagulancií – AT III a proteínu C ako prevencia tromboembolických komplikácií po r. cisársky rez a v popôrodnom období u vysokorizikových skupín pre tieto komplikácie. LMWH sú prospešné u žien s opakovaným potratom a APS. Je to patogeneticky opodstatnené tým, že LMWH ovplyvňujú tie poruchy hemostázy, ktoré sú vyvolané lupusovým antikoagulantom, antikardiolipínmi, ich komplexmi, a to narušením dráhy aktivácie a účinku proteínu C, poškodením endotelu a zhoršeným uvoľňovaním AT III, TFPI, prostacyklín atď. LMWH teda bránia rozvoju mikro- a makrotrombózy pri APS.
Pozitívnou vlastnosťou LMWH (najmä kalcium nadroparínu) je úľavu do 2-3 dní od DIC u tehotných žien s preeklampsiou . Spravidla je to sprevádzané regresiou ochorenia. Ak však hlavné prejavy preeklampsie nevymiznú, potom je terapia LMWH dlhšie ako 1 týždeň nevhodná. Možno pozorovaný pozitívny účinok LMWH u tehotných žien s počiatočné formy preeklampsia je spôsobená účinkom na endotel. Okrem stabilizačného účinku protidoštičkových látok a antikoagulancií LMWH zabraňujú expresii von Willebrandovho faktora na endoteli.
Rozlišujte medzi profylaktickými a terapeutickými dávkami LMWH . Dôležitá zostáva otázka dĺžky terapie, ktorá závisí od základného ochorenia. U gravidných žien s dedičnou trombofíliou je teda nevyhnutné užívať LMWH počas celého tehotenstva. Vzhľadom na to, že pri dedičnej trombofílii, ako aj v rade iných prípadov je antikoagulačná liečba nevyhnutná počas celého tehotenstva, je LMWH liekom voľby aj preto, že pri dlhodobej terapii nespôsobuje osteopéniu. U tehotných žien s cava filtrom sa LMWH používa v treťom trimestri, počas pôrodu a v popôrodnom období; so súčasným APS - počas tehotenstva so striedaním preventívnych a terapeutických dávok; u tehotných žien s umelými srdcovými chlopňami sa LMWH používajú od tretieho trimestra tehotenstva.
Prevencia tromboembolických komplikácií po cisárskom reze je dôležitá najmä pri kombinácii viacerých rizikových faktorov: extragenitálne ochorenia (najmä srdcová patológia), obezita, APS atď. Trvanie je minimálne 10 dní. Profylaktická dávka jedného z prvých a najviac študovaných LMWH, nadroparínu vápenatého (Fraxiparine), je zvyčajne 150 JIS/kg subkutánne raz denne (zvyčajne 0,3 mg). Je potrebné poznamenať, že anti-Xa aktivita nadroparínu vápenatého sa častejšie meria v anti-Xa jednotkách JIS. 1 JIS zodpovedá 0,41 medzinárodnej jednotky anti-Xa.
Roztok fraxiparínu je dostupný v jednorazových injekčných striekačkách s objemom 0,3, 0,4, 0,6, 1 ml. Je vhodné používať, injekcie sú bezbolestné a nezanechávajú hematómy. Liečivo sa podáva injekčne pod kožu brušnej steny, čo umožňuje jeho použitie ambulantne.
Využitie LMWH v pôrodníckej praxi tak otvára nové perspektívy pre efektívnu prevenciu a liečbu tromboembolických komplikácií, ochorení spojených s DIC, ako aj šokových a šokových stavov.
Vápnik nadroparín -
Fraxiparine (obchodný názov)
(Sanofi Synthelabo)
Od mojich pacientok, ktoré plánujú alebo už vstúpili do tehotenstva a dostali recept na nízkomolekulárne heparíny, počúvam frázy o „zriedení hustej krvi“ a o „zlepšení hemostázy“. Navyše pri výsluchu sa často ukáže, že takéto frázy prebrali od zdravotníkov. Sestra odoberie krv na analýzu a zalapá po dychu: „Ach, akú máš hustú krv, také niečo som ešte nevidela!“. Doktor, ktorý sa zamyslene pozrel na nepochopiteľné vlnovky v 20 genetických testoch a pol tuctu koagulogramových testov a videl zrozumiteľné slová „mutácia“ a tučné čísla, ktoré presahujú hranice referenčného intervalu, vyhlasuje: „Áno, hemostáza je hlúposť . Koagulabilita je vysoká a mutácie ... “
No to je všetko. Ďalej, akékoľvek "pozitívne" zmeny v analýzach budú dôkazom správnosti vymenovania a úspešnosti liečby a "negatívne" (nehovoriac o komplikáciách tehotenstva) - dôkazom zákernosti a závažnosti ochorenia.
A vlastne, čo ľudia zvyčajne chcú od tehotenstva? Dovolím si navrhnúť: aby to prebehlo bez komplikácií a narodilo sa donosené zdravé bábätko. V zásade je fuk, čo sa tam deje v analýzach, ak všetko dobre dopadne a skončí dobre. Zdravé dieťa v konečnom dôsledku a absencia komplikácií sú dôležité výsledky (kritériá, „koncové body“) a analýzy sú sekundárne („náhradné“). Nahliadnime do kuchyne vedeckej medicíny, databázy PubMed – čo je na tomto probléme zaujímavé z hľadiska základných, klinických výstupov?
Vymenovanie heparínov počas tehotenstva môže teoreticky sledovať 2 ciele.
- Zvýšenie pravdepodobnosti termínu a narodenia zdravého dieťaťa.
- Prevencia venóznych tromboembolických komplikácií (VTEC).
Venóznych tromboembolických komplikácií sa nedotkneme.
Použitie LMWH u žien s opakovaným potratom. Randomizovaná multicentrická štúdia vo viacerých nemocniciach v Nemecku a Rakúsku.
Ann Intern Med. 5. mája 2015;162(9):601-9. Nízkomolekulárny heparín pre ženy s nevysvetliteľnou opakovanou stratou tehotenstva: multicentrická štúdia s minimalizačnou randomizačnou schémou. Schleussner E a kol.; skupina ETHIG II.
Pozorovanie sa uskutočnilo u 449 tehotných žien. 2 skupiny tehotných žien, jednej boli podávané multivitamíny, druhej multivitamíny + dalteparín (Fragmin)
Neboli zistené rozdiely v prenášaní tehotenstva do termínu 24. týždňa, narodení živého dieťaťa a rozvoji neskorých komplikácií tehotenstva.
Záver: použitie LMWH u žien s opakovaným potratom nezvyšuje pravdepodobnosť tehotenstva a narodenia zdravého dieťaťa.
LMWH znižujú riziko komplikácií tehotenstva závislých od placenty. Metaanalýza výsledkov 6 RCT.
Krv. 6. februára 2014;123(6):822-8. Metaanalýza heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou na prevenciu rekurentných komplikácií tehotenstva sprostredkovaných placentou. Rodger M.A. et al., Študijná skupina nízkomolekulárneho heparínu pre placentou sprostredkované komplikácie tehotenstva.
Abstrakt začína vetou: „35-ročná žena s ťažkými komplikáciami spojenými s placentou počas dvoch minulých tehotenstiev si kladie otázku: pomôžu heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou zabrániť komplikáciám súvisiacim s placentou v ďalšom tehotenstve?“ Na zodpovedanie tejto otázky autori vykonali metaanalýzu štúdií nájdených v databáze Medline, OVID a registri Cochrane RCT na túto tému.
Výsledok štúdie:
LMWH znižujú riziko komplikácií tehotenstva závislých od placenty. Závažné komplikácie závislé od placenty (preeklampsia, potrat dlhší ako 20 týždňov, predčasný pôrod, nízka pôrodná hmotnosť) sa v skupine s LMWH vyvinuli u 18,7 % tehotných žien, v skupine bez LMWH u 42,9 %. (Celkovo bolo pozorovaných 848 tehotných žien).
V diskusii autori poznamenávajú, že zjavne vymenovanie LMWH neznižuje riziko skorej straty tehotenstva. Podporujú to ich metaanalytické údaje (hoci zameraním štúdie boli neskoré straty) a výsledky niekoľkých štúdií. v posledných rokoch(uvádza sa zoznam). Podľa autorov ide zrejme o úplne iné mechanizmy týchto strát. Heparíny môžu zabrániť trombóze placentárnych ciev v neskorom tehotenstve, ale skoré dátumy sú bezmocní, aby pomohli – neexistuje „bod aplikácie“.
Existuje súvislosť medzi trombofíliou (tradične sa myslia len polymorfizmy II a V faktorov) a tehotenskými komplikáciami? Autori zaznamenali mierne zvýšenie rizika straty plodu v prítomnosti Leidenského polymorfizmu a žiadne zvýšenie rizika v prítomnosti polymorfizmu protrombínového génu. okrem toho neexistovala žiadna súvislosť medzi prenášaním týchto polymorfizmov a rozvojom komplikácií závislých od placenty. A to znamená, že trombofília existuje alebo nie - je nepravdepodobné, že by to ovplyvnilo účinnosť LMWH pri znižovaní rizika komplikácií závislých od placenty.
Ako vidíte, nehovoríme o žiadnych analýzach na posúdenie rizík a na rozhodnutie, či predpísať antikoagulanciá alebo nie. Hodnotenie rizika opäť vychádza z histórie. A LMWH je v určitých situáciách mimoriadne dôležitý! Ale len nie preto, aby „riedili krv“.
- Kaandorp SP. Aspirín plus heparín alebo samotný aspirín u žien s opakovaným potratom. N Engl J Med 2010; 362 (17):1586-1596.
- Clark P; Spolupracovníci Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN). Štúdia SPIN (Scottish Pregnancy Intervention): multicentrická, randomizovaná kontrolovaná štúdia nízkomolekulárneho heparínu a nízkej dávky aspirínu u žien s opakovaným potratom. Krv 2010; 115 (21):4162-4167.
- Laskin CA. Nízkomolekulárny heparín a aspirín na opakované straty tehotenstva: výsledky randomizovanej, kontrolovanej štúdie HepASA. J Rheumatol 2009; 36 (2):279-287.
- Fawzy M. Možnosti liečby a výsledok tehotenstva u žien s idiopatickým opakovaným potratom: randomizovaná placebom kontrolovaná štúdia. Arch Gynecol Obstet 2008; 278 (1):33-38.
- Badawy AM, Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou u pacientov s opakujúcimi sa skorými potratmi neznámej etiológie. J Obstet Gynaecol 2008; 28 (3):280-284.
- Dolitzky M. Randomizovaná štúdia tromboprofylaxie u žien s nevysvetliteľnými po sebe nasledujúcimi opakovanými potratmi Fertil Steril 2006; 86 (2):362-366.
- Visser J. Tromboprofylaxia pri opakovanom potrate u žien s trombofíliou alebo bez nej. HABENOX: randomizovaná multicentrická štúdia. Thromb Haemost2011; 105 (2):295-301.
Flebológ Ilyukhin Evgeny
