nefrotski sindrom- To poškodbe ledvic, za katero so značilni proteinurija, hipoalbuminemija in hiperholesterolemija, ki se vizualno pogosteje kaže z otekanjem nog in obraza. Edem se razvije postopoma, v redkih primerih v nekaj dneh. Nefrotski sindrom je lahko posledica nefritisa, kroničnega glomerulonefritisa ali drugih resnih stanj. V nekaterih primerih vzroka težave ni mogoče ugotoviti. Najpogosteje se nefrotski sindrom pojavi pri otrocih, mlajših od pet let, pa tudi pri odraslih, mlajših od petintrideset let.

Osnova za razvoj tega sindroma je kršitev beljakovin in metabolizem maščob. Proteini in lipidi, ki so v povečani količini v bolnikovem urinu, pronicajo skozi stene tubulov, povzročajo presnovne motnje v epitelijskih celicah. Prav tako je treba opozoriti, da imajo avtoimunske motnje pomembno vlogo pri razvoju nefrotskega sindroma.

Zanimiva dejstva

• Leta 1842 je nemški fiziolog Karl Ludwig predlagal, da je filtracija vode in različnih snovi prva faza uriniranja.
• V začetku dvajsetih let prejšnjega stoletja je ameriški fiziolog dokazal hipotezo Karla Ludwiga tako, da je s posebno pipeto preluknjal glomerularno kapsulo in nato pregledal njeno vsebino.
• Koncept "nefrotskega sindroma" je bil prvič napisan leta 1949.
• Leta 1968 je bil izraz nefrotski sindrom uveden na seznam WHO (Svetovna zdravstvena organizacija).
• V enem dnevu pri odraslem človeku v ledvicah nastane 180 litrov predhodnega urina, 178,5 litra se ga posrka nazaj in posledično nastane približno liter in pol končnega urina.
• Na dan se skozi kožo izloči 900 ml tekočine, skozi črevesje sto mililitrov in skozi ledvice 1500 ml.
• Glede na to, da je skupna prostornina človeške plazme približno tri litre, se v ledvicah predela in filtrira približno šestdesetkrat na dan.
• Med filtracijo glomerularne kapilare ne prepuščajo beljakovin, lipidov in krvnih celic.
• Notranja plast kapilar ledvičnega glomerula vsebuje na tisoče mikroskopskih lukenj.
• Ena ledvica vsebuje približno milijon nefronov (strukturna in funkcionalna enota ledvic).

Anatomija ledvic

Anatomija ledvic

Ledvica je sečilni organ, katerega produkt izločanja je urin.

Ta organ je seznanjen in se nahaja v ledvenem delu na hrbtu trebušno steno. Desna ledvica je zaradi pritiska jeter nanjo nekoliko nižja od leve.

zunanja struktura	Notranja struktura
Ledvica je v obliki fižola, z gladko površino, temno rdeče barve. Zunaj je ledvica prekrita z vlaknasto kapsulo. Na vrhu ledvic so nadledvične žleze, spredaj notranji organi, za njimi pa mejijo na diafragmo in hrbtne mišice. Ledvice so povezane z arterijami, venami in sečevodom, ki prenaša urin v mehur.	V notranjosti ledvice je sinus, ki je sestavljen iz majhnih ledvičnih čaš, ki se združijo v velike ledvične čaše, ki prehajajo v ledvično medenico. Stena ledvičnega sinusa je sestavljena iz kortikalne, robne in notranje medule ( ima obliko piramide).

Ledvične funkcije

• izločanje ( oddajajo odvečno vodo, odpadke, ki vsebujejo dušik);
• zaščitna ( odstrani strupene spojine iz telesa);
• sodeluje pri homeostazi ohranjanje stalne sestave notranjega okolja);
• hematopoetski ( izločajo eritropoetin, ki spodbuja nastajanje rdečih krvničk v rdečem kostnem mozgu);
• uravnavanje krvnega tlaka ( z določenimi reakcijami nadzorujejo raven krvnega tlaka).

Mehanizem filtracije

Za normalno življenje potrebujejo vse celice živega organizma tekoči medij, v katerem je opaziti uravnoteženo vsebnost vode in hranil. Iz tkivne tekočine celice uživajo hrano, potrebno za rast, preko nje pa se odstranjujejo odpadni produkti celičnega delovanja. Hkrati je treba v tkivni tekočini vzdrževati stalno ravnovesje hranilnih in odpadnih snovi. Ledvice so učinkovit filtracijski aparat, saj odstranjujejo celične odpadke iz telesa in vzdržujejo uravnoteženo sestavo tkivne tekočine.

Ledvice so sestavljene iz drobnih strukturnih in funkcionalnih enot – nefronov.

Nefron je sestavljen iz naslednjih oddelkov:

• ledvično telesce ( vključuje Bowmanovo kapsulo in preplet krvnih kapilar);
• zaviti tubuli ( proksimalno in distalno);
• nefronska zanka ( zanka Henle).

Nefroni čistijo kri, ki teče skozi ledvično arterijo v glomerule krvnih kapilar. Absorbirajo skoraj vse snovi, z izjemo velikih eritrocitov in plazemskih beljakovin; slednji se zadržujejo v krvnem obtoku. Človeško telo zaradi razgradnje beljakovin tvori za telo škodljive dušikove odpadne produkte, ki se nato izločijo v obliki sečnine, ki jo vsebuje urin.

Glomerulna filtracijska pregrada je sestavljena iz treh struktur:

• endotelij s številnimi luknjami;
• bazalna membrana glomerularnih kapilar;
• glomerularni epitelij.

Glomerularne strukturne spremembe, ki lahko povzročijo proteinurijo, nastanejo zaradi poškodbe podocitov ( celice kapsule glomerula), endotelijska površina kapilare ali njena bazalna membrana.

Očiščena tekočina nato vstopi v arkuatni ledvični tubul; njene stene sestavljajo celice, ki absorbirajo za telo koristne snovi in ​​jih vračajo nazaj v krvni obtok. Voda in mineralne soli se absorbirajo v količini, ki jo telo potrebuje za vzdrževanje notranjega ravnovesja. Snovi, ki se izločajo s sečnino, vključujejo kreatin, sečno kislino, odvečne soli in vodo. Pri izhodu iz ledvic ostanejo v urinu le produkti razpadanja, ki jih telo ne potrebuje.

Torej, proces nastajanja urina vključuje naslednje mehanizme:

• filtriranje ( vključuje filtracijo krvi in ​​tvorbo primarnega urina v ledvičnem telescu);
• reabsorpcija ( voda in hranila se ponovno absorbirajo iz primarnega urina);
• izločanje ( sproščanje ionov, amoniaka, pa tudi nekaterih zdravilnih snovi).

Zaradi zadnjih dveh procesov ( reabsorpcijo in sekrecijo) v tubulih ledvic, končni ( sekundarni) urin.

Urin se sprva izloča skozi luknjice na papilah piramid in vstopi v male in nato v velike ledvične čašice. Nadalje se urin spusti v ledvično medenico in pade v ureterje, nato pade v mehur. Tu se kopiči, nato pa se iz njega izloči skozi sečnico.

Vsak dan ledvice prečistijo približno sto osemdeset litrov vode, večina se jo ponovno absorbira, okoli 1500 - 2000 ml pa izstopi z urinom.

Zahvaljujoč ledvicam se uravnava skupna vsebnost vode v telesu. Ledvice delujejo pod vplivom stimulativnih hormonov, ki jih proizvajata nadledvična žleza in hipofiza.

Ko ledvice prenehajo delovati, se odpadki ne izločajo iz telesa. Če se stanje ne popravi pravočasno, pride do splošne zastrupitve telesa, kar lahko posledično povzroči smrt osebe.

Vzroki nefrotskega sindroma

Nefrotski sindrom je lahko primarni kot manifestacija določene ledvične bolezni ali sekundarni kot ledvična manifestacija splošne sistemske bolezni. Tako v prvem kot v drugem primeru je bistvena značilnost tega sindroma poškodba glomerularnega aparata.

Obstajajo naslednji glavni vzroki nefrotskega sindroma:

• dedna nefropatija;
• membranska nefropatija ( nefropatija minimalnih sprememb);
• žariščni sklerozirajoči glomerulonefritis;
• primarna ledvična amiloidoza.

Obstajajo naslednje sekundarni vzroki ki prispevajo k razvoju nefrotskega sindroma:

• amiloidoza;
• virusne okužbe ( na primer hepatitis B, hepatitis C, virus humane imunske pomanjkljivosti);
• preeklampsija;
• kronični glomerulonefritis;
• nefropatija nosečnic;

K razvoju nefrotskega sindroma praviloma prispevajo imunske spremembe. Antigeni, ki krožijo v človeški krvi, izzovejo imunski odziv, zaradi česar opazimo tvorbo protiteles za odstranjevanje tujih delcev.

Antigeni so dveh vrst:

• eksogeni antigeni ( na primer virusne, bakterijske);
• endogeni antigeni ( na primer krioglobulini, nukleoproteini, DNK).

Resnost poškodbe ledvic je odvisna od koncentracije imunskih kompleksov, njihove strukture in trajanja izpostavljenosti telesu.

Aktivirani procesi zaradi imunskih reakcij vodijo v razvoj vnetnega procesa in negativno vplivajo na bazalna membrana glomeruli kapilar, kar vodi do povečanja njihove prepustnosti ( kar povzroči proteinurijo).

Treba je opozoriti, da pri boleznih, ki niso povezane z avtoimunskimi procesi, mehanizem razvoja nefrotskega sindroma ni bil v celoti raziskan.

Simptomi nefrotskega sindroma

Klinični znaki nefrotskega sindroma so bolj odvisni od bolezni, ki je povzročila njegov razvoj.

Bolnik z nefrotskim sindromom ima lahko naslednje klinične simptome:

• otekanje;
• kršitev splošnega stanja;
• sprememba diureze.

Simptom	Razvojni mehanizem	Značilnost simptoma
Edem	Obstajajo naslednji mehanizmi za razvoj ledvičnega edema: Zaradi zmanjšanja izločevalne funkcije ledvic v krvi pride do povečanja ravni natrijevega klorida, kar povzroči zadrževanje vode v krvnih žilah. Če volumen krožeče tekočine preseže dovoljeno hitrost, začne pronicati skozi posode v bližnja tkiva, kar povzroči njihovo otekanje. Albumin je beljakovina v krvni plazmi in v večji meri določa njen onkotski tlak. Pri nefrotskem sindromu pride do čezmernega izločanja te beljakovine z urinom. Izguba albumina povzroči kršitev onkotičnega tlaka, kar posledično povzroči sproščanje tekočine iz krvnih žil v tkiva. Vnetne bolezni Ledvice povečajo prepustnost sten krvnih žil, kar vodi do sproščanja tekočine v okoliška tkiva.	So prevladujoča značilnost nefrotskega sindroma in zanje je značilno kopičenje tekočine v tkivih. Sprva se na obrazu periorbitalno razvije edem tkiva ( okoli oči), na licih, čelu in bradi, ki tvorijo tako imenovani "nefrotični obraz". Poleg tega se lahko edematozna tekočina kopiči v mehkih tkivih, pogosteje v ledvenem delu, in se razširi tudi na zgornje in spodnje okončine. V hudih primerih se tekočina začne kopičiti v različnih votlinah in vodi do razvoja: ascites ( kopičenje tekočine v trebuhu); hidroperikard ( kopičenje edematozne tekočine v perikardialni votlini); hidrotoraks ( kopičenje tekočine v plevralni votlini). Kombinacija edema ascitesa, hidrotoraksa in hidroperikarda vodi do razvoja anasarke ( otekanje celega telesa).
Sprememba kože	Te spremembe so posledica sproščanja produktov presnove dušika skozi kožo.	Koža bolnikov z nefrotskim sindromom je bleda in suha. Obstaja tudi izrazito luščenje kože.
anemija	Anemični sindrom se lahko razvije zaradi kršitve sinteze eritropoetina, ki spodbuja nastajanje rdečih krvnih celic v rdečem kostnem mozgu. Lahko povzroči tudi anemijo Negativni vpliv strupenih snovi v telesu. Z nefrotskim sindromom imajo bolniki hipokromno anemijo, za katero je značilno zmanjšanje ravni barvnega indeksa pod 0,8. Barvni indikator krvi je stopnja koncentracije hemoglobina v enem eritrocitu.	Sindrom anemije se klinično kaže: omotica; utripajoče muhe pred očmi; bledica kože; krhkost nohtov in las;
Kršitev splošnega stanja	Razvoj anemičnega sindroma, pa tudi širjenje edema, vodita do kršitve motorična aktivnost in splošno zdravstveno stanje bolnika.	Bolnik lahko doživi kratko sapo pri hoji zaradi hidroperikarda in hidrotoraksa, pa tudi šibkost, glavobole in zmanjšano aktivnost.
Dispeptični znaki	Gastralgični sindrom nastane zaradi sproščanja produktov presnove dušika skozi sluznico prebavil. Tudi razvoj ascitesa lahko vpliva na pojav dispeptičnih simptomov.	Značilni so naslednji dispeptični simptomi: vztrajna driska; bolečine v epigastrični regiji.
Sprememba diureze	Zmanjšanje volumna krožeče krvi, pa tudi kršitev oskrbe ledvic s krvjo vodi do zmanjšanja volumna izločenega urina, kar lahko na koncu privede do razvoja odpovedi ledvic.	Bolniki z nefrotskim sindromom imajo oligurijo ( diureza manj kot 800 ml), kjer lahko količina diureze na dan variira od 300 do 500 ml. Urin vsebuje tudi veliko količino beljakovin. Zaradi vsebnosti maščob, bakterij in beljakovin je urin na videz moten. Če so bolezni, kot sta glomerulonefritis ali eritematozni lupus, postale vzrok za razvoj nefrotskega sindroma, lahko bolniki doživijo tudi mikrohematurijo ali makrohematurijo ( prisotnost krvi v urinu).

Diagnoza nefrotskega sindroma in vzroki zanj

Anamneza

Anamneza je podatek, pridobljen od pacienta z zaslišanjem med zdravniškim posvetom.

Pri zbiranju anamneze mora zdravnik pridobiti naslednje podatke:

• ali ima bolnik nalezljive bolezni;
• ali obstajajo bolezni, kot sta diabetes mellitus ali eritematozni lupus;
• ali kdo v družini trpi za boleznijo ledvic;
• ko je bolnik prvič razvil edem;
• ali je šel zaradi tega k zdravniku;
• ali so bile izvedene študije in katere;
• ali je bilo zdravljenje predpisano in kakšno.

Objektivni pregled bolnika

Študij	Značilno
Status bolnika	Srednje ali težka.
Položaj pacienta	Lahko je aktiven v začetnih fazah kronične ledvične bolezni ali prisiljen zaradi obstoječe bolečine ( v prisotnosti vnetnega procesa) ali težko dihanje.
koža	Pri pregledu lahko zdravnik ugotovi naslednje: bledica kože in sluznic ( zaradi bolezni ledvic in anemije); suhost in luščenje kože; česanje; porumenelost kože ( ko je vključen v patološki proces jeter).
Derivati ​​kože	Pri bolnikih se lahko pojavijo naslednje spremembe: lasje so dolgočasni z razcepljenimi konicami; nohti so krhki, luščijo se.
Edem	Bolnik z nefrotskim sindromom ima generaliziran edem. Značilnosti edema ledvičnega izvora: barva - bleda; gostota - mehka, testasta konsistenca; lokalna temperatura - toplo; lokalizacija - pojavljajo se predvsem periorbitalno; čas pojavljanja in izginotja - pojavi se zjutraj, spusti se zvečer.
Zglobni sistem	Ocenjuje se simetričnost sklepov, prisotnost lokalne otekline, otekline ter obseg aktivnosti in pasivnost sklepov. Pri nefrotskem sindromu lahko bolniki občutijo otekanje velikih sklepov ( na primer koleno, komolec) zaradi kopičenja edematozne tekočine v njihovih votlinah.
Avskultacija, palpacija in tolkala	Z izrazitim generaliziranim edemom se bo hidroperikard manifestiral z ostrimi prigušenimi toni, hidrotoraks pa z dolgočasnim udarnim zvokom in pomanjkanjem dihanja na območju kopičenja tekočine. Pri palpaciji se jetra lahko povečajo ( hepatomegalija).
Simptom Pasternatskega	Pri diagnosticiranju ledvic se pogosto uporablja metoda tapkanja, ki je sestavljena iz polaganja leve roke na območje projekcije ledvice, z robom desne roke pa se izvajajo kratki in neizraženi udarci. Če bolnik med tapkanjem čuti bolečino, se simptom šteje za pozitivnega.

Krvni test

Ime študija
Splošna analiza krvi	Ta študija je predpisana za večino bolezni. Z njegovo pomočjo lahko določite raven vseh krvnih celic ( eritrociti, trombociti, levkociti), njihovo morfološke značilnosti, levkocitna formula in raven hemoglobina. Odvzem krvi se opravi zjutraj, na prazen želodec iz vene ali iz prstanca leve roke. Pri nefrotskem sindromu lahko bolnik doživi naslednje spremembe: levkocitoza ( povišano število levkocitov); znižanje hemoglobina in rdečih krvnih celic ( znaki anemije); trombocitoza ( povečanje števila trombocitov); pospešen ESR ( hitrost sedimentacije eritrocitov) . Treba je opozoriti, da je povečanje števila trombocitov pri bolnikih z nefrotskim sindromom redko in je praviloma zaplet zaradi zdravil.
Kemična preiskava krvi	Ta študija vam omogoča, da diagnosticirate delo notranjih organov in sistemov, določite metabolizem in ravnovesje elementov v sledovih. Vzorčenje krvi se izvaja zjutraj na prazen želodec iz kubitalne ( ulnar) žile. Količina zbranega materiala je 10 - 20 ml. Pri nefrotskem sindromu rezultati študije kažejo spremembo kazalcev presnove beljakovin in holesterola ter kazalcev delovanja ledvic. Indikatorji presnove beljakovin: hipoproteinemija ( malo beljakovin); hiperalfaglobulinemija ( povišana raven alfa globulini); hipoalbuminemija ( nizka raven albumina); Indikatorji metabolizma holesterola: hiperholesterolemija ( visok holesterol); hipertrigliceridemijo ( povišani trigliceridi); Indikatorji delovanja ledvic: sečnina ( povišana raven kaže na kršitev izločevalne in filtrirne funkcije ledvic); Sečna kislina ( odstranjuje presežek dušika iz telesa, v primeru okvare ledvic opazimo njegovo povečanje); indijski ( povišane ravni kažejo na povečano razgradnjo beljakovin in oslabljeno delovanje jetrne pregrade); kreatinin ( proučevali v povezavi z ravnijo sečnine). Če je bil vzrok za razvoj nefrotskega sindroma kronična nalezljiva bolezen ledvic ( na primer glomerulonefritis), potem bodo rezultati študije pokazali znake vnetja. Indikatorji vnetja: C-reaktivni protein ( plazemski protein, ki se poveča v prisotnosti vnetja); seromukoid ( sodeluje pri presnovi beljakovin, povečana raven kaže na prisotnost vnetnega procesa); hiperfibrinogenemija ( beljakovina, vključena v proces strjevanja krvi, pomaga ugotoviti prisotnost akutnega vnetja v telesu).
Imunološki krvni test	Ta študija pomaga ugotoviti stanje imunskega sistema, njegovo aktivnost, količino in delovanje imunskih celic ter prisotnost protiteles v testnem materialu. Vzorec krvi se vzame zjutraj na prazen želodec iz kubitalne vene. Pacientu ni priporočljivo, da se dan prej vključi v aktivno dejavnost. telesna aktivnost, uživajte alkohol in tudi kadite eno do dve uri pred študijo. Imunološka analiza bo določila prisotnost v krvi: imunski kompleksi; antinevtrofilna citoplazemska protitelesa; celice lupusa; Limfociti T in B.

Analiza urina

Ime študija	Opis in rezultati študije
Splošna analiza urina	Ta študija se izvaja za določitev fizične lastnosti in kemično sestavo urina ter mikroskopsko oceniti njegov sediment. Urin zberemo v posodico 150 - 200 ml in z napotnico oddamo na pregled. Pri nefrotskem sindromu so v rezultatih študije opažene naslednje spremembe: hiperproteinurija ( prisotnost več kot 3,5 g beljakovin v urinu na dan); cilindrurija ( konglomerati beljakovin ali celičnih elementov); eritrociturija ( možna prisotnost rdečih krvničk v urinu); hiperstenurija ( visoka specifična teža urina). Makroskopsko opažena oligurija. Urin je moten, kar lahko kaže na prisotnost bakterij, maščob, beljakovin, sluzi ali krvi.
Zimnitskyjev test	Izvajanje tega testa vam omogoča, da ocenite količino urina, izločenega na dan, in določite kontracepcijsko funkcijo ledvic. Za to dobi bolnik osem čistih kozarcev, v katere mora čez dan izločiti urin. Ob šestih zjutraj se prvi del urina izpusti v stranišče, v naslednjih treh urah pa mora bolnik zbrati urin v ločenem kozarcu ( vsak kozarec ima nalepko, ki označuje časovni interval za zbiranje urina). Pri nefrotskem sindromu bo ta test pokazal hiperizostenurijo in oligurijo.
Nechiporenko test	Ta študija se izvaja za odkrivanje latentnega vnetnega procesa v ledvicah, pa tudi za določitev števila eritrocitov, levkocitov in jeklenk v enem mililitru urina. Pred zbiranjem urina se mora bolnik umiti. Nato izpustite prvi curek urina v stranišče, srednji del pa zberite v pripravljeno posodo. Pet do deset mililitrov urina centrifugiramo v laboratoriju, nato natančno pregledamo en mililiter urina z usedlino. Pri nefrotskem sindromu se bo povečalo število cilindrov, rdečih krvnih celic in tudi belih krvnih celic ( če je sindrom posledica prisotnosti infekcijsko-vnetnega procesa v ledvicah).
Bakteriološka analiza urina	Pri zdravem človeku je urin običajno sterilen. Če so med prejšnjimi študijami v enem mililitru urina našli več kot 105 mikrobnih teles, je treba bolniku predpisati bakteriološko študijo urina. Ta študija vam omogoča, da določite vrsto patogene mikroflore. Prisotnost bakterij v urinu se imenuje bakteriurija ( se pojavi na primer pri glomerulonefritisu). Urin se zbira v sterilno posodo ( 200 ml). Bolnica mora najprej opraviti stranišče zunanjih genitalij.
Reberg-Tarejev test	Ta študija vam omogoča, da določite izločevalno funkcijo ledvic in glomerularno filtracijo. Pri zbiranju urina mora bolnik izprazniti mehur ob šestih zjutraj in nato popiti dva kozarca ( 400 - 500 ml) vodo. Dve uri kasneje mora bolnik zbrati urin v pripravljeno posodo in darovati kri iz kubitalne vene. Z nefrotskim sindromom se zmanjša izločevalna funkcija ( oligurija), kot tudi oslabljeno glomerulno filtracijo.

Instrumentalna diagnostika

Ime študija	Opis študije
Dinamična scintigrafija	Ta raziskovalna metoda vam omogoča, da učinkovito ocenite delovanje ledvic, pa tudi, kako dobro so oskrbljeni s krvjo. Poseg izvedemo tako, da bolniku intravensko damo poseben radiološki pripravek, čemur sledi slikanje ledvic. Zdravnik v pol ure opazuje, kako vbrizgano sredstvo doseže in impregnira tkiva ledvic, nato pa se izloči skozi sečevode v mehur.
ultrazvok (ultrazvok )ledvica	S pomočjo te študije se izvaja diagnoza strukture ledvic ( velikost, oblika, lokacija) in proučuje se prisotnost patoloških formacij v proučevanem organu ( na primer tumor, ciste). Prav tako ultrazvok pomaga odkriti prisotnost tekočine v trebušni votlini z ascitesom.
padajoče intravenska urografija	Ta raziskovalna metoda vam omogoča, da ocenite sposobnost ledvic, da odstranijo radioaktivno snov, ki je bila predhodno vnesena v telo. Če ima bolnik kakršno koli patološko spremembo v ledvicah, je ta sposobnost oslabljena. Kontrastno sredstvo se bolniku praviloma daje intravensko. Po desetih minutah se naredi prva serija posnetkov, naslednje slike pa v intervalu, ki je potreben za zdravnika, odvisno od opazovane diagnostične slike.
Biopsija ledvic	S posebno iglo se vzame ledvično tkivo za nadaljnje mikroskopski pregled. Ta diagnostična metoda pomaga določiti naravo poškodbe ledvic.
EKG (elektrokardiogram)	Omogoča vam, da ocenite razdražljivost, kontraktilnost in prevodnost srčnega cikla. Pri nefrotskem sindromu pride do zmanjšanja srčnega utripa in miokardne distrofije ( mišična plast) z zmanjšanjem dotoka krvi.
Rentgenski žarki svetlobe	Rentgenska metoda raziskovanja omogoča odkrivanje patoloških sprememb v pljučih in mediastinumu.

Zdravljenje nefrotskega sindroma

Bolniki z nefrotskim sindromom naj poiščejo pomoč nefrologa. Odvisno od vzroka nefrotskega sindroma pa lahko bolnik potrebuje tudi specializirano posvetovanje. Na primer, bolnik z lupusnim nefritisom se bo morda moral posvetovati z revmatologom, medtem ko se bo bolnik z diabetično nefropatijo morda moral posvetovati z endokrinologom.

Hospitalizacija zaradi nefrotskega sindroma je potrebna v naslednjih primerih:

• ugotoviti osnovno bolezen, ki je povzročila nefrotski sindrom;
• če ima bolnik anasarco z razvojem dihalne odpovedi;
• če je sindrom povzročil razvoj zapletov ( na primer bakterijska sepsa, peritonitis, pljučnica, trombembolija).

Zdravljenje nefrotskega sindroma je odvisno od vzroka bolezni. Zato lahko bolniku poleg glavnih skupin zdravil, predpisanih za ta sindrom, predpišemo tudi etiološko zdravljenje ( zdravljenje, namenjeno odpravi vzroka bolezni).

Z nefrotskim sindromom se lahko bolniku predpiše naslednje:

• glukokortikosteroidi;
• citostatiki;
• imunosupresivi;
• diuretiki ( diuretiki);
• infuzijska terapija;

Glukokortikosteroidi

Steroidni hormoni, ki jih proizvaja skorja nadledvične žleze.

Glukokortikosteroidi imajo naslednje učinke na telo:

• protivnetno ( zmanjšati vnetni proces);
• dekongestiv ( v prisotnosti vnetja zmanjšajo prodiranje tekočine in beljakovin v žarišče);
• imunosupresiv ( ta učinek se kaže zaradi vpliva zdravila na funkcije levkocitov in makrofagov);
• antialergijsko ( zmanjšati alergijske reakcije z zaviranjem proizvodnje mediatorjev alergij);
• protišok ( zvišan krvni tlak med šokom).

Pri nefrotskem sindromu se lahko bolniku predpišejo naslednja zdravila:

• prednizolon;
• triamcinolon;
• prednizon.

Pri nefrotskem sindromu imajo glukokortikosteroidi protivnetni učinek, zmanjšajo povečano prepustnost kapilar in zavirajo aktivnost polimorfonuklearnih levkocitov ( nevtrofilcev). Ta skupina zdravil se uporablja tudi pri zdravljenju avtoimunskih bolezni.

Ime zdravila	Način uporabe
Prednizolon	Odrasli indicirano je peroralno dajanje 60-80 mg na dan. otroci sprva peroralno en do dva miligrama na kilogram telesne teže na dan, nato odmerek zmanjšamo na 0,3 - 0,6 mg na kilogram telesne teže. Predpisani odmerek zdravila je treba razdeliti na dva do štiri odmerke.
triamcinolon	Odrasli predpisan je odmerek od dvanajst do oseminštirideset miligramov na dan. Otroci od šestega do dvanajstega leta je treba vzeti 0,416 - 1,7 mg na kilogram telesne teže.
Prednizon	Zdravilo je predpisano v količini 0,1 - 0,5 mg na kilogram telesne teže.

Trajanje zdravljenja s temi zdravili je predpisano individualno, odvisno od indikacij. V povprečju potek terapije traja od šest do dvajset tednov.

Treba je opozoriti, da dolgotrajna uporaba glukokortikosteroidov zahteva od bolnika redno spremljanje in kontrolo testov ( vsake tri mesece) na kliniki. To je potrebno za pravočasno odkrivanje negativnih učinkov jemanja zdravila. Da bi zmanjšali izgubo kostne mase, lahko bolniku predpišemo tudi kalcij in vitamin D.

Pri jemanju glukokortikosteroidov lahko bolnik doživi naslednje neželene učinke:

• povečan apetit;
• povečanje telesne mase;
• povečanje števila krvnega tlaka;
• mišična distrofija;
• strije na koži in drugo.

citostatiki

Pri nefrotskem sindromu samostojno ali v kombinaciji z glukokortikosteroidi lahko bolniku predpišemo citostatike ( zavirajo delitev celic).

Citostatike lahko predpišemo v naslednjih primerih:

• če je bolnik odporen imunost) Za hormonsko terapijo;
• otroci skupaj z glukokortikosteroidnimi zdravili;
• če hormonsko zdravljenje ni prineslo želenega rezultata;
• če ima bolnik kontraindikacije za jemanje glukokortikosteroidov.

Bolniku z nefrotskim sindromom se lahko predpišejo naslednja zdravila:

• ciklofosfamid ( dva do tri miligrame na kilogram telesne teže na dan, peroralno, osem do dvanajst tednov);
• klorambucil ( 0,15 - 0,2 miligrama na kilogram telesne teže na dan, peroralno, osem do deset tednov).

Imunosupresivi

Ta skupina zdravil se uporablja za umetno zatiranje imunskega sistema pri avtoimunskih boleznih ( sistemski eritematozni lupus, avtoimunski glomerulonefritis) ali z avtoimunskimi boleznimi. Pri teh boleznih opazimo proizvodnjo specifičnih antigenov, kot odgovor na to so limfociti ( imunske celice ) začnejo proizvajati protitelesa, kar posledično vodi v razvoj imunopatoloških procesov. Delovanje imunosupresivov je usmerjeno v zaviranje procesa nastajanja protiteles.

Z nefrotskim sindromom se lahko predpišejo naslednja zdravila:

• azatioprin ( jemljite peroralno en miligram in pol na kilogram telesne teže na dan);
• ciklosporin ( peroralno 2,5 - 5 mg na kilogram telesne teže na dan).

Lahko se predpišejo tudi zdravila, kot sta takrolimus in mikofenolat. Odmerek in trajanje zdravljenja s temi zdravili se predpiše posamično, odvisno od indikacij, resnosti poteka bolezni in odmerka sočasno uporabljenih zdravil.

Diuretiki

Ta zdravila se uporabljajo za simptomatsko zdravljenje edema ( zmanjšati oteklino). Povečajo nastajanje urina z zmanjšanjem reabsorpcije vode in soli v ledvičnih tubulih ter z blokiranjem reabsorpcije natrija.

Odmerjanje in trajanje zdravljenja z diuretiki je določeno glede na resnost edema in proteinurije pri bolniku.

Infuzijska terapija

Ta vrsta zdravljenja temelji na vnosu posebnih raztopin v krvni obtok v določeni količini in koncentraciji.

Intravenska infuzija raztopin ima naslednje terapevtske učinke na telo:

• normalizacija volumna krožeče krvi;
• rehidracija telesa med dehidracijo;
• razstrupljanje telesa s povečanjem izločene tekočine ( diureza);
• normalizacija presnovnih procesov.

Z nefrotskim sindromom se lahko predpišejo naslednje rešitve:

• beljak;
• sveže zamrznjena plazma;
• reopoliglukin.

Ime rešitve	Opis in način uporabe
Beljakovine	Je eden glavnih proteinov, ki sestavljajo plazmo. Ta protein se pridobiva z ločevanjem komponent človeške plazme. nadomešča pomanjkanje beljakovin ( albumin); poveča krvni tlak; dopolni volumen krožeče krvi; vzdržuje onkotski tlak v plazmi; prenaša tekočino iz tkiv v krvni obtok in prispeva k njenemu zadrževanju. Praviloma je z nefrotskim sindromom uvedba dvajsetih odstotna rešitev zdravilo v količini 200 - 300 ml na dan.
Sveže zamrznjena plazma	Plazma je tekoči del krvi, ki vsebuje beljakovine, ogljikove hidrate, lipide in encime. Končno raztopino dobimo s centrifugiranjem krvi, pri katerem se njeni oblikovani elementi ločijo od tekočega dela. Mehanizem delovanja tega zdravila je naslednji: poveča volumen krožeče krvi; dopolnjuje pomanjkanje imunoglobulinov in hranil; normalizira in vzdržuje onkotski tlak. Pri nefrotskem sindromu se lahko bolniku, odvisno od indikacij in resnosti stanja, predpiše uvedba 500-800 ml plazme.
Reopoliglukin	Je nadomestna raztopina za plazmo, ki vsebuje 10 % dekstrana. Mehanizem delovanja tega zdravila je naslednji: deluje na tekočino v tkivih in jo prenaša v krvni obtok; zmanjša viskoznost krvi; izboljša prekrvavitev v majhnih žilah; preprečuje združevanje krvnih celic razvoj krvnih strdkov). To raztopino dajemo intravensko, kapalno v količini 500 ml na dan.

Antibiotiki

Da bi preprečili razvoj okužbe, pa tudi, če je nefrotski sindrom posledica kroničnega glomerulonefritisa, so bolniku predpisana antibakterijska zdravila.

Ime rešitve	Farmakološka skupina	Način uporabe
ampicilin	Penicilini	Odrasli Predpisano je peroralno dajanje 500 mg štiri do šestkrat na dan. otroci po enem mesecu je zdravilo indicirano v količini sto miligramov na kilogram telesne teže.
Cefazolin	Cefalosporini	Zdravilo se daje intravensko ali intramuskularno. Odrasli dajanje je predpisano od enega do štirih gramov dva do trikrat na dan. otroci odmerek je izračunan na 20 - 50 mg na kilogram telesne teže.
doksiciklin	Tetraciklini	Odrasli vzemite 100 - 200 mg enkrat - dvakrat na dan. otroci od devet do dvanajst let je odmerek predpisan s hitrostjo dva do štiri miligrame na kilogram telesne teže.

Da bi preprečili razvoj trombemboličnih zapletov pri nefrotskem sindromu, lahko bolniku predpišemo antikoagulante v majhnih odmerkih ( na primer heparin, fraksiparin).

Tudi, če ima bolnik zvišanje krvnega tlaka, se mu lahko predpišejo naslednje skupine zdravil:

• zaviralci ACE ( angiotenzinska konvertaza) - zdravila, kot so na primer enalapril, kaptopril, lizinopril;
• Zaviralci ionov Ca ( kalcij) - zdravila, kot sta na primer nifedipin, amlodipin;
• zaviralci angiotenzinskih receptorjev - zdravila, kot so na primer losartan, valsartan.

Odmerjanje in trajanje zdravljenja s temi skupinami zdravil je predpisano posamično, odvisno od indikacij.

Dieta

V primeru motenj v delovanju ledvic je bolniku predpisana dieta številka sedem, ki vam omogoča normalizacijo presnove, diureze ter preprečevanje razvoja in zmanjšanje manifestacije edema.

Resnost prehrane se določi glede na naslednje kazalnike:

• prisotnost in resnost edema;
• raven beljakovin v rezultatih testa urina;
• prisotnost arterijske hipertenzije;
• sposobnost ledvic za izločanje odpadkov, ki vsebujejo dušik.

Dieta za nefrotični sindrom je naslednja:

• dnevna stopnja vključuje porabo 2750 - 3150 kilokalorij;
• čez dan je število obrokov pet do šestkrat;
• uživanje hrane v kuhani, dušeni in surovi obliki;
• zmanjšanje vnosa soli na dva do štiri grame na dan ali popolna izključitev ( pomagajo zmanjšati preobremenitev telesa s tekočino);
• uživanje hrane, bogate z beljakovinami v količini enega do dveh gramov na kilogram telesne teže ( zaradi povečane izgube beljakovin);
• omejitev porabe vode ( za zmanjšanje otekline), količina potrebne tekočine za zaužitje se izračuna iz količine dnevne diureze bolnika z dodatkom 500 ml ( na primer, če bolnik izloči 500 ml urina, je treba dodati še 500 ml in dobimo dnevno količino, to je en liter.);
• uživanje živil, bogatih s kalijem zaradi uporabe diuretikov);
• zmanjšanje porabe živalskih maščob na 80 gramov na dan ( če opazimo hiperlipidemijo);
• uživanje živil, bogatih z ogljikovimi hidrati, do 450 gramov na dan.

Izdelki, ki so dovoljeni za uživanje	Izdelki, ki so prepovedani za uporabo
pekovski izdelki brez soli	kruh in slaščice, pečene s sodo ali soljo
pusto meso ( na primer piščanec, zajec, teletina) in ribe ( na primer oslič, smudec, trska, križev krap)	mastno meso ( na primer svinjina, jagnjetina) in ribe ( na primer sled, losos, skuša)
mleko, nemastna skuta, kisla smetana ( malo maščob)	siri, smetana, mastna skuta in kisla smetana
zelenjave in maslo	svinjske, jagnječje in goveje maščobe ter margarina
različne žitarice in testenine	grah, bob, bob, leča in soja ( stročnice)
različna zelenjava in sadje, surovo, kuhano ali dušeno	kumarice in marinada, pa tudi redkev, redkev, špinača, čebula ( surov), česen
poljubi, kompoti, želeji, lizike, sladkor, med in marmelada	čokoladne slaščice, sladoled, kreme
omake na osnovi paradižnika ali mleka, zelenjavne omake	omake na osnovi mastnega mesa in rib
citronska kislina, lovorjev list, cimet in vanilin	sol ( možna omejitev), poper, hren in gorčica, koper, peteršilj
čaji iz jagodičja, sadja in šipkov	močan čaj, kakav, kava, gazirane pijače

Posledice nefrotskega sindroma

Presnovne spremembe pri nefrotskem sindromu lahko povzročijo razvoj naslednjih zapletov:

• infekcijski proces;
• hiperlipidemija in ateroskleroza;
• hipokalcemija;
• hiperkoagulabilnost;
• hipovolemija.

infekcijski proces

Glavna nevarnost nefrotskega sindroma je povečana dovzetnost za razvoj infekcijskega procesa, ki ga lahko povzročijo streptokoki, pnevmokoki, Haemophilus influenzae, Escherichia coli in drugi gram-negativni mikroorganizmi. Ta zaplet povezana z zmanjšanjem obrambe telesa zaradi povečane izgube imunoglobulinov in komponent sistema komplementa ( na primer proteinaza, glikoprotein). Najpogostejši infekcijski zapleti pri nefrotskem sindromu so lahko bakterijska sepsa, pljučnica in peritonitis.

Naslednji dejavniki lahko povečajo tveganje za razvoj nalezljivega procesa:

• izguba imunoglobulina v urinu;
• razširjen edem, ki je ugodno okolje za razvoj okužbe;
• pomanjkanje beljakovin;
• zmanjšana antibakterijska aktivnost levkocitov;
• uporaba pri zdravljenju sindroma imunosupresivne terapije.

Hiperlipidemija in ateroskleroza

Hiperlipidemijo lahko štejemo za tipično značilnost nefrotskega sindroma in ne za zaplet. To je povezano s hipoproteinemijo in zmanjšanjem onkotskega tlaka pri nefrotskem sindromu, kar na koncu povzroči pospešeno sintezo beljakovin v jetrih, vključno z lipoproteini.

Poleg tega se zmanjša raven lipaze ( encim, ki sodeluje pri razgradnji maščob) vodi do zmanjšanja disimilacije ( razpad snovi) lipid in njegov videz v urinu.

Študije kažejo, da se ateroskleroza pojavlja pogosteje pri bolnikih z nefrotskim sindromom kot pri zdravih ljudeh iste starosti. Treba je opozoriti, da bolnikova hiperholesterolemija prispeva k povečanju tveganja za nastanek ateroskleroze, kar je tudi grožnja za razvoj miokardnega infarkta.

hipokalcemija

Hipokalciemija je precej pogosta pri nefrotskem sindromu in je običajno posledica nizka stopnja albumina v krvni plazmi. Ta zaplet lahko privede do zmanjšanja gostote kosti, pa tudi do njihove nepravilne histološke strukture. To lahko povzroči izguba proteina, ki veže vitamin D, z urinom, čemur sledi razvoj pomanjkanja vitamina D in posledično zmanjšanje absorpcije kalcija v črevesju.

Upoštevati je treba, da lahko hipokalciemijo povzroči tudi jemanje velikih odmerkov. steroidna zdravila. Vendar je to vprašanje do danes še vedno sporno.

hiperkoagulabilnost

Venska tromboza in pljučna embolija sta pogosta zapleta nefrotskega sindroma. Hiperkoagulabilnost je v tem primeru posledica izgube antikoagulantnih beljakovin z urinom, kot sta antitrombin III in profibrinolizin, skupaj s hkratnim povečanjem faktorjev strjevanja krvi, zlasti faktorjev I, VII, VIII in X.

Visoko tveganje za hiperkoagulabilnost upravičuje uporabo profilaktičnega antikoagulantnega zdravljenja v prvih šestih mesecih vztrajnega nefrotskega sindroma.

hipovolemija

Hipovolemija se razvije zaradi dejstva, da hipoalbuminemija, značilna za nefrotski sindrom, povzroči zmanjšanje onkotičnega tlaka v plazmi. Sprememba tlaka povzroči izgubo plazemske tekočine v intersticijskem tkivu in povzroči zmanjšanje volumna krvi v obtoku.
Hipovolemijo običajno opazimo le, če je bolnikova raven albumina v serumu nižja od 1,5 g/dL.

zdravljenje sočasnih bolezni ( na primer diabetes mellitus, sistemski eritematozni lupus).

Skoraj vsak antibiotik lahko povzroči nefropatijo, zato je delitev teh zdravil na nefrotoksična, fakultativna in obligatna nefrotoksična izgubila smisel. Pogosto vključuje skupino antibiotikov iz serije penicilina stranski učinek na ledvicah v 7-8% primerov in že zelo majhen odmerek (med skarifikacijskim testom) lahko povzroči nefropatijo. Opisani so primeri poškodb ledvic zaradi zdravljenja z ampicilinom, meticilinom, fenoksimetilpenicilinom, makrolidom, eritromicinom. Tetraciklini postanejo nevarni za ledvice v kombinaciji z diuretiki, litijevim karbonatom, pa tudi pri dolgotrajnem skladiščenju (njihovi nefrotoksični presnovki so hidrotetraciklin in epihidrotetraciklin). Levomicetin kaže nefrotoksičnost manj pogosto kot tetraciklin.

Nefrotoksični antibiotiki

Večina klinikov na prvo mesto glede nefrotoksičnosti postavlja aminoglikozide - neomicin, gentamicin, kanamicin, tobramicin. Še posebej pogosto (pri približno 35% bolnikov) se pojavi nefropatija, ko se ta zdravila kombinirajo s furosemidom, cisplatinom, cefalotinom, cefaloridinom, polimiksinom, vankomicinom, pa tudi pri osebah s hiperkreatininemijo.

Od zdravil proti tuberkulozi lahko streptomicin, benemicin, rifampicin, rifadin itd. negativno vplivajo na strukturo in delovanje ledvic.

Pri boleznih ledvic se cefalosporini pogosto uporabljajo kot učinkovita in relativno manj nefrotoksična zdravila. Vendar pa obstajajo poročila o hudih zapletih (do razvoja akutne odpovedi ledvic s smrtnim izidom), ki jih povzročajo cefaloridin, cefazolin, pa tudi novi antibiotiki iz skupine kinolonov (ciprofloksacin itd.).

Patogeneza

Pri nastanku in razvoju nefropatij, ki jih povzročajo antibiotiki, pa tudi številna druga zdravila, so pomembni alergijski in toksični mehanizmi ter njihove kombinacije. Vodilno vlogo igra senzibilizacija na antigene zdravil (imunokompleksna, celična ali protitelesna poškodba ledvičnega tkiva). Toksični učinek se izvaja neposredno na ravni nefrona, zlasti njegovega tubularnega odseka, in posredno - zaradi primarnih motenj hemodinamike, mikrocirkulacije, homeostaze (diselektrolitemije), presnove in podobno.

Nekatere aminokisline, ki so del antibiotikov, lahko zavirajo procese transmetilacije v ledvicah. Negativni učinek teh zdravil je včasih posledica njihovega zatiranja sinteze nukleinskih kislin v ledvičnem parenhimu, zlasti v epiteliju proksimalnih tubulov.

Pomembna je individualna občutljivost receptorjev, skozi katere se izvajajo učinki zdravil, ob upoštevanju ritma fizioloških in biokemičnih procesov, vključno s procesi uničenja in reparacije.

Morfologija

Morfološke spremembe v ledvicah so odvisne od narave patološkega procesa, ki ga povzročajo antibiotiki. Akutni intersticijski nefritis spremlja edem in celična infiltracija (eozinofili, mononuklearne celice, celice velikanke) intersticija. žariščne lezije tubulov. pri elektronska mikroskopija opazujte vključke v citoplazmi razgradnih produktov mitohondrijev. Spremembe prepustnosti celičnih membran in njihove lipidne sestave so značilne za lezije, ki jih povzročajo polienski antibiotiki. Pri nefropatiji, v nastanku katere igrajo vodilno vlogo spremembe humoralne in celične imunosti, so možne poškodbe glomerulov, od manjših do hudih, kot pri poststreptokoknem ali lupusnem GN. ARF značilna tubularna nekroza.

V kroničnem poteku se na zadnji stopnji razvoja kronične nefropatije oblikujejo degenerativne spremembe v ledvičnih tubulih (predvsem proksimalnih), proliferacija elementov vezivnega tkiva, infiltracija intersticija, obilica glomerulov, vaskularna poškodba (manifestacije hemoragičnega vaskulitisa) in morfološki znaki, značilni za CRF.

Razvrstitev.

Glavne vrste nefropatij, ki jih povzročajo antibiotiki, so akutna odpoved ledvic, intersticijski nefritis z akutnim ali kroničnim potekom in glomerulonefritis.

• Klinični simptomi in zdravljenje lezij ledvic z antibiotiki
  Klinični simptomi. Simptomi so pogosto sestavljeni iz splošnih manifestacij bolezni zaradi drog (zvišana telesna temperatura, kožni izpuščaj, spremembe v živčnem, prebavnem, kardiovaskularnem ...

Nefrotoksični učinek radioaktivnih snovi - povzetek knjige Yu.A.Pytel in I.I. Zolotareva "Napake in zapleti pri rentgenski diagnostiki uroloških bolezni".

Nefrotoksični učinek radioaktivnih snovi.

Toksično nefropatijo je treba razumeti kot patološke spremembe v strukturi in funkcijah ledvic, ki jih povzroča delovanje kemičnih in bioloških produktov, ki proizvajajo toksične metabolite, ki škodljivo vplivajo na ledvice. Prizadetost ledvic se lahko kaže s proteinurijo, akutno tubularno nekrozo, medularno nekrozo in akutno odpoved ledvic. Osnova patogeneze nefrotoksičnosti kontrastnih sredstev je vazokonstrikcija, ki je lahko posledica neposredne poškodbe endotelija ali vezave na beljakovine, pa tudi aglutinacije in uničenja rdečih krvničk.

Hud zaplet radiokontaktnega pregleda je razvoj akutne odpovedi ledvic. R. O. Berkseth in S. M. Kjellstrand navajata, da je v približno 10 % primerov akutna odpoved ledvic posledica uporabe radiokontaktnih zdravil.

Ti zapleti se lahko klinično kažejo kot intersticijski tubularni nefritis, tubularna nefroza ali šok ledvica. Morfološko se odkrijejo vaskularne motnje: tromboza, infarkti, fibrinoidna nekroza stene glomerularnih kapilar, inter- in intralobularne arterije.

V. Uthmann et al. kažejo, da imajo radiokontaktna sredstva potencialno nefrotoksični učinek. V tem primeru je njihova osmolarnost zelo pomembna. Po angiografiji so avtorji našli značilne znake osmotske nefroze v proksimalnih tubulih ledvic. Prvič po uvedbi kontrastnega sredstva v kri se lahko pojavijo znaki akutne odpovedi ledvic. Kljub odpovedi ledvic se pojavi hipokalemija, nato se razvijejo dispeptične motnje, bolečine v trebuhu, kožni izpuščaji, ki se običajno obravnavajo kot manifestacija intolerance na zdravilo. Akutna ledvična odpoved se pojavi zaradi ishemije kortikalne snovi ledvic kot odgovor na motnjo krvnega pretoka. Patološki anatomski podatki kažejo na razvoj akutnega intersticijskega ali tubularno-intersticijskega nefritisa. Včasih pride do nekroze kortikalne snovi ledvic.

D. Kleinkheght et al. razvoj akutne ledvične odpovedi lahko razložijo z dejstvom, da lahko krožeči imunski kompleksi povzročijo zmanjšanje kortikalne perfuzije, kar vodi v ledvično ishemijo in anurijo. To mnenje temelji na rezultatih določanja hemaglutinacijske reakcije in hemolitične reakcije protiteles proti številnim kontrastnim sredstvom z uporabo antiglobulinskega testa. Hkrati avtorji ne izključujejo možnosti razvoja akutne ledvične odpovedi zaradi hemolize kot posledice tvorbe kompleksa antigen-protitelo in fiksacije komplementa na bolnikovih eritrocitih.

Vzrok za nefrotoksičnost nekaterih kontrastnih sredstev je lahko tudi visoka koncentracija v tubularnih celicah tistih snovi, ki jih običajno izločajo jetra, vendar ne pridejo v žolč z obstrukcijo žolčnika ali poškodbo jetrnega parenhima.

Pri boleznih jeter, zlasti v primeru kršitve njegove antitoksične funkcije, ko ledvice zagotavljajo kompenzacijski učinek svoje nevtralizacijske funkcije, se nefrotoksični učinek kontrastnih sredstev močno poveča in verjetnost zapletov iz ledvic je večja. V zvezi s tem je izvajanje radiokontaktnih študij ledvic pri hepatopatiji nevarno.

Obstajajo poročila o pojavu akutne odpovedi ledvic po izločevalni urografiji pri bolnikih z multiplim mielomom.
V patogenezi ledvične odpovedi pri bolnikih z multiplim mielomom je mehanska blokada ledvičnih tubulov z beljakovinskimi cilindri, čemur sledi atrofija nefronov, ki sodelujejo v procesu, in prenehanje uriniranja. Pri izločevalni in predvsem infuzijski urografiji pride do dehidracije telesa, zato je pri takih bolnikih potrebno čim bolj povečati diurezo in jim dati zadostno količino tekočine. To priporočilo velja tudi za bolnike s proteinurijo neznanega izvora, ki potrebujejo rentgenski pregled ledvic.

Terapija zapletov je bolj simptomatska kot patogenetska; njihovo preprečevanje je težko. Obravnavani so naslednji vzroki: alergijske reakcije, neposredna toksičnost, farmakološka jodidiosinkrazija, dehidracija itd.

Ker so reakcije na dajanje kontrastnega sredstva podobne anafilaktičnemu šoku zaradi pogosto opažene dispneje in kolapsa, ki izzveni po uporabi adrenergikov, je splošno prepričanje, da so te reakcije alergične.

Obstaja mnenje o odvisnosti reakcije od količine in koncentracije kontrastnega sredstva. R. May in R. Nissi menita, da bi bili neželeni učinki alergijske narave enako izraziti pri vsakem odmerku kontrastnega sredstva. Vendar J. V. Gillenwater, ki ni zagovornik alergijske teorije, vseeno meni, da pri visokih koncentracijah in v velik odmerek kontrastna sredstva postanejo strupena za tkiva. Po mnenju C. Hanssona in G. Lindholma, M. J. Chamberlaina in T. Sherwooda, N. Miltona in R. Gottlieba infuzijska urografija, pri kateri se uporabi velika količina kontrastnega sredstva, pri hudi odpovedi ledvic le redko poslabša potek osnovne bolezni. To je razloženo z dejstvom, da pri odpovedi ledvic kontrastno sredstvo izločajo jetra in črevesje.

Za bolnike z latentno ledvično odpovedjo, da bi hitro odstranili kontrastno sredstvo in dosegli njegovo večjo razredčitev, je po študiji priporočljivo predpisati Lasix.

Torej, visokokontrastni pripravki, ki se uporabljajo v uroloških študijah, so relativno nizko toksični, vendar, če obstaja skrita ali očitna funkcionalna insuficienca ledvic ali jeter, je njihova uvedba v žilno ležišče je lahko vzrok za nefro- ali hepatopatijo.

Angiografski pregled ne zagotavlja le dragocenih informacij za postavitev diagnoze in določanje taktike racionalnega zdravljenja, ampak služi tudi kot "provokativen" test, ki razkriva latentno funkcionalno insuficienco nekaterih parenhimskih organov. To omogoča preprečevanje zapletov in aktiviranje patološkega procesa v ustreznem organu med pripravo bolnika na operacijo, anestezijo in v pooperativnem obdobju.

Nefrotoksičnost je lastnost kemikalij, ki delujejo na telo nemehansko

s povzročanjem strukturnih in funkcionalnih motenj ledvic. Nefrotoksičnost lahko

pojavijo kot posledica neposredne interakcije kemikalij (ali njihovih metabolitov) z

ledvični parenhim in posredno delovanje, predvsem s spremembami v hemodinamiki,

kislinsko-bazično ravnovesje notranjega okolja, množična tvorba produktov v telesu

toksično uničenje celičnih elementov, ki se izločajo skozi ledvice (hemoliza,

rabdomioliza).

V ožjem pomenu lahko nefrotoksične imenujemo le zdravila z neposrednim delovanjem.

na ledvicah snovi, za katere je prag občutljivosti organa bistveno nižji od praga občutljivosti drugih organov in

sistemi. Vendar pa se v praksi nefrotoksični pogosto imenuje katera koli snov, ki ima

nefrotoksičnost.

V tabeli 1 je seznam strupenih snovi z relativno visoko neposredno nefrotoksičnostjo.

dejavnost. Seznam snovi, za katere je znano, da imajo posreden toksični učinek na ledvice

veliko širši in vključuje več kot 300 predmetov.

Tabela 1. Snovi, ki povzročajo akutne in kronične oblike okvare ledvic

Kovine Tehnične tekočine Razno

ogljikov tetraklorid

Dikloroetan

trikloretilen

kloroform

etilen glikol

dietilen glikol

epiklorohidrin

Etilen glikol etri

Heksakloro-1,3-butadien

dikloroacetilen

ogljikov disulfid

Parakvat

Mikotoksini (vključno s toksini paliduma)

Kantaridin

Penicilin

Derivati ​​acetilsalicilne kisline

Cefaloridin

Puromicin

Aminonukleozid

Zaradi terapije z zdravili, naključnega ali namernega zastrupitve, dela oz

ki živijo v onesnaženem okolju, jim je nenehno izpostavljen precejšen del prebivalstva

izpostavljenost potencialnim nefrotoksičnim snovem. Kvantificirajte prispevek vsakega od navedenih

vzrokov v skupnem številu registriranih kroničnih in akutnih nefropatij trenutno ni

se zdi možno.

Po nekaterih podatkih ima več kot 10 milijonov ljudi na svetu stalni stik s substancami

s hudo nefrotoksičnostjo. Pogostnost prijavljenih primerov akutne ledvične

insuficienca je približno 2 na 1000. Po mnenju nekaterih raziskovalcev je približno 20% posledica

kemični vplivi, predvsem zdravila. Zdravila so tudi glavna med

drugi kemični dejavniki, vzrok kronične nefropatije. Po nekaterih podatkih le

Zloraba nenarkotičnih analgetikov je vzrok za tretjino primerov kronične ledvične bolezni

insuficienco. Opozoriti je treba, da je v polovici odkritih primerov bolezni organa,

vzroki patologije ostajajo nejasni. Možno je, da se patologija ledvic pojavi zaradi

kronični učinki onesnaževal okolja, industrijske nevarnosti (težke kovine, organske

topila itd.) veliko pogosteje, kot se običajno verjame. Posamezna opažanja to podpirajo.

predpostavka. Tako med osebami, ki so stalno izpostavljene težkim kovinam (svinec,

kadmij) je pogostost smrti zaradi odpovedi ledvic bistveno višja od povprečja.

1. Anatomske in fiziološke značilnosti organa

Ledvice so izjemno kompleksen organ, tako v morfološkem kot v fiziološkem smislu, glavne funkcije

ki - izločanje presnovnih produktov iz telesa (glejte poglavje "Izolacija ksenobiotikov iz

organizem (izločanje)"), uravnavanje ravnovesja vode in elektrolitov. Med drugimi funkcijami: sinteza

encimi presnove vitamina D, renin, ki sodeluje pri tvorbi angiotenzina,

aldosterona, sinteza nekaterih prostaglandinov itd.

Parni organ, ki tehta le približno 300 gramov (manj kot 1% telesne teže osebe), prejme približno

25 % minutnega volumna srca. Kri se dovaja v nefrone – funkcionalno –

morfološke enote ledvic (okoli 106 nefronov na ledvico). Vsak nefron je sestavljen iz žilja

deli - aferentna arteriola, kapilarni glomerul, eferentna arteriola; Bowmanova kapsula

okoli vaskularnega glomerula, v katerega se filtrira primarni urin; sistemi

zaviti in ravni tubuli (struktura v obliki črke U ravnega segmenta ledvičnega tubula se imenuje

Henlejeva zanka), ki povezuje Bowmanovo kapsulo s povezovalnim in zbiralnim kanalom, skozi katerega

urin se izloči iz telesa.

Kapilarni glomerul, obdan z Bowmanovo kapsulo, je kompleksno organizirana molekularna

filter, ki zadrži snovi z molekulsko maso nad 40.000 daltonov (večina beljakovin

kri), vendar prepustna za večino ksenobiotikov in presnovnih produktov endogenih snovi

("blato"). Približno 20% volumna krvne plazme, ki teče skozi ledvice, preide (filtrira)

od kapilar do glomerularne kapsule (180 litrov na dan). Iz nastalega filtrata, v tubulih, nazaj

resorbirajo v kri večina voda, natrijev klorid, druge soli. Hvala temu, kar se dogaja

procesov so strupene snovi, izločene z urinom, znatno koncentrirane v določenih oddelkih

nefrona (predvsem proksimalnih ledvičnih tubulov) in intersticijskega tkiva ledvic.

V območju vaskularnega pola ledvičnega glomerula na sotočju aferentne arteriole vanj

nahaja se periglomerularni (jukstaglomerularni) kompleks. Nastane iz

jukstaglomerularne epiteloidne celice, ki tvorijo manšeto okoli aferentne arteriole

specializirane celice "goste točke" distalnega ledvičnega tubula (ki se nahaja na območju

njen anatomski stik z glomerularnim polom) in mezangialne celice, ki zapolnjujejo prostor

med kapilarami. Naloga kompleksa je uravnavanje krvnega tlaka in vodne soli

presnovo v telesu, z uravnavanjem izločanja renina (uravnavanje krvnega tlaka) in hitrostjo pretoka krvi po

ledvična arteriola (regulacija količine krvi, ki vstopa v ledvice). Sodelovanje kompleksa pri

patogeneza toksične poškodbe ledvic (glejte spodaj).

Ker se glavni transportni in koncentracijski procesi odvijajo v proksimalnem

tubulih je ta del nefrona tisti, ki ga strupene snovi najpogosteje poškodujejo. Poleg tega procesi

poteka v proksimalnih delih ledvičnih tubulov (reabsorpcija vode, sekretorni procesi),

so izjemno energetsko intenzivni, zaradi česar so zelo dovzetni za ishemijo.

V Henlejevi zanki se nadaljnja koncentracija urina izvaja zaradi protitočnega mehanizma.

Nekatere snovi, kot so analgetiki, sečnina, se ne absorbirajo v proksimalnem tubulu, ampak

intenzivno koncentrirana v Henlejevi zanki. Največja koncentracija teh snovi je v

tubule in zbiralni kanal. Ta proces je pod nadzorom antidiuretičnega hormona. IN

istem delu nefrona zaradi izločanja presežka vodikovih ali amonijevih ionov iz krvi,

nastane pH urina.

Druga pomembna funkcija ledvic, ki vpliva na nefrotoksičnost številnih snovi, je njihova

sposobnost presnove ksenobiotikov. Čeprav je metabolizem precej nižji kot pri

jetra, tukaj se določajo isti encimski sistemi in intenzivnost biotransformacije

dovolj visoko. Stopnja aktivnosti oksidaz, odvisnih od citokroma P450, je najvišja v ravni liniji

(pars recta) proksimalnih ledvičnih tubulov, območja, ki je posebej občutljivo na strupene snovi.

Čeprav se številni ksenobiotiki sočasno presnavljajo s tvorbo aktivnih radikalov tako v jetrih kot

v ledvicah je poškodba organa verjetno posledica delovanja tistega dela celotne količine

snovi, ki se presnavljajo v ledvicah.

Praktično določa tesnost presnovnih procesov, ki se pojavljajo v jetrih in ledvicah

enaka občutljivost teh organov na številne ksenobiotike (klorirane ogljikovodike,

toksini blede krastače, parakvat itd.). Prevladujoča lezija enega ali drugega organa v

zastrupitev je v veliki meri posledica načina, kako je snov prišla v telo (vdihavanje,

parenteralno, skozi prebavila), torej kateri od organov bo prvi na poti

krvno porazdeljena spojina. Na primer v primeru vdihavanja

ogljikov tetraklorid v večji meri vpliva na ledvice, medtem ko jemlje snov per os - jetra.

Tako je visoka občutljivost ledvic na delovanje strupenih snovi določena z:

Visoka intenzivnost ledvičnega krvnega pretoka in občutljivost organa na hipoksijo;

Sposobnost koncentracije ksenobiotikov v procesu tvorbe urina;

Povratna resorpcija dela izločenih ksenobiotikov v epitelijske celice ledvičnih tubulov;

Biotransformacija ksenobiotikov, ki jo v nekaterih primerih spremlja tvorba

zelo strupeni intermediati.

2. Značilnosti nefrotoksičnega delovanja

2.1. Mehanizmi delovanja

Mehanizmi nefrotoksičnosti so biokemični, imunološki in hemodinamični.

Poškodbe organov zaradi številnih strupenih snovi so mešane.

pomanjkljivosti lahko razvrstimo v eno od naslednjih skupin:

prerenalna;

ledvična;

postrenalno.

Prerenalni vzroki vključujejo patološka stanja, ki vodijo v okvaro

hemodinamika, ki jo spremlja zmanjšanje ledvične hemoperfuzije (hipovolemija, šok itd.).

Ledvični vzroki patologije so posledica poškodbe ledvičnega tkiva.

Postrenalni vzroki so povezani z blokado distalnih tubulov nefrona in / ali zbiranja

cevi s patološko skrivnostjo ali aglomerati strupenih snovi in ​​njihovih metabolitov.

2.1.1. Biokemični mehanizmi

Mehanizmi nefrotoksičnega delovanja ksenobiotikov so raznoliki in se hkrati razvijajo glede na

dovolj za splošni scenarij. Toksikant je prešel skozi filtracijsko pregrado v glomerulih

koncentrirana (približno 100-krat) znotraj tubulov zaradi reabsorpcije večine vode,

koncentracijskega gradienta ali pa zaradi aktivnih reabsorpcijskih procesov ksenobiotiki vstopajo v celice

tubularni epitelij in se tam kopiči. Nefrotoksični učinek se razvije, ko

kritična koncentracija toksina v celicah.

Glede na fizikalno-kemijske lastnosti snovi medsebojno delujejo z molekulami -

receptorji (membranske strukture, encimi, strukturni proteini, nukleinske kisline), vključeni v

zgradba enega od celičnih predelkov: lizosomi (aminoglikozidi itd.), citoplazma (hud.

kovine – kadmij), ribosome, gladek endoplazmatski retikulum itd., ki sproži razvoj

toksičen proces.

Pri mnogih organskih spojinah je stopnja njihovega nefrotoksičnega delovanja pred fazo njihovega

bioaktivacija poteka s sodelovanjem encimskih, presnovnih sistemov. V mehanizmu

nefrotoksično delovanje številnih ksenobiotikov (cefaloridin, puromicin, aminonukleozid, parakvat,

ogljikov tetraklorid) pomembno vlogo igra njihova sposobnost, da sprožijo proces nastajanja v

celice prostih radikalov.

2.1.2. Imunološki mehanizmi

Nefrotoksični procesi imunskega tipa so praviloma posledica dveh glavnih

procesi: (1) odlaganje kompleksa antigen-protitelo v glomerularnih strukturah ledvic; (2) izobraževanje

kompleksnih antigenov in situ, med interakcijo ledvičnih proteinov s strupenim sredstvom, čemur sledi napad

na njih protitelesa, ki krožijo po krvi. Ker imajo protitelesa in imunski kompleksi visoko molekulsko maso

formacije, praviloma niso zaznane zunaj glomerularnega aparata. V tej povezavi

imunski mehanizmi lahko povzročijo nastanek glomerulonefritisa (npr

glomerulonefritis, ki ga povzročajo soli zlata, živega srebra, d-penicilamina) ali akutni

intersticijski nefritis (derivati ​​penicilina), vendar ne poškodbe epitelija ledvičnih tubulov.

Natančen mehanizem, s katerim toksikant sproži hiperimunsko reakcijo, je

povzroči poškodbe ledvic v večini primerov ni znano. Včasih se pojavijo ksenobiotiki

lastnosti haptenov (meticilin), ki tvorijo nekakšen lasten antigen ali prispevajo k sproščanju v kri

običajno latentnih antigenov. V nekaterih primerih je lahko posledica hiperimunske reakcije

poliklonska aktivacija imunokompetentnih celic, kot je to v primeru nefropatij,

ki jih povzročajo zlato, živo srebro, penicilamin.

Poškodba ledvičnega tkiva nastane z izvajanjem določene verige dogodkov, značilnih

za razvoj alergijskih ali avtoimunskih procesov (glejte poglavje "Imunotoksičnost").

2.1.3. Hemodinamski mehanizmi

Hemodinamične motnje so pogost vzrok toksičnih nefropatij.

Pri akutni poškodbi ledvičnih tubulov s toksikantom so lahko funkcije organa oslabljene zaradi

blokada lumna tubulov s produkti razpadanja epitelijskih celic, retrogradni glomerularni tok

filtrat, povečanje tlaka v Bowmanovi kapsuli in posledično kri v kapilarni mreži

ledvični glomerul. Zvišanje krvnega tlaka v glomerulih aktivira jukstaglomerularni

aparatu ledvic, kar povzroča hipersekrecijo renina. Lokalni učinek renin-angiotenzinskega sistema

določa arteriolarni preglomerularni spazem, ki na eni strani vključuje

prenehanje (ali ostra oslabitev) oskrbe glomerulusa s krvjo, prekinitev glomerularne

filtracijo, na drugi strani pa ishemijo ledvičnih tubulov in njihovo sekundarno nekrozo. poškodbe tkiva

poslabšano zaradi sproščanja biološko aktivnih snovi, kot so tromboksani, v žilno posteljo,

endotelin.

V primerih, ko se volumen glomerularne filtracije zmanjša za več kot 70%, se razvije

proces v smeri odpovedi ledvic postane nepovraten, verjetno zaradi dejstva, da

Primarno nedotaknjeni nefroni so postopoma vključeni v patološki proces.

2.2. Manifestacije toksičnega delovanja

Glavni znaki poškodbe ledvic s strupenimi snovmi so:

Pojav krvi v urinu (hematurija) zaradi poškodbe sten kapilar glomerulov;

Pojav beljakovin v urinu več kot 0,5 g v dnevnem vzorcu (proteinurija). Proteinurija je lahko

glomerulnega izvora, v urinu pa pretežno visokomolekularni

beljakovine (več kot 40.000) in tubularne - v urinu najdemo pretežno beljakovine z nizko molekulsko maso

(manj kot 40.000). Glomerularna proteinurija kaže na motnje glomerularne krvno-urinske pregrade;

tubularni - za poškodbe proksimalnih delov ledvičnih tubulov;

Zmanjšanje količine ločenega urina - manj kot 600 ml na dan (oligurija);

Povečanje vsebnosti snovi z nizko molekulsko maso, ki vsebujejo dušik, v krvni plazmi, kot npr

sečnina, kreatinin, 2-mikroglobulini itd. (azotemija);

Splošni edem, ki v odsotnosti srčnega popuščanja ali ciroze jeter kaže na oster

Hipertenzija zaradi glomeruloskleroze.

Te manifestacije so združene v določene sindrome. Glavni sindromi, ki se razvijejo

kot posledica akutne ali kronične zastrupitve so:

Akutna odpoved ledvic, za katero je značilno akutno zaviranje delovanja ledvic z azotemijo

in pogosto oligurija;

Kronična odpoved ledvic je trajna okvara delovanja ledvic z azotemijo,

acidoza, anemija, hipertenzija in številne druge motnje;

Tubulointersticijski nefritis (akutni ali kronični) z različnimi značilnostmi tubularnega

disfunkcije (tubularna proteinurija, urinska acidoza, izguba soli, zmanjšana specifična teža urina in

Nefrotski sindrom, za katerega je značilna huda proteinurija (več kot 3,5 g beljakovin na dan)

urin), hipoproteinemija, edem, hiperlipidemija, hiperlipidurija. Nefrotski sindrom lahko

biti posledica glomerulonefritisa različnih vrst;

Hitro napredujoči glomerulonefritis, ki se kaže s hematurijo in oligurijo, kar vodi do

večtedenska odpoved ledvic.

Snovi, ki povzročajo nastanek določenih vrst nefropatije, so predstavljene v tabeli 2.

Tabela 2. Zastrupitev, ki jo spremlja toksična nefropatija

Možnosti za strupene

nefropatija

Strupene snovi

AKUTNA LEDVIČNA

NAPAKA:

1. Prerenalno

2. Postrenalno

3. Ledvični vzroki

A. Akutni tubularni

B. Sharp

intersticijski nefritis

Antihipertenzivi, diuretiki, odvajala,

ergotamin

Butadion, fluorokinoloni, bromokriptin itd.

Amanitin, faloidin; težke kovine (živo srebro, krom, arzen);

halogenirani ogljikovodiki; glikoli (etilen glikol); hemolitiki

(stibin, arzin itd.); antibiotiki (cefalosporini, aminoglikozidi in

itd.); protitumorska sredstva (cisplatin itd.).

Alopurinol, cefalosporini, indometacin. rifampicin itd.

KRONIČNO

LEDVIČNI

NAPAKA:

A. Intersticijski

nefritis; glomerkloskleroza

B. Nefrotski

Kovine (kadmij, svinec, berilij, litij); ciklosporin

Kovine (živo srebro, zlato); kaptopril, heroin, D-penicilamin

3. Kratek opis posameznih nefrotoksičnih snovi

Nefrotoksični se izjemno pogosto uporabljajo v vsakdanjem življenju in pri delu. Da, ekološko

topila so sestavine številnih lakov, barv, lepil, čistil, pesticidov

itd. Težke kovine in njihove spojine se pogosto uporabljajo v vsakodnevnih dejavnostih. Načini

različen je tudi vnos snovi v telo: inhalacijski, perkutani, alimentarni. V pogojih

proizvodnje, najpogostejše so inhalacijske zastrupitve. Pogosto delujejo topila

in skozi kožo. Za ostalo populacijo je najbolj značilna pot vstopa nefrotoksičnih snovi

v telo prebavno, z okuženo hrano, pijačo.

3.1. Kovine

Številne težke kovine izraziti nefrotoksični, katerih poraz tudi v

majhni odmerki povzročijo pojav glukozurije, aminoacidurije, poliurije. Za hude zastrupitve

kovine tvorijo nekrotične spremembe v ledvicah, razvijejo se anurija, proteinurija, možna je

smrtni izid. V poskusu, ko v organizem živali vnašamo majhne odmerke kovin, št

ki povzročajo klinične lezije, se njihova visoka koncentracija določi v lizosomih ledvičnih celic. to

vezava kovin z lizosomi je lahko posledica lizosomske endocitoze kovinskega proteina

kompleksi, avtofagija kovinsko poškodovanih organelov (npr. mitohondrijev), vezava

kovine z lipoproteini lizosomskih membran. Z vnosom visokih odmerkov toksikantov, kovin

najdemo tudi v drugih celičnih organelih.

3.1.1. Svinec

V nedavni preteklosti je bil svinec pogost vzrok akutnih in kroničnih nefropatij. IN

literatura opisuje številne primere nekroze tubulnega epitelija zaradi naključnih oz

namerno zaužitje velikih odmerkov svinčevih soli. Primeri kronične odpovedi ledvic

so bili zabeleženi od oseb, ki so jemale alkohol, shranjen v posodah s svincem, od delavcev,

nenehno v stiku s snovmi, ki vsebujejo svinec, pri odraslih, ki so imeli akutno otroštvo

zastrupitev s svinčenimi barvili itd. Vodilni primeri so trenutno

zabeležen veliko redkeje.

Kronična svinčena nefropatija se kaže s progresivnim tubulointersticijskim nefritisom,

za katero je značilna odsotnost proteinurije in albuminurije v začetni fazi nastajanja

patologijo in se razkriva v študiji hitrosti glomerularne filtracije. Kopičenje

svinec v tkivu ledvic, zlasti v epitelnih celicah proksimalnih tubulov, spremlja

zgodnjih fazah bolezni s poškodbo celičnih mitohondrijev in oslabljeno absorpcijsko funkcijo

celice. Kasneje se v jedrih teh celic pojavijo vključki, ki jih tvorijo kompleksi svinca s kislimi kislinami.

beljakovine. Ta intranuklearna telesa ponavadi izginejo, ko patologija napreduje.

Patologije ledvic pri zastrupitvi s svincem pogosto spremljajo hipokromna anemija, hipertenzija,

nevropatija.

S pomočjo kelatnih sredstev (EDTA ali dimerkaptosukcinat) je mogoče mobilizirati

svinec kopičijo v tkivih in s tem pospešijo njegovo izločanje iz telesa. Vsebina vodila v

bolnikov urin več kot 800 mcg v dnevnem vzorcu po intravenskem dajanju EDTA v odmerku 0,5 g

kaže na visoko vsebnost kovin v telesnih tkivih.

3.1.2. kadmij

Kronično zastrupitev s kadmijem pogosto spremlja razvoj progresivne

tubulointersticijski nefritis.

Okužbe pri ljudeh so običajno posledica uživanja okužene hrane ali

delovni pogoji, vdihavanje prahu, ki vsebuje kadmij. epidemiološke raziskave

med osebami, ki so poklicno v stiku s kadmijem, je pokazala visoko incidenco ledvičnih

patologija. Primeri kronične zastrupitve ljudi, ki živijo v regijah z visoko

pri rasti na tleh z visoko vsebnostjo kadmija opazimo bolezen (Itai-itai), ki

se kaže z anemijo, uničenjem kostnega tkiva, okvarjenim delovanjem ledvic (poškodba epitelija

proksimalni tubuli). Bolezen se začne z izločanjem specifičnih

beljakovine z majhno molekulsko maso, kot so 2-mikroglobulini ali beljakovine, ki vežejo retinol, in

kadmij, predvsem v obliki kompleksa z beljakovino metalotionenin. Vezava kadmija

zdi se, da metalotionein ščiti nekatere organe pred poškodbami. Istočasno

v obliki takšnega kompleksa snov zajamejo ledvice in jo odložijo v organ (obdobje

razpolovna doba kadmija iz človeškega telesa je 10-20 let).

Pri osebah z začetne oblike poškodbe ledvic, je koncentracija kadmija v urinu običajno več kot

10 mcg na 1 g kreatinina, izločenega z urinom.

Pri akutni zastrupitvi s kadmijem je dokaj učinkovito sredstvo za odstranjevanje snovi iz

organizem je EDTA-Ca,Na. V primeru kronične zastrupitve mobilizirajte element z

kompleksna sredstva, ki so na voljo zdravniku, še niso mogoča.

Mehanizem toksičnega delovanja kovine ni dokončno ugotovljen. Očitno je sestavljeno

pri interakciji kovine s karboksi-, amino-, SH-skupinami beljakovinskih molekul, disfunkcijo

strukturne beljakovine in encimi. Pokazalo se je tudi, da Cd v veliki meri sledi presnovnim potem Zn+2 in

Menijo, da je mehanizem toksičnega delovanja Cd na molekularni ravni lahko tudi posledica

njegova sposobnost nadomestiti Zn in druge dvovalentne ione v bioloških sistemih. pomanjkanje cinka

spremeni naravo porazdelitve Cd in bistveno poveča njegovo toksičnost.

3.1.3. Merkur

Akutna zastrupitev z nekaterimi anorganskimi in organskimi spojinami živega srebra

spremlja razvoj nekroze epitelija proksimalnih ledvičnih tubulov in ledvične

insuficienco. Znano je, da uporabo živosrebrovih diuretikov v majhnih odmerkih spremlja

vezava Hg2+ na encime celične membrane, ki vsebujejo sulfhidrilne skupine v molekuli in

sodelujejo pri reabsorpciji natrija in zavirajo njihovo aktivnost. Uvedba zdravil pri nerazumno visokih

odmerki lahko povzročijo akutni glomerulonefritis z značilno proteinurijo in nefrotiko

sindrom.

Hlapi živega srebra in soli, ki delujejo v zmernih odmerkih, lahko povzročijo različne subklinične oblike.

okvarjeno delovanje ledvic, ki ga spremlja proteinurija, izločanje nekaterih z urinom

encimi z nizko molekulsko maso. Posamezniki s hudo poklicno zastrupitvijo z živim srebrom so nagnjeni k

zabeležen kronični glomerulonefritis.

Za pospešitev izločanja snovi iz telesa se uporabljajo različni kelati.

Najpogosteje uporabljeni dimerkaprol, D-penicilamin, dimerkaptosukcinat.

3.1.4. arzen

Nekroza tubularnega epitelija ledvic je pogost zaplet akutne zastrupitve s spojinami.

trivalentni in petvalentni arzen. Za pospešitev izločanja arzena iz telesa z uspehom

uporabljajo se kelatna sredstva iz skupine ditiolov (2,3-dimerkaptopropanol, unitiol itd.).

Zastrupitev z arzinom (AsH3) povzroči sekundarno okvaro ledvic zaradi sproščanja hemoglobina v

krvne plazme zaradi masivne hemolize. Akutna odpoved ledvic, ki se razvije z

to je glavni vzrok smrti zastrupljenih. Uporaba kompleksirnih sredstev za

zastrupitev s to snovjo je nepraktična.

3.2. Tehnične tekočine

Številne tehnične tekočine, med njimi predvsem organska topila, so zelo razširjene

ki se uporabljajo v vsakdanjem življenju in pri delu, so potencialni nefrotoksični. Odvisno od

odmerki snovi se razvijejo blagi, ki jih spremlja zmerna proteinurija, zmerna

resnost in huda, poteka v obliki akutne tubularne nekroze v obliki poškodbe ledvic.

Pogosto se okvara ledvic razvije pri odvisnikih, ki vdihavajo, da bi pridobili

užitki, lepila, barvila, ki vsebujejo toluen kot topilo. Nastala v tem

V tem primeru kompleks simptomov spominja na Fanconijev sindrom (glukozurija, proteinurija, acidoza itd.).

Subkronična in kronična zastrupitev ogljikovodiki (bencini) lahko povzročijo

glomerulonefritis z značilnim Goodpasturejevim sindromom (hitro napredujoči glomerulonefritis,

ki ga spremljajo občasne pljučne krvavitve in prisotnost protiteles v krvi

glomerularna membrana).

Odvisno od vrste topila, poleg ledvic, pogosto vključuje patološki proces

drugi organi, predvsem jetra, kri, živčni sistem.

3.2.1. etilen glikol

Etilenglikol - dihidrični alkohol (CH2OH-CH2OH) - je del različnih formulacij proti zmrzovanju

in zavorne tekočine. Zastrupitev s snovjo je možna le, če jo zaužijemo peroralno (kot

nadomestek alkohola) in povzroči akutno poškodbo ledvic. Absolutno smrtonosni odmerek za ljudi -

Snov se hitro absorbira v prebavnem traktu. Največja količina se nabere v

jetra in ledvice, kjer pride do biološke oksidacije ksenobiotika s tvorbo glikolatov,

glioksalati, oksalati, ki v bistvu sprožijo razvoj toksičnega procesa. Pika

razpolovni čas izločanja snovi je približno 3 ure. V 6 urah po zaužitju 100 ml alkohola

telo proizvede približno 70 ml strupenih snovi. Sam etilen glikol in njegovi presnovni produkti

se počasi izločajo iz telesa in se v krvi določijo približno en dan.

Etilen glikol deluje kot celotna molekula in kaže lastnosti tipičnega neelektrolita, ki zagotavlja

sedativno-hipnotično delovanje (glejte "Nevrotoksičnost"). Nastane med presnovo

aldehidi in organske kisline (zlasti oksalna kislina) povzročajo presnovno acidozo (in

hudi primeri - pH krvi manj kot 6,9), zatiranje tkivnega dihanja, tvorba kristalov v tkivih

v vodi netopni kalcijev oksalat in hipokalcemija. Ti pojavi so osnova

notranji organi so še posebej občutljivi na spremembe lastnosti notranjega okolja in pomanjkanje energije -

CŽS in ledvice.

Znaki ledvične okvare se praviloma razvijejo 2.-3. dan zastrupitve (po obdobju

možganski dogodki). V izjemno hudih primerih opazimo oligurijo; v urinu se odkrijejo eritrociti,

beljakovine, kristali kalcijevega oksalata. 8. - 14. dan, s simptomi uremije, lahko žrtve

poginiti. Obdukcija mrtvih kaže pomembne spremembe v ledvicah: degeneracijo epitelija

zviti tubuli, majhne krvavitve v parenhimu organa. Mikroskopsko vidna v ledvičnem tkivu

kristali oksalata, mehansko travmatizirajo organ.

Kompleksna terapija zastrupitve med drugimi ukrepi predvideva zgodnje dajanje

žrtve etilnega alkohola s hitrostjo do 1 g / kg (peroralno ali intravensko), čemur sledi ponavljajoče se

uvedba snovi v 3-4 dneh. To zagotavlja konkurenčno zaviranje procesa

biotransformacija etilenglikola. V poskusu so za zdravljenje lezije testirali inhibitor

alkohol dehidrogenaza 4-metilpirazol.

4. Ocena nefrotoksičnosti ksenobiotikov

Nefrotoksičnost snovi ocenjujemo med akutnim subakutnim, kroničnim toksikološkim

poskusi. Zaželeno je izvajati poskuse na več vrstah laboratorijskih živali. Med

Študije za oceno funkcionalnega stanja ledvic uporabljajo metode, ki se pogosto uporabljajo v

klinična praksa.

Pri presejanju na ksenobiotike so testi, kot je določanje gostote urina,

Pomembno je vedeti, da noben od teh testov ne more nedvoumno oceniti razvoja

ledvična patologija. V nekaterih primerih ugotovljene kršitve preprosto odražajo fiziološke reakcije.

telo na druge škodljive učinke.

Med najpreprostejšimi in najpogosteje izvajanimi študijami, ki omogočajo bolj natančno

za presojo mehanizma poškodbe se uporablja test kreatinina. Z zmanjšanjem hitrosti glomerularne

filtracije se poveča raven kreatinina v krvni plazmi. Pri interpretaciji testa,

upoštevajte nelinearno naravo odvisnosti "vsebnost kreatinina - nezadostna filtracija". Torej,

vzorec postane izrazito pozitiven, ko se stopnja filtracije zmanjša za več kot 30 - 50 %.

Bolj občutljive so metode za določanje očistka kreatinina, inulina,

izotopsko označeni ksenobiotiki. Vendar so ti testi zapleteni in jih ni mogoče uporabiti

izvajanje rutinskih raziskav. Še več, v zgodnjih fazah patologije, ko je kompenzacijsko

procesi zagotavljajo delovanje organa (do 50% ledvičnega parenhima je poškodovano), indikatorji

očistek snovi preprosto niso informativni.

Pojav beljakovin v urinu je pogosto najbolj občutljiv znak toksične poškodbe ledvic. Z

makromolekularne (na primer albumin), za prepoznavanje glomerularne patologije in

nizko molekulsko maso (npr. 2-mikroglobulin, protein, ki veže retinol), za odkrivanje

poškodbe proksimalnih tubulov.

Študija razmerja nizko- in visokomolekularnih beljakovin v urinu omogoča identifikacijo

sposobnost toksikantov, da pretežno povzročijo nefropatijo tubularnega ali glomerularnega tipa.

Pojav ledvičnih encimov v urinu kaže na poškodbo parenhima organa. Eden od

acetilglukozaminidaza. Aktivnost encima v ledvičnem tkivu je visoka, v urinu je stabilen, ima visoko

molekulsko maso, kar izključuje možnost njegovega ekstrarenalnega izvora. Določeno

okoliščine zagotavljajo zanesljivost testa.

Toksične poškodbe ledvičnega tkiva spremlja pojav v urinu njegove strukturne

komponente z antigenskimi lastnostmi. Tehnike za določanje imunosti

karboanhidraza, alanin aminopeptidaza itd. Pojav ledvičnih antigenov v urinu je običajno

kaže na akutni proces v ledvicah.

5. Identifikacija __________toksične okvare ledvic pri ljudeh

Diagnoza akutnih toksičnih nefropatij temelji na kliničnih in laboratorijskih podatkih.

Pri rutinskih pregledih oseb, ki so v stiku s potencialnimi nefrotoksičnimi snovmi, za

proteinurija, encimurija, izločanje ledvičnih antigenov.

Pri zastrupljeni osebi je potrebno: preučiti kemično sestavo urina; opraviti njegovo mikroskopijo; ocena

hitrost glomerularne filtracije glede na koncentracijo kreatinina, sečnine v krvi,

očistek kreatinina, inulina, izotopsko označenih spojin; določite stanje cevi

funkcije (zmogljivost koncentracije, sposobnost izločanja protonov, očistek fosfatov itd.).

V posebej težkih primerih je indiciran radiografski in radioizotopski pregled ledvic,

mikroskopska, elektronsko mikroskopska, imunofluorescenčna študija vzorcev biopsije ledvic.

Trenutno zaradi razširjenosti elementarnih higienskih ukrepov,

veliko pogosteje se je treba soočiti z zaščito osebe pred močnimi učinki strupenih snovi

s subkliničnimi oblikami ledvične patologije kemične etiologije, ki se kaže z blago

proteinurija, encimurija itd. Ti učinki na ledvice, ki kažejo na insuficienco

ukrepi za preprečevanje poškodb zaradi nefrotoksičnih snovi pri delu, v nekaterih primerih

ki odraža začetne pojave progresivne patologije, je mogoče identificirati le s pomočjo

tehnično zapletene tehnike in drago natančno opremo.

Pri diagnozi toksičnih nefropatij je zelo pomembno zasliševanje preiskovanca. Med raziskavo

ugotoviti je treba, ali je preiskovanec lahko ali imel stik s toksikanti, s katerimi, kdaj in koliko časa.

Upoštevati je treba, da je zastrupitev lahko posledica jemanja nefrotoksičnih zdravil.

(antibiotiki, analgetiki), uživanje okužene vode in hrane, izpostavljenost toksikantom v vsakdanjem življenju in na

proizvodnja (topila, kovine), zloraba snovi itd. Ne smemo pozabiti, da poškodbe ledvic

se lahko pojavi pod delovanjem toksikantov v zelo majhnih odmerkih pri osebah z različnimi vrstami patologije oz

stik z drugimi strupenimi snovmi (na primer akutna ledvična odpoved lahko

razvijejo pod vplivom zelo majhnih odmerkov ogljikovega tetraklorida pri osebah, ki jemljejo barbiturate -

pojav sinergije).

Diagnozo toksičnih nefropatij je mogoče postaviti na podlagi študij, ki omogočajo

prepoznati posebne znake zastrupitve. Torej, kronično zastrupitev s svincem spremlja

kršitev sinteze hemoglobina; motnje, povezane z nefropatijo iz jeter in centralnega živčnega sistema -

znak poškodbe pri vdihavanju s halogeniranimi ogljikovodiki; značilni znaki poškodbe

živčni sistem lahko razkrije zastrupitev z živim srebrom.

Diagnoza toksičnih nefropatij je močno lažja, če biomaterial (urin, kri,

izpiralne vode, biopsijski vzorci ipd.) je mogoče ugotoviti povečano vsebnost toksikanta. IN

glede na toksikokinetične lastnosti snovi, čas, v katerem je toksikant oz

presnovkov, ki se določajo v telesu, variira v zelo širokem razponu od nekaj ur

(ogljikov disulfid) na tedne in celo leta (težke kovine: svinec, kadmij).

»» 2 / 2002

JEJ. Lukjanova
Ruska državna medicinska univerza, Moskva

Uporaba antibakterijskih zdravil je glavni vzrok bolezni za vse starostne skupine. Do okvare ledvic pride po dveh glavnih mehanizmih, predvsem neposredno in s pomočjo imunoloških mediatorjev. Pri nekaterih antibiotikih (aminoglikozidih in vankomicinu) je nefrotoksičnost, ki je reverzibilna po prenehanju jemanja zdravila, zelo pogost stranski učinek, vse do nastopa akutne ledvične odpovedi, katere incidenca trenutno narašča. Antibakterijska zdravila se zelo pogosto uporabljajo v neonatalnem obdobju, zlasti pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo.

Določanje zgodnjih neinvazivnih označevalcev ledvične okvare (urinski mikroglobulini, proteini in rastni faktorji) je zelo pomembno, dokler vrednosti tradicionalnih laboratorijskih parametrov nefrotoksičnosti odstopajo od norme le ob pomembni ledvični okvari.

Trenutno se aminoglikozidi in glikopeptidi pogosto uporabljajo kot monoterapija ali v kombinaciji, kljub nizkemu terapevtskemu indeksu. Nefrotoksičnost lahko povzročijo (beta-laktami in sorodne spojine. Možnost nefrotoksičnosti je glede na zdravila porazdeljena takole: karbapenemi > cefalosporini > penicilini > monobaktami. Pri novorojenčkih se pogosto uporabljajo cefalosporini tretje generacije.

Nefrotoksičnost drugih razredov antibakterijskih zdravil ni obravnavana, bodisi zato, ker se novorojenčkom dajejo v izjemnih okoliščinah, kot je kloramfenikol ali ko-trimoksazol (trimetoprim-sulfametoksazol), ali ker niso povezana s pomembno nefrotoksičnostjo, kot so makrolidi, klindamicin, kinoloni, rifampicin in metronidazol.

Pri izbiri antibiotične terapije pri novorojenčkih je treba upoštevati naslednje parametre:

Nefrotoksičnost antibiotikov, protibakterijski spekter delovanja, farmakokinetika, učinek po nanosu, klinična učinkovitost, glavni stranski profil in stroški zdravljenja.

Glavni vzroki za okvaro ledvic so izrazita nefrotoksičnost nekaterih antibakterijskih zdravil, pretežno ledvično izločanje večine antibiotikov, visok ledvični pretok krvi in ​​visoka stopnja specializacije tubularnih celic. Antibiotiki lahko poškodujejo ledvice na dva načina. Neposredna vrsta poškodbe (najpogostejša) je odvisna od odmerka, pogosto z zahrbtnim začetkom (simptomi pogosto niso odkriti v zgodnjih fazah) in je značilna nekroza dela celic proksimalnih tubulov ledvic. Patološke spremembe v hudih primerih ustrezajo sliki akutne tubularne nekroze, ki je značilna za poškodbe, ki nastanejo zaradi izpostavljenosti aminoglikozidom in glikopeptidom. Pri novorojenčkih opazimo to vrsto poškodbe.

Imunološko posredovana vrsta poškodbe ni odvisna od odmerka zdravila in se običajno pojavi akutno, skupaj z alergijskimi manifestacijami. Histološko je značilna prisotnost infiltratov, sestavljenih iz mononuklearnih celic, plazemskih celic in imunoglobulina IgE [3]. Preobčutljivostna reakcija lahko nastane preko celičnih mehanizmov (najpogosteje), kar povzroči akutni tubulointersticijski nefritis, ali preko humoralnih mehanizmov (redkeje), kar povzroči žariščni glomerulonefritis. Takšna poškodba je značilna za peniciline in je zelo redka pri novorojenčkih. Cefalosporini lahko potencirajo tako neposredno kot imunološko posredovano škodo.

Opozoriti je treba, da se razvoj nefropatije, ki jo povzročajo zdravila, popolnoma razlikuje od razvoja idiopatske nefropatije. Dejansko se okvara ledvic običajno umiri, ko zdravilo prekinemo [I]. Vendar pa lahko okvara delovanja ledvic moti farmakokinetiko antibiotikov, zmanjša izločanje skozi ledvice in ustvari nevaren začaran krog. Možna posledica lahko pride do vpletenosti drugih organov, kot je organ sluha, razvoj akutne odpovedi ledvic.

V tretjini primerov pri odraslih je akutna odpoved ledvic posledica jemanja antibakterijskih zdravil. Ker ni sistematičnih epidemioloških podatkov o pojavu AKI pri novorojenčkih, se je incidenca v zadnjih 10 letih povečala za 8-krat tako pri novorojenčkih kot pri otrocih vseh starosti. Vloga antibiotikov pri povzročanju nefrotoksičnosti ostaja nejasna, saj se antibiotiki dajejo novorojenčkom, ki so pogosto resno bolni, imajo hemodinamske in/ali elektrolitske motnje, ki so spremljajoči dejavniki pri pojavu ledvičnih obolenj.

Antibakterijska zdravila se pogosto uporabljajo v neonatalnem obdobju. Pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo je uporaba antibiotikov zelo pogosta, do 98,8 % novorojenčkov, in ta skupina bolnikov je lahko izjemno nagnjena k razvoju okvare ledvic. Tako je neonatalna starost lahko dejavnik tveganja za razvoj z antibiotiki povzročene nefrotoksičnosti in postaja pomembnejša, čim večja je stopnja nedonošenosti. Mnogi raziskovalci trdijo, da so poškodbe ledvic, ki jih povzroči jemanje antibakterijskih zdravil (zlasti aminoglikozidov ali glikopeptidov), manj pogoste in manj hude pri novorojenčkih kot pri odraslih.

Trenutno obstajajo tri splošno sprejete hipoteze: (1) razmerje med "ledvičnim volumnom in telesnim volumnom" je večje pri novorojenčkih; (2) novorojenčki dosežejo manjši privzem antibiotika v proksimalnih tubulih zaradi nepopolnega tubulnega zorenja; (3) nezrele ledvice so manj občutljive na toksično sredstvo. Pomembno je poudariti, da je treba odmerek pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic vedno prilagoditi, preden lahko kopičenje antibiotika povzroči povečanje ledvičnih in zunajledvičnih stranskih učinkov.

Opredelitev in ocena nefrotoksičnosti

Opredelitev nefrotoksičnosti je dobro uveljavljena za aminoglikozide in se lahko uporablja za druge antibiotike. Z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost so sprva klinično opredelili kot zvišanje serumskega kreatinina za več kot 20 % glede na izhodiščno vrednost. Kasneje je bila nefrotoksičnost podrobneje definirana: zvišanje serumskega kreatinina za >44,2 mikromol/l (0,5 mg/dl) pri bolnikih z izhodiščno vrednostjo kreatinina<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 mikromol/l pri bolnikih z začetno vrednostjo kreatinina >265 mikromol/l (3 mg/dl) je bil ocenjen kot pokazatelj nefrotoksičnega učinka predpisanega zdravila.

Vendar pa so bili tradicionalni laboratorijski parametri nefrotoksičnosti, kot so serumski kreatinin, dušik sečnine in analiza urina, nenormalni samo v primeru pomembne poškodbe ledvic. Nedavno so pri novorojenčkih izolirali nov indikator cistatina C, ki je označevalec delovanja glomerulov v obdobju odsotnosti zvišanja kreatinina. Biomarkerji nefrotoksičnosti v urinu (mikroglobulini, proteini in rastni faktorji) se v neonatologiji uporabljajo za zgodnjo neinvazivno identifikacijo poškodb ledvičnih tubulov, ki nastanejo ob uporabi antibiotične terapije. Poleg tega pomagajo pri določanju stopnje poškodbe in spremljanju tranzitnega časa.

Funkcionalna poškodba tubulov. Urinarni mikroglobulini (beta 2-mikroglobulin, alfa 1-mikroglobulin in protein, ki veže retinol, so proteini z nizko molekulsko maso (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Strukturna poškodba tubulov. Strukturne lezije se diagnosticirajo z merjenjem ravni encimov v urinu, proksimalnih (kot je protein, ki veže adenozin deaminazo) in distalnih tubularnih antigenov ter fosfolipidov (skupni in fosfatidilinozitol).

Najpomembnejša encima sta N-acetil-beta-D-glukozaminidaza (EC: 3.2.1.30), prisotna v lizosomih, in alanin aminopeptidaza (EC: 3.4.11.2), ki jo najdemo v krtačastem robu celic tubulov. Zaradi velike molekulske mase (136.000 oziroma 240.000 D) jih glomeruli ne filtrirajo. Ob nepoškodovani glomerulni funkciji se visoka raven alanin aminopeptidaze in aktivnost N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu pojavita izključno s poškodbo ledvičnega parenhima.

Odprava odpovedi ledvic. Odpravo ledvične odpovedi izvajajo rastni faktorji, ki so polipeptidi ali proteini, ki uravnavajo glavne točke celične proliferacije preko avtokrinih in/ali parakrinih mehanizmov. Posebej pomemben je epidermalni rastni faktor (molekulska masa - 6045 D), ki ga proizvajajo celice Henlejeve zanke in distalnih tubulov. Ravni epidermalnega rastnega faktorja v urinu se zmanjšajo pri akutni ali kronični odpovedi ledvic, njihovo povečanje po poškodbi ledvic pa napoveduje raven in stopnjo okrevanja delovanja ledvic. Drugi pomembni dejavniki so insulinu podoben rastni faktor (IGF)-1 in IGF-2, transformirajoči rastni faktor (TGF)-alfa in TGF-beta ter protein Tam-Horsfall.

Aminoglikozidi

Aminoglikozidi se kljub nizkemu terapevtskemu indeksu še vedno uporabljajo. V neonatologiji je trenutno predlagana kombinacija ampicilina in aminoglikozida kot terapija prve izbire za empirično zdravljenje ob pojavu bakterijske okužbe in veliko število novorojenčkov prejema aminoglikozidno terapijo. Na primer, približno 85% vseh novorojenčkov je prejelo antibiotik netilmicin.

Približno 50% primerov akutne odpovedi ledvic, ki so se pojavile v bolnišnici med jemanjem zdravil pri bolnikih vseh starosti, je posledica uporabe aminoglikozidov. Pri 6-26 % bolnikov se je med jemanjem gentamicina pojavila akutna odpoved ledvic. V strukturi akutne odpovedi ledvic, ki se je pojavila pri jemanju antibiotikov, je 80% predstavljalo insuficienco, ki se je pojavila pri jemanju aminoglikozidov (60% pri zdravljenju z enim zdravilom in 20% pri kombinaciji s cefalosporini).

Poškodba glomerulov med zdravljenjem z aminoglikozidi se je pojavila pri 3–10 % odraslih bolnikov (in do 70 % pri bolnikih z visokim tveganjem) in pri 0–10 % novorojenčkov [1]. Tubulno poškodbo so opazili pri 50-100 % odraslih in novorojenčkov, zdravljenih z aminoglikozidi, kljub individualnemu terapevtskemu spremljanju zdravil. Ravni M-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu so se povečale do 20-krat glede na izhodiščne vrednosti pri odraslih in do 10-krat pri novorojenčkih.

Aminoglikozidi se skoraj v celoti izločijo z glomerularno filtracijo. V celicah proksimalnih tubulov aminoglikozidi interagirajo s krtačo, kar povzroči kršitev normalne reabsorpcije beljakovin v tubulih. Natančneje, aminoglikozidi se vežejo na glikoprotein 330, receptor na proksimalnih tubularnih celicah, ki posreduje celični privzem in toksičnost aminoglikozidov. Klinično je za nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi, značilno asimptomatsko zvišanje serumskega kreatinina, ki se pojavi po 5–10 dneh zdravljenja in se povrne na normalno vrednost v nekaj dneh po prekinitvi zdravljenja. Bolniki običajno ne kažejo oligurije, čeprav so hujše motnje lahko manj pogoste, zlasti če obstaja sočasna poškodba ledvic. Pojav beljakovin z nizko molekulsko maso in encimov v urinu je ugotovitev, ki lahko predvideva zvišanje serumskega kreatinina. Zlasti povečanje ravni beljakovin v urinu je prvi zaznavni pokazatelj razvoja ledvične odpovedi, ki jo povzroča delovanje aminoglikozidov.

V proksimalnih tubularnih celicah se aminoglikozidi kopičijo v lizosomih, kjer se vežejo na fosfolipide. Lizosomski fosfolipidi se sprostijo, ko se lizosom zlomi, mitohondrijsko dihanje je moteno, sinteza beljakovin v endoplazmatskem retikulumu je motena in natrijeva-kalijeva črpalka je zavrta. Kasnejša strukturna poškodba lahko privede do celične nekroze, ki jo lahko vidimo s svetlobo (kopičenje večplastnih membranskih struktur: mieloidna telesca) ali elektronsko mikroskopijo.

Aminoglikozidi tudi zavirajo procese popravljanja celic v primeru poškodb. Pri novorojenčkih, ki so prejemali tobramicin, so ugotovili zmanjšanje ravni epidermalnega rastnega faktorja brez terapevtskega spremljanja zdravila.

Domnevali so, da so ledvice novorojenčka nizko dovzetne za razvoj z aminoglikozidi povzročene nefrotoksičnosti. Vendar pa transplacentalni učinki gentamicina na celice proksimalnih tubulov ledvic pri podganah, ki so jim gentamicin dajali intrauterino (20 % zmanjšanje končnega števila nefronov, zapoznelo zorenje filtracijske pregrade v glomerulih in proteinurija), kažejo, da je potrebna previdnost pri predpisovanju aminoglikozidov, ki so jim izpostavljene nezrele ledvice, zlasti v prvih dneh življenja.

Dejavniki tveganja, povezani z aminoglikozidi.

stopnja toksičnosti. Aminoglikozide lahko glede na njihovo nagnjenost k toksičnemu delovanju na glomerule razvrstimo v naslednji vrstni red: gentamicin > tobramicin > amikacin > netilmicin. Visoko ledvično tubulno toleranco za netilmicin pri odraslih so opazili tudi pri novorojenčkih, ko so stopnjo strukturne poškodbe ledvic merili z ravnmi beljakovin v urinu, ne pa tudi, ko so kot indikator uporabili urinske fosfolipide. Vendar pa ni bilo ugotovljeno, da bi bil nobeden od aminoglikozidov manj nefrotoksičen kot drugi.

Režimi odmerjanja.Čeprav se aminoglikozidi običajno dajejo dnevno v dveh ali treh odmerkih, vrsta podatkov kaže, da uporaba enkrat na dan v višjih odmerkih zagotavlja koristi v smislu učinkovitosti, varnosti za telo kot celoto in posebej za ledvice. Eksperimentalno režimi aminoglikozidov (kontinuirana ali intermitentna infuzija) kljub njihovi nefrotoksičnosti vplivajo na kinetiko kopičenja aminoglikozidov. Gentamicin in netilmicin se lahko kopičita v ledvicah. Kopičenje gentamicina in netilmicina v ledvični sredici je bistveno manjše, če se odmerek zdravila daje v dolgih intervalih, najbolje enkrat na dan. Prins et al. v populacijski študiji pri 1250 bolnikih je pokazala, da obstaja 5-kratna razlika v nefrotoksičnosti gentamicina med shemami enkrat in trikrat na dan (5 % bolnikov je prejelo celoten odmerek v enem odmerku na dan in 24 % bolnikov večkrat na dan). V drugih 12 študijah pri 1250 bolnikih, zdravljenih z različnimi aminoglikozidi, niso opazili statistično značilne razlike, čeprav se je pri jemanju zdravila enkrat na dan pojavil trend zmanjšanja nefrotoksičnosti.

Nasprotno pa se tobramicin ne kopiči v ledvicah. Kinetika kopičenja amikacina v ledvicah je mešana, kopiči se pri nizkih serumskih koncentracijah in se ne kopiči pri visokih, kar potrjujejo klinične študije. Nasprotno pa pri 105 donošenih in nedonošenčkih v prvih 3 mesecih življenja, ki so prejemali gentamicin v kontinuirani ali intermitentni infuziji, ob jemanju enakega dnevnega odmerka niso ugotovili pomembnih razlik glede fermenturije (alanin aminopeptidaze in N-acetil-beta-D-glukozaminidaze). Poleg tega niso ugotovili pomembnih razlik pri izločanju alanin aminopeptidaze z urinom pri 20 donošenih dojenčkih (v prvih 3 mesecih življenja), ki so prejemali enak odmerek aminoglikozida dvakrat ali enkrat na dan.

Pri odraslih so rezultati nedavne serije metaanaliz, ki so primerjale režim odmerjanja enkrat na dan z režimom odmerjanja večkrat na dan, pokazali, da je bil prvi režim tudi učinkovit in potencialno manj toksičen od slednjega. Nasprotno pa so rezultati nedavnega pregleda režimov jemanja aminoglikozidov enkrat na dan pri odraslih pokazali, da ta režim ni učinkovitejši ali manj toksičen. Po mnenju avtorjev tega pregleda je treba pomen dajanja aminoglikozidov enkrat na dan pri zmanjševanju toksičnih učinkov teh zdravil v neonatalnem obdobju dodatno preučiti.

Visoke preostale in najvišje koncentracije. Trenutno se obravnava vprašanje možnosti zmanjšanja nefrotoksičnosti s pomočjo terapevtskega spremljanja zdravil. Pojav povišanih rezidualnih koncentracij v serumu v daljšem obdobju (dosežen z večkratnim dnevnim režimom) je verjetnejši, da bo povzročil nefrotoksičnost (in ototoksičnost) kot pojav prehodnih, visokih najvišjih ravni, doseženih po enkrat-dnevnem režimu. Čeprav se zdi, da visoke najvišje in najnižje koncentracije korelirajo s toksičnostjo, so lahko še vedno šibki napovedovalci nefrotoksičnosti pri mnogih bolnikih. Številni raziskovalci pripisujejo nefrotoksičnost visokim rezidualnim koncentracijam (izmerjenim takoj po zaužitju prejšnjega odmerka aminoglikozida).

podaljšana terapija. V študijah pri odraslih lahko incidenca nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo aminoglikozidi, znaša od 2-4 % do približno 55 % bolnikov, odvisno od trajanja zdravljenja. S podaljšanjem trajanja zdravljenja (več kot 10 dni) so opazili povečano tveganje za nefrotoksičnost.

Dejavniki tveganja, povezani s komorbidnostmi

Klinična stanja, ki jih najpogosteje opazimo pri novorojenčkih, lahko poslabšajo z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost. Neonatalna hipoksija povzroči ledvično okvaro pri 50 % novorojenčkov. Pri novorojenčkih z asfiksijo je raven beljakovine, ki veže retinol, v urinu pokazatelj, ki predvideva razvoj akutne odpovedi ledvic. Študije z beta 2-mikroglobulinom dokazujejo, da imata neonatalna anoksija in uporaba aminoglikozidov obojestranski učinek.

Sindrom dihalne stiske in mehansko prezračevanje imata dobro znan negativen učinek na ledvice. Ti učinki se povečajo z uporabo aminoglikozidov. Pri novorojenčkih s hiperbilirubinemijo bilirubin in njegovi fotoderivati ​​ter uporaba aminoglikozidov povzročijo povečanje škodljivega učinka na ledvice (s poudarkom na fermenturiji). Ti škodljivi učinki so pričakovani kot posledica vpliva vsakega dejavnika posebej, verjetno z vplivom na same ciljne celice (oksidativna fosforilacija).

Po Gramu negativna sepsa je povezana z ledvično okvaro, ki jo povzročajo aminoglikozidi, zlasti v okolju hipoperfuzije ledvic, vročine in endotoksemije.

Motnje elektrolitov (hiperkalciemija ali pomanjkanje kalija in magnezija) pri novorojenčkih lahko predstavljajo dodatno tveganje za nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi. Po drugi strani pa lahko zdravljenje z aminoglikozidi pri nedonošenčkih sproži začaran krog, ki izzove povečano izločanje natrija in magnezija.

Še vedno ni jasno, ali osnovna ledvična odpoved dejansko povzroča nagnjenost k nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo aminoglikozidi, ali jo preprosto olajša prepoznati. Zgornja hipoteza ni bila potrjena.

Farmakološki dejavniki tveganja

O nefrotoksičnosti, ki je posledica kombinirane uporabe aminoglikozidov in cefalosporinov, so v literaturi veliko poročali, vendar dokončnega zaključka ni bilo.

Uporaba indometacina bi lahko povečala z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost na dva načina: (1) s povečanjem najvišje in najnižje koncentracije aminoglikozidov, (2) z zaviranjem sinteze prostaglandinov E2 v urinu in (3) z zaviranjem vazodilatacijske snovi, ki se običajno proizvaja med z aminoglikozidi povzročeno nefrotoksičnost. Pri podganah, zdravljenih z aminoglikozidi, je bila raven M-acetil-beta-D-glukoza deaminaze v urinu obratno sorazmerna z ravnijo PGE 2 v urinu.

Furosemid, najpogosteje uporabljen diuretik v neonatalnem obdobju, poslabša nefrotoksičnost, ki jo povzročajo aminoglikozidi, zlasti v primerih zmanjšanja BCC. Drugi nefrotoksini so amfotericin in radiokontrastna sredstva. Med zdravljenjem z aminoglikozidi se je treba izogibati obema skupinama.

Pri razpravi o tem vprašanju je treba najprej razmisliti o razlogih za uporabo aminoglikozidov. Na primer, nizek nefrotoksični potencial cefalosporinov tretje generacije in aztreonama je pomemben argument za širšo uporabo teh zdravil kot na primer aminoglikozidov pri večini otrok z resnimi okužbami. Zlasti se je treba izogibati uporabi aminoglikozidov pri bolnikih s potencialnim tveganjem za razvoj dejavnikov, kot so hipovolemija, zmanjšana perfuzija ledvic, okvarjeno delovanje ledvic. S praktičnega vidika je ob prisotnosti visokega izločanja N-acetil-beta-D-glukoza deaminaze z urinom pred zdravljenjem (več kot 99°: >2 U/dan v prvih 2 tednih življenja) morda potrebna alternativna antibiotična terapija za empirično zdravljenje okužbe. Podobno izrazito povečanje N-acetil-beta-D-glukoza deaminaze med zdravljenjem nakazuje, da je treba zdravljenje z aminoglikozidi nadaljevati previdno.

Če se odločimo za zdravljenje z aminoglikozidi, je treba uporabiti manj nefrotoksične snovi (netilmicin, amikacin).

V vsakem primeru mora biti empirični začetni odmerek: 2,5 mg/kg vsakih 12 ur z gentamicinom, tobramicinom in netilmicinom pri starosti 1 tedna, nato vsakih 8 ur ali vsakih 18 ur pri zelo nizki porodni teži v prvem mesecu življenja in 7,5 mg/kg vsakih 12 ur z amikadinom pri starosti 1 tedna (ali pri zelo nizki porodni teži), nato od 7, 5 do 10 mg/kg vsakih 8 do 12 ur po tem.

Potrebno je izvajati terapevtsko spremljanje zdravila: najvišje in rezidualne koncentracije je treba izmeriti po dajanju 5. odmerka aminoglikozida, če se zdravilo uporablja dvakrat na dan.

Vsak drugi dan zdravljenja je obvezno določanje plazemskega kreatinina in elektrolitov ter elektrolitske motnje je treba popraviti. Če se kreatinin v plazmi dvigne na >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), je treba zdravljenje z aminoglikozidi prekiniti, tudi če je koncentracija subtoksična in ni nobenega drugega vira ledvične okvare. Če je dosežena toksična rezidualna koncentracija, je potrebno prilagoditi odmerek in/ali interval odmerjanja.

Glikopeptidi

Trenutno je uporaba glikopeptidov, predvsem vankomicina, pri novorojenčkih zelo razširjena. Pravzaprav je vankomicin trenutno antibiotik izbire za zdravljenje hude okužbe s staphom. Poleg tega se lahko kombinacija vankomicina in ceftazidima priporoči za empirično zdravljenje pozne neonatalne sepse, zlasti v enotah intenzivne nege novorojenčkov, kjer obstaja pomembna odpornost na meticilin pri koagulaza negativnih stafilokokih. V nekaterih enotah za intenzivno nego novorojenčkov lahko odpornost na meticilin doseže tudi 70 %. Vendar pa uporabo vankomicina zelo pogosto spremlja pojav anafilaktoidnih reakcij in toksičnih učinkov na organ sluha in ledvice. Uporaba teikoplanina pomeni prednosti v režimu zdravljenja in je povezana z manj neželenimi učinki.

vankomicin. Trenutno ni popolnega razumevanja mehanizma nefrotoksičnosti vankomicina. Vendar pa je veliko število eksperimentalnih in klinične raziskave izpostavil nekatere vidike tega problema:

Kopičenje vankomicina v lizosomih proksimalnih tubularnih celic ni podobno kopičenju aminoglikozidov;

Aminoglikozidi so povezani z veliko število primere nefrotoksičnosti kot glikopeptidi. Ugotovljeno je bilo, da je tobramicin bistveno bolj toksičen kot vankomicin, kombinacija obeh zdravil pa je bila veliko bolj toksična kot posamezno zdravilo. Enake rezultate smo dobili za vankomicin in gentamicin;

Toksičnost, ki se pojavi nekaj časa po dajanju vankomicina, se ocenjuje s stanjem čopiča in lizosomskih encimov. Poleg tega so jutranji odmerki zdravila povezani z manj neželenimi učinki kot večerni;

S farmakodinamičnega vidika je nefrotoksičnost vankomicina povezana s kombiniranim učinkom velike površine pod krivuljo koncentracija-čas in trajanjem terapije;

V večini primerov je z vankomicinom povezana nefrotoksičnost reverzibilna tudi po velikih odmerkih zdravila;

Glavni mehanizem nefrotoksičnosti vankomicina vključuje dva različna procesa: (1) od energije odvisen tubularni transport glikopeptidov iz krvi v tubularne celice preko bazolateralne (bazalne) membrane, kot se zgodi pri nasičenju nekaterih aminoglikozidov s tem transportom, ki se pojavi pri določeni koncentraciji; (2) tubulna reabsorpcija, čeprav ta mehanizem je verjetno vpleten. Vendar se zdi, da ni tako močno povezan s pojavom nefrotoksičnosti.

Rezultati objavljenih kliničnih študij o nefrotoksičnosti vankomicina so nasprotujoči si. Dejansko se rezultati teh študij precej razlikujejo glede na naslednje dejavnike: obdobje opazovanja, zdravljena populacija, uporabljeni režim odmerjanja, trajanje terapije, določanje nefrotoksičnosti, občutljivost metod, uporabljenih za ugotavljanje poškodbe ledvic, vrsta zdravljene okužbe in prisotnost sočasnih bolezni in/ali zdravil.

Nefrotoksičnost pri zdravljenju z vankomicinom je ocenjena kot zmerna in se pojavi pri manj kot 5 % bolnikov v vseh starostnih skupinah; vendar pa nekatere študije kažejo na večjo pogostnost pri sočasni uporabi z aminoglikozidi. Bolj ko je zdravilo prečiščeno, manj pogosti so neželeni učinki. Incidenca glomerulne toksičnosti pri 460 odraslih bolnikih, zdravljenih z vankomicinom kot samostojnim zdravljenjem, je bila 8,2 %. Nasprotno, vrednosti glavnih biomarkerjev v urinu so ostale stabilne pri zdravih prostovoljcih, ki so prejemali vankomicin 3 dni.

Čeprav je tema sporna, so ledvice novorojenčkov na splošno manj občutljive na toksičnost vankomicina kot ledvice odraslih, kar dokazuje veliko število eksperimentalnih opazovanj. Nezrelost proksimalnih tubularnih celic je lahko razlog za manjši privzem vankomicina v primerjavi z drugimi pediatričnimi starostmi. Pri otrocih, zdravljenih samo z vankomicinom, je bila pojavnost nefrotoksičnosti 11 %. V drugi študiji je bilo ugotovljeno, da so novorojenčki in majhni otroci, zdravljeni z vankomicinom, dobro prenašali brez nepravilnosti pri testih delovanja ledvic. Vendar je treba pri novorojenčkih, ki prejemajo vankomicin, meriti koncentracijo BUN in serumskega kreatinina 2- ali 3-krat na teden ali tedensko.

Dejavniki tveganja, povezani z vankomicinom.Še vedno obstajajo polemike o potrebi po terapevtskem spremljanju vankomicina. Medtem ko je farmakokinetika vankomicina pri novorojenčkih zelo različna, je zelo priporočljivo terapevtsko spremljanje zdravila, da se vzdržujejo ustrezne koncentracije in da se preprečijo neželeni učinki. Situacija ostaja nejasna, ker v različnih študijah čas vzorčenja po infuziji variira od 15 minut do 3 ur ali več. Plazemske koncentracije je treba izmeriti 30 minut pred in 30 minut po infuziji, zlasti po tretjem odmerku vankomicina. Prav tako ni enotnega mnenja o tem, kako pogosto naj se takšna določanja ponavljajo: odvisno je od prisotnosti različnih dejavnikov tveganja.

Visoke preostale vrednosti. Preostale koncentracije vankomicina, večje od 10 mg/l, so povezane s 7,9-kratnim povečanjem tveganja za nefrotoksičnost. Poleg tega lahko visoke rezidualne koncentracije zdravila kažejo na nenormalen farmakodinamični profil s povečanim tveganjem za nefrotoksičnost in ototoksičnost. Če terapevtsko spremljanje zdravila ni izvedljivo, je treba predlagani odmerek izračunati pri 1 tednu starosti na podlagi gestacijske starosti in delovanja ledvic po 1 tednu starosti. Tabela podaja smernice za odmerjanje vankomicina.

78 % bolnikov, zdravljenih v skladu s temi smernicami, je imelo optimalne ter najvišje in rezidualne koncentracije vankomicina. Ledvice dobro prenašajo tudi jemanje zdravila v obliki kontinuirane infuzije.

Visoke preostale koncentracije. Ni potrjenih dokazov, da so prehodne visoke rezidualne koncentracije (>40 mg/l) povezane s pojavom toksičnosti. Zato nekateri avtorji menijo, da lahko s stalnim spremljanjem zdravila zagotovimo, da so na voljo vse potrebne informacije.

podaljšana terapija. Bolniki, ki so prejemali zdravljenje več kot 3 tedne in so zato prejeli velik skupni odmerek, so bili bolj izpostavljeni tveganju za razvoj nefrotoksičnosti. V neonatalnem obdobju se zdravljenje zelo redko podaljša za več kot 2 tedna.

Tabela

Odmerjanje vankomicina pri novorojenčkih

Dejavniki tveganja, povezani s komorbidnostjo, Visok izhodiščni serumski kreatinin in prisotnost bolezni jeter, nevtropenije in peritonitisa veljajo za pomembne dejavnike tveganja za razvoj nefrotoksičnosti.

Farmakološki dejavniki tveganja. Pri kombiniranju vankomicina z drugimi nefrotoksičnimi zdravili, kot so aminoglikozidi, amfotericin ali furosemid, je lahko tveganje za nefrotoksičnost zelo veliko, z incidenco do 43 %. Kombinacija aminoglikozida z vankomicinom naj bi povečala tveganje za nefrotoksičnost za faktor 7; pri pediatričnih bolnikih je bila incidenca nefrotoksičnosti 22 %. Nasprotno pa je natančno terapevtsko spremljanje tako glikopeptida kot aminoglikozida zmanjšalo nefrotoksičnost pri 60 otrocih in 30 novorojenčkih. Poleg tega ni bilo ugotovljeno, da bi vankomicin okrepil z amikacinom povzročeno tubularno nefrotoksičnost pri otrocih z levkemijo, vročino in nevtropenijo. Vendar pa je treba kombinacijo aminoglikozida in vankomicina uporabljati previdno v alternativnih kombinacijah, kjer terapevtsko spremljanje obeh zdravil ni izvedljivo, in pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo.

Uporaba indometacina v kombinaciji z vankomicinom je bila povezana z dvakratnim podaljšanjem razpolovne dobe glikopeptida. Podobne rezultate so opisali pri bolnikih, zdravljenih z vankomicinom in ekstrakorporalno membransko oksigenacijo.

Teikoplanin. V metaanalizi 11 primerjalnih študij pri odraslih je bila skupna incidenca neželenih učinkov znatno nižja pri bolnikih, ki so prejemali teikoplanin namesto vankomicina (14 v primerjavi z 22 %). Poleg tega je bila nefrotoksičnost teikoplanina manj pogosta (4,8 %) pri dajanju v kombinaciji s katerim koli aminoglikozidom kot pri kombinaciji vankomicina z aminoglikozidom (10,7 %).

V veliki populacijski študiji s 3377 hospitaliziranimi odraslimi, zdravljenimi s teikoplaninom, je bila incidenca nefrotoksičnosti (v tem primeru opredeljena kot prehodno zvišanje serumskega kreatinina) 0,6 %. Pri pediatričnih bolnikih je bila incidenca nefrotoksičnosti podobna ali manjša.

Rezultati in pregledi 7 študij so bili objavljeni o tem vprašanju pri novorojenčkih in pri nobenem od 187 udeležencev študije, ki so prejemali teikoplanin, ni prišlo do prehodnega povečanja serumskega kreatinina. Udeleženci študije so prejeli odmerek 8-10 mg/kg po obremenitvenem režimu 15-20 mg/kg/dan. V isti skupini bolnikov sta dve študiji primerjali incidenco nefrotoksičnosti med vankomicinom in teikoplaninom. V prvi študiji, ki je vključevala 63 nevtropeničnih otrok, niso opazili zvišanja serumskega kreatinina pri 11,4 % bolnikov, zdravljenih z vankomicinom, oziroma 3,6 % bolnikov, zdravljenih s teikoplaninom. Druga študija, ki je vključevala 36 dojenčkov z zelo nizko porodno težo (21 jih je prejemalo teikoplanin, 15 vankomicin), je opisala pomembno razliko med srednjimi vrednostmi kreatinina v serumu v skupinah s teikoplaninom in vankomicinom (60,5 oziroma 84,4 cmol/l); vendar sta bili obe vrednosti v mejah normale.

Dobra splošna in ledvična varnost je bila dokazana za teikoplanin pri nedonošenčkih s pozno stafilokokno sepso in kadar je bilo zdravilo uporabljeno profilaktično pri novorojenčkih z zelo nizko porodno težo. Izkazalo se je, da ledvice dobro prenašajo teikoplanin, tudi če je pri novorojenčkih presežen odmerek; vrednosti serumskega kreatinina, cistatina C, sečninskega dušika in biomarkerjev v urinu so ostale konstantno v mejah normale.

Cefalosporini

Cefalosporini in drugi antibiotiki tretje generacije se zelo pogosto uporabljajo v nujni oskrbi novorojenčkov. Majhna nefrotoksičnost je glavni argument za njihovo pogostejšo uporabo namesto aminoglikozidov pri otrocih s hudo nalezljive bolezni. Kombinacija ampicilin + cefotaksim se uporablja kot nadomestek za ampicilin + gentamicin kot terapija izbora pri neonatalni sepsi in meningitisu, zlasti kadar terapevtsko spremljanje zdravila ni mogoče.

Nefrotoksičnost cefalosporinov, ki je bila obsežno raziskana, je odvisna predvsem od dveh dejavnikov:

1) intrakortikalna koncentracija zdravila in

2) notranja reaktivacija zdravila.

intrakortikalna koncentracija. Pomen prometa organske kisline absolutno potrjeno. Pravzaprav je nefrotoksičnost, ki jo povzročajo cefalosporini (predvsem (3-laktami)) omejena na komponente, ki se prenašajo izven tega sistema. Poleg tega je preprečevanje nefrotoksičnosti mogoče z zaviranjem ali zatiranjem tega transporta. Navsezadnje povečanje znotrajceličnega privzema cefalosporinov poveča toksičnost.

notranja reaktivnost. Intrinzična reaktivnost cefalosporinov je razdeljena na tri stopnje glede na njihovo potencialno negativno interakcijo s celičnimi tarčami: peroksidacija lipidov, acetilacija in inaktivacija celičnih proteinov ter kompetitivno zaviranje mitohondrijske respiracije. Peroksidacija lipidov igra pomembno vlogo v patogenezi poškodb, ki jih povzroča cefaloridin. Konkurenčna inhibicija mitohondrijskega dihanja je lahko pogosta patološka pot pri širjenju poškodb v primeru kombiniranega zdravljenja z aminoglikozidi in cefalosporini. Cefaloridin in cefaloglicin v terapevtskih odmerkih sta edina cefalosporina, ki lahko povzročita poškodbe otrokovega telesa na stopnji uničenja mitohondrijev.

Glede na padajočo stopnjo nefrotoksičnosti za cefalosporine je porazdelitev naslednja: cefaloglicin > cefaloridin > cefaklor > cefazolin > cefalotin > cefaleksin > ceftazidim. Cefaleksin in ceftazidim sta povezana z zelo majhno nefrotoksičnostjo v primerjavi z drugimi učinkovinami. Ceftazidim velja za minimalno toksičnega pri razvoju ledvične okvare, če ga dajemo ob ustreznem času.

Cefalosporini tretje generacije. Prisotnost usmerjene nefrološke toksičnosti (odvisno od izrazitega zvišanja ravni kreatinina v krvi), povezane z uporabo cefalosporinov tretje generacije, so opazili pri manj kot 2% opazovanih bolnikov, z izjemo cefaperazona, pri katerem je bila ta številka 5%.

Pri merjenju ravni kreatinina v krvi lahko cefalosporini spremenijo potek Jaffejeve reakcije, ki se običajno uporablja v laboratorijske raziskave ravni kreatinina v krvi in ​​urinu.

Cefalotaksim. Redko je, da cefalotaksim povzroči znatno poškodbo ledvic. Ne kaže povečanja ravni encimov alanin-aminopeptidaze in N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu, ki ga običajno povzročijo aminoglikozidi in furosemid.

Podobne rezultate najdemo pri ravneh urinskih encimov pri bolnikih s hudimi okužbami ali pri bolnikih, ki so podvrženi kompleksnemu kirurškemu posegu. Cefalotaksim se aktivno uporablja v pediatriji, dobro ga prenašajo novorojenčki, tudi če je predpisan z netilmicinom.

Še ena zanimiva lastnost cefalotaksim ima nizko vsebnost natrija (približno 20 oziroma 25 % natrija v cefazidimu in ceftriaksonu), kar je optimalno za bolnike s hipernatremijo in/ali visoko vsebnostjo tekočine.

Ceftriakson. Ledvična toleranca na ceftriakson je bila ugotovljena tako pri vseh otrocih (spremembo ravni kreatinina v krvi so opazili le pri 3 od 4743 bolnikov, zdravljenih s ceftriaksonom) kot pri novorojenčkih, tudi v kombinaciji z gentamicinom. Ceftriakson je privlačen, ker se daje enkrat na dan. Poleg tega se lahko daje novorojenčkom, zlasti v prvem tednu življenja in/ali novorojenčkom z nizko porodno težo, iz dveh razlogov:

s sproščanjem bilirubina in albumina z drisko, opaženo pri 24-40% zdravljenih otrok. Ne smemo pozabiti, da je vsebnost natrija v pripravku 3,2 mmol. Neonatalni odmerek imipenema je 20 mg/kg vsakih 12 ur.

Dokazano je, da ima meropenem manjši potencial za epileptogeno aktivnost in nefrotoksičnost v vseh starostih. Vendar ti podatki zahtevajo dodatno potrditev.

monobaktami

Aztreonam je prvi v razredu monobaktamov. Za to zdravilo pri odraslih (2388 bolnikov) ali otrocih (665 bolnikov) ni bilo dokazov o nefrotoksičnosti. Na podlagi rezultatov 5 mednarodnih študij pri 283 zdravljenih novorojenčkih je le v dveh primerih prišlo do zvišanja vrednosti serumskega kreatinina (0,7 %), vrednosti fermenturije pa so ostale v mejah normale tudi pri otrocih z nizko porodno težo. Tako je aztreonam razumna alternativa zdravljenju z aminoglikozidi pri novorojenčkih z gramnegativno okužbo, da bi se izognili nefro- in ototoksičnosti ali kadar terapevtsko spremljanje aminoglikozidov ni mogoče. Pri 1 tednu življenja je najprimernejši naslednji režim: 30 mg/kg vsakih 12 ur, nato enak odmerek vsakih 8 ur.

zaključki

1. Protibakterijska zdravila so glavni vzrok ledvične bolezni, ki jo povzročajo zdravila, v vseh starostnih skupinah. Nastanek poškodb poteka preko dveh mehanizmov, in sicer toksične in imunološke poškodbe. Pri neonatalni nefrotoksičnosti se upošteva predvsem toksična škoda. Na splošno je nefrotoksičnost po prekinitvi zdravljenja reverzibilna. Lahko pa pride do akutne ledvične odpovedi, povečuje pa se tudi vloga zdravil pri nastanku ledvične okvare, zlasti pri novorojenčkih, ki so na oddelku za intenzivno nego. Preprečevanje poškodb bo zmanjšalo umrljivost ter zmanjšalo dolžino in stroške bivanja v bolnišnici.
2. Pri novorojenčkih, zlasti novorojenčkih z zelo nizko porodno težo, je lahko občutljivost na antibiotike zelo razširjena. Aminoglikozidi (v kombinaciji z ampicilinom) in vankomicin (v kombinaciji s ceftazidimom) se pogosto predlagajo kot empirično zdravljenje zgodnjih in poznih neonatalnih okužb.
3. Aminoglikozidi so najbolj nefrotoksični antibiotiki in vankomicin je lahko povezan s pomembno toksičnostjo za ledvice. Zgoraj navedeno delno velja za bolnike z visokim tveganjem. Drugi antibiotiki, kot so penicilini, cefalosporini in monobaktami, so manj nefrotoksični.

Načini za preprečevanje pojava nefrotoksičnosti so naslednji.

1. Zmanjšanje uporabe dokazanih nefrotoksinov. Cefalosporine tretje generacije (kot je cefotaksim) ali monobaktame (kot je aztreonam) je mogoče uporabiti namesto aminoglikozidov za empirično zdravljenje zgodnjih okužb pri bolnikih z visokim tveganjem ali kadar terapevtsko spremljanje aminoglikozidov ni mogoče. V teh okoliščinah je lahko teikoplanin alternativa vankomicinu pri zdravljenju okužb s poznim nastopom.
2. Minimiziranje nefrotoksičnega potenciala antibiotikov je mogoče doseči s pravilnim dajanjem zdravila: in sicer z izvajanjem terapevtskega nadzora zdravila in vzdrževanjem rezidualnih koncentracij v normalnem območju, izogibanjem predolgemu zdravljenju in, če je mogoče, sočasnim predpisovanjem nefrotoksinov.
3. Zgodnje odkrivanje nefrotoksičnosti, zlasti akutne ledvične odpovedi, ki ji sledi hitra ukinitev škodljivega sredstva. Povečano izločanje beljakovin z nizko molekulsko maso in encimov z urinom je lahko pred zvišanjem ravni kreatinina v serumu. Zlasti hitro in izrazito povečanje (>99° percentila) N-acetil-beta-D-glukozaminidaze v urinu lahko nakazuje potrebo po ponovni oceni ali celo prekinitvi zdravljenja.

Tako je glede na izjemno razširjeno uporabo antibiotikov v neonatologiji in številne potencialne nefrotoksične dejavnike pri novorojenčkih poznavanje točk, obravnavanih v tem članku, še posebej pomembno za preprečevanje iatrogenih učinkov.

Povzetek

Antibakterijska zdravila so pogost vzrok za nefrotoksičnost zaradi zdravil. Najbolj nefrotoksični antibiotiki so aminoglikozidi in vankomicin. Preostala antibakterijska zdravila, kot so b-laktami, so manj toksična za ledvice. Obstaja več načinov za premagovanje nefrotoksičnosti, ki jo povzročajo zdravila:

1. Zmanjšanje uporabe zdravil z zanesljivo dokazanimi nafrotoksičnimi lastnostmi.

2. Racionalna uporaba antibakterijskih zdravil bi lahko zmanjšala potencialno okvaro ledvic.

3. Razkritje nefrotoksičnosti v zgodnjih fazah zdravljenja, zlasti akutne ledvične insuficience, omogoča prekinitev dejanske sheme zdravljenja.

LITERATURA

1. Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatije, ki jih povzročajo zdravila. Rev Prat 1992; (17):2210-6.
2. Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A. et al. Aminoglikozidi, dejavniki tveganja in neonatalna ledvica. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. 3. Pospishil Y.0., Antonovich M.A. Nefropatija, povezana z antibiotiki. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. 4. Fanos V., Benini D., Vinco S. et al. Glikopeptidi in neonatalna ledvica. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. 5. Fanos V., Cataldi L. Z aminoglikozidi povzročena nefrotoksičnost pri novorojenčku. V: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, uredniki. Neonatalna nefrologija v teku. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. 6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P. et al. Epidemiologija akutne odpovedi ledvic v neonatalnem obdobju. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
7. Simeoni V., Matis J., MesserJ. Klinične posledice nezrelosti ledvic pri majhnih nedonošenčkih. V: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, uredniki. Neonatalna nefrologija v teku. Lecce: Agora, 1996:129-40.
8. 8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Umrljivost zaradi bolezni ledvic pri italijanskem prebivalstvu, starem od 20 let, v obdobju 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19(5); 365-8.
9. Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Droge, ledvice, razvoj. U.P. 1998; 14:463-73.
10. 10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L. et al. Ocena ravni cistatina C v serumu pri zdravih nosečnicah in pri njihovih novorojenčkih Med Surg Ped 1997; 19 (5): 325-30.
11. 11. Mussap M., Plebani M., Fanos V. et al. Serumski cistatin C pri zdravih donošenih novorojenčkih: predhodne referenčne vrednosti za obetaven endogeni marker hitrosti glomerularne filtracije. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
12. Fanos V., Padovani E.M. Pomen vrednotenja urinskih encimov in mikroglobulinov v neonatalnem obdobju UP 1995; 6:775-83.
13. Weber M.H., Verwiebe R. Alfa 1 mikroglobulin (protein HC): lastnosti obetavnega indikatorja proksimalne tubularne disfunkcije. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
14. Neonatalna tubularna proteinurija: normalne vrednosti mikroglobulina alfa-1 v urinu. IJP 1992; 3(18):323-5.
15. Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., et al. Mikroglobulin alfa 1 v urinu kot indeks proksimalne tubularne funkcije v zgodnjem otroštvu. Pediatr Nephrol 1993; 7: 199-201.
16. Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., et al. Ocena izločanja beljakovin, ki vežejo retinol, pri normalnih otrocih. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
17. Padovani E.M., Fanos V., Mussap M. et al. Vsebnost encimov in tubularnih beljakovin v amnijski tekočini. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
18. Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Beljakovine z nizko molekulsko maso in urinski encimi v amnijski tekočini zdrave nosečnice v progresivni fazi nosečnosti. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
19. Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilnost mikroglobulina alfa-1, mikroglobulina beta-2 in beljakovine, ki veže retinol, v urinu. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
20. Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Izločanje proteina, ki veže adenozin desaminazo, z urinom pri novorojenčkih zdravimo s tobramicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9: 419-22.
21. Cena G. Vloga NAG (N-acetil-Beta-D-glukozaminidaze) pri diagnozi bolezni ledvic, vključno s spremljanjem nefrotoksičnosti. Clin Nephrol 1992; 36(1 dodatek):14S-19S.
22. Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Ledvična toleranca vankomicina: posodobitev uporabe glikopeptidov pri zdravljenju gram-pozitivnih okužb. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
23. Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Ravni epidermalnega rastnega faktorja v urinu pri bolnikih z akutno odpovedjo ledvic. Am J Kidney Dis 1993; 22 (5): 656-61.
24. Saez-Llorens X., McCracken G.H. Klinična farmakologija protibakterijskih učinkovin. V: Remington JS, Klein JO, urednika. Nalezljive bolezni ploda, novorojenčkov in dojenčkov. Filadelfija: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
25. Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al. N-acetil-b-D-glukozaminidaza (NAG) in izločanje mikroglobulina alfa 1 v urinu kot indeks ledvične tubularne disfunkcije pri novorojenčku. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
26. Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Pregled antibiotičnih terapij v pediatričnih intenzivnih enotah. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
27. Marra F., Partovi N., Jewerson P. Dajanje aminoglikozidov v enkratnem dnevnem odmerku: izboljšanje trenutne prakse ali ponovitev prejšnjih napak? Droge 1996; 52 (D): 344-70
28. Moestrup S., Cm S., Varum C. et al. Dokazi, da epitelijski glikoprotein 330/megalin posreduje pri privzemu polibazičnih zdravil. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
29. Hock R., Anderson R.J. Preprečevanje z zdravili povzročene nefrotoksičnosti v enoti intenzivne nege. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
30. Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Transplacentalni učinki gentamicina na endocitozo v proksimalnih tubularnih celicah ledvic podgan. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
31. Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Izločanje fosfolipidov v urinu pri novorojenčkih, zdravljenih z amikacinom. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
32. Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Enkrat v primerjavi z gentamicinom trikrat na dan pri bolnikih z resno okužbo. Lancet 1993; 341:335-9.
33. Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzimurija pri novorojenčkih, ki prejemajo kontinuirano intravensko infuzijo gentamicina. APMIS 1992; 100:119-24.
34. Skopnik H., Wallraf R., Nies B. et al. Farmakokinetika in antibakterijsko delovanje dnevnega gentamicina. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
35. Sprintage J.E. Toksične nefropatije. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
36. Deamer R., številčnica L. Razvoj terapije z aminoglikozidi: enkratni dnevni odmerek. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
37. Hatala R., Dinh R., Cook D. Odmerjanje aminoglikozidov enkrat na dan pri imunokompetentnih odraslih: meta-analiza. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
38. Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al. Ali lahko farmakokinetično odmerjanje zmanjša nefrotoksičnost, povezano z zdravljenjem z aminoglikozidi? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
39. Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al. Napoved akutne ledvične odpovedi poporodne asfiksije. Arch Dis Child 199; 65:1021-8.
40. Zager R.A. Endotoksemija, hipoperfuzija ledvic in zvišana telesna temperatura: interaktivni dejavniki tveganja za akutno ledvično odpoved, povezano z aminoglikozidi in sepso. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
41. Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Delovanje ledvic pri nedonošenčkih med zdravljenjem z aminoglikozidi. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
42. Suzuki T., Togari H. Vpliv hipoksije na proizvodnjo ledvičnih prostaglandinov E2 pri novorojenčkih ljudi in podgan. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
43. Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein in diuretiki. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
44. Fanos V., Khoory B.J., Benini D. et al. Antibiotska nefropatija pri novorojenčku. Zdravnik pediater 1997; 12(b): 5-14.
45. Aujard Y. Neonatalne okužbe – poseben primer? Res Clean Forums 1997; 19: 67-77.
46. Odio S. Sepsa pri otrocih – terapevtski pristop. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
47. Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S., et al. Bayesovo napovedovanje serumskih koncentracij vankomicina pri novorojenčkih in dojenčkih. The Drug Monit 1995; 17:239-46.
48. Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Izolacija Staphylococcus epidermidis in odpornost na antibiotike v enoti za intenzivno nego novorojenčkov. J Chemother 1995; 7:26-9.
49. Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. Pregled tikoplanina pri zdravljenju resnih neonatalnih okužb. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
50. Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Farmakokinetični režimi in režimi dajanja vankomicina pri novorojenčkih, dojenčkih in otrocih. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
51. Boussemart T., Cardona J., Berthier M. et al. Srčni zastoj, povezan z vankomicinom pri novorojenčku. Arch Dis Child 1995; 73 (dodatek F): 123S.
52. Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Podcelična lokalizacija tobramicina in vankomicina, danega samostojno in v kombinaciji v proksimalnih tubularnih celicah, določeno z označevanjem imunskega zlata. Antimikrobna sredstva Chemother 1992; 36 (10): 2204-10.
53. Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Krononefrotoksičnost kombinacije vankomicina in gentamicina pri podganah. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
54. Chow A. W., Azar R. W. Glikopeptidi in nefrotoksičnost Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
55. Philips G. Golledge C. Vankomicin in teikoplanin: nekaj starega, nekaj novega. Med J Aust 1992; 156:53-7.
56. Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Koncentracije vankomicina v serumu: reapprisa; njihove klinične vrednosti. Clin Infect Dis 1994; 18: 533-43.
57. Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nefrotoksičnost vankomicina, samega in z aminoglikozidom. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
58. Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C. et al. Kontinuirana infuzija vankomicina pri novorojenčkih. Pathol Biol 1994; 42(5); 525-9.
59. Saunders N.J. Zakaj spremljati najvišje koncentracije vankomicina? Lancet 1995; 345:645-6.
60. Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., et al. Farmakokinetika vankomicina pri novorojenčkih in dojenčkih: retrospektivna ocena. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
61. les mj. Primerjalna učinkovitost in varnost teikoplanina in vankomicina. J Antimicrob Chemother 1996; 37: 209-22.
62. Proti T. Teikoplanin/vankomicin: primerjalne študije pri nevtropeničnih bolnikih Can J Infect 1995; 6:309C.
63. Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinurija pri dojenčkih z zelo nizko porodno težo med profilakso okužbe s teikoplaninom in vankomicinom. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
64. Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al. Uporaba teikoplanina pri nedonošenčkih s stafilokokno neonatalno sepso s poznim nastopom. Biol Neonate 1998; 75 (D): 287-95.
65. MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Farmakologija teikoplanina v profilaksi za koagulazno negativno stafilokokno sepso dojenčkov z zelo nizko porodno težo. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
66. Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. ledvična; toleranco za teikoplanin v primeru prevelikega odmerjanja pri novorojenčku. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
67. Fekkety F.R. Varnost parenteralnih cefalosporinov tretje generacije. Am J Med 1990; 14:616-52.
68. Cunha B.A. Cepohalosporini tretje generacije: pregled. Clin Ther 1992; 14:616-52.
69. Tipe V.M. Ledvični tubularni transport in nefrotoksičnost beta-laktamskega antibiotika: razmerje med strukturo in aktivnostjo. Rudar elektrolit Metab 1994; 20:221-31.
70. Tipe V.M. Nefrotoksičnost bet-laktamskih antibiotikov: mehanizem in strategije za preprečevanje. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
71. Kaloyanides G.J. Z antibiotiki povezana nefrotoksičnost. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 dodatki): 130S-4S.
72. Kasama R., Sorbello A. Ledvični in elektrolitski zapleti, povezani z antibiotično terapijo. Am Fam Physician 1996; 53 ; (1 dodatek): 227S-32S.
73. Puthicheary S.D., Goldsworhty P.J. Ceftazidim in cefotaksim: zdravnikova izbira. Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
74. Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Ceftriakson enkrat na dan za dokončanje zdravljenja nezapletene streptokokne okužbe skupine B pri novorojenčku / Clin Pediatr 1992 maj, 274-8.
75. Dajani A.S. Cefotaksim – varnost, spekter in prihodnji obeti. Res Clin forumi 1997; 19: 57-64.
76. Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidim pri pogostih pediatričnih okužbah: izkušnje na 262 primerih Clin Ther 1991; 13:327-32.
77. Fanos V. Cefalosporini in neonatalna ledvica. Zbornik 8. mednarodne delavnice o neonatalni nefrologiji Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, uredniki. 14. aprila 1998; Rim. II Pediatra XX; 8: 39-42.
78. Edwards M.S. Protimikrobna terapija v nosečnosti in novorojenčkih. Clin Perinatol 1997; 24 (I): 91-105.
79. Fried T. Akutni intersticijski nefritis: zakaj odpovedujejo ledvice? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
80. Kuigh M. Neželeni učinki zdravila pri novorojenčkih. J Clin Pharmacol 1994; 34 (2): 128-35.
81. Arrietta A. Uporaba meropenema pri zdravljenju resnih okužb pri otrocih: pregled trenutne literature. Clin Infect Dis 1997; 24 Dodatek 2: 207S-12S.
82. Bradley J.S. Meropenem: nov betalaktamski antibiotik izjemno širokega spektra za resne okužbe v pediatriji. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
83. Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: pregled kliničnih izkušenj in potencialne uporabe v pediatriji. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
84. Bosso J.A., Black P.G. Uporaba aztreonama pri pediatričnih bolnikih: pregled. Farmakoterapija 1991; 11:20-5.
85. Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Farmakokinetika in ledvična toleranca aztreonama pri nedonošenčkih. Antimikrobna sredstva Chemother 1991; 35:1726-8.