Sestava in oblika sproščanja
v pretisnem omotu sta 2 brizgi za enkratno uporabo po 0,3 ml; V kartonski škatli je 1 ali 5 pretisnih omotov.
v pretisnem omotu sta 2 brizgi za enkratno uporabo po 0,4 ml; V kartonski škatli je 1 ali 5 pretisnih omotov.
v pretisnem omotu sta 2 brizgi za enkratno uporabo po 0,6 ml; V kartonski škatli je 1 ali 5 pretisnih omotov.
v pretisnem omotu sta 2 brizgi za enkratno uporabo po 1 ml; V kartonski škatli je 1 ali 5 pretisnih omotov.
Opis dozirne oblike
Prozorna, rahlo opalescentna, brezbarvna ali svetlo rumena raztopina.
Značilno
Nizkomolekularni heparin (LMWH).
farmakološki učinek
farmakološki učinek- antitrombotik, antikoagulant.Farmakodinamika
Za kalcijev nadroparin je značilen višji faktor anti-Xa v primerjavi s faktorjem anti-IIa ali antitrombotično aktivnostjo. Razmerje med obema aktivnostma za nadroparin je v območju 2,5-4.
V profilaktičnih odmerkih nadroparin ne povzroči pomembnega zmanjšanja aktiviranega delnega trombinskega časa (aPTT).
Med zdravljenjem v obdobju največje aktivnosti se lahko aPTT poveča na vrednost, ki je 1,4-krat višja od standardne. To podaljšanje odraža preostali antitrombotični učinek kalcijevega nadroparinata.
Farmakokinetika
Farmakokinetične lastnosti so določene na podlagi sprememb aktivnosti faktorja anti-Xa v plazmi. Po subkutanem dajanju se skoraj 100% zdravila hitro absorbira. Cmax v plazmi je dosežena med 3 in 4 urami, če se kalcijev nadroparin uporablja v režimu 2 injekcij na dan. Pri uporabi kalcijevega nadroparina v režimu 1 injekcije na dan je Cmax dosežena med 4 in 6 urami po dajanju. Presnova poteka predvsem v jetrih (desulfacija, depolimerizacija). Po subkutanem dajanju je razpolovna doba aktivnosti anti-Xa faktorja nizkomolekularnih heparinov daljša kot pri nefrakcioniranih heparinih in znaša 3-4 ure.
Kar zadeva aktivnost proti faktorju IIa, ta pri uporabi heparinov z nizko molekulsko maso izgine iz plazme hitreje kot aktivnost proti faktorju Xa.
Izločanje poteka predvsem z ledvicami, v prvotni ali rahlo spremenjeni obliki.
Ogrožene skupine
Pri starejših bolnikih se izločanje upočasni, ker je delovanje ledvic fiziološko zmanjšano. To ne vpliva na odmerek in režim dajanja zdravila v profilaktične namene, dokler ledvična funkcija teh bolnikov ostane v sprejemljivih mejah, tj. rahlo poškodovana.
Pred začetkom zdravljenja z LMWH je treba pri starejših bolnikih, starejših od 75 let, sistematično oceniti delovanje ledvic z uporabo Cockroftove formule.
Blaga do zmerna ledvična odpoved (Cl > 30 ml/min): v nekaterih primerih je lahko koristno spremljati raven aktivnosti faktorja anti-Xa v krvi, da se izključi možnost prevelikega odmerjanja med potekom uporabe zdravila.
Hemodializa: Heparin z nizko molekulsko maso se injicira v arterijsko linijo dializne zanke v dovolj visokih odmerkih, da se prepreči strjevanje v zanki. Načeloma se farmakokinetični parametri ne spremenijo, razen v primeru prevelikega odmerjanja, ko lahko prehod zdravila v sistemski krvni obtok povzroči povečanje aktivnosti faktorja anti-Xa, povezano s končno odpovedjo ledvic.
Indikacije za zdravilo Fraxiparine
Preprečevanje nastajanja trombov med kirurškimi posegi, koagulacija krvi v zunajtelesnem obtoku med hemodializo ali hemofiltracijo, trombembolični zapleti pri bolnikih z visokim tveganjem za nastanek trombov (z akutnim respiratornim in / ali srčnim popuščanjem v enoti intenzivne nege).
Zdravljenje trombembolizma, nestabilne angine pektoris in miokardnega infarkta brez zobca Q.
Kontraindikacije
Zgodovina preobčutljivosti (vključno s trombocitopenijo) za fraksiparin ali druge LMWH in/ali heparin; znaki krvavitve ali povečano tveganje za krvavitev, povezano z oslabljeno hemostazo, z izjemo sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, ki ga ne povzroča heparin; organske lezije organov z nagnjenostjo k krvavitvam (npr. akutni ulkusželodec oz dvanajstniku); poškodbe ali kirurški posegi na centralnem živčnem sistemu; septični endokarditis.
Uporaba med nosečnostjo in dojenjem
Poskusi na živalih niso pokazali teratogenega učinka kalcijevega nadroparina, vendar se je v prvem trimesečju nosečnosti bolje izogibati predpisovanju zdravila Fraxiparine, tako v profilaktičnem odmerku kot v obliki zdravljenja.
V drugem in tretjem trimesečju nosečnosti se lahko zdravilo Fraxiparine uporablja le v skladu z zdravnikovimi priporočili za preprečevanje venske tromboze (pri primerjavi koristi za mater s tveganjem za plod). Tečajno zdravljenje se v tem obdobju ne uporablja.
Če gre za uporabo epiduralne anestezije, je priporočljivo čim bolj vzdržati profilaktičnega zdravljenja s heparinom. vsaj, 12 ur pred anestezijo.
Ker je absorpcija zdravila v prebavnem traktu pri novorojenčkih načeloma malo verjetna, zdravljenje s fraksiparinom pri doječih materah ni kontraindicirano.
Stranski učinki
Najpogostejši neželeni učinek je nastanek podkožnega hematoma na mestu injiciranja. V nekaterih primerih opazimo pojav gostih nodulov, ki ne kažejo na inkapsulacijo heparina, ki po nekaj dneh izginejo.
Veliki odmerki fraksiparina lahko povzročijo krvavitev različne lokalizacije in blaga trombocitopenija (tip I), ki običajno izzveni z nadaljnjim zdravljenjem. Možno je prehodno zmerno zvišanje ravni jetrnih encimov (ALT, AST).
Nekroza kože in alergijske reakcije se redko pojavijo. Poročali so o več primerih anafilaktične reakcije in imunska trombocitopenija(tip II), v kombinaciji z arterijsko in/ali vensko trombozo ali trombembolijo.
Interakcija
Razvoj hiperkaliemije je lahko odvisen od hkratne prisotnosti več dejavnikov tveganja. Zdravila ki povzročajo hiperkalemijo: kalijeve soli, diuretiki, ki varčujejo s kalijem, zaviralci ACE, blokatorji receptorjev angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila, heparini (nizkomolekularni ali nefrakcionirani), ciklosporin in takrolimus, trimetoprim. Tveganje za razvoj hiperkalemije se poveča, če se zgoraj omenjena zdravila kombinirajo s fraksiparinom.
Kombinirana uporaba fraksiparina z zdravili, ki vplivajo na hemostazo, kot so acetilsalicilna kislina, nesteroidna protivnetna zdravila, antagonisti vitamina K, fibrinolitiki in dekstran, vodi do medsebojnega povečanja učinka.
Poleg tega je treba upoštevati, da zaviralci agregacije trombocitov (razen acetilsalicilne kisline kot analgetika in antipiretika, tj. v odmerku nad 500 mg): nesteroidna protivnetna zdravila, abciksimab, acetilsalicilna kislina v antitrombocitnih odmerkih (50-300 mg) pri Kardiološke in nevrološke indikacije, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban povečajo tveganje za krvavitev.
Navodila za uporabo in odmerki
SC (razen za uporabo med hemodializo).
Ta obrazec je namenjen odraslim.
Ni ga mogoče dajati intramuskularno!
1 ml fraksiparina ustreza približno 9500 i.e. aktivnosti faktorja anti-Xa nadroparina.
Tehnika subkutanega dajanja
Priporočljivo je, da bolnika injiciramo v ležečem položaju v podkožje anterolateralnega ali posterolateralnega trebušnega pasu, izmenično z desne in leve strani.
Iglo zabodite pravokotno (ne pod kotom) v stisnjeno kožno gubo in jo držite med palcem in kazalcem, dokler raztopina ne izteče. Graduirane brizge so zasnovane za izbiro odmerka glede na bolnikovo telesno težo.
Preprečevanje trombembolizma v kirurgiji
Pogostost uporabe. 1 injekcija na dan.
Uporabljeni odmerek. Odmerek se določi glede na individualno stopnjo tveganja, odvisno od bolnikove telesne mase in vrste operacije.
Situacije z zmernim trombogenskim tveganjem. Pri kirurških posegih, ki predstavljajo zmerno trombogeno tveganje, in pri bolnikih brez povečanega tveganja za trombembolijo dosežemo učinkovito preprečevanje trombemboličnih bolezni z dajanjem odmerka 2850 IE aktivnosti faktorja anti-Xa na dan (0,3 ml).
Začetno injekcijo je treba dati 2 uri pred operacijo.
Situacije s povečanim tveganjem za nastanek trombogen. Operacije na kolku in kolenu: odmerek nadroparina je odvisen od telesne mase bolnika. Aplicirano enkrat na dan: 38 i.e. aktivnosti faktorja anti-Xa/kg pred operacijo, tj. 12 ur pred posegom, po operaciji t.j. začenši 12 ur po koncu posega, nato vsak dan do vključno tretjega dne po operaciji; 57 i.e. aktivnosti faktorja anti-Xa/kg, od četrtega dne po operaciji.
Druge situacije. V primerih, ko se zdi, da je trombembolično tveganje, povezano z vrsto operacije (zlasti pri onkoloških operacijah) in/ali z individualnimi značilnostmi bolnika (zlasti z anamnezo trombembolične bolezni), povečano, je odmerek 2850 i.e. Aktivnost faktorja Xa nadroparin (0,3 ml).
Trajanje zdravljenja. Zdravljenje z LMWH v kombinaciji s tradicionalnimi tehnikami elastične kompresije spodnjih okončin je treba nadaljevati do popolnega okrevanja. motorična funkcija bolan.
Pri splošni kirurgiji je treba zdravljenje z LMWH nadaljevati manj kot 10 dni, razen če obstaja posebno tveganje za vensko trombembolijo, povezano z značilnostmi posameznega bolnika (glejte " Posebna navodila»).
Če je po priporočenem obdobju zdravljenja prisotno tveganje za trombembolične zaplete, je treba preventivno zdravljenje nadaljevati predvsem s peroralnimi antikoagulanti.
Vendar pa klinična korist dolgotrajnega zdravljenja s heparini z nizko molekulsko maso ali antagonisti vitamina K do danes ni bila ocenjena.
Preprečevanje koagulacije krvi v sistemu zunajtelesnega obtoka med hemodializo: intravaskularno(v arterijski shunt dializne zanke).
Pri bolnikih, ki prejemajo ponavljajoče se hemodialize, preprečimo koagulacijo v zunajtelesni čistilni zanki z dajanjem začetnega odmerka 65 ie/kg v arterijsko linijo dializne zanke na začetku seje.
Ta odmerek, apliciran kot enkratna intravaskularna bolusna injekcija, je primeren samo za dialize, ki ne trajajo več kot 4 ure.Naknadno lahko odmerek prilagajamo glede na individualni odziv bolnika, ki se zelo razlikuje.
Odmerki, ki se uporabljajo pri bolnikih, so glede na telesno maso naslednji:
Po potrebi lahko odmerek spremenimo glede na vsak posamezen primer in tehnične pogoje dialize. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev se dialize lahko izvajajo s polovico odmerka zdravila.
Zdravljenje globoke venske tromboze (DVT)
Vsak sum mora biti takoj potrjen z rezultati ustreznih testov.
Pogostost uporabe. 2 injekciji na dan z intervalom 12 ur.
Uporabljeni odmerek. Odmerek vsake injekcije je 85 i.e. aktivnosti faktorja anti-Xa/kg.
Odmerjanje LMWH ni raziskano glede na telesno maso bolnikov, ki tehtajo več kot 100 kg ali manj kot 40 kg. Pri bolnikih, ki tehtajo več kot 100 kg, se lahko učinkovitost LMWH zmanjša. Po drugi strani pa se lahko pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg, poveča tveganje za krvavitev. V takih primerih je potrebno posebno klinično spremljanje.
Za to indikacijo je uporabljeni odmerek glede na bolnikovo telesno maso 0,1 ml/10 kg telesne mase vsakih 12 ur, kot je prikazano v naslednji tabeli:
| Pacientova telesna teža, kg | Volumen fraksiparina na odmerek, ml |
| 40-49 | 0,4 |
| 50-59 | 0,5 |
| 60-69 | 0,6 |
| 70-79 | 0,7 |
| 80-89 | 0,8 |
| 90-99 | 0,9 |
| ≥100 | 1,0 |
Trajanje zdravljenja. Zdravljenje z LMWH je treba hitro nadomestiti s peroralnimi antikoagulanti, razen če so slednji kontraindicirani. Trajanje zdravljenja z LMWH ne sme biti daljše od 10 dni, vključno z obdobjem prehoda na antagoniste vitamina K (VKA), razen v primerih, ko se pojavijo težave pri stabilizaciji INR (glejte »Posebna navodila«). Zato je treba zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti začeti čim prej.
Zdravljenje nestabilne angine/miokardnega infarkta brez spremembe zobca Q
Pogostost uporabe. Nadroparin kalcij uporabljamo v obliki dveh subkutanih injekcij na dan (v presledku 12 ur), vsako v odmerku 86 IE aktivnosti faktorja anti-Xa, v kombinaciji z aspirinom (priporočeni odmerki 75-325 mg peroralno, po začetni minimalni odmerek 160 mg).
Uporabljeni odmerek. Začetni odmerek je treba dati kot intravenski bolus v odmerku 86 ie anti-Xa/kg, nato subkutano v enakem odmerku.
| Pacientova telesna teža, kg | Vbrizgana količina fraksiparina | |
| Začetni odmerek (iv, bolus), ml | SC injekcija vsakih 12 ur, ml | |
| <50 | 0,4 | 0,4 |
| 50-59 | 0,5 | 0,5 |
| 60-69 | 0,6 | 0,6 |
| 70-79 | 0,7 | 0,7 |
| 80-89 | 0,8 | 0,8 |
| 90-99 | 0,9 | 0,9 |
| >100 | 1,0 | 1,0 |
Preveliko odmerjanje
Nenamerno preveliko odmerjanje s subkutanim dajanjem velikih odmerkov nizkomolekularnih heparinov lahko povzroči krvavitev.
V primeru peroralnega vnosa - tudi velikega odmerka - nizkomolekularnega heparina (zaenkrat še ne opaženega) resnih posledic zaradi zelo nizke absorpcije zdravila ni mogoče pričakovati.
Zdravljenje:če je krvavitev manjša, odložite naslednji odmerek.
V nekaterih primerih je lahko indicirana uporaba protamin sulfata, ob upoštevanju naslednjega: njegova učinkovitost je bistveno nižja od tiste, opisane v povezavi s prevelikim odmerkom nefrakcioniranega heparina; Zaradi stranskih učinkov (zlasti anafilaktičnega šoka) je treba skrbno oceniti razmerje med koristjo in tveganjem protaminijevega sulfata.
Če se odločimo za takšno zdravljenje, se nevtralizacija izvede s počasnim intravenskim dajanjem protamin sulfata.
Učinkovit odmerek protaminijevega sulfata je odvisen od: apliciranega odmerka heparina (100 antiheparinskih enot protaminijevega sulfata se lahko uporabi za nevtralizacijo aktivnosti 100 i.e. aktivnosti anti-Xa faktorja LMWH); čas, ki je pretekel po dajanju heparina, z možnim zmanjšanjem odmerka protistrupa.
Vendar je nemogoče popolnoma nevtralizirati aktivnost faktorja anti-Xa.
Poleg tega lahko zaradi absorpcijske kinetike heparina z nizko molekulsko maso ta nevtralizacija postane začasna in zahteva razdrobljenost celotnega izračunanega odmerka protaminijevega sulfata v več injekcij (2-4), porazdeljenih čez dan.
Posebna navodila
Čeprav so koncentracije različnih pripravkov heparina z nizko molekulsko maso izražene v mednarodnih enotah aktivnosti proti faktorju Xa, njihova učinkovitost ni omejena z aktivnostjo proti faktorju Xa. Zamenjava režima odmerjanja enega LMWH z drugim je nevarna in nesprejemljiva, ker Vsak režim je bil preizkušen v namenskih kliničnih preskušanjih. Zato sta potrebna posebna previdnost in upoštevanje posebnih navodil za uporabo posameznega zdravila.
Nevarnost krvavitve. Upoštevati je treba priporočene terapevtske režime (odmerjanje in trajanje zdravljenja). V nasprotnem primeru lahko pride do krvavitev, zlasti pri ogroženih bolnikih (starejši ljudje, bolniki z odpoved ledvic itd.).
Opazili so resne krvavitve: pri starejših bolnikih, zlasti zaradi oslabitve delovanja ledvic s starostjo; z odpovedjo ledvic; pri bolnikih, ki tehtajo manj kot 40 kg; če trajanje zdravljenja presega priporočeno (10 dni); v primeru neskladnosti s priporočenimi pogoji zdravljenja (zlasti trajanje in odmerjanje glede na telesno težo za uporabo v tečaju); v kombinaciji z zdravili, ki povečajo tveganje za krvavitev.
V vsakem primeru je potreben poseben nadzor pri starejših bolnikih in bolnikih z ledvično odpovedjo, pa tudi pri uporabi zdravila več kot 10 dni. Za odkrivanje kopičenja zdravila je lahko v nekaterih primerih koristno izmeriti aktivnost proti faktorju Xa.
Tveganje za s heparinom povzročeno trombocitopenijo (HIT).Če se pri bolniku, ki prejema zdravljenje z LMWH (v tečajnih ali profilaktičnih odmerkih), pojavijo: negativna dinamika tromboze, zaradi katere se bolnik zdravi, flebitis, pljučna embolija, akutna ishemija spodnjih okončin, miokardni infarkt ali možganska kap, jih je treba obravnavati kot manifestacijo s heparinom povzročene trombocitopenije (HIT) in takoj opravite analizo števila trombocitov.
Uporaba pri otrocih. Zaradi pomanjkanja podatkov uporaba LMWH pri otrocih ni priporočljiva.
Delovanje ledvic. Pred začetkom zdravljenja z LMWH je treba spremljati delovanje ledvic, zlasti pri starejših bolnikih, starejših od 75 let. Očistek kreatinina se izračuna po Cockroftovi formuli in na podlagi dejanske telesne mase bolnika: pri moških kreatininski Cl = (140-starost) × telesna masa / (0,814 × serumski kreatinin), izražena starost v letih, telesna teža v kg , in serumski kreatinin v µmol /l (če je kreatinin izražen v mg/ml, pomnožite z 8,8).
Za ženske se ta formula dopolni z množenjem rezultata z 0,85.
Odkritje hude odpovedi ledvic (Cl kreatinina okoli 30 ml/min) je kontraindikacija za uporabo LMWH v obliki tečaja (glejte "Kontraindikacije").
Laboratorijska kontrola
Kontrola števila trombocitov
Trombocitopenija, ki jo povzroča heparin
Zaradi nevarnosti razvoja HIT je potrebna kontrola števila trombocitov, ne glede na indikacijo za uporabo in predpisani odmerek. Število trombocitov se opravi pred začetkom zdravljenja ali najkasneje prvi dan po začetku zdravljenja, nato pa 2-krat na teden med celotnim zdravljenjem.
Diagnozo HIT je treba domnevati, če je število trombocitov<100000/мм 3 и/или наблюдается падение числа тромбоцитов на 30-50% по отношению к предыдущему анализу. Она развивается в основном между 5 и 21 днем после начала лечения гепарином (с максимальной частотой — около 10 дня).
Vendar pa se lahko pojavi veliko prej, če ima bolnik v preteklosti trombocitopenijo, povezano z zdravljenjem s heparinom, v zelo v redkih primerih, in po 21 dneh. Zbiranje takšne anamneze je treba sistematično izvajati med razgovorom s pacientom pred zdravljenjem. Poleg tega lahko tveganje za HIT pri ponavljajočem dajanju heparina traja več let ali celo za nedoločen čas (glejte »Kontraindikacije«).
V vsakem primeru je pojav HIT nujen in zahteva posvet s specialistom. Vsak občuten padec števila trombocitov (30-50 % od začetne vrednosti) je treba obravnavati kot alarm, še preden doseže kritične vrednosti. Če se število trombocitov zmanjša, morate: takoj preveriti število trombocitov.
Odložite uporabo heparina, če je padec potrjen ali odkrit med tem spremljanjem, če ni drugih očitnih vzrokov.
Zberite vzorec krvi v citratno epruveto za testiranje agregacije trombocitov in vitro in imunološke analize. Vendar pa v takšnih situacijah takojšnje ukrepanje ni odvisno od rezultatov teh testov, saj te teste izvaja le nekaj specializiranih laboratorijev in je v najboljšem primeru rezultate mogoče dobiti šele po nekaj urah. Kljub temu je treba opraviti preiskave za postavitev natančne diagnoze zapleta, saj pri nadaljnjem zdravljenju s heparinom je tveganje za trombozo zelo veliko.
Za preprečevanje in zdravljenje trombotičnih zapletov HIT.
Če pride do zapleta, je treba nadaljevati z antikoagulantnim zdravljenjem, heparin je treba nadomestiti z drugo skupino antitrombotikov: danaparoid natrijem ali hirudinom, predpisanim v profilaktičnih ali terapevtskih odmerkih, odvisno od situacije.
Zamenjava z antagonisti vitamina K se lahko izvede šele po normalizaciji števila trombocitov zaradi tveganja povečanja trombotičnega učinka.
Zamenjava heparina z antagonistom vitamina K. V tem primeru je treba povečati klinično in laboratorijsko spremljanje za spremljanje učinkov antagonista vitamina K.
Ker polni učinek antagonista vitamina K ni takoj očiten, je treba zdravljenje s heparinom nadaljevati v enakovrednem odmerku, dokler je potrebno, da se doseže zahtevana raven INR za dano indikacijo v dveh zaporednih testih.
Nadzor aktivnosti faktorja anti-Xa. Ker je bila večina kliničnih preskušanj, ki dokazujejo učinkovitost LMWH, izvedenih pri odmerkih, ki temeljijo na teži in brez posebnih laboratorijskih kontrol, vrednost te vrste spremljanja za oceno učinkovitosti LMWH ni bila ugotovljena. Vendar pa je lahko laboratorijsko spremljanje z določanjem aktivnosti proti faktorju Xa koristno za tveganje krvavitve v nekaterih kliničnih situacijah, ki je pogosto povezano s tveganjem prevelikega odmerjanja.
Te situacije se lahko nanašajo na indikacije za potek uporabe LMWH v povezavi z uporabljenimi odmerki pri blagi do zmerni odpovedi ledvic (Cl, izračunan po Cockroftovi formuli, 30-60 ml/min): v nasprotju z nefrakcioniranim standardnim heparinom LMWH se izloča predvsem z ledvicami, okvarjeno delovanje ledvic pa lahko povzroči relativno preveliko odmerjanje. Kar zadeva hudo ledvično odpoved, je to kontraindikacija za uporabo LMWH v režimu tečaja (glejte "Kontraindikacije"); z ekstremno telesno težo (nizka telesna teža ali celo izčrpanost, debelost); za nepojasnjeno krvavitev.
Da bi ugotovili morebitno kumulacijo po večkratni uporabi, je priporočljivo bolniku odvzeti kri, če je mogoče, pri največji aktivnosti zdravila (v skladu z razpoložljivimi podatki), to je:
približno 4 ure po tretji aplikaciji, če je zdravilo uporabljeno v obliki dveh subkutanih injekcij na dan ali približno 4 ure po drugi aplikaciji, če je zdravilo uporabljeno v obliki ene subkutane injekcije na dan.
Ponavljajoče se testiranje aktivnosti anti-faktorja Xa za merjenje ravni heparina v serumu – vsake 2 ali 3 dni – je treba razmisliti za vsak primer posebej, odvisno od rezultatov prejšnjega testa, po potrebi pa spremeniti odmerek LMWH.
Za vsak LMWH in za vsak terapevtski režim je ustvarjena aktivnost proti faktorju Xa drugačna.
V skladu z indikacijami in glede na razpoložljive podatke je povprečna aktivnost faktorja anti-Xa (± standardna deviacija), opažena v četrti uri po dajanju nadroparina v odmerku:
83 i.e./kg v obliki dveh injekcij na dan, je bil 1,01±0,18 i.e.
168 i.e./kg v obliki ene injekcije na dan je bil 1,34±0,15 i.e.
Povprečno vrednost so opazili med kliničnimi preskušanji za določitev aktivnosti faktorja anti-Xa, izvedenimi s kromogeno (amidolitično) metodo.
Aktivirani delni tromboplastinski čas (aPTT). Nekateri LMWH zmerno podaljšajo aPTT. (Ni kliničnega pomena).
Izvajanje spinalne/epiduralne anestezije v primeru profilaktične uporabe LMWH. Pri uporabi LMWH, kot tudi drugih antikoagulantov, med spinalno ali epiduralno anestezijo so opazili redke primere intraspinalnega hematoma, ki vodi do dolgotrajne ali vztrajne paralize.
Zdi se, da je tveganje za intraspinalni hematom večje pri uporabi epiduralnega katetra kot pri spinalni anesteziji.
Tveganje za ta redek zaplet se lahko poveča z dolgotrajno uporabo epiduralnega katetra po operaciji.
Če je potrebno predoperativno zdravljenje z LMWH (dolgotrajna imobilizacija, travma) in so bile koristi spinalne anestezije natančno ocenjene, se lahko ta tehnika uporabi pri bolniku, ki je prejel predoperativno injekcijo LMWH, če je med operacijo minilo vsaj 12 ur. injekcija heparina in uporaba spinalnega anestetika. Zaradi nevarnosti intraspinalnega hematoma je potrebno skrbno nevrološko spremljanje.
V skoraj vseh primerih se lahko profilaktično zdravljenje z LMWH začne v 6-8 urah po aplikaciji anestetika ali odstranitvi katetra, ob nevrološkem nadzoru.
Posebna previdnost je potrebna pri kombiniranju z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo (in sicer nesteroidna protivnetna zdravila, acetilsalicilna kislina).
Ne vpliva na sposobnost vožnje avtomobila ali upravljanja s stroji.
Uporaba sistema zaščite igle: po dajanju zdravila uporabite varnostni sistem za brizgo Fraxiparine. Uporabljeno brizgo primite za zaščitno ohišje z eno roko, z drugo roko pa povlecite držalo, da sprostite zapah, in potisnite zaščitni pokrov igle, dokler ne zaskoči. Uporabljena igla je popolnoma zaščitena.
Proizvajalec
Sanofi Winthrop Industrie, Francija.
Pogoji shranjevanja zdravila Fraxiparine
Pri temperaturi, ki ne presega 30 °C.Hraniti izven dosega otrok.
Rok uporabnosti zdravila Fraxiparine
3 leta.Ne uporabljajte po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na ovojnini.
Sinonimi nozoloških skupin
| Kategorija ICD-10 | Sinonimi bolezni po ICD-10 |
|---|---|
| I20.0 Nestabilna angina | Heberdenova bolezen |
| Nestabilna angina | |
| Nestabilna angina | |
| I21.9 Akutni miokardni infarkt, neopredeljen | Spremembe v levem prekatu med miokardnim infarktom |
| Spremembe v levem atriju med miokardnim infarktom | |
| Miokardni infarkt | |
| Miokardni infarkt brez zobca Q | |
| Miokardni infarkt brez znakov kroničnega srčnega popuščanja | |
| Miokardni infarkt z nestabilno angino | |
| Torsades de pointes pri miokardnem infarktu | |
| I82.9 Embolija in tromboza nespecificirane vene | Venska embolija |
| Venska tromboza | |
| Bolezni, ki jih povzroča nastajanje krvnih strdkov v krvnih žilah | |
| Akutna vaskularna okluzija | |
| Akutna venska tromboza | |
| Akutna venska tromboza | |
| Tromboza | |
| Trombembolija | |
| flebotromboza | |
| embolija | |
| Z49.1 Nega, vključno z zunajtelesno dializo | Hemodializa |
| Tromboza hemodializnega šanta | |
| Kronična hemodializa | |
| Zunajtelesna cirkulacija |
| Pripravki, ki vsebujejo nadroparin (nadroparin kalcij, oznaka ATC B01AB06) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Ime | Obrazec za sprostitev | Embalaža, kos. | Država proizvajalca | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| fraksiparin | raztopina za injiciranje, 2850 IE (anti-Xa) v 0,3 ml, v injekcijski brizgi | 10 | Francija, Glaxo in Sanofi | 2049- (povprečje 3030↗) -4778 | 209↘ |
| fraksiparin | raztopina za injiciranje, 3800 IE (anti-Xa) v 0,4 ml, v injekcijski brizgi | 10 | Francija, Glaxo in Sanofi | 2000 - (povprečje 2890↗) - 4239 | 157↘ |
| fraksiparin | raztopina za injiciranje, 5700 ie (anti-Xa) v 0,6 ml, v injekcijski brizgi | 10 | Francija, Glaxo in Sanofi | 2900 - (povprečje 3057↘) - 8950 | 319↘ |
| fraksiparin | raztopina za injiciranje, 7600 ie (anti-Xa) v 0,8 ml, v injekcijski brizgi | 10 | Francija, Glaxo in Sanofi | 2800 - (povprečje 4734↗) - 6354 | 102↘ |
| Fraksiparin Forte | raztopina za injiciranje 11.400 ie (anti-Xa) v 0,6 ml v injekcijski brizgi | 10 | Francija, Glaxo | 2857 - (povprečje 3330↗) - 6595 | 7↘ |
| Pripravki, ki vsebujejo sulodeksid (oznaka ATC B01AB11) | |||||
| Skupne oblike sproščanja (več kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Plovilo zaradi F | kapsule 250 LE | 50 | Italija, Alpha Wasserman | 2177 - (povprečje 2579↗) - 3611 | 524↘ |
| Plovilo zaradi F | raztopina za injiciranje, 600LE v 2 ml, ampula | 10 | Italija, Alpha Wasserman | 1299 - (povprečje 1791↗) - 2527 | 541↘ |
| Pripravki, ki vsebujejo enoksaparin (natrijev enoksaparin, oznaka ATC B01AB05) | |||||
| Skupne oblike sproščanja (več kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Ime | Obrazec za sprostitev | Embalaža, kos. | Država proizvajalca | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| Clexane | 2 | Francija, Aventis | za 2 kosa: 374- (povprečje 369) -1802; za 10 kosov: 1609- (povprečje 1767) - 1876 |
186↘ | |
| Clexane | 10 | Francija, Aventis | 2300 - (povprečje 2855↗) - 3250 | 282↘ | |
| Clexane | 2 | Francija, Aventis | 650 - (povprečje 842↗) - 1008 | 358↘ | |
| Clexane | raztopina za injiciranje, 8 tisoč ie (anti-Xa) v 0,8 ml, v brizgi | 10 | Francija, Aventis | 3692 - (povprečje 4468↘) - 5121 | 251↘ |
| Redko najdene oblike sproščanja (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Anfibra | raztopina za injiciranje 10000 anti-Xa ie/ml 0,4 ml | 10 | Rusija, Veropharm | 1500- (povprečje 1999) -2400 | 48↗ |
| Hemapaxan | raztopina za injiciranje, 2 tisoč ie (anti-Xa) v 0,2 ml, v brizgi | 6 | Italija, Pharmaco | 822 - (povprečje 910↘) - 1088 | 54↘ |
| Hemapaxan | raztopina za injiciranje, 4 tisoč ie (anti-Xa) v 0,4 ml, v brizgi | 6 | Italija, Pharmaco | 960 - (povprečje 1028↘) - 1166 | 49↗ |
| Hemapaxan | raztopina za injiciranje, 6 tisoč ie (anti-Xa) v 0,6 ml, v brizgi | 6 | Italija, Pharmaco | 1130 - (povprečje 1294↘) - 1400 | 54↘ |
| Pripravki, ki vsebujejo dalteparin (natrijev dalteparin, oznaka ATC B01AB04) | |||||
| Redko najdene oblike sproščanja (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Ime | Obrazec za sprostitev | Embalaža, kos. | Država proizvajalca | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| Fragmin | raztopina za injiciranje, 5 tisoč ie (anti-Xa) v 0,25 ml, v stekleni brizgi | 10 | Nemčija, farmacija | 1450 - (povprečje 2451↗) - 4300 | 29↘ |
| Fragmin | raztopina za injiciranje, 2500 ie (anti-Xa) v 0,25 ml, v stekleni brizgi | 10 | Nemčija, farmacija | 1127 - (povprečje 1289) - 1659 | 73↘ |
| Fragmin | raztopina za injiciranje 7500 ie 0,3 ml | 10 | Nemčija, Wetter | 8511 | 1↘ |
| Fragmin | raztopina za injiciranje, 10 tisoč ie (anti-Xa) v 1 ml, v ampuli | 10 | Belgija, Pfizer | 2450 - (povprečje 2451↘) - 4300 | 29↘ |
| Pripravki, ki vsebujejo antitrombin III (Antitrombin III, oznaka ATC B01AB02) | |||||
| Redko najdene oblike sproščanja (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Ime | Obrazec za sprostitev | Embalaža, kos. | Država proizvajalca | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| liofilizat za pripravo raztopine za injiciranje, 500 ie v steklenički | 1 | Avstrija, Baxter | 7000 - (povprečje 9139↘) - 19400 | 47↘ | |
| Človeški antitrombin III | liofilizat za pripravo raztopine za injiciranje, 1000 ie v steklenički | 1 | Avstrija, Baxter | 9592 - (povprečje 35700↗) - 36700 | 48↗ |
| Pripravki, ki vsebujejo bemiparin (Bemiparin sodium, oznaka ATC B01AB12) | |||||
| Redko najdene oblike sproščanja (manj kot 100 ponudb v moskovskih lekarnah) | |||||
| Ime | Obrazec za sprostitev | Embalaža, kos. | Država proizvajalca | Cena v Moskvi, r | Ponudbe v Moskvi |
| Cibor 2500 | raztopina za injiciranje, 2500 ie (anti-Xa) v 0,2 ml, v stekleni brizgi | 2 in 10 | Španija, ROVI | 440-2230 | 22↘ |
| Cibor 3500 | raztopina za injiciranje, 3500 ie (anti-Xa) v 0,5 ml v stekleni brizgi | 2 in 10 | Španija, ROVI | za 2 kosa: 630 -700; za 10 kosov: 2759 - (povprečno 3160) - 3780 |
37↗ |
Fraksiparin (Nadroparin) - uradna navodila za uporabo. Zdravilo je na recept, informacija je namenjena samo zdravstvenim delavcem!
Klinična in farmakološka skupina:
Neposredni antikoagulant - heparin z nizko molekulsko maso
farmakološki učinek
Nadroparin kalcij je heparin z nizko molekulsko maso (LMWH), pridobljen z depolimerizacijo iz standardnega heparina, je glikozaminoglikan s povprečno molekulsko maso 4300 daltonov.
Kaže visoko sposobnost vezave na protein krvne plazme antitrombin III (AT III). Ta vezava povzroči pospešeno zaviranje faktorja Xa, kar je razlog za visok antitrombotični potencial nadroparina.
Drugi mehanizmi, ki posredujejo antitrombotični učinek nadroparina, vključujejo aktivacijo zaviralca pretvorbe tkivnega faktorja (TFPI), aktivacijo fibrinolize z neposrednim sproščanjem aktivatorja tkivnega plazminogena iz endotelijskih celic in spremembo reoloških lastnosti krvi (zmanjšanje viskoznosti krvi in povečanje prepustnosti trombocitne in granulocitne membrane). ).
Za kalcijev nadroparin je značilna višja aktivnost faktorja anti-Xa v primerjavi z aktivnostjo faktorja anti-IIa ali antitrombotično aktivnostjo in ima tako takojšnjo kot dolgotrajno antitrombotično aktivnost.
V primerjavi z nefrakcioniranim heparinom ima nadroparin manjši učinek na delovanje in agregacijo trombocitov ter manj izrazit učinek na primarno hemostazo.
V profilaktičnih odmerkih nadroparin ne povzroči pomembnega zmanjšanja aPTT.
Med zdravljenjem v obdobju največje aktivnosti je možno povečati aPTT na vrednost, ki je 1,4-krat višja od standardne. To podaljšanje odraža preostali antitrombotični učinek kalcijevega nadroparinata.
Farmakokinetika
Farmakokinetične lastnosti so določene na podlagi sprememb aktivnosti faktorja anti-Xa v plazmi.
Sesanje
Po subkutanem dajanju se Cmax v krvni plazmi doseže po 3-5 urah, nadroparin se absorbira skoraj v celoti (približno 88%). Pri intravenskem dajanju je največja aktivnost anti-Xa dosežena v manj kot 10 minutah, T1/2 je približno 2 uri.
Presnova
Presnavlja se predvsem v jetrih z desulfacijo in depolimerizacijo.
Odstranitev
Po subkutanem dajanju je T1/2 približno 3,5 ure, vendar aktivnost anti-Xa traja vsaj 18 ur po injiciranju nadroparina v odmerku 1900 anti-Xa ME.
Farmakokinetika v posebnih kliničnih situacijah
Pri starejših bolnikih se zaradi fiziološkega poslabšanja delovanja ledvic izločanje nadroparina upočasni. Možna odpoved ledvic pri tej skupini bolnikov zahteva oceno in ustrezno prilagoditev odmerka.
V kliničnih študijah, v katerih so preučevali farmakokinetiko nadroparina pri intravenskem dajanju bolnikom z ledvično odpovedjo različne resnosti, so ugotovili korelacijo med očistkom nadroparina in očistkom kreatinina. Pri primerjavi dobljenih vrednosti s tistimi pri zdravih prostovoljcih je bilo ugotovljeno, da sta se AUC in T1/2 pri bolnikih z blago odpovedjo ledvic (očistek kreatinina 36-43 ml/min) povečala na 52 % oziroma 39 %, oz. plazemski očistek nadroparina se je zmanjšal na 63 % normalnih vrednosti.
Pri bolnikih s hudo odpovedjo ledvic (očistek kreatinina 10-20 ml/min) sta se AUC in T1/2 povečali na 95 % oziroma 112 %, plazemski očistek nadroparina pa se je zmanjšal na 50 % normalnih vrednosti. Pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo (očistek kreatinina 3-6 ml/min) in na hemodializi sta se AUC in T1/2 povečala na 62 % oziroma 65 %, plazemski očistek nadroparina pa je bil zmanjšan na 67 % normalnih vrednosti.
Rezultati študije so pokazali, da lahko opazimo rahlo kopičenje nadroparina pri bolnikih z blago ali zmerno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina > 30 ml/min in< 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.
Pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično odpovedjo pri uporabi fraksiparina za preprečevanje trombembolije kopičenje nadroparina ne presega tistega pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic, ki jemljejo fraksiparin v terapevtskih odmerkih. Pri uporabi zdravila Fraxiparine za preventivne namene zmanjšanje odmerka pri tej kategoriji bolnikov ni potrebno. Pri bolnikih s hudo odpovedjo ledvic, ki prejemajo fraksiparin v profilaktičnih odmerkih, je potrebno zmanjšanje odmerka za 25 %.
Heparin z nizko molekulsko maso se injicira v arterijsko linijo dializne zanke v odmerkih, ki so dovolj visoki, da preprečijo strjevanje v dializni zanki. Farmakokinetični parametri se bistveno ne spremenijo, razen v primeru prevelikega odmerjanja, ko lahko prehod zdravila v sistemski krvni obtok povzroči povečanje aktivnosti faktorja anti-Xa zaradi končne faze odpovedi ledvic.
Indikacije za uporabo zdravila FRAXIPARIN
- preprečevanje trombemboličnih zapletov (med kirurškimi in ortopedskimi posegi; pri bolnikih z visokim tveganjem za nastanek trombov med akutnim respiratornim in/ali srčnim popuščanjem v stanjih intenzivne nege);
- zdravljenje trombembolizma;
- preprečevanje strjevanja krvi med hemodializo;
- zdravljenje nestabilne angine in miokardnega infarkta brez zobca Q.
Režim odmerjanja
Pri subkutanem dajanju je prednostno dajanje zdravila v ležečem položaju v podkožno tkivo anterolateralne ali posterolateralne površine trebuha, izmenično z desne in leve strani. Dovoljeno je injiciranje v stegno.
Da preprečite izgubo zdravila pri uporabi brizg, pred injiciranjem ne odstranjujte zračnih mehurčkov.
Iglo zabodite pravokotno, ne pod kotom, v stisnjeno kožno gubo, ki nastane med palcem in kazalcem. Gubo je treba vzdrževati skozi celotno obdobje dajanja zdravila. Po injiciranju ne drgnite mesta injiciranja.
Za preprečevanje trombembolizma v splošni kirurški praksi je priporočeni odmerek fraksiparina 0,3 ml (2850 anti-Xa ME) subkutano. Zdravilo se daje 2-4 ure pred operacijo, nato pa enkrat na dan. Zdravljenje se nadaljuje vsaj 7 dni ali ves čas povečanega tveganja za trombozo, dokler bolnik ne preide na ambulantno zdravljenje.
Za preprečevanje trombembolije med ortopedskimi operacijami se fraxiparin daje subkutano v odmerku, ki se določi glede na bolnikovo telesno težo s hitrostjo 38 anti-Xa ie / kg, ki se lahko poveča na 50% 4. dan po operaciji. Začetni odmerek je predpisan 12 ur pred operacijo, drugi odmerek - 12 ur po koncu operacije. Nadalje se Fraxiparine še naprej uporablja enkrat na dan v celotnem obdobju povečanega tveganja za trombozo, dokler bolnik ne preide na ambulantno zdravljenje. Minimalno trajanje terapije je 10 dni.
Bolniki z velikim tveganjem za nastanek trombov (običajno tisti na enotah intenzivne nege / odpoved dihanja in/ali okužbo dihalni trakt in / ali srčno popuščanje) Fraksiparin se daje subkutano 1-krat na dan v odmerku, ki se določi glede na bolnikovo telesno težo. Fraksiparin se uporablja skozi celotno obdobje tveganja za trombozo.
Odmerek fraksiparina enkrat na dan:
Pri zdravljenju nestabilne angine pektoris in miokardnega infarkta brez zobca Q se fraksiparin daje subkutano 2-krat na dan (vsakih 12 ur). Trajanje zdravljenja je običajno 6 dni. V kliničnih študijah so bolnikom z nestabilno angino pektoris/miokardnim infarktom brez zobca Q predpisovali fraksiparin v kombinaciji z acetilsalicilno kislino v odmerku 325 mg na dan.
Začetni odmerek se daje kot enkratna intravenska bolusna injekcija, ki ji sledijo naslednji odmerki, aplicirani subkutano. Odmerek se določi glede na telesno maso v višini 86 i.e. anti-Xa/kg.
Pri zdravljenju trombembolije je treba čim prej predpisati peroralne antikoagulante (če ni kontraindikacij). Zdravljenja s fraksiparinom ne prenehamo, dokler ni dosežen ciljni protrombinski čas. Zdravilo se daje subkutano 2-krat na dan (vsakih 12 ur), običajno trajanje tečaja je 10 dni. Odmerek je odvisen od bolnikove telesne mase v višini 86 ie anti-Xa/kg telesne mase.
Odmerek pri uporabi 2-krat na dan, trajanje 10 dni
Preprečevanje koagulacije krvi v sistemu zunajtelesnega obtoka med hemodializo
Odmerek zdravila Fraxiparine je treba določiti za vsakega bolnika posebej, ob upoštevanju tehničnih pogojev dialize.
Fraksiparin se aplicira enkrat v arterijsko linijo dializne zanke na začetku vsake seje. Pri bolnikih brez povečanega tveganja za krvavitev so priporočeni začetni odmerki določeni glede na telesno maso, vendar zadostujejo za 4-urno dializo.
Injiciranje v arterijsko linijo dializne zanke na začetku dializne seje
Pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitev lahko uporabimo polovico priporočenega odmerka zdravila.
Če dializa traja dlje kot 4 ure, se lahko dajo dodatni majhni odmerki fraksiparina.
Med naslednjimi dializami je treba odmerek prilagoditi glede na opažene učinke.
Med postopkom dialize je treba bolnika spremljati možen pojav krvavitev ali znaki krvnih strdkov v dializnem sistemu.
Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna (razen pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Fraxiparine je priporočljivo spremljati indikatorje delovanja ledvic.
Pri bolnikih z blago do zmerno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina > 30 ml/min in< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
Stranski učinek
Neželeni učinki so navedeni glede na pogostnost pojavljanja: zelo pogosto (>1/10), pogosto (>1/100,< 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).
Iz sistema strjevanja krvi: zelo pogosto - krvavitve različnih lokacij, pogosteje pri bolnikih z drugimi dejavniki tveganja.
Iz hematopoetskega sistema: redko - trombocitopenija; zelo redko - eozinofilija, reverzibilna po prekinitvi zdravljenja.
Iz prebavnega sistema: pogosto - povečana aktivnost jetrnih transaminaz (običajno prehodna).
Alergijske reakcije: zelo redko - Quinckejev edem, kožne reakcije.
Lokalne reakcije: zelo pogosto - nastanek majhnega podkožnega hematoma na mestu injiciranja; v nekaterih primerih opazimo pojav gostih nodulov (ki ne kažejo na inkapsulacijo heparina), ki izginejo po nekaj dneh; zelo redko - nekroza kože, običajno na mestu injiciranja. Pred razvojem nekroze se običajno pojavi purpura ali infiltriran ali boleč eritematozen madež, ki ga lahko spremljajo splošni simptomi ali pa tudi ne (v takih primerih je treba zdravljenje z zdravilom Fraxiparine takoj prekiniti).
Drugo: zelo redko - priapizem, reverzibilna hiperkalemija (povezana s sposobnostjo heparinov, da zavirajo izločanje aldosterona, zlasti pri bolnikih s tveganjem).
Kontraindikacije za uporabo zdravila FRAXIPARIN
- trombocitopenija z anamnezo uporabe nadroparina;
- znaki krvavitve ali povečano tveganje za krvavitev, povezano z oslabljeno hemostazo (razen DIC, ki ga ne povzroča heparin);
- organske bolezni z nagnjenostjo k krvavitvam (na primer akutna razjeda želodca ali dvanajstnika);
- poškodbe ali kirurški posegi na glavi in hrbtenjača ali pred našimi očmi;
- intrakranialna krvavitev;
- akutni septični endokarditis;
- huda odpoved ledvic (CK<30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
- otroštvo in adolescenca (do 18 let);
- preobčutljivost za nadroparin ali katero koli drugo sestavino zdravila.
Fraksiparin je treba predpisati previdno v situacijah, povezanih s povečanim tveganjem za krvavitev: z odpovedjo jeter, z odpovedjo ledvic, s hudo arterijsko hipertenzijo, z anamnezo peptičnega ulkusa ali drugih bolezni s povečanim tveganjem za krvavitev, z motnjami krvnega obtoka v žilnice in mrežnice očesa, v pooperativnem obdobju po operacijah na možganih in hrbtenjači ali na očeh, pri bolnikih s telesno maso manjšo od 40 kg, s trajanjem terapije, ki presega priporočeno (10 dni), v primeru ne- skladnost s priporočenimi pogoji zdravljenja (zlasti povečanje trajanja in odmerka za uporabo v tečaju), v kombinaciji z zdravili, ki povečujejo tveganje za krvavitev.
Uporaba zdravila FRAXIPARIN med nosečnostjo in dojenjem
Trenutno je na voljo le malo podatkov o prehajanju nadroparina skozi placentno pregrado pri ljudeh. Zato uporaba fraksiparina med nosečnostjo ni priporočljiva, razen če možna korist za mater odtehta tveganje za plod.
Trenutno je na voljo le malo podatkov o izločanju nadroparina v materino mleko. V zvezi s tem uporaba nadroparina med laktacijo (dojenjem) ni priporočljiva.
Eksperimentalne študije na živalih niso pokazale teratogenega učinka kalcijevega nadroparina.
Uporaba pri motnjah delovanja jeter
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem jeter posebne študije o uporabi zdravila niso bile izvedene.
Uporaba pri okvari ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno odpovedjo ledvic (očistek kreatinina > 30 ml/min in< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.
Pri bolnikih z blago do zmerno odpovedjo ledvic, za zdravljenje trombembolije ali za preprečevanje trombembolije pri bolnikih z velikim tveganjem za nastanek trombov (z nestabilno angino pektoris in miokardnim infarktom brez zobca Q) je treba odmerek zmanjšati za 25 %. ; pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo je zdravilo kontraindicirano.
Posebna navodila
Posebno pozornost je treba nameniti posebnim navodilom za uporabo za vsako zdravilo, ki spada v razred heparinov z nizko molekulsko maso, ker lahko uporabljajo različne enote odmerjanja (ie ali mg). Zaradi tega je zamenjava Fraxiparina z drugimi LMWH med dolgotrajnim zdravljenjem nesprejemljiva. Prav tako je treba paziti, katero zdravilo se uporablja - Fraxiparine ali Fraxiparine Forte, ker to vpliva na režim odmerjanja.
Graduirane brizge so zasnovane za izbiro odmerka glede na bolnikovo telesno težo.
Fraksiparin ni namenjen intramuskularni uporabi.
Ker pri uporabi heparinov obstaja možnost razvoja trombocitopenije (s heparinom povzročene trombocitopenije), je treba med celotnim zdravljenjem s Fraxiparinom spremljati raven trombocitov. Poročali so o redkih primerih trombocitopenije, včasih hude, ki bi lahko bila povezana z arterijsko ali vensko trombozo, kar je pomembno upoštevati v naslednjih primerih: s trombocitopenijo; z znatnim znižanjem ravni trombocitov (za 30-50% v primerjavi z normalni indikatorji); z negativno dinamiko tromboze, zaradi katere se bolnik zdravi; z DIC sindromom. V teh primerih je treba zdravljenje s fraksiparinom prekiniti.
Trombocitopenija je po naravi imunoalergijska in se običajno pojavi med 5. in 21. dnevom zdravljenja, vendar se lahko pojavi prej, če je bolnik že imel trombocitopenijo, povzročeno s heparinom.
Če je v anamnezi s heparinom povzročena trombocitopenija (zaradi uporabe običajnih heparinov ali heparinov z nizko molekulsko maso), se po potrebi lahko predpiše fraksiparin. Vendar je v tem primeru indicirano strogo klinično spremljanje in vsaj dnevno merjenje števila trombocitov. Če se pojavi trombocitopenija, je treba uporabo fraksiparina takoj prekiniti. Če se trombocitopenija pojavi v ozadju heparinov (navadnih ali nizkomolekularnih), je treba razmisliti o možnosti predpisovanja antikoagulantov drugih skupin. Če druga zdravila niso na voljo, se lahko uporabi drug nizkomolekularni heparin. V tem primeru je treba dnevno spremljati število trombocitov v krvi. Če se znaki začetne trombocitopenije po zamenjavi zdravila nadaljujejo, je treba zdravljenje čim prej prekiniti.
Ne smemo pozabiti, da ima nadzor agregacije trombocitov na podlagi testov in vitro omejena vrednost pri diagnozi s heparinom povzročene trombocitopenije.
Pri starejših bolnikih je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Fraxiparine oceniti delovanje ledvic.
Heparini lahko zavrejo izločanje aldosterona, kar lahko povzroči hiperkaliemijo, zlasti pri bolnikih s povišano koncentracijo kalija v krvi ali pri bolnikih s tveganjem za razvoj hiperkaliemije (z sladkorna bolezen, kronična odpoved ledvic, presnovna acidoza ali ob sočasni uporabi zdravil, ki lahko med dolgotrajnim zdravljenjem povzročijo hiperkalemijo). Pri bolnikih s povečanim tveganjem za razvoj hiperkaliemije je treba spremljati koncentracijo kalija v krvi.
Tveganje za nastanek spinalnih/epiduralnih hematomov se poveča pri osebah z vgrajenimi epiduralnimi katetri ali ob sočasni uporabi drugih zdravil, ki vplivajo na hemostazo (NSAID, antitrombociti, drugi antikoagulanti). Tveganje se verjetno poveča tudi pri travmatičnih ali ponavljajočih se epiduralnih oz hrbtenične pipe. Vprašanje kombinirane uporabe nevraksialne blokade in antikoagulantov je treba odločiti posamično po oceni razmerja med učinkovitostjo in tveganjem. Pri bolnikih, ki že prejemajo antikoagulante, je treba utemeljiti potrebo po spinalni ali epiduralni anesteziji.
Pri bolnikih, ki so podvrženi načrtovani operaciji s spinalno ali epiduralno anestezijo, je treba utemeljiti potrebo po antikoagulantih. Če je bolnik podvržen lumbalna punkcija ali spinalno ali epiduralno anestezijo, je treba vzdrževati zadosten časovni interval med dajanjem fraksiparina in vstavitvijo ali odstranitvijo spinalnega/epiduralnega katetra ali igle. Za odkrivanje znakov in simptomov nevroloških motenj je potrebno skrbno spremljanje bolnika. Če se odkrijejo motnje v nevrološkem statusu bolnika, je potrebna nujna ustrezna terapija.
Pri preprečevanju ali zdravljenju venske trombembolije, kot tudi pri preprečevanju strjevanja krvi v zunajtelesnem obtoku med hemodializo, ni priporočljiva sočasna uporaba fraksiparina z zdravili, kot so acetilsalicilna kislina, drugi salicilati, nesteroidna protivnetna zdravila in antitrombocitna sredstva, ker to lahko poveča tveganje za krvavitev.
Fraksiparin je treba previdno predpisovati bolnikom, ki prejemajo peroralne antikoagulante, sistemske kortikosteroide in dekstrane. Pri predpisovanju peroralnih antikoagulantov bolnikom, ki prejemajo fraksiparin, je treba njegovo uporabo nadaljevati, dokler se protrombinski čas ne stabilizira na zahtevano vrednost.
Vpliv na sposobnost vožnje vozil in upravljanja s stroji
Podatkov o vplivu zdravila Fraxiparine na sposobnost vožnje avtomobila ali upravljanja z drugimi stroji ni.
Preveliko odmerjanje
Simptomi: glavni znak prevelikega odmerjanja je krvavitev; potrebno je spremljati število trombocitov in druge parametre koagulacijskega sistema krvi.
Zdravljenje: manjše krvavitve ne zahtevajo posebnega zdravljenja (običajno je dovolj, da zmanjšate odmerek ali odložite nadaljnjo uporabo). Protaminijev sulfat ima izrazit nevtralizirajoči učinek na antikoagulantne učinke heparina, vendar se lahko v nekaterih primerih aktivnost anti-Xa delno obnovi. Uporaba protamin sulfata je potrebna le v hujših primerih. Upoštevati je treba, da 0,6 ml protamin sulfata nevtralizira približno 950 anti-Xa ME nadroparina. Odmerek protamin sulfata se izračuna ob upoštevanju časa, ki je pretekel po dajanju heparina, z možnim zmanjšanjem odmerka protistrupa.
Interakcije z zdravili
Tveganje za razvoj hiperkalemije se poveča pri uporabi fraksiparina pri bolnikih, ki prejemajo kalijeve soli, diuretike, ki varčujejo s kalijem, zaviralce ACE, antagoniste receptorjev angiotenzina II, nesteroidna protivnetna zdravila, heparine (z nizko molekulsko maso ali nefrakcionirane), ciklosporin in takrolimus, trimetoprim.
Fraksiparin lahko okrepi učinek zdravil, ki vplivajo na hemostazo, kot so acetilsalicilna kislina in drugi NSAID, antagonisti vitamina K, fibrinolitiki in dekstran.
Zaviralci agregacije trombocitov (razen acetilsalicilne kisline kot analgetika in antipiretika) zdravilo, tj. v odmerku več kot 500 mg; Nesteroidna protivnetna zdravila): abciksimab, acetilsalicilna kislina kot antitrombocitno sredstvo (t.j. v odmerku 50-300 mg) za srčne in nevrološke indikacije, beraprost, klopidogrel, eptifibatid, iloprost, tiklopidin, tirofiban povečajo tveganje za krvavitev.
Pogoji za izdajo v lekarnah
Zdravilo je na voljo na recept.
Pogoji in obdobja shranjevanja
Seznam B. Zdravilo je treba shranjevati izven dosega otrok, stran od grelnih naprav pri temperaturi, ki ne presega 30 ° C; ne zamrzujte. Rok uporabnosti - 3 leta.
Navodila za fraksiparin so navedena na farmacevtski spletni strani Vidal.
Podatki o cenah zdravil so analizirani s pomočjo podatkov spletne strani
91. Neposredni antikoagulanti. Razvrstitev. Farmakodinamika heparina in nizkomolekularnih heparinov. Indikacije. Stranski učinki.
Antikoagulanti– to so zdravila, ki zavirajo biološko aktivnost glavnih plazemskih faktorjev koagulacijskega sistema ali njihovo sintezo.
Razvrstitev
Vsi antikoagulanti so razdeljeni v dve glavni skupini:
Neposredni antikoagulanti: nefrakcionirani heparin in heparin z nizko molekulsko maso (nadroparin, enoksaparin itd.)
posredni antikoagulanti (varfarin itd.)
Neposredni antikoagulanti
V to skupino spadajo nefrakcionirani heparin (UFH) in heparini z nizko molekulsko maso (LMWH). Heparin je naravna spojina iz razreda mukopolisaharidov in se nahaja v mastocitih. Molekulska masa naravnega heparina se giblje od 4000 do 40000. S frakcioniranjem iz naravnega UFH pridobivajo LMWH, ki imajo molekulsko maso okoli 5000. Njihovi predstavniki so enoksaparin, dalteparin, nadroparin in druga zdravila.
LMWH imajo naslednje prednosti pred UFH:
bolj predvidljiv antikoagulacijski učinek;
višja biološka uporabnost pri subkutanem dajanju;
daljše delovanje in manjša pogostnost dajanja;
možnost uporabe brez laboratorijskega nadzora;
veliko manj pogosto opazimo hemoragične zaplete in trombocitopenijo;
bolj priročni za uporabo, saj so na voljo v brizgah v fiksnih odmerkih.
Farmakodinamika
Heparin, vnesen v človeško telo, deluje enako kot endogeni: aktivira antitrombin III in lipoproteinsko lipazo.
Indikacije
Preprečevanje in zdravljenje trombemboličnih bolezni in njihovih zapletov, nastajanje trombov med operacijami na srcu in ožilju, akutni miokardni infarkt. Tudi za vzdrževanje tekočega stanja krvi v napravah za umetno cirkulacijo in hemodializo, za preprečevanje strjevanja krvi pri laboratorijskih preiskavah, globoki venski trombozi.
Stranski učinek
Heparin lahko povzroči stranski učinek od zunaj različne sisteme telo:
Heparin lahko z delovanjem na koagulacijski sistem povzroči trombocitopenijo, krvavitev v prebavilih, krvavitev na mestu injiciranja, na mestih, ki so izpostavljena pritisku, iz kirurških ran, pa tudi krvavitve v drugih organih.
Iz prebavnega sistema so opaženi slabost, izguba apetita, bruhanje, driska in povečana aktivnost jetrnih transaminaz.
Možne so tudi alergijske reakcije: hiperemija kože, srbeča koža, vročina, urtikarija, rinitis, bronhospazem, kolaps, anafilaktični šok.
Pri dolgotrajni uporabi se zaznavajo stranski učinki tudi na mišično-skeletnem sistemu: osteoporoza, spontani zlomi.
Drugo: prehodna alopecija, hipoaldosteronizem.
92. Posredni antikoagulanti. Farmakodinamika varfarina. Značilnosti farmakokinetike in interakcij zdravil. Indikacije, kontraindikacije, neželeni učinki.
Skupina posrednih antikoagulantov vključuje kumarinske derivate (varfarin itd.) In derivate indandiona (fenindion itd.). Trenutno je glavno zdravilo varfarin, saj manj verjetno povzroča alergijske reakcije in zagotavlja bolj predvidljiv antikoagulantni učinek.
Za razliko od heparina posredni antikoagulanti in vitro nimajo učinka, to določa ime posredno.Vsa zdravila se uporabljajo peroralno.
Mehanizem delovanja
Posredni antikoagulanti zavirajo transformacijski cikel vitamina K, ki sodeluje pri sintezi različnih faktorjev strjevanja krvi (II, YII, IX, X itd.), Zato jih imenujemo tudi antagonisti vitamina K.
Farmakokinetika
Varfarin se hitro in popolnoma absorbira. Največja koncentracija v plazmi se ustvari po 12-36 urah.Učinek se razvije postopoma 8-12 ur po dajanju in traja 2-5 dni po prekinitvi zdravila. Varfarin 97-99% se veže na plazemske beljakovine in se zlahka izpodrine iz te spojine z drugimi zdravili. Presnova se pojavi v jetrih.
Laboratorijsko spremljanje učinkovitosti in varnosti posrednih antikoagulantov
Za spremljanje učinkovitosti in varnosti posrednih antikoagulantov je bil prej uporabljen protrombinski čas (PT), ki se meri v sekundah; protrombinski indeks (PI), ki se meri v % in je običajno 80-110 %. Trenutno je standardna kontrolna metoda mednarodno normalizirano razmerje (INR), ki je običajno 0,7–1,1. Določanje drugih parametrov koagulacijskega sistema ni potrebno.
Študije se izvajajo pred predpisom zdravila, na 3. dan dajanja, nato vsak drugi dan en teden in nato enkrat na mesec, če so indikatorji stabilni.
Kriterij uspešnosti (terapevtska hipokoagulacija): povečanje INR za 2-2,5-krat. Pri zobozdravstvenih posegih se tveganje za krvavitev pojavi, ko je INR 3.
Indikacije za uporabo varfarina
Zdravilo se uporablja za zdravljenje in preprečevanje embolije in tromboze krvnih žil. Določene so naslednje indikacije za uporabo varfarina:
venska tromboza v akutni obliki, pa tudi ponavljajoča se;
pljučna embolija;
kapi, prehodni ishemični napadi;
preprečevanje trombemboličnih zapletov pri ljudeh, ki so imeli miokardni infarkt;
sekundarno preprečevanje miokardnega infarkta;
preprečevanje trombemboličnih zapletov pri ljudeh s poškodbo srčne zaklopke, atrijsko fibrilacijo, pa tudi pri tistih, ki so bili podvrženi zamenjavi srčne zaklopke;
preprečevanje pooperativne tromboze.
Stranski učinek krvavitev; povečana občutljivost na varfarin po dolgotrajni uporabi; slabokrvnost; slabost, bruhanje; bolečine v trebuhu; driska; eozinofilija; zlatenica; izpuščaj; koprivnica; srbenje; ekcem; nekroza kože; vaskulitis; izguba las; nefritis; urolitiaza; tubularna nekroza; preobčutljivostne reakcije, ki se kažejo kot kožni izpuščaj in so značilni reverzibilno zvišanje koncentracij jetrnih encimov, holestatski hepatitis, vaskulitis, priapizem, reverzibilna alopecija in kalcifikacija sapnika.
93. Razvrstitev antikoagulantov. Primerjalne značilnosti heparinov in sintetičnih direktnih antikoagulantov (fondaparinuks, dabigatran, rivaroksaban, apiksaban). Farmakodinamika. Uporaba, možni zapleti.
Antikoagulanti so zdravila, ki imajo antikoagulantni učinek in aktivirajo redčenje krvi. To vam omogoča, da obnovite reološke lastnosti in zmanjšate stopnjo tromboze.
Zdravila so glede na njihov učinek razdeljena v dve skupini:
neposredni antikoagulanti;
posredni antikoagulanti.
Zdravila z neposrednim delovanjem na osnovi heparina
Ta skupina učinkovin neposredno vpliva na plazemske kofaktorje, ki zavirajo trombin. Glavni predstavnik je heparin. Na njegovi podlagi obstaja vrsta zdravil, ki delujejo podobno in imajo podobno ime: "Ardeparin". "Nadroparin". "Klivarin." "Longiparin". "Sandoparin."
Zdravila s posrednim delovanjem
Posredni antikoagulanti ponavadi zavirajo sintezo protrombina, prokonvertina, Christmas faktorja in Stuartovega faktorja moči v jetrih. Sinteza teh dejavnikov je odvisna od ravni koncentracije vitamina K1, ki se lahko pod vplivom epoksid reduktaze pretvori v aktivno obliko. Antikoagulanti lahko blokirajo proizvodnjo tega encima, kar povzroči zmanjšanje proizvodnje zgornjih faktorjev strjevanja krvi.
Natrijev fondaparinuks(trgovsko ime Arixtra) je medicinski izdelek v obliki bistre, brezbarvne raztopine. Je neposredni antikoagulant in selektivni zaviralec faktorja Xa.
Mehanizem delovanja
Antitrombotična aktivnost zdravila je posledica selektivne supresije faktorja Xa. Mehanizem delovanja zdravila je delna vezava na protein AT III, s čimer se poveča sposobnost nevtralizacije faktorja Xa. Zaradi nevtralizacije se zavira nastajanje krvnih strdkov in trombina. Aktivna komponenta ne inaktivira trombina in ne vpliva na trombocite.
Indikacije:
za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri bolnikih, ki so bili podvrženi hudi ortopedski operaciji na spodnjih okončinah; prisotnost hudega koronarnega sindroma, ki se kaže v periodični angini pektoris ali miokardnem infarktu; blokada pljučne arterije; akutna globoka venska tromboza; terapija za blokado ven pri nekirurških bolnikih; akutni patognomonski sindrom površinskih ven spodnjih okončin z odsotnostjo blokade globokih ven; zdravljenje akutne pljučne embolije.
Možni neželeni učinki: hematopoetski sistem: krvavitev (vključno z intracerebralno in intrakranialno), talasemija, trombocitopenija, motnja strjevanja krvi, nenormalnost trombocitov; metabolizem: hipokalemija; prebavni sistem: bruhanje, slabost, gastritis, dispepsija; dihalni sistem: težko dihanje, kašelj (v redkih primerih).
Neposredni (selektivni) zaviralci trombina (bivalirudin, dabigatran, argatroban)
| " |
Za ponudbo: Bitsadze V.O., Makatsaria A.D. Uporaba heparinov z nizko molekulsko maso v porodniški praksi // Rak dojke. 2000. št. 18. Str. 772
MMA poimenovana po I.M. Sechenov
D o sedanjem času tromboza in trombembolični zapleti ostajajo glavni vzrok smrti v večini razvitih držav . Samo v Združenih državah Amerike približno 2 milijona ljudi letno umre zaradi arterijske in venske tromboze, približno enako število bolnikov letno pa uspe preživeti epizode globoke venske tromboze, trombembolije, cerebrovaskularne tromboze, prehodnih ishemičnih napadov, koronarne tromboze, tromboze mrežnice, itd. Tudi od maligne neoplazme Umira približno štirikrat manj bolnikov. To kaže, da je tromboza izjemen vzrok obolevnosti in umrljivosti prebivalstva, vključno z umrljivostjo mater. Po posplošenih podatkih iz svetovne literature je 2-5 trombotičnih zapletov na 1000 porodov. 50 % vseh venskih trombemboličnih zapletov se pojavi pri ženskah, mlajših od 40 let, in so praviloma povezani z nosečnostjo.
Tudi pri fiziološko potekajoči nosečnosti, zlasti v tretjem trimesečju, pride do hiperkoagulacije, ki je povezana predvsem s skoraj 200-odstotnim povečanjem faktorjev strjevanja krvi I, II, VIII, IX, X v kombinaciji z zmanjšanjem fibrinolitične aktivnosti in naravnega antikoagulanta. (antitrombina III in proteina S). Poleg tega se v tretjem trimesečju hitrost pretoka krvi v venah spodnjih okončin zmanjša za polovico, kar je deloma posledica mehanske obstrukcije venskega odtoka s strani noseče maternice, deloma zaradi zmanjšanja tonusa maternice. venske stene zaradi hormonskih sprememb v telesu med nosečnostjo.
torej nagnjenost k zastajanju krvi v kombinaciji s hiperkoagulabilnostjo ustvarja pogoje, ki vodijo k povečanemu tveganju za trombozo.Dodatni dejavniki tveganja za trombotične zaplete so lahko starost (nad 35 let), kardiovaskularna patologija, endokrine motnje, gestoza, ledvična bolezen, gnojno-septične bolezni, pa tudi številna akutna stanja (abrupcija posteljice, embolija amnijske tekočine, dolgotrajno zadrževanje mrtev plod v maternici itd.). Hiperkoagulacijo nadomesti intravaskularna koagulacija, ki se kaže z različnimi oblikami diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK).
Treba je opozoriti, da je razširitev indikacij za carski rez povezana tudi s povečanim tveganjem za trombozo zaradi operacije, pomembnih sprememb v metabolizmu, travme, vstopa tromboplastičnih snovi v krvni obtok, imobilizacije, upočasnitve. pretok venske krvi itd.
Posebno mesto med dejavniki tveganja za trombembolične zaplete zavzema gnojno-septični procesi v medeničnem območju , saj so v patološki proces vključene iliakalne, jajčne in maternične vene, ki jih lahko zaplete bakterijska pljučna embolija. Hkrati povečana koncentracija visoko dispergiranih plazemskih proteinov (predvsem fibrinogena) dodatno posreduje povečano strukturno hiperkoagulacijo.
V zadnjem desetletju klinična slika obogatena z možnostjo razjasnitve številnih doslej neznanih patogenetskih oblik tromboze: imunskih, pa tudi genetskih ali tako imenovanih dednih okvar hemostaze, ki povzročajo nagnjenost k trombozi.
TO imunske oblike vključujejo trombozo, ki jo povzroča s heparinom povzročena trombocitopenija (HIT), trombozo, povezano s kroženjem antifosfolipidnih protiteles v antifosfolipidnem sindromu, kot tudi relativno nedavno odkrito novo obliko imunske tromboze, ki jo povzročajo avtoprotitelesa proti von Willebrandovemu faktorju. Pri vseh imunskih trombozah, ne glede na genezo, pride do intravaskularne agregacije trombocitov.
V zadnjih letih se je pogled na patogenezo imunske tromboze močno spremenil. Če so bili prejšnji koncepti zreducirani na zaviranje patofiziološko pomembnih naravnih antitrombotikov (antigenov) s protitelesi, ima zdaj glavno vlogo vezava protiteles preko različnih proteinov na krvne celice (trombocite itd.) ali membrano endotelijskih celic z poznejša aktivacija protrombotičnih mehanizmov s strani teh celic prek njihovih receptorjev F cg RII ali prek komplementarne kaskade.
Mehanizmi s heparinom povzročene trombocitopenije in tromboze, ki jo povzroča HIT, danes veljajo za najbolj raziskane.
Razlikovati 2 vrsti GIT : najpogostejši tip I se začne zgodaj, spremlja ga blaga trombocitopenija, verjetno povezana s sposobnostjo heparinskih frakcij (večinoma nefrakcioniranih), ki nimajo antikoagulantnega delovanja, da povečajo aktivnost majhnih trombocitov; Tip II povzroča občasne, izolirane primere hude trombocitopenije s poznim nastopom, ki so imunsko inducirane in pogosto povezane s katastrofalno trombozo.
Osnova za zdravljenje trombofilnih stanj in DIC sindroma je odprava neposrednega vzroka njihov pojav (na primer antibiotična terapija za gnojno-septične procese), pa tudi vpliv na glavne povezave patogeneze. Številni pogoji v porodništvu narekujejo potrebo po preventivnih ukrepih.
Indikacije za preprečevanje trombemboličnih zapletov med nosečnostjo in po porodu:
Nosečnice, starejše od 35-40 let
Nosečnice z ekstragenitalno patologijo, zlasti z boleznimi srca in ožilja ter ledvic
Večnosečnice z obremenjeno porodniško anamnezo (gnojno-septične bolezni, antenatalna smrt ploda, zastoj rasti ploda, nefropatija, prezgodnja abrupcija normalno locirane posteljice)
Zgodovina tromboze in trombembolije
Nosečnice, ki so med nosečnostjo kandidatke za operacijo
Zapleten potek nosečnosti, poroda in poporodnega obdobja: (nefropatija, prezgodnja abrupcija normalno locirane posteljice, embolija amnijske tekočine, gnojno-septične bolezni, obsežne transfuzije krvi)
Akutna tromboza in trombembolija
Antifosfolipidni sindrom
Genetske oblike trombofilije.
Kriteriji antitrombotičnega zdravljenja v porodniški praksi so njegova učinkovitost in varnost za mater in plod. Iz celotnega arzenala antitrombotikov (posredni in neposredni antikoagulanti, antitrombotiki, trombolitiki) Natrijev heparin in njegovi derivati so bili in ostajajo zdravila izbire . V porodniški praksi zavzema natrijev heparin posebno mesto zaradi takojšnjega antikoagulantnega učinka, obstoja protistrupa, enostavnosti upravljanja odmerka in odsotnosti teratogenih in embriotoksičnih učinkov. Posredni antikoagulanti prehajajo skozi placento in imajo teratogeni in embriotoksični učinek. V izjemnih primerih je njihova uporaba omejena na drugo trimesečje nosečnosti, ko je organogeneza zaključena.
Kljub številnim prednostim pa ima konvencionalni nefrakcionirani heparin ali heparin z visoko molekulsko maso številne nezaželene stranske lastnosti, ki so v glavnem določene z njegovo strukturo. Nefrakcionirani heparin (UH) je mešanica kislih makromolekularnih verig sulfatiranih mukopolisaharidnih anionov z zelo spremenljivo molekulsko maso od 4000 do 40.000 D.
Kot je znano, približno Glavna učinka NG sta antitrombin in antitromboplastin . Ti učinki temeljijo na interakciji kompleksa heparin-AT III s trombinom in kompleksa heparin-AT III s številnimi koagulacijskimi faktorji (Xa, XIIa, XIa, IXa). Za zaviranje trombina je potrebnih vsaj 18 sladkornih ostankov v molekuli heparina, kar je mogoče z molekularna teža ne manj kot 5400 D. Razmerje aktivnosti anti-IIa in anti-Xa v NG je 1:1.
Zaradi heterogenosti svoje strukture ima NG le 30 % biološko uporabnost, saj se veže na številne proteine in celice (makrofage, endotelijske celice itd.). Poleg tega je NG dovzeten za vpliv antiheparinskega trombocitnega faktorja (faktor IV), ki tvori kompleks heparin-faktor. To je preobremenjeno s pojavom heparinske imunske trombocitopenije zaradi tvorbe protiteles proti temu kompleksu (najnevarnejša oblika tromboze).
Eden od neželenih učinkov natrijevega heparina je izčrpavanje AT III pri dolgotrajni uporabi v velikih odmerkih, kar lahko povzroči tudi stanje hiperkoagulacije in povzroči trombozo. Jasno je, da povečanje odmerka natrijevega heparina v takšni situaciji ne vodi do antikoagulantnega učinka.
pri intravensko dajanje razpolovna doba natrijevega heparina je 2 uri, kar zahteva pogosto dajanje zdravila; s subkutanim dajanjem se razpolovna doba NG poveča zaradi podaljšane absorpcije iz podkožnega depoja: v tem primeru je možna uporaba NG 2-krat na dan po 12 urah.Terapevtski učinek NG se doseže s povečanjem aktiviranega delnega tromboplastinski čas (aPTT) za 1,5-2,5-krat v primerjavi z normo. Terapija NG zahteva redno laboratorijsko spremljanje zaradi nevarnosti krvavitev – glavna stranski učinek NG. Drugi neželeni učinki NG vključujejo osteoporozo, alopecijo, nekrozo kože; lahko pride do preobčutljivostne reakcije.
Zadnjih 5-7 let v klinična medicina se aktivno izvajajo heparini z nizko molekulsko maso (LMWH), ki so se izkazali kot najboljši, saj v večini primerov izkazujejo večjo antitrombotično aktivnost ter bistveno manjšo resnost hemoragičnih zapletov in drugih stranskih učinkov.
LMWH pridobivajo z depolimerizacijo NG, njihova molekulska masa je od 4 do 8 kDa. Depolimerizacijo lahko izvedemo kemično, encimsko ali fizikalna metoda(g-sevanje).
Spremembe v strukturi molekule heparina, tj. zmanjšanje molekulske mase za skoraj 3-krat je povzročilo spremembe v farmakodinamiki in farmakokinetiki. LMWH imajo večjo biološko uporabnost kot NG (približno 98 %) in daljšo razpolovno dobo. LMWH se manj vežejo na različne beljakovine in celice. Za razliko od NG njihov ledvični očistek bistveno prevlada nad celičnim (kar je pomembno upoštevati pri bolnikih z ledvično odpovedjo). Poleg tega se LMWH vežejo na endotelne celice v precej manjši meri kot NG, kar tudi zagotavlja dolgoročno kroženje v plazmi (2-4 krat daljše).
NMG nimajo antitrombinskih lastnosti in zato ne povzročajo hipokoagulacije . Antitrombotični učinek LMWH je odvisen predvsem od njegovega vpliva na faktor Xa.
Če pa LMWH vsebuje frakcije z molekulsko maso nad 5400 D, kar je enako več kot 18 disaharidnim ostankom, se pojavi tudi anti-IIa aktivnost. Tako je v enem najzgodnejših LMWH, kalcijevem nadroparinatu, katerega molekulska masa je v povprečju 4500 D, zahvaljujoč frakcijam z molekulsko maso večjo od 5400 D, razmerje aktivnosti anti-IIa in anti-Xa 1:4.
LMWH spodbuja tudi aktivacijo fibrinolize s sproščanjem tkivnega aktivatorja plazminogena t-PA iz endotelija; poleg tega so manj dovzetni za delovanje antiheparinskega trombocitnega faktorja IV in je zato manj verjetno, da bodo povzročili heparinsko imunsko trombocitopenijo.
Antitrombotični učinek LMWH je bil dolgo povezan izključno z aktivnostjo anti-Xa, dokler ni postalo jasno, da se le 30% aktivnosti LMWH izvaja preko AT III, 70% pa preko tako imenovanega ekstrinzičnega zaviralca koagulacijske poti TFPI, interakcija s heparinskim kofaktorjem II, zaviranje prokoagulantnega delovanja levkocitov, aktivacija fibrinolize, modulacija vaskularnega endotelija (receptorsko in nereceptorsko posredovano). To pojasnjuje, zakaj bolniki ostanejo v "antitrombotičnem stanju" po podkožnem dajanju profilaktičnega odmerka LMWH 24 ur, kljub dejstvu, da 12 ur po injiciranju ni zaznana aktivnost anti-Xa.
Napredek na področju hemostaziologije je pokazal, da ima pri nastanku večine trombotičnih pojavov veliko vlogo aktivacija ekstrinzične koagulacijske poti in sproščanje tkivnega faktorja v kri (TF). Ta mehanizem prevladuje med nosečnostjo, v perinatalnem, pooperativnem obdobju, z gnojno-septičnimi boleznimi, antifosfolipidnim sindromom (APS), debelostjo, rakom in številnimi boleznimi srca in ožilja, pa tudi s številnimi sorodnimi stanji: srčnimi napakami, vena cava filter , perkutana transluminalna koronarna angioplastika, pljučna embolija, sindrom pljučne stiske, abrupcija posteljice, embolija amnijske tekočine itd.
Faktor TFPI ali z lipoproteinom povezan zaviralec strjevanja krvi (faktor LACI) je močan naravni zaviralec zunanje koagulacijske poti. LMWH lahko znatno povečajo njegovo raven v krvi. Faktor TFPI nadzoruje mehanizem negativne povratne zveze faktorja Xa in zavira številne komplekse, ki s tvorbo protrombinaze povzročijo nastanek trombina in nato fibrina.
TFPI ima druge farmakološke lastnosti, kot potencialno antitrombotično sredstvo: je zaviralec tvorbe proteaz, neposredni zaviralec faktorja Xa in elastaze, zaviralec, ki ga povzroča TF aktivacije trombocitov in makrofagov; sodeluje z lipoproteini nizke gostote s spremembo njihove patogenetske vloge (zlasti pri aterosklerozi), sodeluje z vaskularnim endotelijem, zagotavlja modulacijo endogenih glikozaminoglikanov in nevtralizira endogeno oblikovan TF.
V normalnih fizioloških pogojih se TFPI sintetizira v mikrovaskularnem endoteliju in v majhnih količinah v megakariocitih in makrofagih in ga ne sintetizirajo normalni hepatociti ali endotelij velikih žil. Manjše količine TFPI prihajajo iz fibroblastov, ko pa se te celice aktivirajo, se ravni TFPI povečajo za 6-8-krat.
Če se vrnemo k učinkom LMWH, je treba opozoriti, da imajo ne glede na patogenetski mehanizem tromboze skupne aktivacijo trombinske poti, prednost LMWH pa je njihova sposobnost zaviranja tvorbe trombina. . Če upoštevamo manjšo odvisnost antitrombotičnega učinka LMWH od ravni AT III kot ravni NG, potem lahko razmišljamo o uporabi LMWH pri bolnikih s pomanjkanjem AT III.
Za razliko od NG zaradi manjše molekulske mase in večje biološke uporabnosti LMWH dlje krožijo po krvi in zagotavljajo dolgotrajen antitrombotični učinek v bistveno nižjih dnevnih odmerkih. Možno je enkratno subkutano dajanje zdravila na dan: zdravila ne povzročajo nastanka hematomov na območju injiciranja.
LMWH ne povzročajo hipokoagulacije, saj je antitrombotični učinek usmerjen v zaviranje faktorja Xa in ekstrinzične koagulacijske poti; so veliko manj dovzetni za vpliv antiheparina trombocitni faktor 4, zato izjemno redko povzročajo trombocitopenijo in ne povzročajo imunske tromboze (tabela 1).
Glede na mehanizem delovanja LMWH in rezultate njihove uporabe v široki klinični praksi večina raziskovalcev meni, da laboratorijsko spremljanje pri uporabi LMWH v profilaktične namene ni potrebno. Vendar pa je njihov antikoagulantni učinek mogoče oceniti z aktivnostjo anti-Xa. Biološke metode za spremljanje terapije z NG in LMWH ob upoštevanju njihovega vpliva na različne komponente hemostatskega sistema so predstavljene v tabeli 2.
Pred prihodom LMWH je bil nadzor nad terapijo usmerjen v zagotavljanje ustreznega odmerka NG, da bi se izognili nevarnim hemoragičnim zapletom. Pri uporabi LMWH praktično ni problema hipokoagulacijskih učinkov. Vendar pa je spremljanje učinkovitosti zdravila zelo pomembno. V ta namen lahko uporabimo označevalce trombofilije, kot so trombin-antitrominski kompleks, protrombinski fragmenti F1+2, predvsem pa produkte razgradnje fibrin-fibrinogen. Označevalci intravaskularne koagulacije in trombofilije so predstavljeni v tabeli 3.
Ugotovitev odsotnosti transplacentalnega prenosa LMWH je odprla velike možnosti za njegovo široko uporabo v porodniški praksi, zlasti pri nosečnicah z boleznimi srca in ožilja, z APS in v številnih stanjih, ki jih spremlja trombofilija in intravaskularna koagulacija. Prevladujoč učinek LMWH na ekstrinzično pot strjevanja krvi odpira privlačno možnost za zdravljenje endotelijskih sprememb pri preeklampsiji.
Izkušnje z uporabo LMWH Nadroparin kalcij (Fraxiparin) v porodniški praksi kaže, da so LMWH zdravila izbire za preprečevanje trombemboličnih zapletov pri nosečnicah z umetnimi srčnimi zaklopkami, saj te bolnice potrebujejo dolgotrajno (med nosečnostjo, porodom) jemanje antikoagulantov, pa tudi pri nosečnicah z vena cava filter, pri bolnikih z anamnezo tromboze in pomanjkanjem naravnih antikoagulantov - AT III in proteina C kot preventiva trombemboličnih zapletov po carski rez in v poporodnem obdobju v skupinah z visokim tveganjem za te zaplete. LMWH imajo pozitiven učinek pri ženskah s ponavljajočimi splavi in APS. Patogenetsko je to upravičeno zaradi dejstva, da LMWH vplivajo na tiste motnje hemostaze, ki jih povzročajo lupusni antikoagulanti, antikardiolipini in njihovi kompleksi, in sicer motnje aktivacijske poti in delovanja proteina C, poškodbe endotelija in motnje sproščanja AT. III, TFPI, prostaciklin itd. Tako LMWH preprečujejo razvoj mikro- in makrotromboze pri APS.
Pozitivna lastnost LMWH (zlasti kalcijev nadroparin) je lajšanje DIC sindroma v 2-3 dneh pri nosečnicah z gestozo . To praviloma spremlja regresija bolezni. Če pa glavne manifestacije gestoze ne izginejo, zdravljenje z LMWH več kot 1 teden ni priporočljivo. Možno je, da so opazili pozitiven učinek LMWH pri nosečnicah z začetne oblike gestoza nastane zaradi vpliva na endotelij. Poleg stabilizacijskega učinka antitrombocitov in antikoagulantov LMWH preprečujejo izražanje von Willebrandovega faktorja na endoteliju.
Obstajajo preventivni in terapevtski odmerki LMWH . Pomembno vprašanje ostaja trajanje terapije, ki je odvisno od osnovne bolezni. Tako je pri nosečnicah z dednimi trombofilijami potrebna uporaba LMWH vso nosečnost. Glede na to, da je pri dednih trombofilijah in tudi v številnih drugih primerih antikoagulantno zdravljenje potrebno vso nosečnost, je LMWH zdravilo izbora tudi zato, ker ob dolgotrajnem zdravljenju ne povzroča osteopenije. Pri nosečnicah s filtrom vena cava se LMWH uporablja v tretjem trimesečju, med porodom in v poporodnem obdobju; s sočasnim APS - med nosečnostjo z izmeničnimi profilaktičnimi in terapevtskimi odmerki; pri nosečnicah z umetnimi srčnimi zaklopkami se LMWH uporabljajo od tretjega trimesečja nosečnosti.
Preprečevanje trombemboličnih zapletov po carskem rezu je še posebej pomembno, če se kombinira več dejavnikov tveganja: ekstragenitalne bolezni (zlasti srčna patologija), debelost, APS itd. Njegovo trajanje je najmanj 10 dni. Profilaktični odmerek enega prvih in najbolj raziskanih LMWH, kalcijevega nadroparina (fraxiparine), je običajno 150 ICU/kg enkrat na dan subkutano (običajno 0,3 mg). Upoštevati je treba, da se anti-Xa aktivnost kalcijevega nadroparina največkrat meri v anti-Xa enotah intenzivne nege. 1 ICU ustreza 0,41 mednarodne enote anti-Xa.
Raztopina Fraxiparine je na voljo v brizgah za enkratno uporabo po 0,3, 0,4, 0,6, 1 ml. Je priročen za uporabo, injekcije so neboleče in ne puščajo modric. Zdravilo se daje pod kožo trebušne stene, kar omogoča ambulantno uporabo.
Tako uporaba LMWH v porodniški praksi odpira nove možnosti za učinkovito preprečevanje in zdravljenje trombemboličnih zapletov, bolezni, ki se pojavljajo s sindromom DIC, pa tudi šoka in šoku podobnih stanj.
Nadroparin kalcij -
Fraksiparin (trgovsko ime)
(Sanofi-Synthelabo)
Od svojih pacientk, ki načrtujejo ali so že zanosile in so jim predpisali nizkomolekularne heparine, slišim fraze o "redčenju goste krvi" in "izboljšanju hemostaze". Poleg tega se ob zaslišanju pogosto izkaže, da so takšne fraze pobrali od zdravstvenih delavcev. Medicinska sestra vzame kri za analizo in zadiha: "Oh, kako gosta je vaša kri, česa takega še nisem videla!" Zdravnik, ko je zamišljeno pogledal nerazumljive vijuge v 20 genetskih testih in pol ducata testov koagulograma ter videl razumljive besede "mutacija" in številke, označene s krepkim tiskom, ki presegajo meje referenčnega intervala, izjavi: "Da, hemostaza je igranje trikov. Stopnja strjevanja je visoka in obstajajo mutacije ..."
To je vse. Poleg tega bodo vse "pozitivne" spremembe v testih dokaz pravilnosti predpisov in uspeha zdravljenja, "negativne" (da ne omenjamo zapletov v nosečnosti) pa dokaz zahrbtnosti in resnosti bolezni.
In pravzaprav, kaj si ljudje običajno želimo od nosečnosti? Upam si predlagati: da poteka brez zapletov in da se rodi donošen zdrav otrok. Načeloma vam je vseeno, kaj se zgodi v analizah, če gre vse dobro in se dobro konča. Zdrav otrok na koncu so pomembni izidi odsotnost zapletov (merila, »končne točke«), testi pa sekundarni (»nadomestek«). Poglejmo na hitro v kuhinjo znanstvene medicine, v podatkovno bazo PubMed – kaj je zanimivega glede tega problema v smislu osnovnih, kliničnih rezultatov?
Predpisovanje heparinov med nosečnostjo lahko teoretično zasleduje 2 cilja.
- Povečanje možnosti za donosnost in zdravega otroka.
- Preprečevanje venskih trombemboličnih zapletov (VTEC).
Venskih trombemboličnih zapletov se ne bomo dotikali.
Uporaba LMWH pri ženskah s ponavljajočim se spontanim splavom. Randomizirana multicentrična študija v več bolnišnicah v Nemčiji in Avstriji.
Ann Intern Med. 5. maj 2015; 162 (9): 601-9. Heparin z nizko molekulsko maso za ženske z nepojasnjeno ponavljajočo se izgubo nosečnosti: multicentrično preskušanje s shemo minimizacije randomizacije. Schleussner E et al.; Skupina ETHIG II.
Opravljeno je bilo opazovanje 449 nosečnic. 2 skupini nosečnic, ena je dobivala multivitamine, druga multivitamine + dalteparin (Fragmin)
Pri prenašanju nosečnosti do 24. tedna, živem rojstvu in razvoju zapletov v pozni nosečnosti niso ugotovili razlik.
Zaključek: uporaba LMWH pri ženskah s ponavljajočimi splavi ne poveča verjetnosti nosečnosti in rojstva zdravega otroka.
LMWH zmanjšajo tveganje za zaplete v nosečnosti, povezane s placento. Metaanaliza rezultatov 6 RCT.
kri. 2014, 6. februar; 123 (6): 822-8. Metaanaliza heparina z nizko molekulsko maso za preprečevanje ponavljajočih se zapletov med nosečnostjo, ki jih povzroča placenta. Roger MA. Itd. Heparin z nizko molekulsko maso za študijsko skupino zapletov nosečnosti, ki jih posreduje placenta.
Povzetek se začne s stavkom: "35-letna ženska s hudimi zapleti, povezanimi s placento, iz dveh prejšnjih nosečnosti sprašuje: Ali bodo heparini z nizko molekulsko maso pomagali preprečiti zaplete, povezane s placento, v njeni naslednji nosečnosti?" Da bi odgovorili na to vprašanje, so se avtorji lotili metaanalize študij na to temo, ki jih najdemo v Medline, OVID in Cochrane Register of RCT.
Rezultat študije:
LMWH zmanjšajo tveganje za zaplete v nosečnosti, povezane s placento. Hudi placentno odvisni zapleti (preeklampsija, spontani splav, daljši od 20 tednov, prezgodnji porod, nizka porodna teža) so se razvili pri 18,7 % nosečnic v skupini, ki je uporabljala LMWH, in pri 42,9 % nosečnic v skupini brez LMWH. (Skupaj je bilo opazovanih 848 nosečnic).
Avtorji v razpravi ugotavljajo, da očitno oz. Jemanje LMWH ne zmanjša tveganja zgodnje izgube nosečnosti. To dokazujejo podatki njihove metaanalize (čeprav so bile v središču študije pozne izgube) in rezultati številnih študij. V zadnjih letih(seznam bo priložen). Očitno je, pravijo avtorji, bistvo v popolnoma različnih mehanizmih teh izgub. Heparini lahko preprečijo trombozo placentnih žil v pozni nosečnosti, vendar zgodnje faze nemočni so, da bi pomagali - ni "točke uporabe".
Ali obstaja povezava med trombofilijo (tradicionalno se nanaša le na polimorfizme faktorjev II in V) in zapleti v nosečnosti? Avtorji ugotavljajo rahlo povečanje tveganja za izgubo ploda v prisotnosti Leidenovega polimorfizma in nobenega povečanja tveganja v prisotnosti polimorfizma protrombinskega gena. Poleg tega ni bilo nobene povezave med prenašanjem teh polimorfizmov in razvojem placentno odvisnih zapletov. To pomeni, da ne glede na to, ali obstaja trombofilija ali ne, to verjetno ne bo vplivalo na učinkovitost LMWH pri zmanjševanju tveganja zapletov, povezanih s placento.
Kot vidimo, ni govora o kakršnih koli preiskavah za oceno tveganja in za odločitev o predpisovanju antikoagulantov ali ne. Ocena tveganja ponovno temelji na zgodovini. In LMWH so v določenih situacijah izjemno pomembni! Ampak ne za "redčenje krvi".
- Kaandorp SP. Aspirin plus heparin ali samo aspirin pri ženskah s ponavljajočim se spontanim splavom. N Engl J Med 2010; 362 (17):1586-1596.
- Clark P; Sodelavci Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN). Študija SPIN (Scottish Pregnancy Intervention): multicentrično, randomizirano kontrolirano preskušanje heparina z nizko molekulsko maso in nizkih odmerkov aspirina pri ženskah s ponavljajočimi se spontanimi splavi. Kri 2010; 115 (21):4162-4167.
- Laskin CA. Heparin z nizko molekulsko maso in aspirin za ponavljajočo se izgubo nosečnosti: rezultati randomiziranega, kontroliranega preskušanja HepASA. J Rheumatol 2009; 36 (2):279-287.
- Fawzy M. Možnosti zdravljenja in izid nosečnosti pri ženskah z idiopatskim ponavljajočim se spontanim splavom: randomizirana, s placebom kontrolirana študija. Arch Gynecol Obstet 2008; 278 (1):33-38.
- Badawy AM, Heparin z nizko molekulsko maso pri bolnikih s ponavljajočimi se zgodnjimi spontanimi splavi neznane etiologije. J Obstet Gynaecol 2008; 28 (3):280-284.
- Dolitzky M. Naključna študija tromboprofilakse pri ženskah z nepojasnjenimi zaporednimi ponavljajočimi se spontanimi splavi. Fertil Steril 2006; 86 (2):362-366.
- Visser J. Tromboprofilaksa za ponavljajoče se spontane splave pri ženskah s trombofilijo ali brez nje. HABENOX: randomizirano multicentrično preskušanje. Thromb Haemost2011; 105 (2):295-301.
Flebolog Ilyukhin Evgeniy
