أنواع معادلة المنتجات الطبية الأصلية والعامة. الصيدلة الحيوية. العوامل الدوائية ودورها في الحصول على الأدوية القياسية المكافئة علاجيا. التوافر الحيوي والتكافؤ العلاجي للأدوية

للحصول على الاقتباس:ميريديث ب. استبدال الأصلي الأدويةللأدوية: التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي لأملاح أملوديبين المختلفة // RMJ. 2009. رقم 18. س 1150

وفقًا للتعريف، فإن الدواء الجنيس هو الدواء الذي لا تكون وصفته للمادة الفعالة محمية ببراءة اختراع و/أو حق حصري. لتأكيد حقيقة إمكانية التبادل بين علامة تجارية مبتكرة وعلامة تجارية عامة، من الضروري تحديد التكافؤ الحيوي بينهما. في سوق الأدوية، تعتبر الأدوية الجنيسة تنافسية للغاية. ولكن حتى مع الأخذ بعين الاعتبار تكافؤها الحيوي، قد تختلف هذه المواد عن تلك المسجلة الأدوية، ويرتبط استخدامها بعدد من الجوانب المهمة المحتملة. توفر المراجعة التالية أدلة فيما يتعلق بالاختلافات الافتراضية بين الأدوية العامة والأدوية ذات الأسماء التجارية وآثارها على الممارسة السريرية. على سبيل المثال، نعتبر أملوديبين مضاد قنوات الكالسيوم، وهو دواء لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية، على سبيل المثال ارتفاع ضغط الدم والذبحة الصدرية، والذي يستخدم على شكل أملحين: بيسيلات (نورفاسك، إستين وأملور *) وماليات ( بعض الجينات ريكي).
طُرق
تم إجراء بحث في قواعد البيانات العلمية الأدبية Med-line وEMBASE في أغسطس 2008 دون قيود على تاريخ النشر. كانت معلمات البحث عبارة عن مقالات نصية كاملة اللغة الإنجليزية، تحتوي على كل من الكلمات الرئيسية (أملوديبين، التوافر البيولوجي، الاستقرار، السمية، الأدوية الجنيسة، التكافؤ العلاجي) والمصطلحات المستقلة عن النص (أملوديبين بيسيلات، أملوديبين ماليات، التكافؤ، المبادئ التوجيهية، الأملاح). بالإضافة إلى ذلك، تم أيضًا تحليل قائمة المراجع الخاصة بالموضوع. لم يتم اعتبار نتائج البحث عن التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي كأساس للمراجعة المنهجية. ومع ذلك، لا يزال من الممكن اعتبار المراجعة أدناه منهجية، لأنها تتضمن جميع البيانات العلمية المتاحة عن أملوديبين ماليات (ضمن القيود المعطاة). يتم توفير المعلومات أيضًا من المواقع الأوروبية والأمريكية الرائدة المخصصة لهذه القضية.
مصطلحات المفاهيم
"التكافؤ" و"التشابه"
على الرغم من بعض الاختلافات في الصياغة، فإن خبراء من كل من وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) يحددون مفهومي "البديل الصيدلاني" و"المعادل الصيدلاني" بطريقة مماثلة (الجدول 1). الأدوية الجنيسة - البديلة أو المكافئة - لها نفس تركيبة المكونات النشطة للدواء الأصلي. ومع ذلك، فإنها قد تختلف عنه في الشكل والحجم واللون وتكوين الشقوق (الدرجات) على سطح مستو، وآلية الإطلاق (فورية، معدلة، وما إلى ذلك)، والسواغات (الأصباغ، والعطور، والمواد الحافظة، والمواد الرابطة، والحشو، ومواد التشحيم، عوامل التفكك، وما إلى ذلك)، حسب طريقة الإنتاج، وتاريخ انتهاء الصلاحية، ونوع التعبئة والتغليف، ومع بعض القيود، ووضع العلامات. يُسمح بتركيبات مختلفة من السواغات، والتي من المفترض أن تكون خاملة، ولكن يجب أن يحتوي الدواء العام على نفس نسبة المكونات النشطة والمساعدة مثل الدواء الأصلي.
بحكم التعريف، يعني التكافؤ الحيوي عدم وجود فرق كبير بين الأدوية في معدل ومدى الامتصاص (أي التوافر البيولوجي) عند استخدامها بنفس الجرعة المولية (الجدول 1). تعتبر الأدوية المكافئة بيولوجيًا "متشابهة إلى حد كبير" كما هو معترف به من قبل إدارة الغذاء والدواء. وهي "لها نفس التركيبة النوعية والكمية (أي المحتوى النشط مكونات نشطة)، شكل جرعات وهي متكافئة حيويا إلى الحد الذي بحث علميولم يثبت أن الدواء الموصوف بوصفة طبية يختلف عن الدواء الأصلي في فعاليته وسلامته. ومن المفارقة أن إرشادات EALS تحتوي على تفسيرين للتكافؤ العلاجي (الجدول 1): تعتبر الأدوية المكافئة صيدلانياً مكافئة علاجياً إذا أثبتت تكافؤها الحيوي، ولكن في حالة الأدوية البديلة صيدلانياً، قد تكون هناك حاجة إلى دراسات إضافية (ما قبل) سريرية بيانات من شأنها أن اسمح لنا أن نتحدث عن تكافؤها العلاجي.
تنعكس جميع هذه الشروط في المتطلبات القانونية لاستخدام الأدوية الجنيسة. لو نحن نتحدث عنفيما يتعلق بالأدوية المكافئة صيدلانياً، فإن الإجراء المختصر لتسجيل الأدوية الجديدة (ANDA) ينطبق عليها. عند تقديم نموذج ANDA، يجب على الراعي تقديم دليل على التكافؤ الحيوي بين الدواء العام المكافئ صيدلانيًا والدواء الذي يحمل العلامة التجارية (الشكل 1)، والتي تم تحديدها لتكون متكافئة علاجيًا. على عكس التطبيق ل دواء جديد(NDA)، الذي لديه متطلبات جودة عالية، لا يتطلب بالضرورة تقديم بيانات السلامة والفعالية السريرية في حالة ANDA (الشكل 1).
التقييم والمعايير
التكافؤ الحيوي
على الرغم من حقيقة أنه في دول مختلفةيستخدم أساليب مختلفةتقييم التكافؤ الحيوي، وفقًا للمبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية (WHO). توصية عامة- قم بتضمين ما لا يقل عن 12 متطوعًا بالغًا يتمتعون بصحة جيدة سريريًا وتتراوح أعمارهم بين 18 و55 عامًا ويتمتعون بوزن طبيعي في دراسة متقاطعة. من الناحية العملية، تتم دراسة التكافؤ الحيوي في دراسات عشوائية ومتقاطعة ومكونة من مرحلتين في مجموعات مكونة من 18 إلى 24 متطوعًا يتمتعون بصحة جيدة سريريًا وشبابًا نسبيًا. عادة، يتم تناول جرعة واحدة من دواء عام أو أصلي في ظل ظروف قياسية (مع الأخذ في الاعتبار طبيعة النظام الغذائي، وكمية السوائل المستهلكة، ومستوى النشاط البدنيووقت تناول الدواء). لتقليل التباين بين الأشخاص، يتم تشكيل عينات قياسية واستخدام بروتوكولات موحدة، ونتيجة لذلك يمكن أن تعزى أي انحرافات تحدث تتجاوز الحدود المقبولة إحصائيًا إلى الاختلافات في الوصفات الطبية، وليس إلى الخصائص الفردية للموضوعات. علاوة على ذلك، تشير البيانات التي تم الحصول عليها إلى أن تقييم الإطلاق الجهازي للمكون النشط يكون أكثر حساسية عند إجراء الدراسات بجرعة واحدة بدلاً من جرعات متعددة. منذ تناول الطعام في وقت واحد وعن طريق الفم الأدويةقد يؤثر على التكافؤ الحيوي، فمن المستحسن (في حالة الأدوية طويلة المفعول) أو حتى مطلوب (في حالة التفاعلات الدوائية مع الغذاء) إجراء اختبارات إضافية للمكونات المدرجة في مجموعة الأغذية الموحدة.
يتم تقييم التأثيرات الدوائية للأدوية وتحليلها إحصائيًا باستخدام معلمات مثل المنطقة الواقعة تحت منحنى تركيز البلازما مقابل منحنى الزمن (AUC) والحد الأقصى لتركيز البلازما (Cmax). تسمح هذه المؤشرات بالتحديد الأكثر دقة لمدى ومعدل امتصاص الدواء (أي التوافر البيولوجي) والتعرض له، ونصف العمر النهائي (t 1/2)، وثابت معدل الإزالة (L Z) و- في ظروف محددة - معدل إفراز البول (AC). يمكننا التحدث عن التكافؤ الحيوي إذا كان فاصل الثقة 90% للمساحة تحت المنحنى وCmax لنسبة الدواء العام/الأصلي يتراوح بين 0.80 و1.25. وبما أن البيانات لوغاريتمية للمقارنة، ينشأ عدم تناسق، يسمى قاعدة -20%/+25%. ومع ذلك، بالنسبة لأدوية الجرعات الحرجة التي لها مؤشر علاجي ضيق (أي فرق بسيط بين الحد الأدنى للتركيز الفعال والحد الأدنى تركيز سام) - مثبطات المناعة، الأدوية المضادة للصرع، جليكوسيدات القلب (الديجوكسين)، مضادات التخثر (الوارفارين) - يتم تقليل حدود هذه القيم. ويرجع ذلك إلى حقيقة أنه حتى التقلبات الصغيرة نسبيًا في مستوى النظام من هذا القبيل المواد الطبيةقد يؤدي إلى تغيير ملحوظ في الديناميكا الدوائية، أي فعاليتها أو تكرار حدوثها أثر جانبي. بالنسبة للأدوية ذات التباين العالي داخل المادة (> 30%) وسمية قليلة عند Cmax، فإن EA (ولكن ليس إدارة الغذاء والدواء الأمريكية) تسمح بتمديد فترة ثقة 90% لـ Cmax إلى 0.75 إلى 1.33. يتم تحديد الحاجة إلى تقييم tmax لإنشاء التكافؤ الحيوي من خلال القوانين التنظيمية. ويرجع ذلك جزئيًا إلى عدم وجود طرق إحصائية موحدة لتحليل tmax - وهي قيمة منفصلة (على عكس المتغيرات المستمرة AUC وCmax) وتعتمد على خطة أخذ العينات المحددة بواسطة البروتوكول. وبالتالي، على عكس إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، تتطلب وكالة الأدوية الأوروبية تحديد tmax فقط عندما يكون هناك مؤشر مهم سريريًا على الإطلاق السريع/بدء التأثير أو عند حدوث دليل على وجود تأثير ضار.
الخلاف حول هذه المسألة
قابلية التبادل
لا تقدم EALS أي توصيات واضحة فيما يتعلق بقابلية تبادل الأدوية المكافئة بيولوجيًا. وفقًا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، فإن حوالي 20% من الأدوية الجنيسة في الولايات المتحدة ليست مكافئة بيولوجيًا للأسماء التجارية المسجلة، وبالتالي لا يمكن اعتبار هذه الأدوية قابلة للتبديل. ولكن من المفارقة أن خبراء إدارة الغذاء والدواء يشيرون إلى أنه لا يوجد دليل موثق على أن دواءً عامًا محددًا لا يمكن أن يحل محل الدواء الأصلي الحاصل على براءة اختراع. وبالتالي، لا داعي للقلق إذا رفض المريض الدواء الأصلي وتحول إلى دواء عام (أو تغير من دواء عام إلى آخر).
ومع ذلك، ونظرًا للاختلافات في مصطلحات التكافؤ الحيوي وطرق تقييمه، وكذلك في معايير التكافؤ العلاجي (مما يثير مسألة الفعالية العلاجية للدواء)، يبدو من المناسب النظر في جوانب مختلفة من قابلية التبادل.
أدلة البحث
عن طريق التكافؤ الحيوي
عادة، يتم استخدام نتائج دراسات التكافؤ الحيوي من قبل منظمات الرعاية الصحية لتطوير اللوائح، ولكن نادرا ما يتم نشرها. عادةً ما تكون هذه البيانات متاحة مجانًا على المواقع الإلكترونية ذات الصلة أو يمكن الحصول عليها من خلال قانون حرية المعلومات (إذا كانت بيانات بحثية أمريكية)، لكن الوصول المقيد جزئيًا لا يزال يحول دون تحليلها والتحقق منها بسهولة من قبل المجتمع العلمي العام.
تعتمد الاستنتاجات حول التكافؤ الحيوي لبعض الأدوية بشكل أساسي على نتائج تجارب الجرعة الثابتة الصغيرة نسبيًا على متطوعين أصحاء سريريًا. وبالتالي، فإن مثل هذه الدراسات لا تحقق تركيزات الدواء المتوازنة. ولكن في حالة الأغلبية الأمراض المزمنةلتحقيق تأثير علاجي، من الضروري ليس فقط تحقيق هذا التركيز من الدواء، ولكن أيضا للحفاظ عليه لفترة طويلة. إذا كان المريض يخضع للعلاج المداوم، فإن مستوى الدواء في دمه عادة ما يكون أعلى منه بعد تناول جرعة واحدة (أحيانًا عدة مرات). وهكذا، في الدراسات التي أجريت على متطوعين أصحاء سريريًا، فإن البيانات التي تم الحصول عليها لا تعكس المواقف الحقيقية التي تمت ملاحظتها الممارسة السريرية. قد يسبب هذا بعض الصعوبات، لأنه من الممكن أن تتغير الحرائك الدوائية للدواء أثناء العلاج المداوم تحت تأثير السواغات الخاملة الافتراضية (السواغات) والشوائب و/أو نتيجة لتراكم المستقلبات النشطة. بالإضافة إلى ذلك، من المرجح أن تختلف خصائص مجموعة متجانسة من المتطوعين الأصحاء سريريًا وعينة من المرضى (في الحالة الأخيرة، الأفراد الأكبر سنًا الذين يعانون من أمراض مصاحبة مختلفة، ويتناولون مجموعة متنوعة من الأدوية لارتفاع ضغط الدم و/أو مرض الشريان التاجيالقلب)، وبالتالي لا يمكن استقراء البيانات. قد تتغير أيضًا الحرائك الدوائية للدواء بسبب العمليات الفسيولوجيةالشيخوخة، نتيجة التفاعلات مع الأدوية المصاحبة و/أو بسبب وجود أمراض مصاحبة. لذلك، لا يمكن مقارنة تأثيرات الدواء على الشخص السليم بتأثيرات نفس الدواء في الممارسة السريرية اليومية. الأمثلة النموذجية هي هيدروكلوريد البروكائين، ودرجة امتصاصه لدى الأفراد الأصحاء سريريًا والمرضى الذين يعانون من ذلك نوبة قلبية حادةتختلف عضلة القلب بشكل كبير إحصائيًا عن الفيراباميل العام، وهو مكافئ حيوي للمنتج الأصلي فقط في الشباب والسريري. الأشخاص الأصحاءولكن ليس في المرضى الأكبر سنا.
علاوة على ذلك، يتم أيضًا انتقاد قيم التكافؤ التي تتراوح من 0.8 إلى 1.25، لأنه من الناحية النظرية، قد يختلف معدل و/أو مدى امتصاص الأدوية المقارنة بنسبة 20٪ (الشكل 2). بالنسبة للأدوية ذات الاسم التجاري المسجل، تكون المعايير أكثر صرامة (5٪) أما بالنسبة للأدوية ذات المؤشر العلاجي الضيق فإن المتطلبات تكون مبسطة. تصبح الاختلافات الدقيقة في التوافر الحيوي مهمة عندما يكون الدواء ضعيف الذوبان في الماء، وله حركية غير خطية و/أو ملف تعريف إطلاق معدل.
هناك أيضًا مشكلة أكثر جوهرية تتعلق بحقيقة أن الأدوية المتكافئة حيويًا لها نفس التأثير على مريض معين (أي أنها متكافئة علاجيًا). لكن من الناحية العملية، لا يمكن تحديد ذلك، لأن دراسات التكافؤ الحيوي تحلل القيم المتوسطة للأدوية العامة والمنتجات الأصلية، مما يعكس متوسط التكافؤ من حيث التوافر البيولوجي. ومع ذلك، فإن هذا لا يكفي للحكم على مدى قابلية الأدوية للتبادل. يمكن اعتبار النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام طرق أخرى - سكانية أو فردية - أكثر موثوقية: فهي تسمح للمرء بتقييم ليس فقط متوسط التكافؤ الحيوي، ولكن أيضًا المساواة في توزيع التوافر البيولوجي داخل المواضيع وفيما بينها. ومع ذلك، فإن السلطات التنظيمية لا تجيز استخدام الأساليب البديلة ولا يُسمح بتنفيذها إلا في حالات خاصة.
مفاهيم القواعد التنظيمية
"المعادلة العلاجية"
عند الحديث عن التكافؤ العلاجي، الذي تم تحديده عن طريق التكافؤ الحيوي، تجدر الإشارة إلى أن هوية السواغات ليست شرطًا ضروريًا تمامًا. ومع ذلك، فإن تكوين الأخير يلعب دورا هاما في ضمان الاستقرار والصيانة مظهرالمنتج، وبالتالي فإن الاختلافات في محتوى السواغ قد تسبب عدم الامتثال العمل العلاجيوملف السلامة / التسامح. بالإضافة إلى ذلك، تعتمد مدة صلاحية الأشكال اللوحية من الأدوية على خصائص عملية إنتاجها (مستوى ضغط الضغط، واستخدام الآلات الدوارة أو غيرها، وما إلى ذلك). من غير المرجح أن تأخذ معظم دراسات التكافؤ الحيوي هذه الجوانب في الاعتبار.
ومن المعروف أنه من حيث نتائج العلاج، ليست كل الأدوية من نفس الفئة العلاجية قابلة للتبديل، وقد يرجع ذلك إلى عدد من العوامل. المنتجات العامة والأصلية ليست استثناء في هذه الحالة. وهكذا، يتم تسجيل جميع الأدوية الخافضة للضغط على أساس أنها تقلل الضغط الشرياني(جحيم). عند خفض ضغط الدم بمقدار معين، من المتوقع أن يكون لهذه الأدوية تأثير مماثل على نقاط النهاية الثابتة، مما يقلل من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية (غير) المميتة، أو احتشاء عضلة القلب، أو قصور القلب. ولكن إذا كان المنتج العام يحتوي، على سبيل المثال، على ملح مختلف من المادة الفعالة، فقد لا يكون هذا الافتراض صحيحًا. ولذلك، لتحديد قابلية تبادل المواد الطبية، فمن الأفضل مقارنتها مباشرة على مدى فترة طويلة من الزمن، مع الأخذ في الاعتبار تكرار حدوث بعض الأحداث السريرية كنقطة النهاية الأولية. في حين أن هذا لا ينطبق على جميع الأدوية الجنيسة، ينبغي التأكيد على أنها أكثر عرضة للاستفادة من المبادئ التوجيهية التنظيمية للأدوية المشابهة بيولوجيا (أي الأدوية البيولوجية، والأدوية الجنيسة، والمنتجات الطبية المشتقة من التكنولوجيا الحيوية) بدلا من المبادئ التوجيهية الحالية. وفقًا لإرشادات EALS الخاصة بهذه المواد، يجب إجراء التجارب السريرية (ما قبل) قبل التسجيل في سوق الأدوية.
ملح المادة الفعالة
كعامل رئيسي
تعتبر الأملاح البديلة للأدوية الحاصلة على براءة اختراع من قبل وكالة الأدوية الأوروبية وإدارة الغذاء والدواء بمثابة كيانات كيميائية جديدة. ومع ذلك، فإن إجراءات تسجيل هذه الأدوية مبسطة بشكل كبير بسبب الخبرة (السريرية) السابقة في استخدام الأملاح الأخرى. إذا ثبت بشكل موثوق أن الحرائك الدوائية و/أو الديناميكا الدوائية و/أو سمية المادة الفعالة لدواء يحتوي على نوع آخر من الملح لا تتغير (وهذه العوامل يمكن أن تؤثر على فعالية و/أو سلامة الدواء)، فإن الاختصار 505ب إجراءات التقديم قابلة للتطبيق (2)، أو NDA المختلط.
ما يقرب من نصف المكونات النشطة للأدوية للاستخدام العلاجي هي أملاح (وليست أحماض أو قواعد حرة). يعد تخليق أنواع بديلة من أملاح الأدوية طريقة لتحسين خواصها الفيزيائية والكيميائية - مثل الذوبان، والرطوبة، والاستقرار (الحراري)، والذوبان، والسيولة، وآلية التحلل - دون تغيير البنية. لكن هذه الخصائص نفسها تحدد مدى احتباس الدواء في الجسم، وبالتالي يمكن أن يؤثر شكل الملح فيه الخصائص البيولوجية(أي الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية)، والفعالية السريرية. في الوقت الحالي، لا توجد طرق موثوقة تسمح لنا بالتنبؤ بدقة بكيفية تأثير التغيير في نوع الملح على حالة المادة الفعالة.
من أجل التمكن من تقديم نموذج ANDA يحتوي على معلومات التكافؤ الحيوي والحصول على التسجيل الرسمي في سوق الأدوية قبل انتهاء صلاحية براءة المنتج الأصلي، غالبًا ما تستخدم شركات الأدوية أنواعًا أخرى من الأملاح عند إنتاج الأدوية الجنيسة. لا ينبغي اعتبار هذه الأدوية الجنيسة تلقائيًا مكافئًا صيدلانيًا للدواء الأصلي، بل يجب اعتبارها بديلاً صيدلانيًا، أي. مشتق كيميائي للمادة الفعالة. ويترتب على ذلك منطقيًا أن التكافؤ العلاجي لهذه الأدوية الجنيسة لا يمكن الحكم عليه فقط على أساس بيانات التكافؤ الحيوي، ومن الضروري إجراء تجارب ما قبل السريرية والسريرية الإضافية لتطبيقها على نطاق واسع في الممارسة العملية.
التأثير على الامتصاص
التسامح والسلامة
العامل الآخر الذي يؤثر على التوافر الحيوي للدواء بسبب التغير في قابليته للذوبان هو تعدد الأشكال صلب. يتم تعريفها على أنها قدرة المادة على الحفاظ على التشكل المنظم بدقة و/أو الترتيب الجزيئي عندما تكون في حالة بلورية.
تختلف الأملاح في قابليتها للذوبان في الماء ومعدل الذوبان. تحدد هذه الخصائص درجة امتصاص الدواء في الجسم الحي، وبالتالي حركيته الدوائية وخصائصه البيولوجية. وهذا يوضح مرة أخرى الحاجة إلى إجراء دراسات التكافؤ الحيوي، على الرغم من أن قضايا تحمل الدواء وسلامته لا تؤخذ في الاعتبار دائمًا. على سبيل المثال، يمكن للكاتيونات أو الأنيونات المترافقة من العوامل المكونة للملح أن تتفاعل مع الأملاح، مما يسبب تأثيرًا سامًا. تم الحصول على هذه البيانات من التجارب قبل السريرية للبرافادولين ماليات، الذي تبين أن سميته الكلوية ترجع إلى تكوين حمض الماليك. قد يكون لتغيير نوع الملح عواقب أخرى غير متوقعة. وبالتالي، فإن اضطراب الجهاز الهضمي بسبب استخدام أملاح معينة من مادة البرينولول، التي تم اكتشافها في حيوانات التجارب في اختبار المريء، يرتبط بزيادة قابليته للذوبان. وأخيرا، قد يتم انتهاكها أيضا تفاعل الأدوية: ثبت أن مادة التخدير بروبوكسيفين هيدروكلوريد تعمل على زعزعة استقرار حمض أسيتيل الساليسيليك.
التأثير على الاستقرار
والكتابة الأمثل
تحدد استرطابية الملح وكراهيته للماء جزئيًا ثبات المادة الفعالة للدواء، خاصة إذا تم تحلله بسهولة. في حالة انخفاض نقطة انصهار الملح، يحدث تشوه بلاستيكي للدواء، يليه تصلب المادة الفعالة أو تجميعها. ونتيجة لذلك، تتوقف جرعة الدواء عن كونها عالمية، وتتدهور الخصائص الأخرى لشكل الجرعة الصلبة، مما يؤثر سلبًا على العملية الإنتاج الصناعي.
الشوائب النشطة بيولوجيا
الشوائب الكيميائية التي تظهر أثناء تركيب دواء معين أو بسبب عدم استقراره يمكن أن تثير ظواهر سامة أثناء استخدامه. ولذلك، يجب ألا يتجاوز محتوى الشوائب المعايير المسموح بها المنصوص عليها في الوثائق التنظيمية للمؤتمر الدولي لمواءمة المتطلبات الفنية لتسجيل الأدوية المستخدمة في البشر.
يمكن إثبات عدم استقرار الدواء بسبب التغيرات في شكل الملح باستخدام مثال أملوديبين ماليات (الشكل 3). على عكس البيسيلات (الشكل 3)، تخضع الماليات للتحلل، مما يؤدي إلى تكوين شوائب كيميائية. أحد هذه التفاعلات هو إضافة مجموعة الأمين الأولية من أملوديبين إلى حمض الماليك غير المشبع. هذا رد فعل سلبييحدث في مرحلة تخليق ملح المادة الفعالة للدواء وأثناء عملية الإنتاج والتخزين المنتجات النهائية. وعند دراسة ثبات الوصفات الدوائية التجريبية وجد أن نسبة الشوائب قد تصل إلى 2%. ليس من الواضح ما إذا كان لذلك أي أهمية سريرية، ولكن من المؤكد أن النشاط البيولوجي لهذه الشوائب لا يتوافق مع خصائص أملوديبين. تشير نتائج التحليل الليجندي والأنزيمي لنواتج التحلل المنقى (> 99%) (100 نانومتر) مدى واسعالتأثيرات الجزيئية والأنسجة التي تتوسطها، بما في ذلك تدهور انقباض عضلة القلب المعزولة.
علاوة على ذلك، عند إجراء كروماتوغرافيا سائلة عالية الأداء، تم اكتشاف 6 أنواع من الشوائب في تركيبة أملوديبين ماليات بكميات تتراوح من 0.43 إلى 1.42%. في أقراص أملوديبين ماليات (ولكن ليس البيسيلات)، تم تحديد اثنين من منتجات التحلل الرئيسية، مما يؤكد مرة أخرى فرضية ملف تعريف استقرار مختلف لهذه المركبات الطبية. وبالتالي، فإن عدم الاستقرار المتأصل في أملوديبين ماليات، والذي يسبب ظهور الشوائب (أي منتجات التحلل النشطة بيولوجيًا) في شكل الجرعة النهائية، لا يسمح لنا بالحديث عن تكافؤ أملوديبين المالئيك والبيسيلات.
يمكن أن يكون للشوائب ومنتجات التحلل نتيجة للتغيرات في الشكل الملحي للمكون النشط تأثير سام للجينات. في الآونة الأخيرة لجنة الأدوية الطبيةل الاستخدام السريريأصدرت EALS إرشادات منفصلة بشأن الشوائب السامة للجينات. ويعرض المخطط العامو توصيات عمليةكيفية تحييد تأثير الشوائب السامة الموجودة في الأدوية المصنعة على أساس المكونات النشطة الجديدة. في الولايات المتحدة الأمريكية وكندا واليابان لا توجد مثل هذه المبادئ التوجيهية، ولم يتم العثور على حلول للمشكلة بعد.
أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات: معلومات موجزة
البيانات السريرية عن بيسيلات أملوديبين
آلية عمل أملوديبين، وهو مضاد الكالسيوم ديهيدروبيريدين، هو استرخاء خلايا العضلات الملساء جدار الأوعية الدمويةوانخفاض في الطرفية المقاومة الوعائية، مما يؤدي إلى انخفاض في ضغط الدم النظامي. بسبب القدرة على التسبب في توسع الطرفية و الأوعية التاجيةفهو يوقف نوبة الذبحة الصدرية، والذي يرجع أيضًا جزئيًا إلى انخفاض الطلب على الأكسجين في عضلة القلب وانخفاض قوة الأوعية التاجية (أي تخفيف تشنجها). كل هذا معًا يساهم في التعافي تدفق الدم التاجي.
في عام 1992، أطلقت شركة فايزر أملوديبين بيسيلات في شكل أقراص بجرعة يومية واحدة (جرعة 2.5-5-10 ملغ)، وتم تسجيله تحت عنوان: الأسماء التجاريةنورفاسك (الولايات المتحدة الأمريكية ومعظم الدول الأوروبية)، إيستن (بريطانيا العظمى وأيرلندا) وأمور (بلجيكا، فرنسا). مؤشرات لوصف أملوديبين هي: ارتفاع ضغط الدم الشريانيوالذبحة الصدرية المستقرة المزمنة والذبحة الصدرية الوعائية التشنجية (برينزميتال أو البديل).
تمت دراسة الملف السريري للأملوديبين بنشاط سواء في مرحلة تطوره أو بعد التسجيل. انتباه خاصأعطيت له الخصائص الدوائيةبالإضافة إلى السلامة والفعالية على المدى الطويل (مع تحليل نقاط النهاية الثابتة). تقريبًا جميع البيانات المتعلقة بسلامة وفعالية أملوديبين تتعلق بملح البيسيلات. تشير نتائج التحليل التلوي الذي تم الانتهاء منه مؤخرًا إلى أنه كوسيلة للوقاية من السكتة الدماغية، كواحد من أمراض القلب والأوعية الدمويةأملوديبين بيسيلات أكثر فعالية من غيرها الأدوية الخافضة للضغطوالعلاج الوهمي (نسبة الخطر 0.81 عند ص<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات
في معظم الدول الأوروبية، انتهت صلاحية براءة اختراع أملوديبين في عام 2004، وفي الولايات المتحدة تم تمديدها حتى عام 2007. بالإضافة إلى العلامة التجارية الأصلية، المحمية ببراءة اختراع، في العديد من الدول الأوروبية (ألمانيا والسويد والمملكة المتحدة وغيرها) ، في كوريا وجنوب أفريقيا، ظهرت أيضًا أدوية عامة تحتوي على أملوديبين ماليات كعنصر نشط. منذ عام 2007، أصبحت الإصدارات العامة من أملوديبين بيسيلات متاحة في جميع أنحاء العالم.
تم استخدام ملح حمض الماليك في البداية في إنتاج أملوديبين، ولكن تم التخلي عنه لاحقًا لعدد من الأسباب، بما في ذلك عدم الاستقرار المتأصل في المادة الدوائية ومشاكل في تكوين الأقراص. من الضروري أيضًا مراعاة المعلومات حول التأثير السمي الكلوي لحمض الماليك في القوارض. وفي وقت لاحق، تم تأكيد وجود تأثيرات سامة لكل من حمض الماليك وماليات برافادولين في دراسات أخرى (انظر أعلاه). وبالتالي، فإن الشكوك حول سلامة الوصفات التجارية للأملوديبين ماليات على البشر لا أساس لها من الصحة، الأمر الذي أجبر على إجراء عدد من التجارب السريرية قبل استخدامه على نطاق واسع في الممارسة العملية.
قامت دراسات قليلة فقط بمقارنة التكافؤ الحيوي للأملوديبين ماليات، ولم تنشر النتائج إلا دراسة واحدة فقط. هناك بيانات متاحة بحرية حول فعالية وسلامة أملوديبين ماليات لارتفاع ضغط الدم الأساسي، ولكن ليس للذبحة الصدرية المستقرة.
قامت دراسة تقاطعية مفتوحة التسمية وعشوائية على مرحلتين في مجموعة مكونة من 24 متطوعًا يتمتعون بصحة جيدة سريريًا (تتراوح أعمارهم بين 24 و45 عامًا) بفحص ما إذا كانت جرعة واحدة من أملوديبين ماليات (Omicron Pharma) مكافئة بيولوجيًا لـ Norvasc/أملوديبين بيسيلات (Pfizer). نظرًا لعدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية بين هذه المواد من حيث AUC وCmax، وكانت حدود CI لماليات أملوديبين (الجدول 2) ضمن الحدود المسموح بها من قبل EALS (لـ Cmax 0.75-1.33)، تم التوصل إلى تكافؤها الحيوي. . على ما يبدو، في الممارسة السريرية، كلا الأملاح قابلة للتبديل، حيث يتم تحديد حركية أملوديبين ماليات في بلازما الدم فقط من خلال خصائص الجزيء نفسه. ومع ذلك، في الولايات المتحدة، لن يتم اعتبار أشكال الجرعات هذه قابلة للتبديل نظرًا لأن متطلبات الأدوية ذات التباين العالي تكون أكثر صرامة هنا.
نظرًا لحقيقة أن تركيز الحالة المستقرة للأملوديبين في الدم يجب أن يكون أعلى بكثير، ومن المرجح أن يتطور ارتفاع ضغط الدم في سن الشيخوخة (لقد ثبت أن الحرائك الدوائية للأملوديبين تتغير لدى هؤلاء الأشخاص)، فهناك حجة قوية لصالح الحاجة إلى لتقييم التكافؤ الحيوي في الدراسات التي تشمل المرضى المسنين عن طريق وصف الأدوية بجرعات متعددة.
تم تحليل فعالية وسلامة أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات في تجربتين معشاة ذات شواهد متعددة المراكز. أجريت الدراسة الأولى على مدى 8 أسابيع في كوريا الجنوبية (العدد = 118)، وكان الغرض منها إجراء دراسة مقارنة بين نورفاسك (فايزر) وأملوديبين ماليات (الشركة المصنعة غير معروفة). بدأت الدراسة الثانية مزدوجة التعمية (لمدة 3 أشهر) ثم استمرت كدراسة مفتوحة (لمدة 6 أشهر)؛ قام علماء بولنديون بتقييم نورفاسك (فايزر) وتينوكس (كركا، سلوفينيا) في مجموعة مكونة من 250 شخصًا. وشملت كلتا الدراستين المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الشرياني المرحلة 2-3. في البداية، لمدة أسبوعين، تم إيقاف الأدوية التي سبق تناولها من قبل الأشخاص، ثم تم وصف أملوديبين بيسيلات أو أملوديبين ماليات بجرعة 5-10 ملغ مرة واحدة في اليوم. وفقا لنتائج دراسة كورية، وفقا لمعيار محدد مسبقا (التغير في ضغط الدم الانبساطي بمقدار 4 ملم زئبق)، فإن فعالية أملوديبين ماليات لم تتجاوز فعالية أملوديبين بيسيلات (الشكل 4). ومع ذلك، فإن اختيار هذه القيمة كان تعسفيًا وغير مدعوم بمعايير تنظيمية محددة بوضوح، وتشير البيانات الوبائية المتاحة إلى أن مثل هذه التقلبات في ضغط الدم الانبساطي يمكن أن تؤثر على نتائج القلب والأوعية الدموية: إذا كانت نتائج 61 دراسة أترابية و147 تجربة عشوائية هي نتائج وصفية. وبتحليلها، تبين أن التغير في ضغط الدم الانبساطي بمقدار 4 ملم زئبق. يسبب اختلافاً في نسبة الإصابة بأمراض القلب التاجية بنسبة 20%، والسكتة الدماغية بنسبة 29%. علاوة على ذلك، أثناء العلاج باستخدام أملوديبين بيسيلات، تمكن عدد أكبر قليلاً من المرضى من التحكم في ضغط الدم مقارنةً باستخدام أملوديبين ماليات (92 و86٪ على التوالي). أصبح من الممكن الحديث عن الفعالية المماثلة لكلا الدواءين كخافضات ضغط الدم بعد 3 أشهر، والتي أجريت خلالها الدراسة في بولندا (الشكل 4A). على الرغم من وجود زيادة ذات دلالة إحصائية في ضغط الدم خلال الأشهر الستة الماضية بمقدار 0.9 ملم زئبق. في المجموعة التي تتلقى أملوديبين ماليات (ص<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
إن عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في نتائج كلتا الدراستين سمح لمؤلفيهم باستنتاج أن أملوديبين ماليات يمكن اعتباره بديلاً لأملوديبين بيسيلات. ومع ذلك، لا ينبغي للمرء أن يصدر تعميمات متسرعة ويقول إن هذه الأدوية قابلة للتبديل، لأن هذه الدراسات لا تحدد بوضوح معايير الاشتمال والاستبعاد، وحجم العينة محدود، ولا توجد نتائج طويلة المدى (> 3 أشهر). للحديث عن التكافؤ العلاجي للأدوية من حيث تأثيرها الخافض لضغط الدم، يلزم إجراء تجارب على مجموعات مكونة من 600 شخص على الأقل لمدة 6 أشهر على الأقل. الهدف الرئيسي للعلاج بالأدوية الخافضة للضغط هو التأثير على نقاط النهاية الثابتة (أي تقليل حدوث السكتة الدماغية والاحتشاء الدماغي)، لذا فإن الحل الأفضل عند دراسة التكافؤ العلاجي هو إجراء تجارب سريرية طولية واسعة النطاق مع مقارنة مباشرة للتأثيرات. كانت إحدى هذه الدراسات طويلة الأمد (حوالي 4.4 سنوات) ذات تصميم عشوائي مزدوج التعمية ومضبوط بالعلاج الوهمي. لكن التقرير المنشور يحتوي فقط على بيانات عن الحدوث التراكمي لأحداث القلب والأوعية الدموية الكبرى في جميع مجموعات العلاج الخافضة للضغط مقارنة بالعلاج الوهمي، مما يحول دون إمكانية إجراء تقييم مستقل للأملوديبين ماليات. يجب أيضًا تحديد ما إذا كان أملوديبين ماليات مكافئًا علاجيًا لأملوديبين بيسيلات كعامل مضاد للذبحة الصدرية.
خاتمة
على الرغم من أن مصطلحات مفاهيم مثل التكافؤ الحيوي والتكافؤ العلاجي قد تم تعريفها منذ عدة عقود، إلا أنه لا يزال هناك جدل حول إمكانية التبادل بين الأدوية الجنيسة والأدوية الأصلية. والتكافؤ الحيوي، كما يشير الخبراء الأوروبيون والأميركيون، يعني ضمنا، ولكنه لا يضمن، وجود التكافؤ العلاجي. وقد يرجع ذلك إلى عدد من الأسباب، منها: مع وجود اختلافات في التكافؤ الحيوي المسموح بها للأدوية الجنيسة والتقييم السائد لهذه الأدوية فقط في الدراسات قصيرة المدى التي تشمل عددًا صغيرًا من الأفراد الشباب والأصحاء سريريًا. والأهم من ذلك أن الافتقار إلى البيانات من التجارب السريرية ذات النقاط النهائية الثابتة التي من شأنها أن تثبت فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة على المدى الطويل يدعو إلى التشكيك في مدى أهمية المعايير الحالية بشكل عام، لأن المريض معرض لبعض المخاطر.
على الرغم من أن الأدوية الجنيسة والأدوية الأصلية يجب أن تحتوي على نفس المكونات النشطة، ولها نفس طريقة الإعطاء، ولها نفس القوة والجودة ودرجة النقاء والهوية الدوائية، إلا أنها قد تختلف، على سبيل المثال، في تكوين الشوائب التي يجب أن تكون خاملة، ولكنها ليست كذلك بالضرورة. بالإضافة إلى ذلك، على الرغم من إمكانية تقديم طلب مبسط لتسجيل دواء يحتوي على شكل مختلف من الملح، فإن تغيير نوع الملح يمكن أن يؤثر على ملف الدواء، كما يتضح من العديد من الملاحظات (على سبيل المثال، العلامة التجارية الأصلية أملوديبين بيسيلات وأملوديبين ماليات عام). على الرغم من أن كلا الصيغتين قد ثبت أنهما متكافئتان حيويًا بحكم التعريف، إلا أنه حتى الآن لم تتم مقارنتهما بشكل مباشر في البيئات السريرية الحقيقية على المدى الطويل. علاوة على ذلك، يجب تجنب الوصف غير المبرر للأملوديبين ماليات بسبب السمية الكلوية (المحتملة) لحمض الماليك/المالات في الحيوانات و/أو وجود شوائب نشطة بيولوجيًا في الدواء ناتجة عن تدمير المادة الفعالة أو عمليات أخرى. من الضروري إجراء عدد من الدراسات للتحدث بثقة تامة حول قابلية التبادل العلاجي لأملوديبين بيسيلات وأملاح الماليك.

* نورفاسك، إستين وأملور هي تجارة مسجلة
الأسماء التجارية لشركة فايزر

الملخص من إعداد دكتوراه. إي بي. تريتياك
بناءً على مواد من مقال بقلم ب.أ. ميريديث
"المخاوف المحتملة بشأن الاستبدال العام: التكافؤ الحيوي مقابل التكافؤ العلاجي
بأشكال أملوديبين المختلفة
الأبحاث والآراء الطبية الحالية 2009؛
المجلد. 25، رقم 9: 2179-2189

الأدب
1. Genazzani AA, Pattarino F. الصعوبات في إنتاج منتجات دوائية متطابقة من وجهة نظر التكنولوجيا الصيدلانية. المخدرات آر دي 200؛9: 65-72.
2. منظمة الصحة العالمية. متاح على: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA)، مركز تقييم وأبحاث الأدوية (CDER)، الكتاب البرتقالي - المنتجات الدوائية المعتمدة مع تقييمات التكافؤ العلاجي، الإصدار الثامن والعشرون، 2008. متاح على: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. وكالة الأدوية الأوروبية (EMEA)، لجنة المنتجات الطبية المسجلة الملكية (CPMP)، مذكرة توجيهية بشأن التحقيق في التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي، CPMP/EWP/QWP/1401/98، يوليو 2001.
5. الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA)، مركز تقييم وأبحاث الأدوية (CDER)، إرشادات للصناعة: دراسات التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي للمنتجات الدوائية التي يتم تناولها عن طريق الفم - اعتبارات عامة، مارس 2003.
6. ميريديث بي إيه، قصة العدلات الفريدة - نظام نيفيديبين العلاجي للجهاز الهضمي. أمراض القلب والأوعية الدموية الأوروبية 2007؛ العدد 1، يوليو 2007. متاح على: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. فيربيك آر كيه، كانفر الأول، ووكر آر بي. الاستبدال العام: استخدام المنتجات الطبية التي تحتوي على أملاح مختلفة وآثارها على السلامة والفعالية. يورو جي فارم ساي 200؛28:1-6.
8. باساك أك، الخام AS، الحكيم ه، وآخرون. الشوائب الصيدلانية: منظور تنظيمي لتطبيقات الأدوية الجديدة المختصرة. أدف المخدرات ديليف ريف 200؛ 59: 64-72.
9. تشين إم إل، شاه ف، باتنايك آر، وآخرون. التوافر البيولوجي والتكافؤ الحيوي: نظرة عامة تنظيمية على إدارة الغذاء والدواء. فارم ريس 200؛18:1645-50.
10. Nakai K، Fujita M، Ogata H. التنسيق الدولي لدراسات التكافؤ الحيوي والقضايا المشتركة. ياكوجاكو زاشي 200;120:1193-200.
11. ميريديث ب. التكافؤ الحيوي وغيرها من القضايا التي لم يتم حلها في استبدال الأدوية الجنيسة. كلين ثير 200؛25:2875-90.
12. بيركيت دي جي. الأدوية العامة - متساوية أم لا؟ أوستر بريسر 200؛26:85-7.
13. بيساج اف ام. هل الوصفات العامة مقبولة في علاج الصرع؟ المخدرات ساف 200؛23: 173-82.
14. وكالة الأدوية الأوروبية (EMEA)، المجموعة الفرعية العلاجية لفريق عمل فعالية CPMP المعنية بالحركية الدوائية (EWP-PK)، يوليو 2006. متاح على: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. بي دي إف.
15. مدها كيه كيه، روسون إم جي، هوبارد جيه دبليو. التكافؤ الحيوي للأدوية والمنتجات الدوائية شديدة التباين. إنت J كلين فارماكول ثير 200؛43:485-98.
16.الولايات المتحدة. إدارة الغذاء والدواء (FDA)، التكافؤ العلاجي للأدوية الجنيسة: رسالة إلى ممارسي الصحة، يناير 1998. متاح على: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. ميجنيني إف، توماسوني دي، تريني إي، وآخرون. جرعة واحدة، عشوائية، دراسة التكافؤ الحيوي المتقاطع للأملوديبين ماليات مقابل بيسيلات الأملوديبين في متطوعين أصحاء. كلين إكسب هايبرتنز 200؛29:539-52.
18. دونيلي آر، ميريديث بي إيه، ميلر إس إتش، وآخرون. النمذجة الدوائية للاستجابة الخافضة للضغط للأملوديبين. كلين فارماكول ثير 199؛54:303-10.
19. ميريديث بنسلفانيا. الأدوية العامة. التكافؤ العلاجي. المخدرات ساف 199؛15:233-42.
20. كارتر بي إل، نويز إم إيه، ديملر آر دبليو. الاختلافات في تركيزات المصل والاستجابات للفيراباميل العام لدى كبار السن. العلاج الدوائي 199؛13: 359-68.
21. بورجيريني جي. التكافؤ الحيوي والفعالية العلاجية للأدوية ذات التأثير النفساني العامة مقابل الأدوية ذات التأثير النفساني ذات العلامات التجارية. كلين ثير 200؛25:1578-92.
22. Nakai K، Fujita M، Ogata H. دراسات التكافؤ الحيوي الجديدة: التكافؤ الحيوي الفردي والتكافؤ الحيوي السكاني. ياكوجاكو زاشي 200؛120:1201-8.
23. تشن مل، ليسكو إل جي. إعادة النظر في التكافؤ الحيوي الفردي. كلين فارماكوكينيت 200؛40:701-6.
24. Laroche ML، Merle L. الأدوية العامة والأدوية ذات العلامات التجارية. هل تؤخذ المعايير المختلفة بعين الاعتبار بشكل كافٍ قبل منح ترخيص السوق؟ اكتا كلين بيلج سبل 2006؛(1):48-50.
25. فوربيرج بي دي، فوربيرج سي دي. هل جميع الأدوية من نفس الفئة قابلة للتبديل؟ في: تقييم الأبحاث السريرية: ليس كل ما يلمع ذهباً. نيويورك: سبرينغر، 2007: 115-19.
26. Wiecek A، Mikhail A. المبادئ التوجيهية التنظيمية الأوروبية للبدائل الحيوية. زرع قرص نيفرول 200؛ 21 (ملحق 5): الإصدار 17-20.
27. ديفيز ج. تغيير الملح، تغيير الدواء. فارم جي 200؛266:322-3.
28. فرانك آر جي. التنظيم المستمر للأدوية الجنيسة. إن إنجل جي ميد 200؛357:1993-6.
29. سنايدر دا، أديكس دبليو، أوينز دبليو. تعدد الأشكال في تطوير المنتجات الدوائية العامة. أدف المخدرات ديليف ريف 200؛56:391-5.
30. إيفريت آر إم، ديسكوتس جي، رولين إم، وآخرون. السمية الكلوية لماليات برافادولين (WIN 48098-6) في الكلاب: دليل على نخر أنبوبي حاد ناجم عن حمض الماليك. فوندام أبل توكسيكول 199؛21:59-65.
31. أولوفسون إس جي، هافو إن، ريجارد سي جي، وآخرون. تقرحات المريء ومستويات البلازما لأملاح ألبرينولول المختلفة: الآثار المحتملة على العيادة. اكتا فارماكول توكسيكول (كوبنه) 198؛58:55-60.
32.الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA)، مركز تقييم وأبحاث الأدوية (CDER)، إرشادات للصناعة: شوائب Q3A في المواد الدوائية الجديدة، يونيو 2008.
33.الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA)، مركز تقييم وأبحاث الأدوية (CDER)، إرشادات للصناعة: شوائب Q3B(R2) في المنتجات الدوائية الجديدة، يوليو 2006.
34. عريضة أملوديبين للمواطنين المقدمة من شركة فايزر. متاح على: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. سودهاكار بي، نيرمالا إم، موسى بابو جي، وآخرون. تحديد وتوصيف الشوائب المحتملة للأملوديبين ماليات. J فارم بيوميد الشرج 200؛ 40: 605-13.
36. موراكامي تي، فوكوتسو إن، كوندو جي، وآخرون. تطبيق التحليل اللوني السائل - التحليل الطيفي بالرنين المغناطيسي النووي ثنائي الأبعاد باستخدام محاصرة عمود التركيز المسبق والتحليل اللوني السائل - قياس الطيف الكتلي لتحديد منتجات التحلل في أقراص ماليات الأملوديبين التجارية المجهدة. J كروماتوغر أ 200؛ 1181: 67-76.
37. وكالة الأدوية الأوروبية (EMEA)، لجنة المنتجات الطبية للاستخدام البشري (CHMP)، مبادئ توجيهية بشأن حدود الشوائب السامة للجينات، EMEA/CHMP/QWP/251344/2006، لندن 2006.
38. مردوخ د، هيل آر سي. أملوديبين. مراجعة لخصائصها الدوائية والحركية الدوائية، واستخدامها العلاجي في أمراض القلب والأوعية الدموية. المخدرات 199؛41:478-505.
39. نورفاسك. شركة فايزر متاح على: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. كلافيجو جا، دي كلافيجو الرابع، ويرت سي دبليو. أملوديبين: مضاد جديد للكالسيوم. آم جي هوسب فارم 199؛51:59-68.
41. صحيح. شركة فايزر متاح على: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. أملور. شركة فايزر متاح على: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. وانغ جي جي، لي واي، فرانكلين إس إس، وآخرون. الوقاية من السكتة الدماغية واحتشاء عضلة القلب عن طريق حاصرات مستقبلات أملوديبين وأنجيوتنسين: نظرة عامة كمية. ارتفاع ضغط الدم 200؛50:181-8.
44. البيانات الموجودة في الملف. شركة فايزر
45. وكالة الأدوية الأوروبية (EMEA)، لجنة المنتجات الطبية المسجلة الملكية (CPMP)، رأي بعد إحالة المادة 29: أملوفيتا. لندن 26 أبريل 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. وكالة الأدوية الأوروبية (EMEA)، لجنة المنتجات الطبية المسجلة الملكية (CPMP)، الرأي بعد إحالة المادة 29: Talam. لندن 27 أبريل 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. بارك إس، تشونغ إن، كوون جي، وآخرون. نتائج تجربة سريرية متعددة المراكز، مدتها 8 أسابيع، متوازية، عشوائية، مزدوجة التعمية، مزدوجة، المرحلة الثالثة لتقييم فعالية ومدى تحمل أملوديبين ماليات مقابل بيسيلات أملوديبين في المرضى الكوريين الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الخفيف إلى المتوسط. كلين ثير 200؛27:441-50.
48. منتج أملوديبين (Amloc) الجديد متوفر في جنوب أفريقيا. كارديوفاسك JS أفر 200؛16:61.
49. براجاي جي، أوروسز إي، سزيلاجي جي، وآخرون. منشور طلب براءة الاختراع بالولايات المتحدة، US 2005/0019395 A1، 27 يناير 2005.
50. هاريسون سعادة، هاريسون HC. الإنتاج التجريبي للبيلة السكرية الكلوية، وبيلة الفوسفات، وبيلة الأحماض الأمينية عن طريق حقن حمض الماليك. العلوم 195؛ 120: 606-8.
51. Angielsky S، Rogulski J. Aminoaciduria الناجم عن حمض الماليك. ثالثا. تأثير مركبات السلفهيدريل. اكتا بيوتشيم بول 195؛6:411-15.
52. زاجر آر إيه، جونسون إيه سي، نايتو إم، وآخرون. السمية الكلوية ماليات: آليات الإصابة وترتبط بموت الخلايا الأنبوبية الإقفارية / نقص الأكسجة. آم J فيزيول الكلى فيسيول 2008؛ 294:F187-97.
53. ماكوفيتسكا-سيسلا إم، جانوسزيفيتش أ، بريبيش أ، وآخرون. متابعة لمدة تسعة أشهر لعلاج أملوديبين ماليات وأملوديبين بيسيلات في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم الأساسي: هل شكل الملح مهم؟ ارتفاع ضغط الدم الشرياني 200؛9: 364-73.
54. Elliott HL، Meredith PA، Reid JL، et al مقارنة للتخلص من جرعات فموية واحدة من أملوديبين في موضوعات الشباب وكبار السن. J كارديوفاسك فارماكول 198؛ 12 (ملحق 7): S64-6.
55. أبرنيثي دي آر، جوتكوسكا جيه، وينتربوتوم إل إم. آثار أملوديبين، وهو خصم ديهيدروبيريدين الكالسيوم طويل المفعول في ارتفاع ضغط الدم الشيخوخة: الديناميكا الدوائية فيما يتعلق بالتصرف. كلين فارماكول ثير 199؛ 48: 76-86.
56. فيرديتشيا بي، ريبولدي جي، أنجيلي إف، وآخرون. مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات قنوات الكالسيوم لأمراض القلب التاجية والوقاية من السكتة الدماغية. ارتفاع ضغط الدم. 2005;46:386-92.
57. والد دي إس، لو إم، موريس جي كيه، وآخرون. العلاج المركب مقابل العلاج الأحادي في خفض ضغط الدم: التحليل التلوي على 11000 مشارك من 42 تجربة. آم جي ميد 200؛122:290-300.
58. نيتون جي دي، جريم جونيور آر إتش، برينياس آر جيه، وآخرون. دراسة علاج ارتفاع ضغط الدم الخفيف. النتائج النهائية. جاما 199؛270:713-24.
59.الولايات المتحدة إدارة الغذاء والدواء (FDA)، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية، مركز إدارة الغذاء والدواء لتقييم وأبحاث الأدوية (CDER)، مركز التقييم والأبحاث البيولوجية (CBER): إرشادات للصناعة: الحرائك الدوائية السكانية، فبراير 1999. متاح على: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

الموضوع الفعلي

معادلة الأدوية الجنيسة: الجوانب الصيدلانية

A. P. Arzamastsev، V. L. Dorofeev

أكاديمية موسكو الطبية سميت باسم. آي إم سيشينوفا

اختبار الذوبان

اختبارات الحرائك الدوائية مكلفة للغاية وتستغرق وقتًا طويلاً. لذلك، في السنوات الأخيرة، تمت مناقشة مسألة إمكانية تطبيق اختبار "الذوبان"، المعروف جيدًا من خلال تحليل دستور الأدوية، لتحديد التكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة.

وبطبيعة الحال، هناك مشكلة الارتباط بين نتائج التجارب التي أجريت في المختبر و في فيفو, نظرًا لأنه ليس من الممكن دائمًا تحديد مثل هذا الارتباط. علاوة على ذلك، على الرغم من الاختلافات الواضحة في معدلات الإصدار في المختبر, قد لا يتم الكشف عن اختلافات كبيرة في التوافر البيولوجي، والعكس صحيح - نفس مؤشرات اختبار الذوبان لا تحدد دائمًا التكافؤ الحيوي للأدوية الجنيسة. لكن من المعلوم أنه في حالة عدم التكافؤ العلاجي للأدوية، غالبا ما يكون هناك اختلاف في معدل تحرر المادة الفعالة من الشكل الصيدلاني، مما يدفع إلى استخدام اختبار “الذوبان” كبديل للاختبار. اختبارات الحركية الدوائية.

عن طريق الفم الصلبة أشكال الجرعات(الأقراص، الملبس، الكبسولات، الحبيبات) يعد اختبار "الذوبان" أحد أهم معايير الجودة. في الواقع، يتم استخدامه في تحليل المخدرات

الموضوع الفعلي

للدواء وهناك محاولة لإدخال اختبار في ND، والذي من شأنه، إلى جانب تقييم التكافؤ الصيدلاني، أن يسمح على الأقل بإجراء تقييم تقريبي للتكافؤ الحيوي.

من المعروف أن مجموعتين من العوامل تؤثران على تحرر الدواء من الدواء.

1. الخواص الفيزيائية والكيميائية للمواد
شؤون.

ذوبان المادة.
حجم الجسيمات من المادة.
الحالة البلورية للمادة.

2. العوامل المعتمدة على المخدرات
نماذج.

تكنولوجيا التصنيع.
سواغ.

تستخدم إرشادات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) 6 للصناعة بشأن اختبار الذوبان ووثائق منظمة الصحة العالمية التصنيف الصيدلاني الحيوي للأدوية المقترح في عام 1995. ويعتمد هذا التصنيف على خاصيتين مهمتين لمادة الدواء: الذوبان والامتصاص في الجهاز الهضمي. من المقبول أن تكون المادة "شديدة الذوبان" إذا كانت الجرعة القصوى (المتوفرة في السوق) من المادة الفعالة تذوب في 250 مل من المخزن المؤقت عند درجة حرارة 37 ± 1 درجة مئوية وقيم الرقم الهيدروجيني 1.2-6.8. تعتبر المادة أيضًا "ممتصة جيدًا" إذا تم امتصاص ما لا يقل عن 85٪ من الجرعة من الجهاز الهضمي، وفقًا لتقييم توازن الكتلة أو بالمقارنة مع الإعطاء عن طريق الوريد.

وفقا لهذه المعايير، يتم تمييز 4 مجموعات من المواد:

أنها تذوب جيدا ويتم امتصاصها جيدا.
أنها تذوب بشكل سيء ويتم امتصاصها بشكل جيد.
أنها تذوب جيدًا ويتم امتصاصها بشكل سيء.
أنها تذوب بشكل سيء ويتم امتصاصها بشكل سيء.

بالنسبة لأدوية المجموعة 4، يفضل استخدام طرق الإعطاء بالحقن.

أدوية المجموعة الثانية هي كائنات كلاسيكية للبحث باستخدام اختبار "الذوبان"، حيث أن تكنولوجيا الإنتاج لها أهمية قصوى بالنسبة لهم: حجم جسيم المادة، وحالتها البلورية، ونوع وخصائص شكل الجرعة .

6 شبكة الاتصالات العالمية. ادارة الاغذية والعقاقير. حكومة.

وفي الوقت نفسه يطرح السؤال حول ضرورة استخدام اختبار "الذوبان" لمواد المجموعتين الأولى والثالثة. خصائص شكل الجرعة وحجم الجسيمات والحالة البلورية للمادة في هذه الحالة لا تؤثر بشكل كبير على إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك، في المجموعة 1 لا توجد "اختناقات" على الإطلاق. ومع ذلك، تشير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في هذه الحالة إلى أن الاختبار يستحق إجراءه، وإذا تم إطلاق المادة الفعالة خلال 15 دقيقة بنسبة 85% على الأقل، فيمكننا القول أن الذوبان لا يؤثر على التوافر البيولوجي، حيث أن العامل المحدد في هذه الحالة سيكون يكون معدل إفراغ المعدة.

فيما يتعلق بالارتباط بين الاختبارات في فيفو و في المختبر تشير إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) إلى أن مثل هذا الارتباط من المرجح العثور عليه في المجموعة 2 وأقل احتمالًا العثور عليه في المجموعتين 1 و3.

بعد ذلك، يطرح السؤال التالي: هل اختبارات الذوبان التي يتم إجراؤها في إطار ND كافية للسماح بالتوصل إلى استنتاج حول التكافؤ الحيوي بناءً على نتائجها؟ يتم تقييم الأدوية عن طريق اختبار "الذوبان" في تحليل دستور الأدوية في وقت واحد. عادة ما تكون هذه 45 دقيقة، ما لم ينص على خلاف ذلك على وجه التحديد في ND لدواء معين. أظهر عدد من المؤلفين أن تحليل النقطة الواحدة غير كافٍ لإجراء مقارنات عامة. يعطي مثل هذا التحليل فكرة تقريبية فقط عن درجة إطلاق المادة الفعالة. علاوة على ذلك، فإن كل مصنع، وفقًا لمتطلبات دستور الأدوية العامة، له الحرية في اختيار وسط الذوبان وسرعة دوران أداة التحريك أو السلة بشكل مستقل. وإذا فشل في إنتاج دواء عام عالي الجودة (مكافئ حيوي للدواء الأصلي)، فيمكنه ببساطة زيادة سرعة التحريك لتحقيق الذوبان سيئ السمعة بنسبة 70٪ في 45 دقيقة.

لذلك، عند استخدام اختبار الذوبان لتقييم التكافؤ الحيوي، يجب الحصول على عدة نقاط زمنية يتم من خلالها إنشاء منحنى الإطلاق، ويجب اختبار عقار الاختبار والدواء المرجعي في نفس الظروف. تشير توصيات منظمة الصحة العالمية إلى أنه في بعض الحالات، يمكن أن تكون المقارنة بين صور الذوبان في الاختبار والأدوية الأصلية بمثابة الأساس لاستنتاج حول التكافؤ الحيوي.

سؤال آخر: متى يمكن للمرء أن يقتصر على إثبات التكافؤ الحيوي؟

فيدوموستي إن سي ESMP، 1، 2007

اختبار "الذوبان"؟ توصي منظمة الصحة العالمية بالتركيز أولاً على معدل الذوبان: يمكن حذف دراسات الحرائك الدوائية إذا تم تحرير الدواء بسرعة كبيرة (85% على الأقل في 15 دقيقة) أو بسرعة (85% على الأقل في 30 دقيقة) من شكل الجرعة. ثانيًا، يجب أيضًا إثبات التشابه بين ملفات تعريف الاختبار والأدوية الأصلية (باستثناء حالة "85٪ على الأقل في 15 دقيقة" - انظر أدناه).

في دراسات الحركية الدوائية، يجب أن يحتوي المنحنى على نقطتين على الأقل لمرحلة التركيز المتزايد و5 نقاط على الأقل لمرحلة انخفاض التركيز. على منحنى الذوبان، يزداد التركيز فقط، لذلك يجب اختيار عدد النقاط اعتمادًا على الدواء الذي يتم تحليله وما هو الدواء الذي يحتوي عليه. بالنسبة لأدوية المجموعة 1 و3، توصي إدارة الغذاء والدواء بأخذ العينات كل 5 إلى 10 دقائق. وهذا يعني أنه عند تحليل الأدوية ذات الإطلاق غير المعدل خلال 60-70 دقيقة، يجب أن يكون هناك 6 نقاط على الأقل على منحنى الذوبان. لمقارنة ملفي الذوبان، يلزم تحليل 12 وحدة من منتج الاختبار و12 وحدة من الدواء الأصلي.

لمقارنة ملفات تعريف الإصدار، توصي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية باستخدام، من بين أمور أخرى، طريقة مستقلة عن النموذج عن طريق حساب معلمتين: عامل الاختلاف (/،) وعامل التشابه (F 2 ) .

يوضح عامل الفرق الفرق بين المنحنيات كنسبة مئوية ويتم حسابه باستخدام الصيغة التالية:

أنا الرابعج

X 100,

أ= ل

ض * ص

أين: ف -عدد النقاط الزمنية، ر ر - الافراج عن الدواء المرجعي عند هذه النقطة ر, %;

ت ر - الافراج عن المخدرات اختبار عند هذه النقطة ر, %.

يقوم عامل التشابه بتقييم التشابه بين منحنيين كنسبة مئوية ويتم حسابه باستخدام الصيغة:

/، = 50 × لتر ز

ر = 1

يعتبر أنه لا يوجد فرق بين المنحنيات إذا:

يأخذ عامل الفرق القيم من 0 إلى 15؛
يأخذ عامل التشابه القيم من 50 إلى 100.

وفي هذه الحالة يجب استيفاء الشروط التالية:

يجب أن يكون عدد النقاط الزمنية المأخوذة في الاعتبار 3 على الأقل؛
يجب أن تكون شروط الاختبار لكلا العقارين هي نفسها ويجب إجراء أخذ العينات في نفس الفترات الزمنية؛
وبعد الوصول إلى مستوى إطلاق 85% من كلا العقارين، يمكن أن تؤخذ في الاعتبار جميع النقاط التي تصل إلى هذا المستوى ونقطة واحدة لاحقة؛
يجب ألا يزيد معامل الاختلاف للنقطة الأولى عن 20% وللنقاط اللاحقة لا يزيد عن 10%.

وتوصي منظمة الصحة العالمية باستخدام عامل التشابه فقط لمقارنة بيانات الإطلاق. وتناقش نفس المعلمة في المبادئ التوجيهية. تنص الوثائق أيضًا على أنه إذا دخل 85% أو أكثر من الدواء إلى المحلول خلال 15 دقيقة، فإن حركية الذوبان تعتبر متكافئة بدون تقييم رياضي.

تسمح لنا طرق إعطاء المواد الطبية بالتعامل مع تعريف مفهوم التكافؤ الحيوي. من المنطقي تحديده فقط للأدوية التي لها تأثير نظامي. ترتبط مشكلة التكافؤ الحيوي ارتباطًا وثيقًا بظهور الأدوية الجنيسة. كما أظهر تحليل سوق الأدوية في العديد من البلدان، فإن جزءًا كبيرًا من حجم المبيعات ليس منتجات أصلية، ولكن نسخها أو نظائرها الأرخص (ما يسمى بالأشكال العامة، أو الأدوية الجنيسة). في الولايات المتحدة الأمريكية، تمثل الأدوية الجنيسة أكثر من 12% من مبيعات الأدوية؛ وفي دول أوروبا الغربية يتراوح هذا الرقم من 30 إلى 60%، وفي روسيا - يصل إلى 90%83.
يمكن اعتبار أحد القوانين الأولى التي تنظم إنتاج الأدوية الجنيسة هو القانون المعتمد في عام 1938 في الولايات المتحدة الأمريكية53. تم اقتراح أول تعريف حديث لهذا المصطلح في فرنسا عام 1986. وكانت الأدوية الجنيسة تُفهم على أنها "نسخ من الدواء الأصلي، يمكن إنتاجها وتسويقها بعد انتهاء صلاحية براءة الاختراع التي تحمي الدواء المبتكر"84. لاحقًا، تم تقديم توضيح: "دواء من مصنع معين يشبه إلى حد كبير المنتج الأصلي، ويتم تقديمه في نفس شكل الجرعة وله نفس التركيب النوعي والكمي للمكونات النشطة والتكافؤ الحيوي مثل المنتج الأصلي"85.
ومع ذلك، فمن الواضح أن هذه المتطلبات في بعض الحالات قد تكون غير كافية لتحديد التكافؤ العلاجي بين العقارين.
أحد التعريفات الشائعة لمفهوم "عام" هو أنه دواء مسجل على أساس ملف غير مكتمل (مجموعة وثائق التسجيل). بمعنى آخر، في الممارسة العالمية، لا يتم اختبار الأدوية الجنيسة في الغالبية العظمى من الحالات في العيادة. في الماضي القريب، تم السماح باستخدامها على أساس الافتراض التالي: "إذا كانت تركيبة الدواء المعاد إنتاجه وشكل جرعاته متشابهين جدًا مع الدواء الأصلي، فيجب أن تكون الخصائص العلاجية متشابهة أيضًا". ومع ذلك، مع مرور الوقت، أصبحت المتطلبات المتعلقة بتأكيد التكافؤ العلاجي للأدوية الجنيسة مع نظائرها المبتكرة أكثر صرامة، أي. الأدوية التي خضعت للتقييم السريري. يتم تمييز الأنواع التالية من التكافؤ:

الصيدلانية - الاستنساخ الكامل بواسطة دواء عام للتركيبة وشكل جرعة الدواء الأصلي. علاوة على ذلك، فإن الأدوية التي لها تكافؤ صيدلاني قد يكون لها توافر حيوي مختلف، أي. الآثار العلاجية.
الحركية الدوائية (التكافؤ الحيوي) - تشابه المعلمات الدوائية.

علاجي - فعالية وسلامة الدواء الجنيس في العلاج الدوائي مشابهة للدواء الأصلي.

يُستخدم مصطلح "التكافؤ الحيوي" على نطاق واسع لتحديد مدى تشابه الدواء الجنيس مع الدواء الأصلي. ترجع أهمية تحديد التكافؤ الحيوي إلى الاعتبارات التالية:

يتم تصنيع الأدوية الأصلية التي تنتجها شركات الأدوية المعروفة وفقًا لمتطلبات الممارسات الطبية الجيدة (GMP)؛ لقد خضعوا بشكل عام لتجارب سريرية واسعة النطاق. قد يكون من الصعب تحديد الامتثال لمتطلبات ممارسات التصنيع الجيدة بالنسبة للأدوية الجنيسة، كما أن التجارب السريرية لهذه الأدوية نادرة.
وتبلغ تكلفة المواد الخام للأدوية الجنيسة نحو 50% من تكلفة الإنتاج، وهو ما قد يدفع المصنعين عديمي الضمير إلى البحث عن مواد خام أرخص (وأقل جودة). قد ترتبط التكاليف المادية الإضافية في إنتاج الأدوية الجنيسة بالمسافة الجغرافية من الشركات المصنعة للمواد الخام عالية الجودة.
عند إنشاء أدوية عامة، من الضروري المطالبة بالحفاظ على التركيبة الأصلية للسواغات، والتي، مع ذلك، ليست معروفة دائمًا. يتم تنظيم استخدام السواغات في الأدوية الجنيسة بناءً على توصيات منظمة الصحة العالمية 87، 88.

بغض النظر عن الشركة المصنعة، يجب أن تنطبق المتطلبات التالية على النماذج العامة بنفس الطريقة المطبقة على المنتجات الأصلية:

جودة؛
كفاءة؛
أمان.

إذا تم الحصول على نتائج تكافؤ حيوي إيجابية، فيُعتبر أنه ليس من الضروري إجراء تجارب سريرية واسعة النطاق، نظرًا لأن التأثير العلاجي للمكون النشط للدواء الجنيس معروف ويتوافق مع تأثير الدواء الأصلي89. تتيح دراسة التكافؤ الحيوي إمكانية "مساواة الحقوق" بين منتج صيدلاني أصلي باهظ الثمن ودواء عام رخيص الثمن90.
تجدر الإشارة إلى أنه توجد حاليًا طرق مختلفة لتحديد التكافؤ الحيوي للأدوية، طورتها اللجنة الدوائية التابعة لوزارة الصحة في الاتحاد الروسي91، وإدارة الغذاء والدواء الأمريكية92، ومنظمة الصحة العالمية، والوكالة الأوروبية لتقييم الأدوية93، وكذلك الوثائق الدولية والوطنية الأخرى.
ووفقا لمتطلبات اللجنة الدوائية التابعة لوزارة الصحة الروسية، فإن "دواءين يكونان مكافئين حيويا إذا كانا يوفران نفس التوافر البيولوجي للدواء". ويرد متطلبات مماثلة من قبل المجلس الطبي الاسكندنافي94. ومن الواضح أن هذا

الصيغة ليست كافية، لأنها لا تأخذ في الاعتبار الوقت اللازم للوصول إلى الحد الأقصى للتركيز أو معدل التخلص من المخدرات. تم تقديم تعريف أكثر صرامة من قبل منظمة الصحة العالمية: "يعتبر منتجان صيدلانيان مكافئين بيولوجيًا إذا كانا متكافئين صيدلانياً وكانت معايير التوافر البيولوجي الخاصة بهما (معدل ومدى التوفر) بعد تناولهما بنفس الجرعة المولية متشابهة إلى الحد الذي يمكن أن تكون آثارهما ومن المتوقع أن تكون هي نفسها إلى حد كبير." وتفرض إدارة الغذاء والدواء متطلبات مماثلة، مع اختبار التكافؤ الحيوي باستخدام طريقة غير نموذجية مباشرة من منحنيات الحركية الدوائية (الشكل 1.31)؛ يتم أخذ المعلمات التالية بعين الاعتبار95:

AUC0-t هي المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية من لحظة إعطاء الدواء الدوائي إلى الوقت t؛
AUC0-™ - المنطقة الواقعة تحت منحنى الحرائك الدوائية من لحظة إعطاء الدواء الدوائي إلى الوقت

(ما لا نهاية)؛

قيمة التركيز الأقصى St,^ وزمن تحقيقه T^^;
التوافر الحيوي، يُحسب على أنه نسبة المناطق الواقعة تحت منحنيات الحركية الدوائية (انظر الشكل 1.9).

أرز. 1.31. أمثلة على منحنيات التكافؤ الحيوي (أ) وغير المكافئ الحيوي (ب) للدواء الأصلي (1) والعامة (2)
على النحو التالي من المتطلبات المذكورة أعلاه، لا يؤخذ في الاعتبار فقط تناول الدواء الدوائي، ولكن أيضًا إفرازه.
تركز إرشادات التكافؤ الحيوي الصادرة عن إدارة الغذاء والدواء بشكل كبير على تصميم الدراسة. يتم تنفيذ التصميم في تصميم كروس AB / BA مزدوج التعمية والمقارنة. تتم دراسة تأثير حقنة واحدة من الدواء وتأثير العلاج طويل الأمد.
وتشير المبادئ التوجيهية لمنظمة الصحة العالمية لتحديد قابلية تبادل الأدوية المماثلة المتاحة من مصادر مختلفة (ما يسمى بالأدوية متعددة المصادر) إلى أن التكافؤ الحيوي يستخدم في أغلب الأحيان لتأكيد التكافؤ العلاجي. وفي الوقت نفسه، هناك طرق أخرى ممكنة أيضًا.

نعم. على وجه الخصوص، قد يتضمن ذلك تحديدًا مقارنًا للخصائص الديناميكية الدوائية (أي الخصائص الدوائية، على سبيل المثال اتساع حدقة العين، والتغيرات في معدل ضربات القلب أو ضغط الدم)، وتجارب سريرية مقارنة محدودة، في الاختبارات المختبرية، على سبيل المثال، تحديد قابلية ذوبان شكل الجرعة ( اختبار الذوبان)، بما في ذلك في شكل ملف تعريف قابلية الذوبان تم تحديده في عدة نقاط. ومع ذلك، فإن اتساق النتائج التي تم الحصول عليها في المختبر وفي الجسم الحي يتحدد بدرجة أقل من خلال ذوبان الأدوية في الماء وبدرجة أكبر من خلال نفاذيتها عبر جدار الأمعاء الدقيقة (الجدول 1.22)، وبالتالي هناك "المعيار الذهبي" للمواد التي تمت دراسة نفاذيتها جيدًا (الجدول 1.23).
الجدول 1.22. الارتباط بين المعلمات الصيدلانية الحيوية في التجارب المختبرية وفي الجسم الحي للأدوية مع الإطلاق الفوري للمادة الفعالة

فصل المخدرات	الذوبان	نفاذية	العلاقة بين المعلمات في المختبر وفي الجسم الحي
أنا	عالي	عالي	يوجد إذا كان معدل الذوبان أقل من معدل خروج المعدة، وإلا فلا يوجد ارتباط يذكر
ثانيا	قليل	عالي	يوجد إذا كانت معدلات الذوبان في المختبر وفي الجسم الحي هي نفسها، بشرط ألا تكون الجرعة عالية جدًا
ثالثا	عالي	قليل	يتم تحديد الارتباط عن طريق الامتصاص (النفاذية)، أو وجود ارتباط ضئيل أو معدوم مع الذوبان
رابعا	قليل	قليل	ارتباط ضعيف أو لا يوجد

الجدول 1.23. العلامات الموصى بها لتصنيف نفاذية المكونات النشطة للأدوية الجنيسة
علامة	نفاذية	ملحوظات
ميثيل دوبا	قليل	ناقل الأحماض الأمينية
خافض للحرارة	عالي	علامة النفاذية
أتينولول	قليل	معيار النفاذية بين الخلايا
فيراباميل	عالي	-
هيبوتيازيد	قليل	الفئة الرابعة (الجدول 1.22)
كاربامازيبين	عالي	-
كيتوبروفين	عالي	-
مادة الكافيين	عالي	-
مانيتول	عالي	علامة حدود النفاذية
ميتوبرولول	عالي	معيار داخلي منخفض إلى نفاذية عالية
نابروكسين	عالي	-
البولي ايثيلين جلايكول	منخفض (الوزن الجزيئي 4000) إلى مرتفع (الوزن الجزيئي 400)	يمكن استخدامه كعلامة غير قابلة للامتصاص

الجدول 1.23. إنهاء

نفاذية

بروبانولول

معيار داخلي

الثيوفيلين

الفئة الرابعة (الجدول 1.22)

ليس هناك حاجة إلى دليل محدد على التكافؤ العلاجي إذا كانت جميع الخصائص الكيميائية (مثل ملف الشوائب) والصيدلانية (مثل الاستقرار) وخصائص التصنيع متوافقة مع تلك الخاصة بالمعيار المرجعي المحدد. وبعبارة أخرى، يعتقد أن توافق المعايير التقنية في حد ذاته يضمن التكافؤ العلاجي.
لاحظ أننا نتحدث عن اختبارات مقارنة مع الأدوية التي تعتبر قيمتها العلاجية مثبتة. وفي هذا الصدد، يُطرح سؤال حول اختيار الدواء المرجعي، أو المعيار أو "المقارنة" في مصطلحات منظمة الصحة العالمية. من المقبول عمومًا إجراء مقارنة التكافؤ الحيوي للدواء العام مع المنتج الأصلي. ومع ذلك، تكمن المشكلة في أنه بالنسبة للأدوية التي تم تقديمها منذ فترة طويلة، قد يكون من الصعب تحديد "العلامة التجارية" التي كانت أول من دخل السوق العالمية. وفي بعض الحالات، يكون الدواء المبتكر معروفًا ولكن توقف إنتاجه، وبالتالي فإن عيناته غير متاحة فعليًا للاستخدام في التجارب المقارنة. قد تكون هناك عدة أسباب لهذه الحالة: بيع أو تبادل براءات الاختراع، واندماج شركات الأدوية، والاتفاقيات غير الرسمية بين الشركات بشأن تقسيم قطاعات السوق، وما إلى ذلك.
ومع أخذ ذلك في الاعتبار، يتم استخدام الأساليب البديلة لاختيار المعايير على نطاق واسع. غالبًا ما يركزون على دواء من سلسلة معينة، والذي كان أول دواء يتم تسجيله في أي بلد (وليس في العالم)، أو على دواء مماثل حصل على أوسع اعتراف بين الأطباء والمرضى (ما يسمى بالشركة الرائدة في السوق ). ومن الواضح أنه مع هذا النهج، قد يكون اختيار المعايير مختلفا في بلدان مختلفة. بالإضافة إلى ذلك، قد يكون كل من الدواء الأول المسجل والرائد في السوق في بلد معين من الأدوية الجنيسة. وهذا الوضع نموذجي بشكل خاص بالنسبة للدول الاشتراكية السابقة. وفي هذه الحالات، فإن تسجيل الأدوية العامة الجديدة يشبه النسخ من النسخ، وهو ما يؤدي، كما هو معروف، إلى ظهور نصوص أو رسومات أقل تشابهاً مع الأصل. بناءً على هذه الاعتبارات، تم القيام بالكثير من العمل داخل منظمة الصحة العالمية لتحديد المنتجات الأصلية التي يمكن استخدامها باعتبارها "المعيار الذهبي" لتحديد التكافؤ الحيوي61،96.
وفي عام 1999، تمت مناقشة النسخة الأولى من قائمة المقارنات، التي تحتوي على ما يقرب من 300 بند، في اجتماع للجنة خبراء منظمة الصحة العالمية، وتمت الموافقة عليها من قبلها وتضمينها مع التوضيحات اللازمة.

إضافات إلى نص الوثيقة النهائية. القائمة مقسمة إلى جزأين متساويين تقريبًا في الحجم. يحتوي الأول منها (القائمة أ*) على المقارنات الموصى بها. الجزء الثاني (القائمة ب) هو الباقي، بما في ذلك الأدوية التي لم يتم العثور على "علامات تجارية" مرجعية لها، على سبيل المثال، أقراص الديجوكسين، والريسيربين، والفينوباربيتال، بالإضافة إلى الأدوية التي قد لا تكون هناك حاجة إلى أدلة خاصة على تكافؤها ( الباراسيتامول، الكلوروكين، الخ.). تم نشر قائمة المقارنة (أي القائمة أ) في نشرة منظمة الصحة العالمية68.
وسيظهر الجزء الثاني من القائمة (القائمة ب) كمرفق لتقرير لجنة الخبراء. وينبغي التأكيد على أنه في عملية استخدام توصيات منظمة الصحة العالمية في هذا المجال، يلعب الجزء الثاني من القائمة (القائمة باء) دورًا لا يقل أهمية عن الجزء الأول، كما يتبين من مخطط اتخاذ القرار بشأن اختيار مجموعة مختارة. المخدرات المرجعية.

ترتبط مشكلة التكافؤ الحيوي ارتباطًا وثيقًا بظهور الأدوية الجنيسة. لمقارنة الأدوية الجنيسة مع الأدوية الأصلية، يتم دراسة تكافؤها الحركي الدوائي أو التكافؤ الحيوي.
تتضمن هذه الدراسة تحديد عدة عوامل تعكس عمليات الامتصاص والتوزيع والإخراج من الجسم للأدوية المقارنة:

قيم المناطق تحت منحنيات الحركية الدوائية؛
علاقتهم؛
قيمة الحد الأقصى لتركيز الدواء وزمن الوصول إليه.

عند اختيار دواء المقارنة (المقارنة)، يسترشدون بقائمة الأدوية المرجعية - "المعايير الذهبية" للعلاج، التي وضعها خبراء منظمة الصحة العالمية.

لا علاقة له بقوائم الصيدليات التي تحتوي على أدوية سامة وقوية.

يجب أن يستوفي المنتج الطبي العام المتطلبات التالية:

· تحتوي على نفس المادة الفعالة وبنفس الجرعة وشكل الدواء الموجود في المنتج الطبي الأصلي.
· أن تكون متطابقة في قوة المنتج الطبي الأصلي.
· لها نفس دواعي الاستعمال كالدواء الأصلي.
· أن يكون مكافئاً حيوياً للدواء الأصلي (أي، بعد تناوله عن طريق الفم، يجب أن يكون لنفس الكمية من الدواء نفس التركيز في الدم مثل الدواء الأصلي).

إذا كانت الأدوية غير متكافئة بالمعنى البيولوجي بسبب اختلاف تقنيات التصنيع و/أو وجود مكونات مساعدة وحشوات مختلفة، فقد يكون تأثيرها العلاجي مختلفًا (غير مكافئ). ولذلك، عند مقارنة الأدوية من شركات مختلفة، فإن المفاهيم الرئيسية في الخصائص الدوائية هي مفاهيم التكافؤ الحيوي، التكافؤ الصيدلاني والبديل، التكافؤ العلاجي.

الأدوية المكافئة صيدلانياً - المستحضرات بنفس الشكل الصيدلاني، والتي تحتوي على نفس المواد الفعالة وبنفس الكمية، وتفي بمتطلبات نفس المعايير أو معايير مماثلة. في الولايات المتحدة، الأدوية المكافئة صيدلانيًا هي تلك التي تحتوي على نفس المكونات النشطة في نفس شكل الجرعة، والمخصصة لنفس طريقة الإعطاء، وتكون متطابقة في قوة أو تركيز المواد الفعالة.

الأدوية الصيدلانية البديلة - الأدوية التي تحتوي على نفس المادة الطبية، ولكنها تختلف في الشكل الكيميائي لهذه المادة (وهي أملاح أو استرات أو مجمعات مختلفة لهذه المواد)، أو شكل الجرعة أو قوة العمل.

الأدوية المكافئة حيوياً - الأدوية التي تعطي نفس تركيز المواد الفعالة في الدم وأنسجة الجسم عند تناولها بجرعات متساوية وبنفس الطريقة.

في الاتحاد الأوروبي، يعتبر منتجان طبيان مكافئين حيويًا إذا كانا متكافئين صيدلانيًا أو بديلين وإذا كان توافرهما الحيوي (معدل ومدى الامتصاص) بعد تناولهما بنفس الجرعة المولية مشابهًا لدرجة أن فعاليتهما وسلامتهما متماثلتان بشكل أساسي.

في الولايات المتحدة، يتم تعريف الأدوية المتكافئة بيولوجيًا على أنها أدوية مكافئة صيدلانيًا أو بديلة لها توافر حيوي مماثل عند دراستها في ظل ظروف تجريبية مماثلة.

التكافؤ الحيوي يعني أن الأدوية الجنيسة المكافئة حيويًا للأدوية الأصلية توفر نفس التأثير الدوائي الديناميكي، ونفس فعالية وسلامة العلاج الدوائي.

تعد دراسات التكافؤ الحيوي ضرورية للتأكد من جودة الأدوية الجنيسة ومطابقتها للدواء الأصلي.

تهدف الأدوية المتكافئة بيولوجيًا إلى أن تكون مكافئة علاجيًا.

الأدوية المكافئة علاجيا - الأدوية التي تحتوي على نفس المادة الفعالة أو المادة الدوائية وتكون حسب نتائج الدراسات السريرية لها نفس الفعالية والأمان. عند تحديد التكافؤ العلاجي، تتم مقارنة الدواء قيد الدراسة مع دواء تم إثبات فعاليته وسلامته بالفعل ومقبول بشكل عام.

لا يمكن اعتبار الأدوية متكافئة علاجيًا إلا إذا كانت متكافئة صيدلانيًا. وفي هذه الحالة، من المتوقع أن يكون لها نفس التأثير السريري ونفس السلامة عند إعطائها للمرضى.

يرتبط مفهوم التوافر الحيوي ارتباطًا وثيقًا بمفهوم التكافؤ الحيوي.

التوافر البيولوجي - جزء من الدواء الذي يدخل الدورة الدموية الجهازية من خلال طريق الإعطاء خارج الأوعية الدموية.

عند تناوله داخل الأوعية، يدخل الدواء بالكامل إلى مجرى الدم ويكون توافره البيولوجي 100٪. مع طرق الإعطاء الأخرى (حتى في العضل وتحت الجلد)، لا يصل التوافر البيولوجي أبدًا إلى 100%، حيث يجب أن يمر الدواء عبر عدد من أغشية الخلايا البيولوجية (الغشاء المخاطي في المعدة، والكبد، والعضلات، وما إلى ذلك)، ولا يصل سوى جزء منه إلى الجسم. تدفق الدم النظامي. يعتمد تأثير الدواء إلى حد كبير على حجم هذا الجزء.

العوامل التي تؤثر على التوافر الحيوي:

· طريقة إعطاء الدواء.
· الخصائص الفردية لجسم المريض.
· حالة الجهاز الهضمي ونظام القلب والأوعية الدموية والكبد والكلى.
· العوامل الصيدلانية الحيوية (الشكل الصيدلاني، تركيبة السواغات، مميزات تكنولوجيا إنتاج الدواء).

الأدوية التي تحتوي على نفس المواد الدوائية، ولكن تنتجها شركات أدوية مختلفة، يمكن أن تختلف بشكل كبير في التوافر البيولوجي. تؤدي الاختلافات في التوافر البيولوجي إلى اختلافات في الفعالية العلاجية وتفاوت حدوث وشدة الآثار الجانبية.

3.5.1. مفاهيم أساسية

يرتبط مفهوم التكافؤ الحيوي ارتباطًا وثيقًا بمفهوم التوافر الحيوي. يعتبر الدواءان مكافئين حيويا إذا كانا يوفران نفس التوافر الحيوي للمادة الدوائية بعد تناولهما بنفس الجرعة وبنفس شكل الجرعة.

وفقًا للوائح منظمة الصحة العالمية (1994، 1996) والاتحاد الأوروبي (1992)، يجب ألا تتجاوز الاختلافات في بارامترات الحركية الدوائية للأدوية المتكافئة بيولوجيًا 20%.

حاليًا، تعد دراسة التكافؤ الحيوي هي النوع الرئيسي لمراقبة الجودة الطبية الحيوية للأدوية الجنيسة. إن إدخال تحديد التكافؤ الحيوي كطريقة يجعل من الممكن التوصل إلى استنتاج مستنير حول جودة وفعالية وسلامة الأدوية المقارنة بناءً على كمية أقل من المعلومات الأولية وفي وقت أقصر مما كان عليه خلال التجارب السريرية.

اليوم، هناك لوائح لدراسة التكافؤ الحيوي لمنظمة الصحة العالمية (1996)، والاتحاد الأوروبي (1992)، والاتحاد الروسي (1995، 2000). لقد حددوا الأساس المنطقي الرئيسي لإجراء دراسات التكافؤ الحيوي. يجب إجراء هذه الدراسات إذا كان هناك خطر نقص التكافؤ الحيوي أو خطر تقليل التأثير العلاجي الدوائي والسلامة السريرية للدواء.

على سبيل المثال، يتم بالضرورة تقييم الأدوية المستخدمة في علاج الحالات التي تتطلب تأثيرًا علاجيًا مضمونًا؛ الأدوية ذات النطاق العلاجي الصغير. الأدوية التي تكون حركيتها الدوائية معقدة بسبب انخفاض الامتصاص بنسبة أقل من 70٪ أو مع ارتفاع نسبة الطرح (أكثر من 79٪)؛ الأدوية ذات الخصائص الفيزيائية والكيميائية غير المرضية (انخفاض الذوبان، وعدم الاستقرار، وتعدد الأشكال)؛ الأدوية التي تحتوي على أدلة موثقة على وجود مشكلة في التوافر البيولوجي.

لا ينبغي بأي حال من الأحوال اعتبار دراسات التكافؤ الحيوي (التكافؤ الحرائك الدوائية) بديلاً لاختبارات التكافؤ الصيدلاني - معادلة الأدوية الجنيسة من حيث التركيب النوعي والكمي للأدوية، والتي يتم تقييمها عن طريق اختبارات دستور الأدوية، حيث أن التكافؤ الصيدلاني لا يضمن التكافؤ الحرائك الدوائية. وفي الوقت نفسه، تشير دراسات التكافؤ الحيوي إلى أن الأدوية الجنيسة المكافئة حيويًا للأدوية الأصلية توفر نفس فعالية وسلامة العلاج الدوائي، أي أنها مكافئات علاجية.

يعتمد تقييم التكافؤ الحيوي على نتائج دراسة التوافر الحيوي النسبي للمادة الدوائية في الأدوية المقارنة. تعتبر دراسات التكافؤ الحيوي في جوهرها نوعًا خاصًا من دراسة الحرائك الدوائية. بداية يجب التأكيد على أن دراسات التكافؤ الحيوي هي تجارب سريرية حيث يكون موضوع الدراسة إنسانًا. ولذلك، تخضع مثل هذه الدراسات لنفس المتطلبات واللوائح الرسمية مثل جميع التجارب السريرية الأخرى. يجب أن يقوم فريق من المتخصصين من مختلف المجالات بتخطيط وإجراء دراسات لتحديد التكافؤ الحيوي: علماء الصيدلة السريرية، والأطباء، وعلماء الكيمياء الحيوية، والكيمياء التحليلية. يجب إجراء دراسات التكافؤ الحيوي مع الالتزام الكامل بمبادئ الممارسة السريرية الجيدة (GLP) لضمان جودة البيانات المقدمة ولحماية حقوق الأشخاص الخاضعين للدراسة وصحتهم ورفاهيتهم.

دراسات التكافؤ الحيوي في الحيوانات ليست مقبولة على نطاق واسع ونادرا ما تستخدم. يتم استخدامها فقط في مرحلة البحث قبل السريري أو في حالة دراسة الأدوية المعدة للاستخدام في الطب البيطري. كقاعدة عامة، يتم استبدال مصطلح "التكافؤ الحيوي" في هذه الحالة بمصطلح "التكافؤ الحرائك الدوائية".

عند تحديد تكافؤ الأدوية المضادة للميكروبات، من الممكن استخدامها في الطرق المختبرية، ولكن في هذه الحالة، يفضل عدم استخدام مصطلح "التكافؤ الحيوي".

حاليا، تمتلك أوكرانيا قاعدة مادية وتقنية كافية، وتستخدم أساليب فعالة للغاية لتحديد المعلمات الدوائية، ويتم تدريب المتخصصين في مجال دراسات التكافؤ الحيوي، مما يجعل من الممكن حل المشكلة الملحة المتمثلة في تقييم فعالية وسلامة الأدوية الجنيسة من الإنتاج المحلي والأجنبي.

3.5.2. كائنات البحث

التكافؤ الحيوي

إن أهداف دراسات التكافؤ الحيوي هي أدوية عامة مخصصة للإعطاء خارج الأوعية الدموية (عن طريق الفم، تحت اللسان، وما إلى ذلك)، بشرط أن يتم التوسط في تأثير هذه الأدوية من خلال ظهور الدواء في الدورة الدموية الجهازية. كدواء مقارنة، يجب عليك استخدام الدواء الأصلي المقابل أو نظيره، الذي وجد استخدامًا طبيًا واسع النطاق (ويفضل أن يكون ذلك الذي تم إنتاجه بموجب ترخيص من مؤلفي الدواء الأصلي).

في بعض الحالات، لا يشترط تأكيد التكافؤ. على سبيل المثال، بالنسبة للنظائر الصيدلانية للعوامل الجهازية المعتمدة في شكل محاليل - محاليل الحقن، ومحاليل الاستخدام الخارجي، وقطرات العين.

بالنسبة للأدوية التي لا ينطبق عليها مفهوم التوافر البيولوجي (الأدوية غير الجهازية - الخارجية، العيون، المهبلية، إلخ)، يوصى بإجراء دراسات سريرية أو ديناميكية دوائية مقارنة.

3.5.3. الموضوع مشروط

عند دراسة التكافؤ الحيوي

وبالنظر إلى حقيقة أن معلمات التوافر البيولوجي يمكن أن تتأثر بشكل كبير بالخصائص التشريحية والفسيولوجية الفردية، يجب أن يكون السكان الذين تمت دراستهم في دراسة التكافؤ الحيوي متجانسين قدر الإمكان. وللحد من انتشار البيانات التي تم الحصول عليها، يتم إجراء تجارب دوائية على متطوعين أصحاء. الأشخاص من كلا الجنسين الذين تتراوح أعمارهم بين 18 و 55 سنة مؤهلون. يجب ألا يتجاوز وزن جسم الأشخاص 20٪ من المعيار الفسيولوجي للعمر لجنس معين. - يفضل أن يكون الأشخاص من غير المدخنين. قبل البدء في البحث، من الضروري إجراء فحص شامل للتاريخ المرضي، وكذلك فحص الأشخاص باستخدام الاختبارات المعملية القياسية لاستبعاد الأشخاص الذين يعانون من ضعف وظائف الأعضاء المفرزة (الكبد والكلى) ونظام القلب والأوعية الدموية. قبل وأثناء الاختبار، يمكن إجراء فحوصات طبية خاصة، والتي يتم تحديد الحاجة إليها من خلال خصوصيات الخصائص الدوائية للدواء قيد الدراسة.

في بعض الحالات، بدلاً من المتطوعين الأصحاء، يتم تضمين المرضى الذين يعانون من أمراض معينة في مجموعة الدراسة. قد تنشأ هذه الحالة إذا كان للدواء قيد الدراسة آثار جانبية معروفة ويمكن أن تتضرر صحة المتطوعين بشكل خطير (على سبيل المثال، دراسة الأدوية المستخدمة في علاج الأورام، في علاج الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية، وما إلى ذلك).

الحد الأدنى لعدد المواد المطلوبة لدراسة التكافؤ الحيوي هو 12 شخصًا. يتم تشكيل بنك من المتطوعين الذين يستوفون المعايير المذكورة أعلاه مع الأخذ في الاعتبار مشاركة المرشحين في الأبحاث والتبرعات الأخرى. الحد الأدنى للفاصل الزمني بين المشاركة في الدراسات الأخرى والتبرع هو 3 أشهر. يجب إبلاغ جميع المتطوعين بالغرض وإجراءات الاختبار، والتي تم توثيقها في "موافقة مستنيرة" خاصة.

يجب أن يعتمد تخطيط وإجراء الدراسة على المعرفة بالحركية الدوائية والديناميكا الدوائية للدواء قيد الدراسة.

قبل أسبوعين من بدء الاختبار، تتم دعوة المتطوعين لأخذ تاريخ طبي ثانٍ. إذا أصيب أحد المتطوعين في الفترة السابقة للمحادثة بأي أمراض يمكن أن تؤثر على نتائج الدراسة، فلا يتم تضمينه في مجموعة المواضيع.

أثناء التحضير للدراسة، يتم أيضًا اختيار النسخ الاحتياطية في حالة الاستبدال غير المتوقع للمتطوعين الذين تركوا الدراسة. عدد النسخ الاحتياطية هو 25% من عدد المتطوعين.

يجب توفير شروط موحدة لجميع المواد وهي:

> نظام الغذاء والماء (نظام غذائي قياسي لمدة يوم واحد قبل الدراسة وطوال مدتها)؛

> الاستبعاد التام لتناول أي أدوية أخرى لمدة يومين قبل إجراء الدراسة؛

الأدوية المتوقعة وأثناء دراسة الحرائك الدوائية.

> تجنب استخدام الكحول، والكافيين، والمخدرات، والعصائر المركزة؛

> الوضع الحركي القياسي والروتين اليومي.

الحالة الصحية للمتطوعين، وامتثالهم للنظام،

يتم التحكم في تنظيم التغذية والاختيار الصحيح لعينات الدم ومعالجتها من قبل الباحثين السريريين.

يتم إجراء دراسات التكافؤ الحيوي بجرعة واحدة (ويفضل أن تكون الأعلى) من دواء عام معين في شكل جرعة معينة، حتى لو تم الإعلان عن تسجيله في عدة جرعات. في حالة الأشكال الصيدلانية طويلة المفعول، يجب فحص التكافؤ الحيوي لكل جرعة على حدة. يمكن أن يعتمد تقييم التكافؤ الحيوي على البيانات التي تم الحصول عليها من إعطاء واحد للأدوية، ومن استخدامها المتكرر (الدورة التدريبية). في الحالة الأخيرة، من الضروري أن يتلقى الأشخاص الأدوية بنفس الجرعة المفردة مع نفس الفاصل الزمني بين الجرعات (وفقًا لتعليمات الاستخدام الطبيمن هذا الدواء) حتى يتم تحقيق حالة مستقرة.

من سمات تصميم دراسات التكافؤ الحيوي أن كل فرد يتلقى كلاً من دواء الدراسة ودواء المقارنة. عند اختيار المتطوعين في مجموعات، تعطى الأفضلية لطريقة التقاطع مع التوزيع العشوائي للمتطوعين.

يعتمد الفاصل الزمني بين تناول دواء الدراسة والدواء المقارن على مدة دوران الدواء في الجسم ويجب أن يكون على الأقل 6 فترات نصف عمر (T 1/2) - يقضي المتطوعون الوقت بعد نهاية الفترة الأولى فترة الدراسة قبل بداية الثانية في المنزل، ولكن يجب الالتزام بهذه الفترة بالنظام المقرر.

3.5.4. اختيار عينات الدم أثناء الدراسة

التكافؤ الحيوي

المادة الحيوية التي ينبغي تحديد تركيزات الدواء فيها في دراسات التكافؤ الحيوي هي البلازما أو المصل أو الدواء الكامل

دم. يتم تحديد نظام أخذ العينات، كما هو الحال في أي دراسة للحركية الدوائية، من خلال شكل منحنى وقت تركيز الدواء. كلما كان الشكل أكثر تعقيدا، كلما كان من الضروري أخذ العينات بشكل متكرر. يجب أن يضمن وقت أخذ العينات الحصول على عدة نقاط لكل جزء من منحنى الحرائك الدوائية - نقطتان على الأقل لمرحلة الزيادة الأولية في التركيز وخمس نقاط على الأقل لمرحلة انخفاضه. يجب أن تكون المدة الإجمالية لمراقبة تركيزات الدواء 4 أضعاف عمر النصف على الأقل.

عند جمع عينات الدم، يجب مراعاة الشروط التالية بدقة:

> يتم أخذ الدم من الوريد الزندي من خلال قسطرة مرفقية خاصة؛

> يتم أخذ الجزء الأول من الدم (الأولي، أي قبل تناول الدواء) في الصباح على معدة فارغة بعد 5-10 دقائق من تركيب القسطرة في الوريد المرفقي؛

> توقيت أخذ العينات اللاحقة يتوافق مع برنامج البحث ويعتمد على الحرائك الدوائية للدواء قيد الدراسة؛

> يتم تصنيف عينات الدم بعناية (رمز الموضوع، ورقم العينة، واسم الدواء)؛

> يجب ألا تتجاوز الفترة الزمنية بين أخذ عينات الدم ومعالجتها 5 دقائق؛

> ينبغي تخزين عينات البلازما أو المصل عند درجة حرارة لا تزيد عن -20 درجة مئوية؛

> يُسمح بالوجبة الأولى في موعد لا يتجاوز 4 ساعات بعد تناول الدواء؛

> في حالة حدوث حالات غير متوقعة تستبعد إمكانية أخذ عينات الدم خلال الفترة الزمنية المحددة، يستمر العمل مع هذا الموضوع، لكن الأنبوب المشفر يظل فارغًا.

3.5.5. طرق تحديد تركيزات الدواء في عينات الدم عند دراسة التكافؤ الحيوي

لتحديد تركيز الأدوية في البلازما أو المصل أو الدم الكامل، يمكن استخدام طرق مختلفة (فيزيائية وكيميائية ومناعية وميكروبيولوجية وغيرها)، مما يوفر القدرة على مراقبة تركيز الدواء بثقة في ظل الظروف المحددة لدراسة الحركية الدوائية، خاصة مدتها، وما يقابلها المتطلبات العامةالانتقائية والدقة والاستنساخ.

إذا لم يتم اكتشافه في الدم في حالة دون تغيير، بسبب الإزالة قبل النظامية للدواء و (أو) ليس له نشاط بيولوجي (عقار أولي)، فمن الضروري تحديد تركيز المستقلب النشط بيولوجيًا، وليس تركيزه. عقار أولي.

3.5.6. التحليل الدوائي

بيانات. تقييم التكافؤ الحيوي

يعتمد تقييم التوافر البيولوجي للدواء أو مستقلبه النشط بيولوجيًا الرئيسي (إذا كانت الأدوية التي تمت دراستها عبارة عن عقاقير أولية) على مقارنة قيم معلمات الحركية الدوائية التي تم الحصول عليها من تحليل منحنيات "التركيز C - الوقت t" للدواء قيد الدراسة والدواء المرجعي.

القيم الفردية للمنطقة الواقعة تحت منحنيات وقت التركيز - AUC (سواء خلال مدة ملاحظة تركيز الدواء - AUQ، وضمن النطاق من 0 إلى درجة مئوية - AUCL)، والحد الأقصى للتركيز C max و يجب حساب الوقت اللازم لتحقيق ذلك f max وفقًا لبيانات "التركيز - الوقت" المحددة لكل مادة لكل دواء من الأدوية المدروسة. يمكن تقدير قيم المعلمات A11C g وC max وt max باستخدام كلتا الطريقتين النموذجيتين (من خلال وصف بيانات "تركيز الدواء - الوقت" نموذج رياضي)، وبطرق غير نموذجية (أكبر قيم التركيز المقاسة - C max والوقت المقابل للحد الأقصى المرصود - i max). يتم حساب قيمة AUC* باستخدام الطريقة العادية أو شبه المنحرفة للسجل. يتم تحديد قيم AUCL بواسطة الصيغة: AUCL = AUC t + C t /K el حيث C t وK e1 هي القيم المحسوبة لتركيز الدواء في العينة الأخيرة وثابت الإزالة، على التوالي. لحساب C t وK e i، يتم وصف القسم النهائي (أحادي الأسي) من منحنى الحرائك الدوائية باستخدام تحليل الانحدار غير الخطي أو معادلة الخط المستقيم في إحداثيات In C - t باستخدام طريقة الانحدار الخطي.

إذا كانت فترة المتابعة كافية، عندما تكون AUC t > > 80% AUCoo، يجب استخدام قيم AUC* لتقييم الامتصاص الكامل لدواء الدراسة، بشرط أن يتضمن التحليل اللاحق لبيانات الحرائك الدوائية حساب النسب الفردية AUC t أو AUC، (f وf، على التوالي - تقديرات درجة الامتصاص النسبية) وC max (/") لأي أشكال جرعات، النسب C max /AUC* أو C max /AUCoo كخصائص لمعدل الامتصاص - للأشكال العادية والأشكال طويلة المفعول - الاختلافات بين قيم C max و الحد الأدنى من التركيز C min، يتعلق بمتوسط التركيز المتكامل C ss = AUC t /t، حيث t هي مدة مراقبة تركيز مادة الدواء.

يتم إجراء تقييم التكافؤ الحيوي وفقًا لمعلمات AUCf أو AUC^، بالإضافة إلى C max - لأي أشكال جرعات، وفقًا للمعلمات C max /AUC f أو C raax /AUCoo - للأشكال التقليدية ووفقًا للمعلمة (C) الحد الأقصى - C دقيقة) / C ss - للأشكال طويلة المفعول.

تعتبر الأدوية متكافئة بيولوجيًا إذا كان فاصل الثقة 90٪ للوسط الهندسي، محسوبًا للنسب الفردية للقيم المحولة لوغاريتميًا لكل من معلمات الحركية الدوائية المدرجة (باستثناء Cmax)، لدواء الدراسة إلى تلك الخاصة بـ الدواء المرجعي يقع ضمن 0.80 ..1.25. بالنسبة لـ C، تحقق من أن الحدود المقابلة هي 0.70...1.43. يتم حساب حدود فترة الثقة المذكورة أعلاه باستخدام اختبارين من جانب واحد (يفضل طريقة شويرمان) بعد التحويل اللوغاريتمي لقيم معلمات الحركية الدوائية.

إذا كان فاصل الثقة المسمى في حالة معلمات AUC* أو AUCoo خارج الحدود المقررة، فإن الأدوية تعتبر غير متكافئة بيولوجيًا

نشأة الكتابة وتطورها – ملخص

الملحن ريمون بولس: السيرة الذاتية والحياة الشخصية والإبداع ريمون بولس - السيرة الذاتية