Za citat: Meredith P.A. Zamjena originala lijekovi za generike: bioekvivalencija i terapijska ekvivalencija različitih soli amlodipina // RMJ. 2009. broj 18. S. 1150

Prema definiciji, generik je lijek čije propisivanje djelatne tvari nije zaštićeno patentom i/ili isključivim pravom. Kako bi se potvrdila činjenica o međusobnoj zamjenjivosti inovativnog brenda i generičkog lijeka, potrebno je utvrditi njihovu bioekvivalenciju. Na farmaceutskom tržištu generički lijekovi prilično su konkurentni. No čak i uzimajući u obzir njihovu bioekvivalentnost, te se tvari mogu razlikovati od registriranih lijekovi, a njihova je primjena povezana s nizom potencijalno značajnih aspekata. Sljedeći pregled predstavlja podatke o hipotetskim razlikama između generičkih i zaštićenih formula i njihovim implikacijama za kliničku praksu. Kao primjer razmatra se antagonist kalcijevih kanala amlodipin - lijek za liječenje kardiovaskularnih bolesti, primjerice hipertenzije i angine pektoris, koji se koristi u obliku dviju soli: besilata (Norvasc, Istin i Amlor*) i maleata. (neki geni -ricks).
Metode
Pretraživanje literaturnih baza znanstvenih podataka Med-line i EMBASE provedeno je u kolovozu 2008. bez ograničenja datuma objave. Parametri pretraživanja bili su članci s punim tekstom Engleski jezik koji sadrži i ključne riječi (amlodipin, bioraspoloživost, stabilnost, toksičnost, generički lijekovi, terapijska ekvivalencija) i termine neovisne o tekstu (amlodipin besilat, amlodipin maleat, ekvivalencija, smjernice, soli). Osim toga, bibliografija je obrađena prema popisu literature. Rezultati traženja "bioekvivalencije" i "terapijske ekvivalencije" nisu uzeti u obzir kao osnova za sustavni pregled. Unatoč tome, pregled u nastavku još uvijek se može smatrati sustavnim, budući da uključuje sve dostupne znanstvene podatke o amlodipinmaleatu (podložno navedenim ograničenjima). Također su dostupne informacije s vodećih europskih i američkih web stranica posvećenih ovoj problematici.
Terminologija pojmova
"ekvivalencija" i "sličnost"
Unatoč određenim razlikama u formulaciji, stručnjaci iz Europske agencije za lijekove (EAMA) i američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) definiraju koncepte "farmaceutske alternative" i "farmaceutske ekvivalencije" na sličan način (Tablica 1). Generički lijekovi – alternativni ili ekvivalentni – imaju isti sastav aktivnih sastojaka kao i originalni lijek. Međutim, mogu se razlikovati od njega po obliku, veličini, boji, konfiguraciji zareza (oznaka) na ravnoj površini, mehanizmu otpuštanja (trenutačno, modificirano itd.), pomoćnim tvarima (boje, mirisi, konzervansi, veziva, punila, maziva, sredstva za raspadanje i dr.), prema načinu proizvodnje, roku valjanosti, vrsti pakiranja i, uz određena ograničenja, označavanju. Dopušteni su različiti sastavi pomoćnih tvari, koje bi trebale biti inertne, ali generički lijek treba imati isti omjer aktivnih i pomoćnih sastojaka kao i originalni lijek.
Prema definiciji, bioekvivalencija znači nepostojanje značajne razlike između lijekova u brzini i stupnju apsorpcije (tj. bioraspoloživosti) kada se koriste u istoj molarnoj dozi (Tablica 1). Bioekvivalentni lijekovi smatraju se "značajno homogenima", kao što priznaje FDA. Oni „imaju isti kvalitativni i kvantitativni sastav (što znači sadržaj aktivnih aktivni sastojci), oblik doziranja, te su bioekvivalentni u onoj mjeri u kojoj znanstveno istraživanje nije dokazano da se lijek koji se izdaje na liječnički recept razlikuje od originalnog po svojoj učinkovitosti i sigurnosti. Paradoksalno, postoje dva tumačenja terapijske ekvivalentnosti u EALS smjernicama (Tablica 1): farmaceutski ekvivalentni lijekovi smatraju se terapijski ekvivalentnima uz dokazanu bioekvivalenciju, ali u slučaju farmaceutski alternativnih lijekova, mogu se provesti dodatna (prethodna) klinička ispitivanja. potrebni podaci koji bi nam omogućili govoriti o njihovoj terapijskoj ekvivalentnosti.
Svi ovi pojmovi odražavaju se u zakonskim zahtjevima za korištenje generičkih lijekova. Ako pričamo o farmaceutski ekvivalentnim lijekovima podliježu skraćenom postupku registracije novih lijekova (ANDA). Prilikom podnošenja zahtjeva za ANDA, sponzor mora pružiti dokaze o bioekvivalenciji između farmaceutski ekvivalentnog generičkog i patentiranog proizvoda (Slika 1), koji je definiran kao terapeutski ekvivalentan. Za razliku od aplikacije za novi lijek(NDA), čije podnošenje postavlja visoke zahtjeve kvalitete, u slučaju ANDA nije potrebno navesti podatke o kliničkoj sigurnosti i djelotvornosti (slika 1).
Ocjenjivanje i kriteriji
bioekvivalencija
Unatoč činjenici da je u različite zemlje su korišteni razne metode procjena bioekvivalencije, predviđaju smjernice Svjetske zdravstvene organizacije (WHO). opća preporuka- uključiti u presječnu studiju najmanje 12 klinički zdravih odraslih dobrovoljaca u dobi od 18-55 godina s normalnom tjelesnom težinom. U praksi se bioekvivalencija proučava u randomiziranim dvostupanjskim križnim studijama u skupinama od 18-24 klinički zdravih i relativno mladih dobrovoljaca. Obično se jedna doza generičkog ili originalnog lijeka uzima pod standardnim uvjetima (uzimajući u obzir prirodu prehrane, količinu popijene tekućine, razinu tjelesna aktivnost i vrijeme primjene). Kako bi se smanjila varijabilnost među subjektima, formiraju se standardni uzorci i koriste standardizirani protokoli, zbog čega se sva odstupanja koja se pojave izvan statistički prihvatljivog raspona mogu pripisati razlici u receptima, a ne individualnim karakteristikama jedinki. predmeta. Štoviše, dobiveni podaci upućuju na to da je procjena sistemskog otpuštanja aktivne komponente osjetljivija ako se istraživanja provode s jednom dozom, a ne s višestrukim dozama. Od istovremenog uzimanja hrane i oralnog lijekovi može utjecati na bioekvivalenciju, preporučuje se (u slučaju dugodjelujućih lijekova) ili čak zahtijeva (u slučaju interakcije između lijeka i komponenti hrane) da se provedu dodatna ispitivanja sastojaka koji čine standardizirani set hrane.
Farmakokinetički učinci lijekova procjenjuju se i statistički analiziraju u smislu parametara kao što su površina ispod krivulje koncentracije u plazmi u odnosu na vrijeme (AUC) i maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax). Ovi pokazatelji omogućuju najtočnije određivanje stupnja i brzine apsorpcije lijeka (tj. bioraspoloživosti) i njegove izloženosti, konačnog poluživota (t 1/2), konstante brzine eliminacije (λ Z) i - u određenim okolnostima - brzina izlučivanja urina (AS). Bioekvivalencija se može uzeti u obzir ako je 90%-tni interval pouzdanosti (CI) AUC i Cmax za omjer generički/originalni lijek između 0,80 i 1,25. Budući da se podaci uzimaju logaritamski za usporedbu, postoji asimetrija koja se naziva pravilo -20%/+25%. Međutim, za lijekove s kritičnim dozama koji imaju uzak terapijski indeks (tj. malu razliku između minimalne učinkovite koncentracije i minimalne toksična koncentracija) - imunosupresivi, antiepileptici, srčani glikozidi (digoksin), antikoagulansi (varfarin) - granice ovih vrijednosti su smanjene. To je zbog činjenice da čak i relativno male fluktuacije u razini sustava takve ljekovite tvari mogu izazvati značajnu promjenu u farmakodinamici, naime, njihovu učinkovitost ili učestalost pojavljivanja nuspojave. U slučaju lijekova s ​​visokom intrasubjektnom varijabilnošću (>30%) i malom toksičnošću kada se postigne Cmax, EALS (ali ne i FDA) dopušta proširenje 90% CI Cmax na 0,75-1,33. Potreba za procjenom tmax za uspostavljanje bioekvivalencije određena je važećim zakonima. To je djelomično zbog nedostatka jedinstvenih statističkih metoda za analizu tmax - vrijednosti koja je (za razliku od kontinuiranih varijabli AUC i Cmax) diskretna i ovisi o planu uzorkovanja navedenom u protokolu. Stoga, za razliku od FDA, EALS zahtijeva određivanje tmax samo ako postoje klinički značajne indikacije brzog oslobađanja/početka djelovanja ili ako se pojave znakovi nuspojava.
Razlike u pitanju
zamjenjivost
EALS ne daje nikakve jasne preporuke u vezi s međusobnom zamjenom bioekvivalentnih lijekova. Prema FDA-i, u SAD-u oko 20% generičkih lijekova nisu bioekvivalenti registriranih robnih marki, te se stoga ti lijekovi ne mogu smatrati međusobno zamjenjivima. No, paradoksalno, FDA stručnjaci ističu da ne postoje dokumentirani dokazi da određeni generički lijek ne može zamijeniti odgovarajući patentirani izvorni lijek. Stoga se liječnici ne moraju brinuti ako pacijent odbije originalni lijek i prijeđe na generički (ili prijeđe s jednog generičkog na drugi).
Međutim, s obzirom na razlike u terminologiji bioekvivalencije i pristupima njezinoj procjeni, kao iu kriterijima terapijske ekvivalencije (što otvara pitanje terapijske učinkovitosti lijeka), čini se primjerenim razmotriti različite aspekte međusobne zamjenjivosti.
Dokazi istraživanja
bioekvivalencija
Rezultate studija bioekvivalencije zdravstvene organizacije u pravilu koriste za izradu propisa, ali se vrlo rijetko objavljuju. Obično su ti podaci slobodno dostupni na relevantnim web stranicama ili se mogu dobiti putem Zakona o slobodi informacija (ako se radi o američkim istraživačkim podacima), no djelomično ograničen pristup ipak onemogućuje njihovu laku analizu i provjeru od strane opće znanstvene zajednice.
Zaključci o bioekvivalenciji određenih lijekova temelje se uglavnom na rezultatima relativno malih ispitivanja s fiksnim dozama u kojima su sudjelovali klinički zdravi dobrovoljci. Stoga se tijekom takvih studija ne postiže ravnotežna koncentracija lijekova. Ali u slučaju većine kronična bolest da bi se postigao terapeutski učinak, potrebno je ne samo postići takvu koncentraciju lijeka, već i održavati ga dugo vremena. Ako je pacijent na terapiji održavanja, tada je razina lijeka u njegovoj krvi obično viša nego nakon uzimanja jedne doze (ponekad i više puta). Stoga, tijekom studija koje su uključivale klinički zdrave dobrovoljce, dobiveni podaci ne odražavaju stvarne situacije opažene u klinička praksa. To može izazvati određene poteškoće, jer je moguće da se tijekom terapije održavanja farmakokinetika lijeka promijeni pod utjecajem hipotetski inertnih pomoćnih tvari (punila) i nečistoća i/ili kao rezultat nakupljanja aktivnih metabolita. Osim toga, vjerojatno će se razlikovati karakteristike homogene skupine klinički zdravih dobrovoljaca i uzorka pacijenata (u potonjem slučaju radi se o starijim osobama s različitim komorbiditetima, koje uzimaju različite lijekove za hipertenziju i/ili koronarna bolest srca), stoga se podaci ne mogu ekstrapolirati. Farmakokinetika lijeka također se može promijeniti u pozadini fiziološki procesi starenje, kao rezultat interakcije s lijekovima koji se istodobno koriste i / ili zbog prisutnosti popratnih bolesti. Stoga se ne može uspoređivati ​​djelovanje ljekovite tvari na zdravu osobu i djelovanje istog lijeka u svakodnevnoj kliničkoj praksi. Tipični primjeri su prokain hidroklorid čiji je stupanj apsorpcije u klinički zdravih osoba i bolesnika s akutni infarkt infarkta miokarda se statistički značajno razlikuje, a generički verapamil, koji je bioekvivalent originalnom proizvodu samo u mladih i klinički zdravi ljudi ali ne i kod starijih bolesnika.
Nadalje, vrijednosti ekvivalencije u rasponu od 0,8 do 1,25 također se kritiziraju, jer se teoretski brzina i/ili stupanj apsorpcije uspoređivanih lijekova zapravo može razlikovati za 20% (slika 2). Za lijekove s registriranim trgovačkim nazivom standardi su znatno stroži (5%), a za lijekove s uskim terapijskim indeksom zahtjevi su pojednostavljeni. Male razlike u bioraspoloživosti postaju važne kada je lijek slabo topljiv u vodi, ima nelinearnu kinetiku i/ili modificirani profil otpuštanja.
Postoji temeljniji problem povezan s činjenicom da istinski bioekvivalentni lijekovi imaju isti učinak na određenog pacijenta (tj. terapeutski su ekvivalentni). Ali u praksi to nije moguće utvrditi, jer studije bioekvivalencije analiziraju prosječne vrijednosti za generičke i originalne proizvode, odražavajući prosječnu ekvivalenciju u smislu bioraspoloživosti. Međutim, to nije dovoljno za procjenu koliko su lijekovi međusobno zamjenjivi. Pouzdanijim se mogu smatrati rezultati koji su dobiveni drugim pristupima - populacijskim ili pojedinačnim: oni vam omogućuju procjenu ne samo prosječne bioekvivalencije, već i jednakosti u distribuciji bioraspoloživosti unutar i između subjekata. Međutim, regulatori ne dopuštaju alternativne pristupe, a njihova je primjena dopuštena samo u posebnim situacijama.
Regulatorne norme koncepta
"terapijska ekvivalencija"
Govoreći o terapijskoj ekvivalenciji, koja se utvrđuje bioekvivalencijom, valja napomenuti da identičnost pomoćnih tvari nije striktno nužan uvjet. Međutim, sastav potonjeg igra važnu ulogu u osiguravanju stabilnosti i održavanju izgled proizvoda, pa stoga razlike u sadržaju punila mogu uzrokovati odstupanje terapeutski učinak i profil sigurnosti/tolerancije. Osim toga, rok valjanosti tabletiranih oblika lijekova ovisi o karakteristikama procesa njihove proizvodnje (razina tlaka kompresije, uporaba rotirajućih ili drugih strojeva itd.). U većini studija bioekvivalencije ovi se aspekti vjerojatno neće uzeti u obzir.
Dobro je poznato da nisu svi lijekovi u istoj terapijskoj klasi međusobno zamjenjivi u smislu ishoda liječenja, a to može biti posljedica brojnih čimbenika. Generički i originalni proizvodi u ovom slučaju nisu iznimka. Dakle, svi antihipertenzivi registrirani su na temelju toga da smanjuju arterijski tlak(PAKAO). Smanjenjem krvnog tlaka za određenu količinu, očekuje se da će ti lijekovi imati isti učinak na fiksne krajnje točke smanjenja rizika od (ne)fatalnog moždanog udara, infarkta miokarda ili zatajenja srca. Ali ako generički lijek sadrži, na primjer, drugu sol aktivnog sastojka, tada ova pretpostavka možda nije točna. Stoga je za utvrđivanje zamjenjivosti ljekovitih tvari prikladnije izravno ih uspoređivati ​​kroz dulje vremensko razdoblje, uzimajući u obzir učestalost pojavljivanja pojedinih kliničkih događaja kao primarnu krajnju točku. Iako se to ne odnosi na sve generičke lijekove, treba naglasiti da su oni puno prikladniji ne za suvremene preporuke, već za propise o biološki sličnim lijekovima (tj. biološkim, generičkim i medicinskim proizvodima proizvedenim biotehnologijom). Prema EALS smjernicama za ove tvari, one moraju biti (pret)klinički ispitane prije nego što se mogu registrirati na farmaceutskom tržištu.
Sol aktivnog sastojka
kao ključni faktor
EALA i FDA smatraju alternativne soli patentiranih lijekova novim kemijskim spojevima. Ipak, postupak registracije takvih lijekova znatno je pojednostavljen zbog prethodnog (kliničkog) iskustva s primjenom drugih soli. Ako se pouzdano utvrdi da se farmakokinetika, farmakodinamika i/ili toksičnost djelatne tvari lijeka koji sadrži drugu vrstu soli ne mijenja (a ti čimbenici mogu utjecati na djelotvornost i/ili sigurnost lijeka), tada je primjenjiv skraćeni postupak za podnošenje zahtjeva na obrascu 505b (2) ili hibridni NDA.
Otprilike polovica aktivnih sastojaka u lijekovima za terapijsku uporabu su soli (a ne slobodne kiseline ili baze). Sinteza alternativnih vrsta soli lijekova je metoda optimiziranja njihovih fizikalno-kemijskih svojstava - kao što su topljivost, higroskopnost, (termo)stabilnost, topljivost, fluidnost, mehanizam razgradnje - bez promjene strukture. Ali ta ista svojstva određuju u kojoj se mjeri lijek zadržava u tijelu, pa stoga oblik soli može utjecati na njega. biološke karakteristike(tj. farmakokinetika i farmakodinamika), klinička učinkovitost. Trenutno ne postoje pouzdane metode koje bi omogućile s točnošću predvidjeti kako će promjena vrste soli utjecati na stanje aktivne tvari.
Kako bi mogli podnijeti zahtjev za ANDA s podacima o bioekvivalenciji i dobiti službenu registraciju na farmaceutskom tržištu prije isteka patenta originalnog proizvoda, farmaceutske tvrtke često koriste druge vrste soli u proizvodnji generičkih lijekova. Takve generičke lijekove ne treba automatski smatrati farmaceutskim ekvivalentom originalnog proizvoda, već ih treba smatrati farmaceutskom alternativom, tj. kemijski derivat aktivne tvari. Iz toga logično proizlazi da se terapijska ekvivalentnost takvih generičkih lijekova ne može prosuđivati ​​samo na temelju podataka o bioekvivalenciji, te su za njihovo šire uvođenje u praksu potrebna dodatna pretklinička i klinička ispitivanja.
učinak na apsorpciju
tolerancija i sigurnost
Drugi čimbenik koji utječe na bioraspoloživost lijeka zbog promjena u njegovoj topljivosti je polimorfizam. čvrsto tijelo. Definira se kao sposobnost tvari da zadrži strogo uređenu konformaciju i/ili raspored molekula kada je u kristalnom stanju.
Soli se razlikuju po topljivosti u vodi i brzini otapanja. Ove karakteristike određuju stupanj apsorpcije lijeka in vivo, a time i njegovu farmakokinetiku i biološka svojstva. Ovo još jednom ukazuje na potrebu za studijama bioekvivalencije, iako se u njima ne razmatraju uvijek pitanja podnošljivosti i sigurnosti lijekova. Na primjer, konjugirani kationi ili anioni agensa koji stvaraju sol mogu reagirati sa solima, uzrokujući tako toksični učinak. Ovi su podaci dobiveni pretkliničkim ispitivanjima pravadolin maleata, za čiju se nefrotoksičnost pokazalo da je posljedica stvaranja maleinske kiseline. Promjena vrste soli može imati i druge nepredvidive posljedice. Dakle, poremećaj gastrointestinalnog trakta u pozadini uporabe nekih soli al-pre-nolola, otkrivenih u pokusnim životinjama u testu jednjaka, povezan je s povećanjem njegove topljivosti. Konačno, mogu se prekršiti interakcije lijekova: otkriveno je da anestetik propoksifen hidroklorid destabilizira acetilsalicilnu kiselinu.
Utjecaj na stabilnost
i optimalan pravopis
Higroskopnost i hidrofobnost soli dijelom određuje stabilnost djelatne tvari lijeka, osobito ako se lako hidrolizira. U slučaju niskog tališta soli dolazi do plastične deformacije pripravka, nakon čega slijedi skrućivanje ili agregacija djelatne tvari. Kao rezultat toga, doza lijeka prestaje biti univerzalna, a ostale karakteristike čvrstog oblika doziranja se pogoršavaju, što negativno utječe na proces. industrijska proizvodnja.
Biološki aktivne nečistoće
Kemijske nečistoće koje se pojavljuju tijekom sinteze pojedinog lijeka ili zbog njegove nestabilnosti mogu izazvati toksične učinke pri njegovoj uporabi. Stoga sadržaj nečistoća ne bi smio prelaziti dopuštene granice propisane regulatornim dokumentima Međunarodne konferencije o usklađivanju tehničkih zahtjeva za registraciju lijekova koji se koriste u humanoj medicini.
Nestabilnost lijeka zbog promjene oblika soli može se pokazati na primjeru amlodipin maleata (slika 3). Za razliku od besilata (slika 3), maleat se razgrađuje, što rezultira stvaranjem kemijskih nečistoća. Jedna takva reakcija je adicija primarne aminske skupine amlodipina na nezasićenu maleinsku kiselinu. Ovaj negativna reakcija odvija se kako u fazi sinteze soli djelatne tvari lijeka, tako i tijekom proizvodnje i skladištenja Gotovi proizvodi. Pri proučavanju stabilnosti eksperimentalnih farmakoloških formulacija utvrđeno je da sadržaj nečistoća može doseći 2%. Nije jasno ima li to ikakvog kliničkog značaja, ali se pouzdano zna da biološka aktivnost ovih nečistoća ne odgovara karakteristikama amlodipina. Rezultati analize liganda i enzima pročišćenih (>99%) produkata razgradnje (100 nM) pokazuju širok raspon molekularne i tkivne učinke posredovane njima, uključujući pogoršanje kontraktilnosti izoliranog srčanog mišića.
Nadalje, pri provođenju tekućinske kromatografije visoke učinkovitosti u sastavu amlodipin maleata pronađeno je 6 vrsta nečistoća u količini od 0,43 do 1,42%. U tabletama amlodipin maleata (ali ne i besilata) identificirana su dva glavna produkta razgradnje, što još jednom potvrđuje hipotezu o različitom profilu stabilnosti ovih ljekovitih spojeva. Prema tome, nestabilnost svojstvena amlodipin maleatu, koja uzrokuje pojavu nečistoća u gotovom obliku doziranja (tj. biološki aktivni produkti razgradnje), ne dopušta nam govoriti o ekvivalentnosti maleinske i besilat soli amlodipina.
Nečistoće i produkti razgradnje kao posljedica promjene oblika soli aktivne komponente potencijalno mogu imati genotoksični učinak. Nedavno je Odbor za lijekovi Za klinička uporaba EALS je izdao posebne smjernice o genotoksičnim nečistoćama. Predstavlja opća shema I praktične savjete kako neutralizirati učinak genotoksičnih nečistoća koje sadrže lijekovi sintetizirani na temelju novih djelatnih tvari. Ne postoje takve smjernice u SAD-u, Kanadi i Japanu i još nije pronađeno zaobilazno rješenje.
Amlodipin besilat i amlodipin maleat: kratki sažetak
Klinički podaci o amlodipin besilatu
Mehanizam djelovanja amlodipina, dihidropiridinskog antagonista kalcija, je opuštanje glatkih mišićnih stanica. vaskularni zid a smanjenje perifernih vaskularni otpor, što rezultira smanjenjem sistemskog krvnog tlaka. Zbog sposobnosti izazivanja dilatacije perifernih i koronarne žile zaustavlja napadaj angine pektoris, što je također dijelom posljedica smanjenja potrebe miokarda za kisikom i pada tonusa koronarnih žila (tj. uklanjanja njihovog spazma). Sve to zajedno dovodi do ozdravljenja. koronarni protok krvi.
Godine 1992. Pfizer je uveo amlodipin besilat u obliku tableta za davanje jednom dnevno (doziranje 2,5-5-10 mg), registrirajući ga pod trgovačka imena Norvask (SAD i veći dio Europe), Eastin (Velika Britanija, Irska) i Amlor (Belgija, Francuska). Indikacije za propisivanje amlodipina su arterijska hipertenzija, kronična stabilna angina i vazospastična angina (Prinzmetal ili varijanta).
Klinički profil amlodipina aktivno je proučavan u fazi njegovog razvoja i nakon registracije. Posebna pažnja dano mu je farmakološka svojstva, kao i dugoročnu sigurnost i učinkovitost (s analizom fiksnih krajnjih točaka). Gotovo svi podaci o sigurnosti i djelotvornosti amlodipina odnose se na njegovu nesilatnu sol. Rezultati nedavno završene meta-analize sugeriraju da kao sredstvo prevencije moždanog udara, kao jedan od kardiovaskularne bolesti, amlodipin besilat je učinkovitiji od drugih antihipertenzivnih lijekova i placebo (omjer rizika 0,81 na str<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipin besilat i amlodipin maleat
U većini europskih zemalja patent za amlodipin istekao je 2004. godine, u SAD-u je produžen do 2007. godine. Osim originalnog patentiranog brenda, u mnogim europskim zemljama (Njemačka, Švedska, Velika Britanija itd.), u Africi, generički pojavili su se i lijekovi koji sadrže amlodipin maleat kao aktivni sastojak. Od 2007. generičke verzije amlodipin besilata također su postale dostupne diljem svijeta.
Amlodipin je izvorno proizveden korištenjem soli maleinske kiseline, ali je kasnije napušten zbog niza razloga, uključujući inherentnu nestabilnost lijeka i probleme s oblikovanjem tableta. Također je potrebno uzeti u obzir podatke o nefrotoksičnom učinku maleinske kiseline u glodavaca. Nakon toga, prisutnost toksičnog učinka i na maleinsku kiselinu i na pravadolin maleat potvrđena je u drugim studijama (vidi gore). Dakle, sumnje u sigurnost komercijalnih formulacija amlodipin maleata kod ljudi nisu neutemeljene, što je dovelo do brojnih kliničkih ispitivanja prije njegove raširene primjene u praksi.
Usporedna studija bioekvivalencije amlodipin maleata provedena je u samo nekoliko studija, a rezultati samo jedne su objavljeni. Javno dostupni podaci o učinkovitosti i sigurnosti amlodipinmaleata u liječenju esencijalne hipertenzije, ali ne i stabilne angine.
Bioekvivalencija jedne doze amlodipin maleata (Omicron Pharma) u odnosu na Norvasc/amlodipin besilat (Pfizer) proučavana je u skupini od 24 klinički zdrava dobrovoljca (u dobi od 24 do 45 godina) u otvorenoj, randomiziranoj dvostupanjskoj unakrsnoj studiji u skupini od 24 klinički zdrava dobrovoljca (dob 24-45 godina). Budući da nije bilo statistički značajne razlike između ovih tvari u pogledu AUC i Cmax, a granice CI za amlodipin maleat (Tablica 2) bile su unutar granica dopuštenih prema EALS (za Cmax 0,75-1,33), zaključeno je o njihovoj bioekvivalenciji. . Očigledno, u kliničkoj praksi obje soli su međusobno zamjenjive, budući da je kinetika amlodipin maleata u krvnoj plazmi određena samo svojstvima same molekule. Međutim, u Sjedinjenim Državama ti se oblici doziranja neće smatrati međusobno zamjenjivima zbog činjenice da su zahtjevi za lijekove s velikom varijabilnošću ovdje stroži.
S obzirom na činjenicu da bi ravnotežna koncentracija amlodipina u krvi trebala biti puno viša, a hipertenzija se često razvija u starijih osoba (pokazano je da se kod takvih osoba mijenja farmakokinetika amlodipina), postoji jak argument u prilog potreba za procjenom bioekvivalencije u studijama koje uključuju starije pacijente propisivanjem lijekova u više doza.
Učinkovitost i sigurnost amlodipin-besilata i amlodipin-maleata analizirane su u dva multicentrična randomizirana kontrolirana ispitivanja. Prvo je provedeno 8 tjedana u Južnoj Koreji (n=118), a svrha mu je bila usporediti Norvasc (Pfizer) i amlodipin maleat (proizvođač nepoznat). Druga studija započela je kao dvostruko slijepa (3 mjeseca), a zatim je nastavljena kao otvorena (6 mjeseci); Poljski znanstvenici procijenili su Norvask (Pfizer) i Tenox (Krka, Slovenija) u skupini od 250 ljudi. Obje studije uključile su bolesnike s arterijskom hipertenzijom stadija 2-3. U početku, tijekom dva tjedna, lijekovi koje su ispitanici prethodno uzimali su otkazani, a zatim je propisan amlodipin besilat ili amlodipin maleat u dozi od 5-10 mg 1 puta dnevno. Prema rezultatima korejske studije, prema unaprijed definiranom kriteriju (promjena dijastoličkog tlaka od 4 mmHg), učinkovitost amlodipinmaleata nije premašila učinkovitost amlodipinbesilata (slika 4). Međutim, izbor ove vrijednosti bio je proizvoljan i nije podržan dobro utvrđenim regulatornim normama, a dostupni epidemiološki podaci sugeriraju da takve fluktuacije dijastoličkog AT mogu utjecati na kardiovaskularne ishode: podvrgnemo li rezultate 61 kohortne studije i 147 randomiziranih ispitivanja meta-analizom, ispada da je promjena dijastoličkog krvnog tlaka za 4 mm Hg. uzrokuje razliku u učestalosti koronarne bolesti srca za 20%, a moždanog udara - za 29%. Štoviše, tijekom terapije amlodipinbesilatom nešto veći broj bolesnika uspio je kontrolirati krvni tlak u usporedbi s primjenom amlodipinmaleata (92 odnosno 86%). O usporedivoj učinkovitosti oba lijeka kao antihipertenziva postalo je moguće govoriti nakon 3 mjeseca, tijekom kojih je studija provedena u Poljskoj (slika 4A). Iako je u zadnjih 6 mjeseci došlo do statistički značajnog porasta krvnog tlaka za 0,9 mm Hg. u skupini amlodipin maleata (str<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Nepostojanje statistički značajne razlike u rezultatima obje studije dovelo je njihove autore do zaključka da se amlodipin maleat može smatrati alternativom amlodipin besilatu. No, ne treba ishitreno generalizirati i reći da su ti lijekovi međusobno zamjenjivi, jer ove studije ne definiraju jasno kriterije uključivanja i isključivanja, veličina uzorka je ograničena, a nema dugoročnih rezultata (> 3 mjeseca). Da bi se govorilo o terapijskoj ekvivalentnosti lijekova u smislu njihovog antihipertenzivnog učinka, potrebna su ispitivanja u kohortama od najmanje 600 ljudi u trajanju od najmanje 6 mjeseci. Ključni cilj liječenja antihipertenzivima je utjecati na fiksne krajnje točke (tj. smanjiti incidenciju moždanog udara i MI), stoga je najbolje rješenje pri proučavanju terapijske ekvivalencije provođenje opsežnih, dugoročnih kliničkih studija s izravnom usporedbom učinaka . Jedna od tih dugoročnih (otprilike 4,4 godine) studija imala je randomizirani, dvostruko slijepi, placebom kontrolirani dizajn. No, objavljeno izvješće sadrži podatke samo o kumulativnoj incidenciji velikih kardiovaskularnih događaja u svim skupinama antihipertenzivne terapije u usporedbi s placebom, što isključuje mogućnost neovisne procjene amlodipin maleata. Također treba utvrditi je li amlodipin maleat terapijski ekvivalent amlodipin bezilatu kao antianginoznom agensu.
Zaključak
Unatoč činjenici da je terminologija takvih koncepata kao što su bioekvivalencija i terapijska ekvivalencija definirana prije nekoliko desetljeća, još uvijek postoje sporovi o međusobnoj zamjenjivosti generičkih i originalnih lijekova. Bioekvivalencija, kako ističu europski i američki stručnjaci, podrazumijeva, ali ne jamči, terapijsku istovjetnost. To može biti zbog više razloga, uključujući s fluktuacijama u bioekvivalenciji dopuštenim za generike i prevladavajućom procjenom ovih lijekova samo tijekom kratkoročnih studija koje uključuju mali broj mladih i klinički zdravih pojedinaca. Što je još važnije, nedostatak podataka iz kliničkih ispitivanja s fiksnim krajnjim točkama koji bi ukazivali na učinkovitost i sigurnost generičkih lijekova u dugom roku, baca sumnju na relevantnost suvremenih kriterija općenito, budući da je pacijent rizičan.
Iako generički i zaštićeni lijekovi moraju sadržavati iste djelatne tvari, imati isti put primjene, imati istu snagu, kvalitetu, čistoću i farmakološku pripadnost, mogu se razlikovati, primjerice, u sastavu nečistoća koje moraju biti inertne, ali nije nužno tako. Osim toga, iako je moguće pojednostaviti podnošenje zahtjeva za lijek koji sadrži drugačiji oblik soli, promjena vrste soli može utjecati na profil lijeka, kao što svjedoče mnoga zapažanja (primjerice, izvorna marka amlodipin besilata i generički amlodipin maleat). Iako se pokazalo da su obje formulacije bioekvivalentne prema definiciji, do danas nisu provedene izravne usporedne studije u stvarnim kliničkim uvjetima tijekom dugog vremenskog razdoblja. Štoviše, treba izbjegavati neopravdano propisivanje pripravaka amlodipinmaleata zbog (potencijalne) nefrotoksičnosti maleinske kiseline/maleata u životinja i/ili prisutnosti biološki aktivnih nečistoća u lijeku zbog razgradnje djelatne tvari ili drugih procesa. Potrebno je provesti niz studija kako bi se s punim povjerenjem moglo govoriti o terapijskoj zamjenjivosti amlodipin-besilata i maleinske soli.

* Norvask, Istin i Amlor registrirani su obrti
Pfizerovi novi brendovi

Sažetak pripremila dr. sc. E.B. Tretjak
na temelju članka P.A. Meredith
"Potencijalna zabrinutost oko generičke supstitucije: bioekvivalencija naspram terapijske ekvivalencije
različitih oblika soli amlodipina"
Current Medical Research and Opinion 2009;
Vol. 25, br. 9: 2179-2189

Književnost
1. Genazzani AA, Pattarino F. Poteškoće u proizvodnji identičnih lijekova s ​​gledišta farmaceutske tehnologije. Lijekovi R D 2008;9:65-72.
2. Svjetska zdravstvena organizacija. Dostupno na: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3.SAD Uprava za hranu i lijekove (FDA), Centar za procjenu i istraživanje lijekova (CDER), Narančasta knjiga - Odobreni lijekovi s procjenama terapeutske ekvivalencije, 28. izdanje, 2008. Dostupno na: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Europska agencija za lijekove (EMEA), Odbor za zaštićene lijekove (CPMP), Napomena za smjernice o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije, CPMP/EWP/QWP/1401/98, srpanj 2001.
5.SAD Uprava za hranu i lijekove (FDA), Centar za procjenu i istraživanje lijekova (CDER), Smjernice za industriju: Studije bioraspoloživosti i bioekvivalencije za lijekove koji se daju oralno - opća razmatranja, ožujak 2003.
6. Meredith PA, Jedinstvena priča o Adalatu - Gastrointestinalni terapijski sustav nifedipinom. European Cardiovascular Disease 2007; Broj 1, srpanj 2007. Dostupno na: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generička supstitucija: uporaba lijekova koji sadrže različite soli i implikacije na sigurnost i učinkovitost. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et al. Farmaceutske nečistoće: regulatorna perspektiva za skraćene primjene novih lijekova. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et al. Bioraspoloživost i bioekvivalencija: regulatorni pregled FDA. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Međunarodno usklađivanje studija bioekvivalencije i zajedničkih pitanja. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalencija i druga neriješena pitanja u generičkoj supstituciji lijekova. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generici - jednaki ili ne? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Je li prihvatljivo propisivanje generičkih lijekova kod epilepsije? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. European Medicines Agency (EMEA), CPMP Efficacy Working Party Therapeutic Subgroup on Pharmacokinetics (EWP-PK), srpanj 2006. Dostupno na: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Bioekvivalencija vrlo varijabilnih lijekova i ljekovitih proizvoda. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16 SAD Uprava za hranu i lijekove (FDA), Terapijska ekvivalencija generičkih lijekova: Pismo zdravstvenim radnicima, siječanj 1998. Dostupno na: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et al. Jednodozna, randomizirana, križna studija bioekvivalencije amlodipin maleata u odnosu na amlodipin besilat u zdravih dobrovoljaca. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH, et al. Farmakodinamičko modeliranje antihipertenzivnog odgovora na amlodipin. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19 Meredith PA. generički lijekovi. Terapijska ekvivalencija. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Razlike u serumskim koncentracijama i odgovorima na generički verapamil u starijih osoba. Pharmacotherapy 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. Bioekvivalencija i terapijska učinkovitost generičkih u odnosu na zaštićene psihoaktivne lijekove. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Nove studije bioekvivalencije: individualna bioekvivalencija i populacijska bioekvivalencija. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Ponovno razmatranje individualne bioekvivalencije. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generički i zaštićeni lijekovi. Jesu li različiti kriteriji dovoljno uzeti u obzir prije davanja odobrenja za stavljanje u promet? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Jesu li svi lijekovi jedne klase međusobno zamjenjivi? U: Evaluating Clinical Research: All that Glitters is not Gold. New York: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. Europske regulatorne smjernice za biosimilare. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 5):v17-20.
27 Davies G. Promjena soli, promjena lijeka. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank R.G. Regulacija generičkih lijekova u tijeku. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polimorfizam u razvoju generičkih lijekova. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et al. Nefrotoksičnost pravadolin maleata (WIN 48098-6) kod pasa: dokaz akutne tubularne nekroze izazvane maleinskom kiselinom. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. Ulceracije jednjaka i razine različitih soli alprenolola u plazmi: moguće implikacije za kliniku. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32 SAD Uprava za hranu i lijekove (FDA), Centar za procjenu i istraživanje lijekova (CDER), Smjernice za industriju: Q3A nečistoće u novim lijekovima, lipanj 2008.
33 SAD Uprava za hranu i lijekove (FDA), Centar za procjenu i istraživanje lijekova (CDER), Smjernice za industriju: Q3B(R2) nečistoće u novim lijekovima, srpanj 2006.
34. Peticija građana za amlodipin od strane Pfizer Inc. Dostupno na: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Identifikacija i karakterizacija potencijalnih nečistoća amlodipin maleata. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Primjena tekućinske kromatografije - dvodimenzionalne spektroskopije nuklearne magnetske rezonancije korištenjem hvatanja stupca prije koncentracije i tekućinske kromatografije - spektrometrije masa za identifikaciju produkata razgradnje u komercijalnim tabletama amlodipin maleata pod stresom. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Europska agencija za lijekove (EMEA), Odbor za medicinske proizvode za ljudsku upotrebu (CHMP), Smjernice o granicama genotoksičnih nečistoća, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, London 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. amlodipin. Prikaz njegovih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih svojstava te terapijske primjene u kardiovaskularnim bolestima. Droge 1991;41:478-505.
39 Norvasc. Pfizer Inc. Dostupno na: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipin: novi antagonist kalcija. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Istina. Pfizer Inc. Dostupno na: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Pfizer Inc. Dostupno na: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et al. Prevencija moždanog udara i infarkta miokarda amlodipinom i blokatorima angiotenzinskih receptora: kvantitativni pregled. Hipertenzija 2007;50:181-8.
44. Podaci u kartoteci. Pfizer Inc.
45. Europska agencija za lijekove (EMEA), Odbor za zaštićene lijekove (CPMP), mišljenje nakon upućivanja na članak 29.: Amlovita. London 26. travnja 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​​​Europska agencija za lijekove (EMEA), Odbor za vlasničke lijekove (CPMP), mišljenje nakon upućivanja prema članku 29: Talam. London 27. travnja 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, et al. Rezultati multicentričnog, 8-tjednog, randomiziranog, dvostruko slijepog, dvostrukog lažnog kliničkog ispitivanja faze III za procjenu učinkovitosti i podnošljivosti amlodipin maleata u odnosu na amlodipin besilat u korejskih pacijenata s blagom do umjerenom hipertenzijom. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Novi proizvod amlodipin (Amloc) dostupan u Južnoj Africi. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49 Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Objava patentne prijave Sjedinjenih Država, US 2005/0019395 A1, 27. siječnja 2005.
50 Harrison HE, Harrison HC. Eksperimentalna proizvodnja bubrežne glikozurije, fosfaturije i aminoacidurije injekcijom maleinske kiseline. Znanost 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria uzrokovana maleinskom kiselinom. III. Učinak sulfhidrilnih spojeva. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et al. Nefrotoksičnost maleata: mehanizmi ozljede i korelacija s ishemijskom/hipoksičnom smrću tubularnih stanica. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53 Makowiecka-Ciesla M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Devetomjesečno praćenje liječenja amlodipin maleatom i amlodipin besilatom u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: je li oblik soli bitan? Arterijska hipertenzija 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL, et al. Usporedba rasporeda pojedinačnih oralnih doza amlodipina u mladih i starijih subjekata. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Učinci amlodipina, dugodjelujućeg dihidropiridinskog antagonista kalcija u hipertenziji starenja: farmakodinamika u odnosu na dispoziciju. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56 Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima i blokatori kalcijevih kanala za koronarnu bolest srca i prevenciju moždanog udara. hipertenzija. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Kombinirana terapija u odnosu na monoterapiju u smanjenju krvnog tlaka: meta-analiza na 11 000 sudionika iz 42 ispitivanja. Am J Med 2009;122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Studija liječenja blage hipertenzije. konačni rezultati. JAMA 1993;270:713-24.
59 SAD Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Smjernice za industriju: populacijska farmakokinetika, veljača 1999. Dostupno na: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

AKTUALNA TEMA

EKVIVALENTNOST GENERIČKIH LIJEKOVA: FARMACEUTSKI ASPEKTI

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofeev

Moskovska medicinska akademija. I. M. Sečenova

TEST OTAPANJA

Farmakokinetički testovi su prilično skupi i dugotrajni. Stoga se posljednjih godina aktivno raspravljalo o primjenjivosti poznatog testa “otapanja” iz farmakopejske analize za utvrđivanje bioekvivalencije generičkih lijekova.

Naravno, postoji problem korelacije između rezultata provedenih eksperimenata u vitro I u vivo, budući da takvu korelaciju nije uvijek moguće otkriti. Štoviše, unatoč jasnim razlikama u brzini otpuštanja u vitro, značajne razlike u bioraspoloživosti možda neće biti otkrivene, i obrnuto – isti pokazatelji testa „otapanja“ ne određuju uvijek bioekvivalenciju generičkih lijekova. Međutim, poznato je da u slučaju terapijske neekvivalencije lijekova često postoji razlika u brzini otpuštanja djelatne tvari iz oblika lijeka, što opravdava korištenje testa „otapanja“ kao alternative farmakokinetički testovi.

Za čvrsti oralni oblici doziranja(tablete, dražeje, kapsule, granule) test topljivosti jedan je od najvažnijih kriterija kvalitete. Zapravo, njegova upotreba u analizi lijekova

AKTUALNA TEMA

lijeka te se u RD pokušava uvesti test koji bi uz ocjenu farmaceutske ekvivalentnosti omogućio barem približnu procjenu bioekvivalencije.

Poznato je da dvije skupine čimbenika utječu na oslobađanje ljekovite tvari iz pripravka.

1. Fizikalna i kemijska svojstva tvari
cije.

1. 
   Topljivost tvari.
2. 
   Veličina čestica tvari.
3. 
   kristalno stanje materije.

2. Čimbenici ovisni o lijekovima
oblicima.

1. 
   Tehnologija proizvodnje.
2. 
   Pomoćne tvari.

Smjernice američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) 6 za industriju ispitivanja otapanja i dokumenti Svjetske zdravstvene organizacije koriste biofarmaceutsku klasifikaciju lijekova predloženu 1995. Ova se klasifikacija temelji na dva važna svojstva tvari lijeka: topljivost i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu. Prihvaćeno je da je tvar "dobro topljiva" ako se pri temperaturi od 37 ± 1 °C i pH vrijednostima od 1,2-6,8 najveća (od onih dostupnih na tržištu) doza aktivne tvari otapa u 250 ml pufera. Tvar se također smatra "dobro apsorbiranom" ako se najmanje 85% doze apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, prema procjeni ravnoteže mase ili usporedbom s intravenskom primjenom.

U skladu s ovim kriterijima razlikuju se 4 skupine tvari:

1. 
   Dobro se otapaju i apsorbiraju.
2. 
   Slabo topljiv i dobro apsorbiran.
3. 
   Dobro se otapaju, a slabo apsorbiraju.
4. 
   Slabo topljiv i slabo apsorbiran.

Za lijekove 4. skupine poželjno je koristiti parenteralne načine primjene.

Lijekovi 2. skupine klasični su objekti za istraživanje na testu "otapanja", budući da je za njih tehnologija proizvodnje od najveće važnosti: veličina čestica tvari, njezino kristalno stanje, vrsta i svojstva doziranja. oblik.

6 www. FDA. gov.

Pritom se postavlja pitanje potrebe korištenja testa "otapanja" za tvari 1. i 3. skupine. Svojstva oblika doziranja, veličina čestica i kristalno stanje tvari u ovom slučaju ne utječu značajno na otpuštanje djelatne tvari. Štoviše, u 1. skupini uopće nema "uskih grla". Međutim, FDA u ovom slučaju ukazuje da se test isplati provesti, a ako se aktivna tvar oslobodi u 15 minuta za najmanje 85%, tada možemo reći da otapanje ne utječe na bioraspoloživost, budući da će odlučujući faktor u ovom slučaju biti biti brzina pražnjenja želuca.

Što se tiče test korelacije u vivo I u vitro FDA ukazuje da je vjerojatnije da će se takva korelacija naći za 2. skupinu, a manje za 1. i 3. skupinu.

Postavlja se sljedeće pitanje: jesu li testovi otapanja provedeni u okviru RD-a dovoljni da se na temelju njihovih rezultata donese zaključak o bioekvivalenciji? Ocjenjivanje lijekova prema testu "otapanja" u farmakopejskoj analizi provodi se u jednoj vremenskoj točki. To je obično 45 minuta, osim ako nije drugačije navedeno u RD-u za određeni lijek. Brojni su autori pokazali da je analiza jedne točke nedostatna za usporedbu generičkih lijekova. Takva analiza daje samo približnu ideju o stupnju otpuštanja aktivne tvari. Štoviše, svaki proizvođač, sukladno općim farmakopejskim zahtjevima, može samostalno odabrati medij za otapanje i brzinu vrtnje miješalice ili košarice. A ako ne uspije proizvesti kvalitetan generik (bioekvivalent originalnom lijeku), može jednostavno povećati brzinu miješanja kako bi dosegao poslovičnih 70% otapanja u 45 minuta.

Stoga, kada se koristi test otapanja za procjenu bioekvivalencije, treba dobiti nekoliko vremenskih točaka, na temelju kojih se gradi krivulja otpuštanja, a istraživanje ispitivanog i referentnog lijeka treba provesti pod istim uvjetima. Smjernice SZO pokazuju da u nekim slučajevima usporedba profila otapanja testiranog i originalnog lijeka može poslužiti kao temelj za zaključak o njihovoj bioekvivalenciji.

Još jedno pitanje: kada se može uspostaviti bioekvivalencija može se ograničiti

VEDOMOSTI NTs ESMP, 1, 2007

test otapanja? WHO preporuča da se prvo usredotočite na brzinu otapanja: moguće je ne provoditi farmakokinetičke studije ako se lijek vrlo brzo (barem 85% u 15 minuta) ili brzo (barem 85% u 30 minuta) oslobađa iz doze. oblik. Drugo, također se mora dokazati sličnost profila otpuštanja testa i originalnih pripravaka (osim u slučaju "najmanje 85% u 15 minuta" - vidi dolje).

U farmakokinetičkim studijama krivulja mora sadržavati najmanje 2 točke za fazu povećanja koncentracije i najmanje 5 za fazu njezina pada. Na krivulji otapanja koncentracija samo raste, pa broj točaka treba birati ovisno o tome koji se lijek analizira i koju ljekovitu tvar sadrži. Za lijekove skupine 1 i 3, FDA preporučuje uzorkovanje svakih 5-10 minuta. To znači da pri analizi lijekova s ​​nemodificiranim otpuštanjem unutar 60-70 minuta, na krivulji otapanja treba biti najmanje 6 točaka. Za usporedbu dvaju profila otapanja potrebna je analiza 12 ispitnih jedinica i 12 inovatorskih jedinica.

Za usporedbu profila otpuštanja, FDA preporučuje korištenje, posebno, metode neovisne o modelu izračunavanjem dva parametra: faktora razlike (/,) i faktora sličnosti (f 2 ) .

Faktor razlike pokazuje razliku između krivulja kao postotak i izračunava se pomoću sljedeće formule:

I IVC

x 100,

A= L

Z*r

Gdje: P - broj vremenskih točaka R t - oslobađanje iz referentnog lijeka u točki t, %;

T t - oslobađanje od pripreme testa na točki t, %.

Faktor sličnosti procjenjuje sličnost dviju krivulja u postocima i izračunava se formulom:

/, = 50 x l g

t = 1

Smatra se da nema razlike između krivulja ako:

• 
  faktor razlike uzima vrijednosti od 0 do 15;
• 
  faktor sličnosti ima vrijednosti od 50 do 100.

U tom slučaju moraju biti ispunjeni sljedeći uvjeti:

• 
  broj vremenskih točaka koje se uzimaju u obzir mora biti najmanje 3;
• 
  uvjeti ispitivanja za oba pripravka trebaju biti isti, a uzorkovanje treba provoditi u istim vremenskim intervalima;
• 
  nakon postizanja razine otpuštanja od 85% oba lijeka, mogu se uzeti u obzir sve točke do ove razine i jedna sljedeća točka;
• 
  koeficijent varijacije za prvu vremensku točku ne smije biti veći od 20%, a za sljedeće točke ne više od 10%.

SZO preporučuje da se za usporedbu profila oslobađanja koristi samo faktor sličnosti. Isti se parametar razmatra iu Smjernicama. Dokumenti također pokazuju da ako 85% ili više lijeka prijeđe u otopinu unutar 15 minuta, tada se kinetika otapanja smatra ekvivalentnom bez matematičke procjene.

Putevi primjene ljekovitih tvari omogućuju nam da se približimo definiciji takve stvari kao što je bioekvivalencija. Ima smisla odrediti ga samo za lijekove koji imaju sustavni učinak. Problem bioekvivalencije usko je povezan s pojavom generičkih lijekova. Kako je pokazala analiza farmaceutskog tržišta u mnogim zemljama, značajan dio prometa ne čine originalni proizvodi, već njihove jeftinije kopije ili analoge (tzv. generički oblici, odnosno generici). U Sjedinjenim Državama generici čine više od 12% prodaje lijekova, u zapadnoj Europi ta se brojka kreće od 30 do 60%, u Rusiji - do 90%83.
Jedan od prvih zakona koji je regulirao proizvodnju generičkih lijekova može se smatrati zakon donesen 1938. godine u SAD-u53. Prva suvremena definicija ovog pojma predložena je u Francuskoj 1986. Generici su shvaćeni kao „kopije originalnog lijeka čija je proizvodnja i prodaja moguća nakon isteka patenta koji štiti inovativni lijek“84. Kasnije je uvedeno pojašnjenje: „Proizvod određenog proizvođača, bitno sličan izvornom proizvodu, predstavljen u istom obliku doziranja i istog kvalitativnog i kvantitativnog sastava djelatnih sastojaka i bioekvivalencije kao originalni proizvod”85.
Međutim, očito je da ti zahtjevi u nekim slučajevima mogu biti nedostatni za određivanje terapijske ekvivalentnosti dvaju lijekova.
Jedna od najčešćih definicija pojma "generički" jest da se radi o lijeku registriranom na temelju nepotpunog dosjea (skupa registracijskih dokumenata). Drugim riječima, u svjetskoj praksi generici se u velikoj većini slučajeva ne testiraju u klinici. U nedavnoj prošlosti, dopuštenje za njihovu upotrebu provedeno je na temelju pretpostavke: "Ako su sastav i oblik doziranja reproduciranog lijeka vrlo bliski onima izvornika, tada bi i terapijska svojstva trebala biti slična." Međutim, s vremenom su zahtjevi povezani s potvrđivanjem terapijske istovjetnosti generičkih lijekova s ​​njihovim inovativnim pandanima postali stroži, tj. lijekovi koji su klinički evaluirani. Postoje sljedeće vrste ekvivalencije:

• Farmaceutski - potpuna reprodukcija sastava i oblika doziranja izvornog lijeka generičkim lijekom. U isto vrijeme, lijekovi koji imaju farmaceutski ekvivalent mogu imati različitu bioraspoloživost, tj. terapijski učinci.
• Farmakokinetika (bioekvivalencija) – sličnost farmakokinetičkih parametara.

• Terapijski - sličan izvornom lijeku, učinkovitost i sigurnost generičkog lijeka u farmakoterapiji.

Pojam "bioekvivalencija" najčešće se koristi za određivanje sličnosti generičkog lijeka s originalnim lijekom. Važnost određivanja bioekvivalencije je zbog sljedećih razmatranja86:

• Originalni lijekovi poznatih farmaceutskih tvrtki proizvedeni su u skladu sa zahtjevima dobre medicinske prakse (GMP); u pravilu su prošli opsežna klinička ispitivanja. Za generičke lijekove može biti teško utvrditi usklađenost sa zahtjevima GMP-a, a klinička ispitivanja ovih lijekova su rijetka.
• Trošak sirovina za generičke lijekove iznosi oko 50% troška proizvodnje, što može potaknuti beskrupulozne proizvođače da traže jeftinije (i nekvalitetnije) sirovine. Dodatni materijalni troškovi u proizvodnji generičkih lijekova mogu biti povezani sa zemljopisnom udaljenošću od tvrtki koje proizvode visokokvalitetne sirovine.
• Pri izradi generičkih lijekova treba zahtijevati očuvanje izvornog sastava pomoćnih tvari, što međutim nije uvijek poznato. Primjena pomoćnih tvari u generičkim lijekovima regulirana je temeljem preporuka Svjetske zdravstvene organizacije87,88.

Bez obzira na proizvođača, generički oblici, kao i originalni proizvodi, moraju podlijegati sljedećim zahtjevima:

• kvaliteta;
• učinkovitost;
• sigurnost.

Ako su rezultati bioekvivalencije pozitivni, smatra se da opsežna klinička ispitivanja nisu potrebna, budući da je terapijski učinak djelatne tvari generičkog lijeka poznat i odgovara onom originalnog lijeka89. Studija bioekvivalencije omogućuje "izjednačavanje" originalnog skupog farmaceutskog proizvoda i jeftinog generičkog lijeka90.
Treba napomenuti da trenutno postoje različite metode za određivanje bioekvivalencije lijekova koje je razvilo Farmakološko povjerenstvo Ministarstva zdravstva Ruske Federacije91, US FDA92, Svjetska zdravstvena organizacija, Europska agencija za procjenu lijekova93, kao i kao i drugi međunarodni i nacionalni dokumenti.
Prema zahtjevima Farmakološkog odbora Ministarstva zdravstva Rusije, "dva lijeka su bioekvivalentna ako osiguravaju istu bioraspoloživost lijeka". Slične zahtjeve postavlja i Skandinavsko liječničko vijeće94. Očito je da takav

formulacija nije dostatna jer ne uzima u obzir vrijeme za postizanje maksimalne koncentracije, brzinu izlučivanja lijekova. Strožu definiciju daje WHO: "Dva su farmaceutska proizvoda bioekvivalentna ako su farmaceutski ekvivalentna i njihovi parametri bioraspoloživosti (stopa i stupanj dostupnosti) nakon primjene u istoj molarnoj dozi slični su u onoj mjeri u kojoj se njihovi učinci mogu očekivati biti u biti isti." Slične zahtjeve nameće i FDA, dok se bioekvivalencija provjerava nemodelnom metodom izravno iz farmakokinetičkih krivulja (Slika 1.31); razmatraju se sljedeći parametri95:

• AUC0-t - površina ispod farmakokinetičke krivulje od trenutka primjene farmakološkog lijeka do vremena t;
• AUC0-™ - površina ispod farmakokinetičke krivulje od trenutka primjene farmakološkog lijeka do vremena

(beskonačnost);

• vrijednost maksimalne koncentracije St, ^ i vrijeme potrebno za njezino postizanje T ^ ^;
• bioraspoloživost, izračunata kao omjer površina ispod farmakokinetičkih krivulja (vidjeti sliku 1.9).

Riža. 1.31. Primjeri bioekvivalentnih (a) i nebioekvivalentnih (b) farmakokinetičkih krivulja za originalni lijek (1) i generički (2)
Kao što proizlazi iz gore navedenih zahtjeva, uzima se u obzir ne samo unos, već i izlučivanje farmakološkog pripravka.
Smjernice o bioekvivalenciji koje je razvila FDA stavljaju veliki naglasak na dizajn studije. Dizajn se provodi metodom dvostruko slijepog križanja parne usporedbe AB/BA. Proučava se i učinak jednokratne primjene lijeka i učinak dugotrajne terapije.
Smjernice WHO-a za određivanje zamjenjivosti sličnih lijekova dostupnih iz različitih izvora (tzv. multisource drugs) napominju da se bioekvivalencija najčešće koristi za potvrdu terapijske istovjetnosti. Međutim, mogući su i drugi pristupi.

dy. Konkretno, možemo govoriti o usporednom određivanju farmakodinamičkih karakteristika (tj. farmakoloških svojstava, na primjer, širenje zjenice, promjene u otkucajima srca ili krvnog tlaka), ograničenim usporednim kliničkim ispitivanjima, in vitro testovima, na primjer, određivanju topljivosti oblik doziranja (test otapanja), uključujući u obliku profila otapanja utvrđenog na nekoliko točaka. Međutim, konzistentnost rezultata dobivenih in vitro i in vivo manjim je dijelom određena topljivošću ljekovitih tvari u vodi, a većim dijelom njihovom propusnošću kroz stijenku tankog crijeva (tablica 1.22.), stoga postoji je "zlatni standard" tvari čija je propusnost dobro proučena (tablica 1.23).
Tablica 1.22. Korelacija biofarmaceutskih parametara u pokusima in vitro i in vivo za lijekove s trenutačnim otpuštanjem djelatne tvari

Klasa droge	Topljivost	Propusnost	Korelacija parametara in vitro i in vivo
ja	visoko	visoko	Postoji ako je brzina otapanja niža od brzine izlaska iz želuca, inače je korelacija slaba ili je nema
II	Niska	visoko	Postoji ako su in vitro i in vivo stope otapanja iste, pod uvjetom da doza nije previsoka
III	visoko	Niska	Korelacija je određena apsorpcijom (propusnošću), korelacija s topljivošću je slaba ili je nema
IV	Niska	Niska	Korelacija je slaba ili je nema

Tablica 1.23. Preporučeni markeri za klasifikaciju propusnosti djelatnih tvari u generičkim lijekovima
Marker	Propusnost	Bilješke
a-metildopa	Niska	Nosač aminokiselina
antipirin	visoko	Oznaka propusnosti
Atenolol	Niska	Standard međustanične propusnosti
Verapamil	visoko	-
Hipotiazid	Niska	Klasa IV (tablica 1.22)
karbamazepin	visoko	-
Ketoprofen	visoko	-
Kofein	visoko	-
Manitol	visoko	Oznaka granice propusnosti
metoprolol	visoko	Interni standard od niske do visoke propusnosti
naproksen	visoko	-
Polietilen glikol	Niska (molekularna težina 4000) do visoka (molekulska težina 400)	Može se koristiti kao neupijajući marker

Tablica 1.23. Završetak

Propusnost

propanolol

interni standard

teofilin

Klasa IV (tablica 1.22)

Nije potreban poseban dokaz terapijske ekvivalentnosti ako su svi kemijski (npr. profil nečistoća), farmaceutski (npr. stabilnost) i proizvodni parametri u skladu s onima iz odabrane reference. Drugim riječima, smatra se da sukladnost tehničkih parametara sama po sebi jamči terapijsku istovjetnost.
Napominjemo da je riječ o usporednim ispitivanjima s lijekovima čija se terapijska vrijednost smatra dokazanom. S tim u vezi, postavlja se pitanje izbora referentnog lijeka, inače standarda, odnosno "komparatora" u terminologiji SZO. Opće je prihvaćeno da se bioekvivalencija generičkog lijeka treba uspoređivati ​​s originalnim proizvodom. No, problem je u tome što je za lijekove koji su dugo u prodaji teško utvrditi koji je konkretni "brend" prvi izašao na svjetsko tržište. U nekim slučajevima, inovativni lijek je poznat, ali se prestao proizvoditi, pa su stoga njegovi uzorci praktički nedostupni za upotrebu u usporednim ispitivanjima. Postoji nekoliko razloga za ovu situaciju: to su prodaja ili razmjena patenata, spajanje farmaceutskih tvrtki, neformalni sporazumi između tvrtki o podjeli tržišnih segmenata itd.
Imajući to na umu, naširoko se koriste alternativni pristupi izboru standarda. Često se vode lijekom ove serije, prvim registriranim u bilo kojoj zemlji (a ne u svijetu), ili analogom koji je dobio najšire priznanje među liječnicima i pacijentima (tzv. tržišni lider). Jasno je da s ovim pristupom u različitim zemljama izbor standarda može biti različit. Osim toga, i prvi registrirani lijek i tržišni lider u određenoj zemlji mogu i sami biti generici. Ova situacija posebno je karakteristična za bivše socijalističke zemlje. U tim slučajevima registracija novih generičkih lijekova nalikuje fotokopiranju kopija, što, kao što znate, dovodi do tekstova ili crteža koji sve manje nalikuju izvorniku. Na temelju ovih razmatranja, mnogo je posla učinjeno unutar WHO-a kako bi se identificirali inovativni proizvodi koji se mogu koristiti kao "zlatni standard" u određivanju bioekvivalencije61, 96.
Godine 1999. prva verzija popisa usporednika, koji je sadržavao gotovo 300 pozicija, raspravljala je na sastanku stručnog odbora SZO, odobrila ga je i uključila s potrebnim objašnjenjima.

niyami u tekstu završnog dokumenta. Popis je podijeljen na dva gotovo jednaka dijela. Prvi od njih (popis A*) sadrži stvarne preporučene usporedbe. Drugi dio (Lista B) je ostatak, koji uključuje lijekove za koje se nisu mogle pronaći referentne "marke", na primjer, digoksin, rezerpin, fenobarbital tablete, kao i lijekove za koje možda nisu potrebni posebni dokazi o istovjetnosti ( paracetamol, klorokin itd.). Popis komparanata (tj. popis A) objavljen je u WHO Bulletin68.
Drugi dio popisa (lista B) pojavit će se kao dodatak izvješću povjerenstva stručnjaka. Treba naglasiti da u procesu korištenja preporuka Svjetske zdravstvene organizacije u ovom području drugi dio popisa (lista B) nema ništa manje važnu ulogu od prvog, što je vidljivo iz sheme odlučivanja o izboru usporednog lijeka. .

Problem bioekvivalencije usko je povezan s pojavom generičkih lijekova. Za usporedbu generičkih lijekova s ​​originalnim, proučava se njihova farmakokinetička ekvivalentnost ili bioekvivalencija.
Ova studija uključuje određivanje nekoliko parametara koji odražavaju procese apsorpcije, distribucije i izlučivanja iz tijela uspoređivanih lijekova:

1. vrijednosti površina ispod farmakokinetičkih krivulja;
2. njihov odnos;
3. vrijednost maksimalne koncentracije lijeka i vrijeme potrebno za njezino postizanje.

Pri odabiru referentnog lijeka (komparatora) vode se popisom referentnih lijekova - "zlatnih standarda" terapije, koji su izradili stručnjaci SZO.

• To nema nikakve veze s ljekarničkim popisima otrovnih i jakih lijekova.

Generički lijek mora ispunjavati sljedeće zahtjeve:

• sadrže istu djelatnu tvar u istoj dozi i obliku kao izvorni lijek;
• biti identičan izvornom lijeku u smislu potencije;
• imati iste indikacije za uporabu kao i originalni lijek;
• biti bioekvivalentan izvornom lijeku (tj. nakon oralne primjene ista količina lijeka mora imati istu koncentraciju u krvi kao originalni lijek).

Ako lijekovi nisu ekvivalentni u biološkom smislu zbog različitih tehnika proizvodnje i/ili prisutnosti nejednakih pomoćnih i pomoćnih tvari, tada može doći do razlike (neekvivalencije) njihovog terapijskog učinka. Stoga, kada se uspoređuju lijekovi različitih tvrtki, glavne farmakološke karakteristike su koncepti bioekvivalencije, farmaceutske ekvivalentnosti i alternativne, terapijske ekvivalentnosti.

Farmaceutski ekvivalentni lijekovi - pripravci u istom obliku doziranja koji sadrže iste djelatne tvari u istoj količini, a udovoljavaju zahtjevima istih ili sličnih normi. U Sjedinjenim Američkim Državama, lijekovi se smatraju farmaceutski ekvivalentnim ako sadrže iste djelatne sastojke u istom obliku doziranja, namijenjeni su za isti način primjene i identični su po jačini ili koncentraciji djelatnih tvari.

Farmaceutski alternativni lijekovi - lijekovi koji sadrže istu ljekovitu tvar, ali se razlikuju po kemijskom obliku te tvari (različite su soli, esteri ili kompleksi tih tvari), obliku doziranja ili jačini djelovanja.

Bioekvivalentni lijekovi - lijekovi koji daju istu koncentraciju djelatnih tvari u krvi i tkivima tijela kada se lijekovi daju u jednakoj dozi na isti način.

U EU se dva lijeka smatraju bioekvivalentnima ako su farmaceutski ekvivalentni ili alternativni i ako je njihova bioraspoloživost (brzina i opseg apsorpcije) nakon primjene u istoj molarnoj dozi slična do te mjere da su njihova učinkovitost i sigurnost u osnovi isti.

U SAD-u, bioekvivalentni lijekovi definirani su kao farmaceutski ekvivalentni ili alternativni lijekovi koji imaju usporedivu bioraspoloživost kada se testiraju u sličnim eksperimentalnim uvjetima.

Bioekvivalencija znači da generički lijekovi koji su bioekvivalentni originalu daju isti farmakodinamski učinak, istu učinkovitost i sigurnost terapije lijekovima.

Studija bioekvivalencije nužna je kako bi se potvrdila kvaliteta generičkih lijekova i njihova usklađenost s originalnim lijekom.

Bioekvivalentni pripravci su terapijski ekvivalentni.

Terapijski ekvivalentni lijekovi - lijekovi koji sadrže istu djelatnu tvar ili ljekovitu tvar, a prema rezultatima kliničkih studija imaju istu učinkovitost i sigurnost. U određivanju terapijske ekvivalencije, lijek koji se proučava uspoređuje se s lijekom čija je učinkovitost i sigurnost već utvrđena i općeprihvaćena.

Lijekovi se mogu smatrati terapijski ekvivalentnima samo ako su farmaceutski ekvivalentni. U ovom slučaju može se očekivati ​​da će imati isti klinički učinak i istu sigurnost kada se daju pacijentima.

Koncept bioraspoloživosti usko je povezan s konceptom bioekvivalencije.

Bioraspoloživost - dio lijeka koji ulazi u sustavnu cirkulaciju ekstravaskularnim putem primjene.

S intravaskularnom primjenom, tvar lijeka u potpunosti ulazi u krvotok, a njegova bioraspoloživost je 100%. S drugim načinima primjene (čak i intramuskularno i supkutano), bioraspoloživost gotovo nikada ne doseže 100%, budući da lijek mora proći kroz brojne biološke stanične membrane (želučana sluznica, jetra, mišići itd.), a samo dio ulazi u sustav. Cirkulacija. Učinak lijeka uvelike ovisi o tome koliko je velik ovaj dio.

Čimbenici koji utječu na bioraspoloživost:

• put primjene lijeka;
• Individualne karakteristike tijela pacijenta;
• Stanje gastrointestinalnog trakta, kardiovaskularnog sustava, jetre, bubrega;
• biofarmaceutski čimbenici (oblik doziranja, sastav pomoćnih tvari, značajke tehnologije proizvodnje lijeka).

Pripravci koji sadrže iste ljekovite tvari, ali ih proizvode različite farmaceutske tvrtke, mogu značajno varirati u bioraspoloživosti. Razlike u bioraspoloživosti dovode do razlika u terapijskoj učinkovitosti i različite učestalosti i težine nuspojava.

3.5.1. OSNOVNI KONCEPTI

Koncept bioekvivalencije usko je povezan s konceptom bioraspoloživosti. Dva lijeka smatraju se bioekvivalentnima ako nakon primjene u istoj dozi i istom obliku doziranja osiguravaju istu bioraspoloživost ljekovite tvari.

Prema propisima SZO (1994., 1996.) i EU (1992.) razlike u farmakokinetičkim parametrima za bioekvivalentne lijekove ne bi smjele prelaziti 20%.

Trenutno je studija bioekvivalencije glavna vrsta biomedicinske kontrole kvalitete generičkih lijekova. Uvođenje određivanja bioekvivalencije kao metode omogućuje donošenje razumnog zaključka o kvaliteti, djelotvornosti i sigurnosti uspoređivanih lijekova na temelju manjeg broja primarnih informacija iu kraćem vremenu nego u kliničkim ispitivanjima.

Do danas postoje propisi za proučavanje bioekvivalencije SZO (1996.), EU (1992.), Ruske Federacije (1995., 2000.). Oni iznose glavna opravdanja za provođenje studija bioekvivalencije. Ove studije moraju se provesti ako postoji rizik od nedostatka bioekvivalencije ili rizik od smanjenja farmakoterapijskog učinka i kliničke sigurnosti lijeka.

Na primjer, lijekovi se nužno procjenjuju za liječenje stanja u kojima je potreban zajamčeni terapeutski učinak; lijekovi s malom terapeutskom širinom; lijekovi čija je farmakokinetika komplicirana smanjenjem apsorpcije za manje od 70% ili s visokom eliminacijom (više od 79%); pripravci s nezadovoljavajućim fizičkim i kemijskim svojstvima (niska topljivost, nestabilnost, polimorfizam); lijekovi s dokumentiranim dokazima o postojanju problema bioraspoloživosti.

Studije bioekvivalencije (farmakokinetičke ekvivalencije) nikako se ne smiju smatrati alternativom testovima farmaceutske ekvivalencije – ekvivalentnosti generičkih lijekova u smislu kvalitativnog i kvantitativnog sastava lijekova, procijenjenog farmakopejskim testovima, budući da farmaceutska ekvivalencija ne jamči farmakokinetičku ekvivalenciju. Istodobno, studije bioekvivalencije sugeriraju da generički lijekovi koji su bioekvivalentni originalu pružaju jednaku učinkovitost i sigurnost farmakoterapije, odnosno da su terapijski ekvivalenti.

Procjena bioekvivalencije temelji se na rezultatima proučavanja relativne bioraspoloživosti ljekovite tvari u usporednim pripravcima. Studije bioekvivalencije po svojoj su prirodi posebna vrsta farmakokinetičke studije. Prije svega, potrebno je naglasiti da je studija bioekvivalencije kliničko ispitivanje, gdje je predmet istraživanja osoba. Stoga takve studije podliježu istim službenim zahtjevima i propisima kao i sva druga klinička ispitivanja. Tim stručnjaka iz različitih područja trebao bi planirati i provoditi studije za utvrđivanje bioekvivalencije: klinički farmakolozi, kliničari, biokemičari i analitički kemičari. Studije bioekvivalencije trebaju se provoditi u potpunom skladu s načelima dobre kliničke prakse (GLP) kako bi se osigurala kvaliteta prikazanih podataka i zaštitila prava, zdravlje i dobrobit ispitanika.

Studije bioekvivalencije na životinjama nisu široko prihvaćene i ne koriste se široko. Pribjegava im se samo u fazi pretkliničkih studija ili u slučaju proučavanja lijekova namijenjenih uporabi u veterini. U pravilu se pojam "bioekvivalencija" u ovom slučaju zamjenjuje pojmom "farmakokinetička ekvivalencija".

Pri određivanju ekvivalencije antimikrobnih lijekova moguće je koristiti metode in vitro, no u tom slučaju poželjno je da se izraz "bioekvivalencija" ne koristi.

Trenutno Ukrajina ima dovoljnu materijalnu i tehničku bazu, koristi visoko učinkovite metode za određivanje farmakokinetičkih parametara, obučava stručnjake u području studija bioekvivalencije, što omogućuje rješavanje hitnog zadatka procjene učinkovitosti i sigurnosti domaćih i stranih generičkih lijekova.

3.5.2. OBJEKTI ISTRAŽIVANJA

BIOEKVIVALENTNOST

Predmet ispitivanja bioekvivalencije su generički lijekovi namijenjeni ekstravaskularnoj primjeni (oralno, sublingvalno i dr.) uz uvjet da je učinak tih lijekova posredovan pojavom lijeka u sustavnoj cirkulaciji. Kao referentni lijek treba koristiti odgovarajući originalni lijek ili njegov analog koji je našao široku medicinsku primjenu (po mogućnosti onaj koji se proizvodi prema licenci autora originalnog lijeka).

U nekim slučajevima potvrda istovjetnosti nije potrebna. Na primjer, za farmaceutske analoge dopuštenih sustavnih sredstava u obliku otopina - otopine za injekcije, otopine za vanjsku upotrebu, kapi za oči.

Za lijekove na koje nije primjenjiv koncept bioraspoloživosti (lijekovi nesistemskog djelovanja - vanjski, okularni, vaginalni i dr.) preporuča se provođenje usporednih kliničkih ili farmakodinamičkih studija.

3.5.3. STUDIJ STUDIJ

KOD PROUČAVANJA BIOEKVIVALENCIJE

Uzimajući u obzir činjenicu da individualne anatomske i fiziološke značajke mogu značajno utjecati na parametre bioraspoloživosti, kontingent ispitanika koji se ispituju u studiji bioekvivalencije treba biti što homogeniji. Kako bi se smanjila raspršenost dobivenih podataka, ispitivanja lijeka provode se na zdravim dobrovoljcima. Mogu sudjelovati osobe oba spola u dobi od 18 do 55 godina. Tjelesna težina ispitanika ne smije prelaziti granice od 20% dobne fiziološke norme za određeni spol. Poželjno je da su subjekti nepušači. Prije početka istraživanja potrebno je provesti temeljito uzimanje anamneze, kao i pregledati ispitanike standardnim laboratorijskim pretragama kako bi se isključile osobe s oštećenom funkcijom eliminacijskih organa (jetra, bubrezi) i kardiovaskularnog sustava. Prije i tijekom testiranja mogu se provesti posebni medicinski pregledi, čija je potreba uzrokovana osobitostima farmakoloških svojstava ispitivanog lijeka.

U nekim slučajevima, umjesto zdravih dobrovoljaca, u studijsku skupinu su uključeni pacijenti s određenim bolestima. Ova situacija može nastati ako ispitivani lijek ima poznate nuspojave i zdravlje dobrovoljaca može biti ozbiljno oštećeno (primjerice, proučavanje lijekova koji se koriste u onkologiji, u liječenju HIV infekcije itd.).

Najmanji broj subjekata potrebnih za studiju bioekvivalencije je 12. Banka volontera koji ispunjavaju gore navedene kriterije formira se uzimajući u obzir sudjelovanje kandidata u drugim studijama i donacijama. Minimalni razmak između sudjelovanja u drugim studijama i donacije je 3 mjeseca. Svi dobrovoljci moraju biti upoznati sa svrhom i postupkom testiranja, što se dokumentira posebnim „Informiranim pristankom“.

Planiranje i provođenje studije treba se temeljiti na poznavanju farmakokinetike i farmakodinamike ispitivanog lijeka.

Dobrovoljci se pozivaju na ponovno uzimanje anamneze 2 tjedna prije početka ispitivanja. U slučaju da je tijekom razdoblja koje je prethodilo intervjuu volonter bolovao od bilo kakvih bolesti koje mogu utjecati na rezultate istraživanja, ne uključuje se u skupinu ispitanika.

U pripremi za studiju također se biraju zamjenici u slučaju nepredviđene zamjene volontera koji su odustali od studije. Broj duplih je 25% od broja volontera.

Za sve predmete moraju se stvoriti standardni uvjeti i to:

> režim hrane i vode (standardna dijeta 1 dan prije studije i tijekom njezina trajanja);

> potpuno isključivanje uzimanja bilo kojih drugih lijekova 2 dana prije uzimanja studije

očekivane lijekove i tijekom farmakokinetičke studije;

> isključivanje uporabe alkohola, kofeina, opojnih droga, koncentriranih sokova;

> standardni motorički način i dnevna rutina.

Zdravstveno stanje volontera, njihovo pridržavanje režima,

prehranu, pravilno uzimanje uzoraka krvi i obradu nadziru klinički ispitivači.

Studije bioekvivalencije provode se s jednom dozom (po mogućnosti najvišom) danog generičkog lijeka u danom obliku doziranja, čak i ako je prijavljena za registraciju u nekoliko doza. U slučaju oblika lijeka s produljenim djelovanjem, bioekvivalentnost treba provjeriti za svaku dozu zasebno. Procjena bioekvivalencije može se temeljiti kako na podacima dobivenim jednom primjenom lijekova, tako i njihovom višestrukom (tečajnom) primjenom. U potonjem slučaju potrebno je da ispitanici primaju lijekove u istoj pojedinačnoj dozi s istim intervalom doziranja (sukladno uputama za medicinsku upotrebu ovog lijeka) dok se ne postigne stanje dinamičke ravnoteže.

Značajka dizajna studija bioekvivalencije je da svaki od subjekata prima i ispitivani lijek i referentni lijek. Pri odabiru volontera u skupine prednost se daje metodi presjeka sa slučajnom raspodjelom volontera.

Vremenski razmak između uzimanja ispitivanog lijeka i referentnog lijeka ovisi o trajanju cirkulacije lijeka u tijelu i trebao bi iznositi najmanje 6 razdoblja poluživota (T 1/2) - vrijeme nakon završetka prvog razdoblje učenja do početka drugog razdoblja učenja volonteri provode kod kuće, ali se moraju pridržavati ovog zadanog razdoblja.

3.5.4. UZIMANJE UZORAKA KRVI TIJEKOM STUDIJE

BIOEKVIVALENTNOST

Biomaterijal u kojem treba odrediti koncentraciju lijeka u studijama bioekvivalencije je plazma, serum ili cijeli

krv. Shema uzorkovanja, kao i u svakoj farmakokinetičkoj studiji, određena je oblikom krivulje koncentracije lijeka u vremenu. Što je oblik složeniji, uzorke treba uzimati češće. Vrijeme uzorkovanja treba osigurati da se za svaki fragment farmakokinetičke krivulje dobije nekoliko točaka - najmanje dvije za fazu početnog porasta koncentracije i najmanje pet za fazu njezina pada. Ukupno trajanje praćenja koncentracije lijeka mora biti najmanje 4 puta dulje od poluvijeka.

Prilikom uzimanja uzoraka krvi potrebno je strogo poštivati ​​sljedeće uvjete:

> krv se uzima iz kubitalne vene kroz poseban kubitalni kateter;

> prvi dio krvi (početni, odnosno prije uzimanja lijeka) uzima se ujutro natašte 5-10 minuta nakon ugradnje katetera u kubitalnu venu;

> vrijeme naknadnog uzorkovanja je u skladu s programom ispitivanja i ovisi o farmakokinetici ispitivanog lijeka;

> uzorci krvi su pažljivo označeni (šifra subjekta, broj uzorka i naziv lijeka);

> vremenski razmak između uzorkovanja krvi i obrade krvi ne smije biti duži od 5 minuta;

> uzorke plazme ili seruma treba čuvati na temperaturi koja ne prelazi -20 °C;

> prvi obrok je dopušten najranije 4 sata nakon uzimanja lijeka;

> u slučaju nepredviđenih situacija koje isključuju mogućnost "vađenja krvi u zadanom vremenskom intervalu, rad s subjektom se nastavlja, ali šifrirana epruveta ostaje prazna.

3.5.5. METODE ODREĐIVANJA KONCENTRACIJE LIJEKOVA U UZORCIMA KRVI U PROUČAVANJU BIOEKVIVALENCIJE

Za određivanje koncentracije lijekova u plazmi, serumu ili punoj krvi mogu se koristiti različite metode (fizikalno-kemijske, imunološke, mikrobiološke itd.) koje daju mogućnost pouzdanog praćenja koncentracije lijeka u odabranim uvjetima farmakokinetike. proučavanje, posebice njegovo trajanje i odgovaranje Opći zahtjevi selektivnost, točnost, ponovljivost.

Ako se zbog presistemske eliminacije lijeka ne detektira u krvi u nepromijenjenom stanju i (ili) nema biološku aktivnost (prolijek), potrebno je odrediti koncentraciju biološki aktivnog metabolita, a ne predlijek.

3.5.6. ANALIZA FARMAKOKINETIKE

PODACI. OCJENA BIOEKVIVALENCIJE

Procjena bioraspoloživosti lijeka ili njegovog glavnog biološki aktivnog metabolita (ako su ispitivani lijekovi prolijekovi) temelji se na usporedbi vrijednosti farmakokinetičkih parametara dobivenih analizom krivulja "koncentracija C - vrijeme t" za ispitivani lijek i referentni lijek.

Pojedinačne vrijednosti površine ispod krivulja "koncentracija - vrijeme" - AUC (kako unutar trajanja promatranja koncentracije lijeka - AUQ, tako iu rasponu od 0 do ° ° - AUCL), maksimalna koncentracija C max i vrijeme za njegovo postizanje f max treba izračunati prema podacima "koncentracija - vrijeme", utvrđenim za svakog subjekta za svaki od ispitivanih lijekova. Vrijednosti parametara A11C g, C max i t max mogu se procijeniti kao metode modela (opisivanjem podataka "koncentracija lijeka - vrijeme" matematički model), te nemodelnim metodama (najveća od izmjerenih vrijednosti koncentracije - Smax i odgovarajuće vrijeme opaženog maksimuma - imax). Vrijednost AUC* izračunava se metodom običnih ili logaritamskih trapeza. Vrijednosti AUCL određuju se formulom: AUCL = AUC t + C t /K el gdje su C t i K e1 izračunate vrijednosti koncentracije lijeka u posljednjem uzorku odnosno konstanta eliminacije. Za izračunavanje C t i K e i, konačni (monoeksponencijalni) dio farmakokinetičke krivulje opisuje se korištenjem nelinearne regresijske analize ili ravnolinijske jednadžbe u In C - t koordinatama korištenjem metode linearne regresije.

Uz dovoljno dugo trajanje promatranja, kada je AUC t > > 80% AUCoo, vrijednosti AUC* treba koristiti za procjenu potpunosti apsorpcije ispitivanog lijeka, i pod uvjetom da AUCj Naknadna analiza farmakokinetičkih podataka uključuje izračun pojedinačnih omjera AUC t ili AUC, (odnosno f i f - procjene relativnog stupnja apsorpcije) i C max (/") za sve oblike doziranja, omjeri C max /AUC* ili C max /AUCoo kao karakteristike brzine apsorpcije - za konvencionalne oblike, a za oblike produljenog djelovanja - razlike između vrijednosti C max i minimalna koncentracija C min se odnosi na integralnu prosječnu koncentraciju C ss = AUC t /t, gdje je t trajanje praćenja koncentracije ljekovite tvari.

Procjena bioekvivalencije provodi se prema parametrima AUCf ili AUC^, kao i C max - za sve oblike doziranja, prema parametrima C max / AUC f ili C raax / AUCoo - za konvencionalne oblike i prema parametru (C max - C min) / C ss - za oblike produljenog djelovanja.

Lijekovi se smatraju bioekvivalentnima ako je interval pouzdanosti od 90% za geometrijsku sredinu izračunatu za pojedinačne omjere logaritamski transformiranih vrijednosti svakog od navedenih farmakokinetičkih parametara (s iznimkom Cmax), za ispitivani lijek u odnosu na one za referencu. lijek, je unutar 0,80...1,25. Za C max, odgovarajuće granice su 0,70 ... 1,43. Granice navedenog intervala pouzdanosti izračunavaju se pomoću dva jednostrana testa (poželjno Schuirmannovom metodom) nakon logaritamske transformacije vrijednosti farmakokinetičkih parametara.

Ako je naznačeni interval pouzdanosti za parametre AUC* ili AUCoo izvan navedenih granica, proizvodi se smatraju nebioekvivalentnima.