כיום, הושג מספר לא מבוטל של אנטגוניסטים של חומצה פולית. בהתאם למבנה שלהם, הם מחולקים למעכבים תחרותיים ולא תחרותיים.

השפעת מפעילים ומעכבים על פעילות האנזים

עדויות על פעולתם של מעכבי אנזימים שונים הממירים אנגיוטנסין במחלות שונות

העניין בחסימה התרופתית הישירה של רנין פעיל נקבע על ידי הצורך לבטל את ההשפעות ההמודינמיות והרקמות שלו, שמתממשות בעיקר באמצעות אינטראקציה עם קולטני פרונין. השליטה בפעילות הרנין מאפשרת להסתמך על בקרה יעילה של רוב מרכיבי מערכת הרנין-אנגיטסין-אלדוסטרון. בהקשר זה, מעכב הרנין הישיר אליסקירן, אשר הוכח כיעיל בניסויים קליניים מבוקרים גדולים, עשוי להיות יעיל במיוחד במניעת נזק לכליות בחולים עם יתר לחץ דם.

מעכבי האנזים הממירים אנגיוטנסין (מעכבי ACE) וחוסמי קולטן אנגיוטנסין II הם כיום מרכיב חשוב מהותי באסטרטגיית הניהול ארוכת הטווח עבור חולים עם יתר לחץ דם בסיכון גבוה וגבוה מאוד, כמו גם סוכרת מסוג 2, אי ספיקת לב כרונית וכליות כרוניות. מחלה עם פרוטאינוריה. טווח היישום של אנטגוניסטים של אלדוסטרון הוא מעט יותר מצומצם - הם משמשים לטיפול באי ספיקת לב כרונית וסוגים מיוחדים של יתר לחץ דם, בפרט, הנובע מהיפראלדוסטרוניזם ראשוני, וגם לא נחות משילובים סטנדרטיים של תרופות להורדת לחץ דם. כיום, 110 שנים לאחר גילוי הרנין, ניתן לטעון שהחסימה הישירה של השפעותיו רכשה מעמד של גישה עצמאית לטיפול בהורדת לחץ דם, בעלת מספר תכונות שאינן אופייניות לתרופות החוסמות את ה-RAAS. ברמות אחרות.

■ RASILEZ (Rasilesi)

שֵׁם נִרדָף:אליקירן.

השפעה פרמקולוגית.מעכב רנין סלקטיבי בעל מבנה שאינו פפטיד עם פעילות בולטת. הפרשת רנין על ידי הכליות והפעלת ה-RAAS מתרחשת עם ירידה ב-BCC ובזרימת הדם הכלייתית. רנין פועל על אנגיוטנסין, וכתוצאה מכך נוצר אנגיוטנסין I, אשר הופך על ידי ACE לאנגיוטנסין II פעיל. אנגיוטנסין II הוא מכווץ כלי דם רב עוצמה, הממריץ את שחרור הקטכולאמינים, מגביר הפרשת אלדוסטרון וספיגה חוזרת של Na+, מה שמוביל לעלייה בלחץ הדם. עלייה ממושכת באנגיוטנסין II מגרה את הייצור של מתווכים של דלקת ופיברוזיס, מה שמוביל לפגיעה באיברי המטרה. אנגיוטנסין II מפחית את הפרשת רנין על ידי מנגנון משוב שלילי. לפיכך, rasilez מפחית את פעילות רנין בפלזמה בניגוד לאנטגוניסטים של קולטן ACE ואנגיוטנסין. Aliskiren מנטרל את דיכוי המשוב השלילי, וכתוצאה מכך ירידה בפעילות הרנין (ב-50-80% בחולים עם יתר לחץ דם עורקי), וכן את הריכוז של אנגיוטנסין I ואנגיוטנסין II. כאשר נלקח במינון של 150 מ"ג ו-300 מ"ג פעם אחת ביום, ישנה ירידה תלוית מינון בלחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי תוך 24 שעות. השפעה קלינית מתמשכת של ירידה בלחץ הדם (ירידה בלחץ הדם ב-85-90% מהמקסימום) מושגת שבועיים לאחר תחילת הטיפול במינון של 150 מ"ג פעם ביום. מונותרפיה בסוכרת מאפשרת להגיע להורדה יעילה ובטוחה של לחץ הדם; בשילוב עם ramipril, זה מוביל לירידה בולטת יותר בלחץ הדם בהשוואה למונותרפיה עם כל תרופה בנפרד.

אינדיקציות לשימוש.יתר לחץ דם עורקי.

התוויות נגד.רגישות יתר, אנגיואדמה בהיסטוריה בשימוש ב-rasilez, אי ספיקת כבד חמורה, אי ספיקת כליות כרונית חמורה, תסמונת נפרוטית, יתר לחץ דם renovascular, המודיאליזה, שימוש במקביל בציקלוספורין, הריון, הנקה, גיל ילדים (עד 18 שנים).

בקפידה. היצרות חד-צדדית או דו-צדדית של עורקי הכליה, היצרות של העורק של כליה בודדת, סוכרת, ירידה ב-BCC, היפונתרמיה, היפרקלמיה, מצב לאחר השתלת כליה.

אופן היישום והמינון.בפנים, ללא קשר לארוחה, המינון הראשוני והתחזוקה - 150 מ"ג פעם אחת ביום; במידת הצורך, המינון גדל ל-300 מ"ג פעם אחת ביום.

תופעות לוואי.ממערכת העיכול: לעיתים קרובות - שלשולים. מצד העור: לעיתים רחוקות - פריחה בעור. אחרים: שיעול יבש (0.9% לעומת 0.6% בנטילת פלצבו), אנגיואדמה.

טופס שחרור:טבליות 150 מ"ג ו-300 מ"ג מס' 28.

מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) מווסת את לחץ הדם, כמו גם הומאוסטזיס נתרן ומים.

רניןמסונתז על ידי תאי שריר חלקים מיוחדים בדופן העורק האפרנטי של הגלומרולוס הכלייתי (מנגנון juxtaglomerular). שחרור רנין עשוי לנבוע מירידה בלחץ הזילוף הכלייתי ו הפעלה סימפטיתקולטנים p-אדרנרגיים בתאים juxtaglomerular.

ברגע ש רניןנכנס לדם, הוא מפרק אנגיוטנסין המסונתז בכבד לדקפפטיד אנגיוטנסין I. ACE, בתורו, הופך אנגיוטנסין II לאנגיוטנסין II פעיל ביולוגית.

אֵס, המסתובב בפלזמה, ממוקם על פני תאי האנדותל. זהו פפטידאז לא ספציפי המסוגל לבקע דיפפטידים מסוף C ממגוון פפטידים (דיפפטידיל-קרבוקסיפפטידאז). לפיכך, ACE עוזר להשבית קינינים כמו ברדיקינין.

אנגיוטנסין IIיכול להפעיל שני קולטנים שונים (AT 1 ו-AT 2) הקשורים לחלבוני G. ההשפעה המשמעותית ביותר שיש לאנגיוטנסין II על מערכת הלב וכלי הדם מתווכת על ידי קולטני AT 1. אנגיוטנסין II מעלה את לחץ הדם בדרכים שונות:
1) כיווץ כלי דם של תעלות עורקים ורידיות כאחד;
2) גירוי של הפרשת אלדוסטרון, המוביל לעלייה בספיגה מחדש בכלייתית של NaCl ומים, וכתוצאה מכך, לעלייה ב-BCC;
3) עלייה מרכזית בטונוס של מערכת העצבים הסימפתטית, ובפריפריה - שחרור ופעולה מוגברת של נוראפינפרין. עלייה ממושכת ברמות האנגיוטנסין II יכולה להוביל להיפרטרופיה של תאי השריר של הלב והעורקים ולעלייה בכמות רקמת החיבור (פיברוזיס).

א) מעכבי ACE, כגון קפטופריל ואנלפריל, תופסות את האתר הפעיל של אנזים זה, ומעכבות באופן תחרותי את פירוק אנגיוטנסין I. תרופות אלו משמשות ליתר לחץ דם ואי ספיקת לב כרונית. הירידה בלחץ הדם המוגבר נובעת בעיקר מירידה ביצירת אנגיוטנסין II. גם היחלשות פירוק הקינינים, בעלי אפקט מרחיב כלי דם, יכולה לתרום.

בְּ אי ספיקת לבלאחר היישום, נפח הדקות של הלב גדל, מכיוון שבשל הירידה בהתנגדות ההיקפית, עומס האפטר של החדרים פוחת. קיפאון ורידי (preload) יורד, הפרשת אלדוסטרון והטונוס של כלי קיבול ורידי יורדים.

תופעות לוואי. אם הפעלת ה-RAAS נובעת מאובדן אלקטרוליטים ומים (כתוצאה מטיפול במשתנים, אי ספיקת לב או היצרות בעורק הכליה), השימוש במעכבי ACE עלול לגרום תחילה לירידה מוגזמת בלחץ הדם. לעתים קרובות יש תופעת לוואי כמו שיעול יבש (10%), שהסיבה לכך עשויה להיות ירידה בהשבתת קינינים ברירית הסימפונות.

קוֹמבִּינַצִיָה מעכבי ACEעם תרופות משתנות חוסכות אשלגן עלולות להוביל להיפרקלמיה. ברוב המקרים, מעכבי ACE נסבלים היטב ונותנים אפקט טיפולי טוב.

לקראת אנלוגי נתונים חדשים סמיםכוללים ליסינופריל, רמיפריל, quinapril, פוסינופריל ובנזפריל.

ב) אנטגוניסטים של קולטני AT 1 של אנגיוטנסין II (« סארטנים"). חסימה של קולטני AT 1 על ידי אנטגוניסטים מעכבת את הפעילות של אנגיוטנסין II. Losartan הייתה התרופה הראשונה בקבוצת ה"סארטנים", אנלוגים פותחו במהרה. אלה כוללים candesartan, eprosartan, olmensartan, telmesartan, and valsartan. ההשפעות ותופעות הלוואי העיקריות (היתר לחץ דם) זהות לאלו של מעכבי ACE. עם זאת, "סארטנים" אינם גורמים לשיעול יבש, מכיוון שהם אינם מעכבים את פירוק הקינינים.

V) מעכב רנין. מאז 2007, קיים בשוק מעכב רנין ישיר (אליקירן) שיכול לשמש לטיפול ביתר לחץ דם. תרופה זו נספגת בצורה גרועה לאחר מתן פומי (זמינות ביולוגית 3%) ומופרשת לאט מאוד (זמן מחצית חיים 40 שעות). ספקטרום הפעולה שלו דומה לאנטגוניסטים של קולטן AT 1.

הרצאה 2 פרמקולוגיה קלינית של טיפולים ביתר לחץ דם עורקי

הרצאה 2 פרמקולוגיה קלינית של טיפולים ביתר לחץ דם עורקי

יתר לחץ דם עורקי הוא מצב פתולוגי המאופיין בעלייה מתמדת לאורך זמן לחץ דם. הסיבה לעלייה מתמשכת בלחץ הדם בכ-90% מהחולים נותרה לא ברורה. במקרה זה, אנו מדברים על יתר לחץ דם חיוני או יתר לחץ דם. בשנת 2003, המומחים של האגודה האירופית ליתר לחץ דם עורקי (EOAH) והאיגוד האירופאי לקרדיולוגיה (ESC) הציעו סיווג של רמות לחץ הדם במבוגרים (מעל גיל 18), אשר לא עבר שינויים מהותיים עד כה ( טבלה 2.1).

טבלה 2.1.הגדרה וסיווג של רמות לחץ דם (המלצות EOAS-ESC 2003 ו-2007, המלצות לאומיותעל מניעה, אבחון וטיפול ביתר לחץ דם עורקי, עדכון שני, 2004)

מסיווג לחץ הדם עולה כי אין לחץ דם "סף" דיסקרטי המפריד בין יתר לחץ דם לנורמוטניה, והאינדיקציות לטיפול ומידת הפחתת לחץ הדם המתוכננת נקבעות על פי הסיכון הכולל למחלות לב וכלי דם וסיבוכים במחלה. מטופל מסוים. לפיכך, ההחלטה על טיפול תרופתי בחולים עם יתר לחץ דם צריכה להתקבל לא רק על סמך רמת לחץ הדם, אלא גם תוך התחשבות בגורמי הסיכון שזוהו, מצבים פתולוגיים או מחלות נלוות (טבלה 2.2).

2.1. גורמים עיקריים המשפיעים על הפרוגנוזה של חולה עם יתר לחץ דם עורקי (המלצות של EOAS-ESC, 2007)

אני.גורמי סיכון

רמות של לחץ דם סיסטולי (BPs) ולחץ דם דיאסטולי (ADd) I-III דרגה.

רמת לחץ הדם הדופק (בקשישים).

גיל: גברים מעל 55 שנים; נשים מעל גיל 65.

לעשן.

דיסליפידמיה:

כולסטרול כולל >5.0 mmol/l, או

כולסטרול LDL >3.0 mmol/l, או

כולסטרול HDL: אצל גברים<1,0 ммоль/л; у женщин <1,2 ммоль/л, или

טריגליצרידים >1.7 ממול/ליטר.

גלוקוז פלזמה על קיבה ריקה - 5.6-6.9 ממול לליטר.

השמנת יתר בטנית: היקף מותניים בגברים > 102 ס"מ; בנשים מעל 88 ס"מ.

מקרים של ביטויים מוקדמים של פתולוגיה קרדיווסקולרית בהיסטוריה משפחתית (שבץ או התקף לב בגברים - מתחת לגיל 55 שנים, בנשים - עד 65 שנים).

II.נזק לאיברים תת-קליניים

סימנים של היפרטרופיה של LV.

א.ק.ג. (קריטריון סוקולוב-ליון > 38 מ"מ; קריטריון קורנל > 2440 מ"מ-מיליש) או EchoCG (LVMI בגברים > 125 גרם/מ'2; בנשים > 110 גרם\מ'2). *

עיבוי של שכבת המדיה-אינטימאל > 0.9 מ"מ או רובד טרשת עורק בעורק הצוואר.

מהירות ההתפשטות של גל הדופק (עורקי הצוואר - עורקי הירך) >12 מ"ש.

מדד BP קרסול-ברכיאלי<0,9.

עלייה קלה בקריאטינין בפלזמה:

גברים - 115-133 מיקרומול/ליטר;

* - הסיכון הגדול ביותר בהיפרטרופיה קונצנטרית של החדר השמאלי (אם היחס בין עובי דופן ה-LV לרדיוס שלו בדיאסטולה> 0.42);

נשים - 107-124 מיקרומול/ליטר.

ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (<60 мл/мин на 1,73 м 2)** или клиренса креатинина (<60 мл/мин).***

מיקרואלבומינוריה (30-300 מ"ג ב-24 שעות) או יחס אלבומין/קריאטינין: גברים מעל 22 מ"ג/גרם; בנשים מעל 31 מ"ג/גרם קריאטינין.

III.סוכרת

גלוקוז בפלזמה בצום ≥7.0 mmol/l במדידות חוזרות ונשנות.

גלוקוז פלזמה לאחר פעילות גופנית> 11 mmol / l.

IV.מחלות של מערכת הלב וכלי הדם או הכליות

מחלות כלי דם במוח: שבץ איסכמי, שבץ דימומי, התקף איסכמי חולף.

מחלת לב: אוטם שריר הלב, אנגינה פקטוריס, רה-וסקולריזציה כלילית, אי ספיקת לב.

מחלת כליות: נפרופתיה סוכרתית, אי ספיקת כליות(פלזמה קריאטינין בגברים>133 מיקרומול/ליטר; בנשים>124 מיקרומול/ליטר).

מחלות של העורקים ההיקפיים.

רטינופתיה חמורה: שטפי דם או יציאות, נפיחות של הפפילה של עצב הראייה.

ניתן להעריך את ההשפעה המשולבת של מספר גורמי סיכון ומצבים על הפרוגנוזה באופן חצי כמותי על ידי ריבוד סיכון לארבע קטגוריות (סיכון נוסף נמוך, סיכון נוסף בינוני, סיכון נוסף גבוה וגבוה מאוד), כאשר המונח "נוסף" משמעותו סיכון מעל הממוצע (ראה טבלה 2.2).

מידת הסיכון למחלות לב וכלי דם וסיבוכים קובעת את אופי ודחיפותם של אמצעים טיפוליים, ביניהם הטיפול התרופתי תופס מקום מרכזי (טבלה 2.3). לפיכך, ההגדרה של יתר לחץ דם עשויה להשתנות בהתאם לחומרת הסיכון הקרדיווסקולרי הכולל.

הנחה חשובה לטיפול ביתר לחץ דם: לא מוגבלת לטיפול תרופתי. עבור מטופלים רבים, התנאים החשובים ביותר לטיפול יעיל הם: תזונה (הגבלת צריכת מלח, אלכוהול, שומן רווי וכולסטרול, הגברת צריכת פירות וירקות), הימנעות

** - לפי נוסחת קוקרופט-גוט; *** - לפי נוסחת MDRD.

טבלה 2.2.ריבוד של הסיכון למחלות לב וכלי דם וסיבוכים (המלצות ה-EOAS-EOC, 2007)

הערה:FR - גורמי סיכון; SPO - נגעים תת-קליניים של איברים; טרשת נפוצה - תסמונת מטבולית (נוכחות של לפחות 3 מתוך 5 גורמי סיכון אפשריים: השמנת יתר בטנית, עלייה בגלוקוז בצום, לחץ דם ≥ 130/85 מ"מ כספית; רמה נמוכהכולסטרול HDL, עלייה ברמות הטריגליצרידים); DM - סוכרת; CCC - מערכת לב וכלי דם; BPs - לחץ דם סיסטולי; ADd - לחץ דם דיאסטולי.

טבלה 2.3.התחלה ואופי של טיפול להורדת לחץ דם בהתאם לריבוד סיכון (המלצות של EOAS-ESC, 2007)

הערה:FR - גורמי סיכון; SPO - נגעים תת-קליניים של איברים; טרשת נפוצה - תסמונת מטבולית (נוכחות של לפחות 3 מתוך 5 גורמי סיכון אפשריים: השמנת יתר בטנית, עלייה בגלוקוז בצום, לחץ דם ≥130/85 מ"מ כספית; כולסטרול HDL נמוך, עלייה בטריגליצרידים); DM - סוכרת; CCC - מערכת לב וכלי דם; BPs - לחץ דם סיסטולי; ADd - לחץ דם דיאסטולי; MOJ - שינוי דרך חיים.

עישון, ירידה במשקל, סדיר אימון גופני. התערבות לא תרופתית צריכה להיות זמינה למטופל עם יתר לחץ דם ולהתבצע באופן מתמיד, בכפוף למעקב קבוע ולכל סוג של עידוד מהרופא.

2.2. עקרונות כלליים לטיפול ביתר לחץ דם עורקי

מטרת הטיפול היא להפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם ולסיבוכים, לפיכך, האגרסיביות של טיפול ביתר לחץ דם ורמות לחץ הדם נקבעות על פי חומרת גורמי הסיכון הנלווים, חומרת הפגיעה באיברים תת-קליניים ומחלות גלויות של מערכת הלב וכלי הדם. .

המטרה לטיפול תרופתי בחולים עם יתר לחץ דם הוא לא רק לחץ דם, אלא גם גורמי סיכון הפיכים אחרים, כמו גם מצבים הקובעים את הפרוגנוזה של המטופל בתוך הרצף הקרדיווסקולרי.

לצד טיפול תרופתי להורדת לחץ דם, המקום החשוב ביותר בטיפול בחולי יתר לחץ דם תופס על ידי התערבויות באורח החיים, המתחילות טיפול בחולים המשתייכים לקבוצת הסיכון הנמוך.

המשימה של טיפול נגד יתר לחץ דם היא להשיג ירידה יציבה בלחץ הדם לרמה<140/90 мм рт. ст. и максимально близкого к оптимальному АД (см. классификацию АД) в зависимости от переноси- мости лечения.

הירידה בלחץ הדם צריכה להיות הדרגתית; על מנת למנוע תופעות לוואי לא רצויות הקשורות ליתר לחץ דם והידרדרות במחזור הדם האזורי, יש לשאוף להשיג ולשמור על רמת היעד של לחץ הדם במינימום האמצעים הדרושים, מה שמרמז על: א) בחירה רציונלית של התרופה (תרופות) ; ב) שילוב הולם של תרופות להורדת לחץ דם; ג) מינון רציונלי של תרופות.

מומלץ להשתמש בתרופות נוגדות יתר לחץ דם ארוכות טווח או ממושכות המספקות השפעה של 24 שעות במינון בודד. זה מאפשר להשיג אפקט לחץ דם יציב, הגנה מסביב לשעון על איברי המטרה ולהגביר את דבקותו של המטופל לטיפול שנקבע.

הדרך הטובה ביותר לטפל ביתר לחץ דם במצבים חריפים (תאונה מוחית, אי ספיקת חדר שמאל חריפה, תסחיף עורקי, כאב חריף, היפרקטכולאמימיה של שונות

מקור) - ההשפעה על הסיבה שבבסיס המצב הפתולוגי.

תרופות פרמקולוגיות המשמשות לטיפול ביתר לחץ דם צריכות להשפיע על קישור אחד או יותר בפתוגנזה של יתר לחץ דם:

1) להפחית את ההתנגדות הכוללת של כלי דם היקפיים (OPVR);

2) להוריד את נפח זרימת הדם הדקות (MOV);

3) להפחית את נפח הדם במחזור הדם (BCC);

4) למנוע שיפוץ של דופן כלי הדם והתפתחות היפרטרופיה של שריר הלב של החדר השמאלי.

בנוסף, הם חייבים להיות בעלי המאפיינים הבאים עבור תרופה "אידיאלית" להורדת לחץ דם (Muston A. L., 2006, כפי שתוקן):

בעל יעילות גבוהה כאשר משתמשים בו כמונותרפיה;

זה טוב לשלב עם תרופות אחרות;

השג במהירות ערכי BP יעד;

יש לרשום פעם אחת (ביום) כדי לשמור על דבקות גבוהה של המטופל לטיפול;

בעל משך פעולה יעיל מעל 24 שעות;

לתת השפעה ישירה תלוית מינון;

בעל פרופיל סבילות אופטימלי.

אף על פי שאף אחת מהתרופות הנמצאות כיום בשימוש אינן מכילות את כל התכונות הללו, ההתקדמות המהירה של המדע הפרמקולוגי מאפשרת לנו לקוות שתרופה כזו תימצא בעתיד הנראה לעין.

לצורך הערכה השוואתית של יעילותן של תרופות להורדת לחץ דם, מומלץ להשתמש במה שנקרא יחס T/P (יחס קשוח/שיא או יחס ירידה/שיא), שהוא היחס בין גודל הירידה בלחץ הדם בשעה סוף מרווח המנות הבין-מינונים (לפני המנה הבאה של התרופה) לגודל הירידה בלחץ הדם במהלך תקופת הפעילות המרבית. השימוש ביחס T / P מאפשר לך לקבל מושג על משך ואחידות הפעולה של התרופה נגד יתר לחץ דם. תרופות להורדת לחץ דם שנרשמו פעם ביום צריכות להיות בעלות T / P של לפחות 50% עם אפקט לחץ דם בולט ולפחות 67% עם אפקט שיא קל. הערך של T/P, קרוב ל-100%, מצביע על ירידה אחידה בלחץ הדם במהלך היום ועל היעדר השפעה שלילית של התרופה על שונות.

יציבות לחץ הדם, המאשרת את תקפות המינון והמנה הבודדת של התרופה. לתרופות עם T/P גדול יש גם אפקט לוואי מקסימלי, כך שהן יכולות לשלוט בלחץ הדם כאשר מנה הוחמצת. ערך ה-T/P הנמוך מ-50% מצביע על השפעה לא מספקת של תת-לחץ דם בתום מרווח המנות בין-מינון או יתר לחץ דם בשיא התרופה, המחייב תיקון של תדירות מתן ו/או מינון התרופה. בנוסף, T/P נמוך עשוי להצביע על שונות BP גבוהה.

2.3. תרופות נוגדות יתר לחץ דם

אמצעים המפחיתים את הטון של עצבנות סימפטית בקישורים שונים

1. חוסמי אדרנו.

1.1. חוסמי β.

1.2. חוסמי α.

1.3. חוסמים מעורבים.

2. אמצעי המשפיע על המרכז הווזומוטורי.

2.1. אגוניסטים של קולטנים אדרנרגיים α 2.

2.2. אגוניסטים לקולטן לאמידאזולין.

Ca 2+ חוסמי ערוצים.

תרופות המשפיעות על מערכות הרנין-אנגיוטנסין והאנדותלין.

1. מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין.

2. חוסמי קולטן לאנגיוטנסין II.

3. מעכבי סינתזת רנין.

4. חוסמי קולטני אנדותלין.

משתנים.

1. משתנים דמויי תיאזיד.

2. משתני לולאה.

3. משתנים חוסכי אשלגן.

נכון לעכשיו, ישנן חמש קבוצות עיקריות של תרופות להורדת לחץ דם - מה שנקרא תרופות מהשורה הראשונה. אלו כוללים:

1) משתני תיאזיד (TD);

2) חוסמי תעלות סידן (CCBs);

3) מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (מעכבי ACE);

4) חוסמי קולטן אנגיוטנסין II (ARs);

5) חוסמי β.

בהתבסס על חומרת ההשפעה נגד יתר לחץ דם, מונותרפיה עם תרופות קו ראשון נותן בערך את אותה השפעה. הם יעילים ב-55-45% מהמקרים של יתר לחץ דם קל עד בינוני.

מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין

מעכבי ACE מחולקים לשלוש קבוצות (טבלה 2.4). סוג I כולל מעכבי ACE ליפופיליים כגון קפטופריל; מעכבי ACE מסוג II הם תרופות פרו-תרופות שהופכות לפעילות לאחר טרנספורמציה ביולוגית בכבד; אב הטיפוס של תרופות אלו הוא אנלפריל. תרופות מסוג II מחולקות לשלוש תת-קבוצות. תת-סיווג IIa כולל תרופות שהמטבוליטים הפעילים שלהן מופרשים בעיקר (יותר מ-60%) דרך הכליות. למטבוליטים פעילים של תרופות תת-מחלקה IIb יש שני נתיבי סילוק עיקריים (כבד וכליות), בעוד שמטבוליטים תת-מחלקה IIc מאופיינים בסילוק כבדי (יותר מ-60%). מעכבי ACE Class III הם תרופות הידרופיליות כגון ליסינופריל שאינן עוברות חילוף חומרים בגוף, אינן נקשרות לחלבונים ומופרשות על ידי הכליות.

טבלה 2.4.סיווג של מעכבי אנזימים הממירים אנגיוטנסין

אנזים הממיר אנגיוטנסין מעורב בהמרה של אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II (AT-II) ובשל פעילות קינינאז נוספת, משבית את ברדיקינין. ההשפעות הפיזיולוגיות של AT-II מתממשות בעיקר באמצעות שני סוגים של קולטני אנגיוטנסין - AT 1 ו-AT 2. כתוצאה מהפעלה של קולטני AT 1 מתרחשת כיווץ כלי דם, מה שמוביל לעלייה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים ולחץ הדם, מגרה את הסינתזה וההפרשה של אלדוסטרון, בהתאמה, מגבירה את הספיגה מחדש של Na+ ומים, מגבירה את BCC ולחץ הדם. , מגביר היפרטרופיה ושגשוג של קרדיומיוציטים ותאי שריר חלקים של דופן כלי הדם. באמצעות הפעלה של קולטני AT 2, מתווכת הרחבת כלי הדם, שחרור תחמוצת החנקן (גורם מרגיע אנדותל) ופרוסטאגלנדינים מרחיבים (PG), בפרט PGI 2.

מעכבי ACE, תוך דיכוי פעילות ACE, משפיעים בו זמנית על מערכות רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) וקאליקריין-קינין (סכמה 2.1). במקביל, עקב ירידה ביצירת AT-II, ההשפעות הקרדיווסקולריות והכליות של הפעלת RAAS נחלשות, ובשל הצטברות ברדיקינין, מועצמת השפעת מרחיב כלי הדם של מעכבי ACE. בנוסף, quinapril מאופיין בשיקום התפקוד של קולטנים חוץ-סינפטים M 1 -כולינרגיים הממוקמים באנדותל כלי הדם ומעורבים בהרחבת כלי הדם.

לפיכך, מעכבי ACE נותנים את ההשפעות ההמודינמיות הבאות:

התרחבות עורקים, ירידה ב-OPSS, ירידה בלחץ הדם, ירידה ב- afterload;

התרחבות ורידים, הפחתת עומס מראש;

ירידה משנית בתפוקת הלב על ידי הפחתת עומס קדם ואחרי;

נטריאורזה מוגברת, משתן, ירידה ב-BCC;

התפתחות הפוכה של היפרטרופיה של חדר שמאל;

דיכוי התפתחות היפרטרופיה של שריר חלק ושינויים סיביים בדופן העורקים, התורמים להתרחבות כלי הדם.

מעכבי ACE מאופיינים בפרמקוקינטיקה לא ליניארית, שבה יעילות התרופה ומשך פעולתה יכולים לעלות בפתאומיות עם הגדלת המינון. מינונים של מעכבי ACE נבחרים באופן אמפירי, החל מהמומלץ הנמוך ביותר, בשליטה של ​​לחץ הדם. דרושה BP

תכנית 2.1.מנגנון הפעולה של מעכבי ACE ברמה התאית והמערכתית

נמדד בהשפעה המקסימלית של התרופה ובתום מרווח המנות בין-מינון (בדרך כלל 24 שעות לאחר נטילת מעכב ACE משחק ארוך). מידת הפחתת לחץ הדם בשיא פעולת מעכבי ACE לא צריכה לעלות על מידת הפחתת לחץ הדם בתום מרווח המינון של יותר מפי 1.5-2.

האינדיקציות העיקריות לשימוש במעכבי ACE ליתר לחץ דם

אִי סְפִיקַת הַלֵב.

תפקוד לקוי של חדר שמאל.

העביר את MI.

נפרופתיה סוכרתית.

נפרופתיה.

היפרטרופיה של LV.

פרפור פרוזדורים.

תסמונת מטבולית.

התוויות נגד מוחלטות לשימוש במעכבי ACE ליתר לחץ דם

הֵרָיוֹן.

אנגיואדמה.

היפרקלמיה.

ניתן להעריך את הסבילות של מעכבי ACE ביום ה-3-5, ואת היעילות הקלינית - לא לפני 10-14 ימים. המינונים המומלצים של התרופות מוצגים בטבלה. 2.5.

תופעות לוואי של מעכבי ACE

1. תת לחץ דם עורקי, המתפתח לרוב לאחר נטילת המנה הראשונה בחולים עם הפרעה חמורה בתפקוד החדר השמאלי או היצרות עורק הכליה. בנוסף, תיתכן ירידה בלחץ הדם בחולים מבוגרים וכן בחולים המקבלים חנקות, תרופות משתנות או תרופות אחרות המפחיתות לחץ דם. כדי להפחית את הסיכון לפתח יתר לחץ דם בקטגוריות אלה של חולים, מומלץ:

התחל טיפול במינונים קטנים של תרופות;

24-48 שעות לפני מינויו של מעכב ACE, להפסיק תרופות משתנות;

לאחר נטילת המנה הראשונה, המטופל צריך להיות במיטה מספר שעות.

סוף הטבלה. 2.5

הערה:* - בחולים מבוגרים, המינון מופחת פי 2.

2. פרוטאינוריה ועלייה בקריאטינין בסרום. תפקוד כליות לקוי מתרחש בדרך כלל בחולים עם היסטוריה של מחלת כליות, וכן בהיצרות חד צדדית או דו צדדית של עורקי הכליה. כדי למנוע תופעת לוואי זו, עליך:

התחל טיפול במעכבי ACE במינונים נמוכים;

התאם את מינון התרופה בהתאם לסינון גלומרולרי;

תן עדיפות לתרופות בעלות מסלול חיסול כפול (קבוצות IIb ו-IIc);

לשלוט ברמת הקריאטינין ב-3-5 הימים הראשונים של הטיפול, ולאחר מכן אחת ל-3-6 חודשים.

3. היפרקלמיה (>5.5 ממול/ליטר). הסבירות להתפתחות עולה עם מינוי סימולטני של משתנים חוסכי אשלגן, תכשירי אשלגן, NSAIDs, בחולים עם סוכרת, חסימת דרכי השתן, דלקת כליות אינטרסטיציאלית.

4. נויטרופניה. סיבוך זה מתרחש לעתים קרובות בחולים עם אי ספיקת כליות, תוך מינוי של תרופות מדכאות חיסון, procainamide (novocainamide), פירזולונים.

5. שיעול כואב יבש - תוצאה של בצקת אינטרסטיציאלית של רקמות דרכי הנשימה העליונות (עקב עלייה בתכולת ברדיקינין), מגבילה לעיתים קרובות את השימוש במעכבי ACE בחולים עם פתולוגיה ברונכופולמונרית. זה שכיח יותר אצל נשים, אנשים מהגזע הכושי והמונגולואיד ובמעשנים. שיעול מתרחש בדרך כלל במהלך הימים הראשונים של הטיפול במעכבי ACE, אך לעיתים - מספר חודשים ואף שנים לאחר תחילת התרופה. נעלם 1-2 שבועות לאחר ביטול מעכבי ACE.

6. בצקת של קווינקה. מופיע בעיקר אצל נשים בשבוע הראשון לטיפול ונעלמת תוך מספר שעות לאחר הפסקת התרופה. ההסתברות להתרחשות אינה תלויה במבנה הכימי

מעכבי ACE.

יש להימנע ממתן סימולטני של תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs) לחולים המקבלים מעכבי ACE, חוסמי β ומשתנים, מאחר שהאחרונים חוסמים את הסינתזה של פרוסטגלנדינים ועלולים לגרום לאגירת נוזלים בגוף עם החמרת המחלה. (תכנית 2.2). המסוכנים ביותר הם אינדומתצין ו-rofecoxib, הבטוחה ביותר היא חומצה אצטילסליצילית.

חוסמי קולטן לאנגיוטנסין II

Losartan (Cozaar).

ולסרטן (דיובן).

אולמסארטן (אולמטק).

אירבסארטן (אפרובל).

קנדסארטן (אטקנד).

טלמיסארטן (פריטור).

אפרוסארטן (טבתן).

טסוסרטן.

האנזים הממיר אנגיוטנסין רחוק מהאנזים היחיד המספק את היווצרות AT-II בגוף (הוא מהווה לא יותר מ-20% מ-AT-II), בעוד ש-80% הנותרים מסונתזים בפעולת אנזימים אחרים ( כימסות וכו'). לכן, אחד מ גישות יעילותלעיכוב פעילות מוגזמת של RAAS היא חסימה של קולטני אנגיוטנסין. יש כרגע קבוצה די גדולה תרופותחסימת קולטנים מסוג 1 לאנגיוטנסין II. מנגנון פעולת לחץ הדם שלהם קשור להיחלשות של ההשפעות של אנגיוטנסין II, שמתממשות באמצעות קולטני AT 1 (ראה סכמה 2.1). חסימה של קולטני AT 1 מובילה להתרחבות של כלי דם היקפיים, ירידה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים ובלחץ הדם; בנוסף, הפרשת האלדוסטרון יורדת, וכתוצאה מכך ירידה בספיגה מחדש של Na+ ומים, bcc ולחץ דם. ההשפעות הפרוליפרטיביות של אנגיוטנסין II ביחס לקרדיומיוציטים ותאי שריר חלקים של דופן כלי הדם נחלשות.

חוסמי קולטני AT 1 (BARs) משבשים את מנגנון המשוב השלילי המווסת את הסינתזה והשחרור של אנגיוטנינוגן ורנין לדם. לכן, עם ניהול ארוך טווח של תרופות מקבוצה זו, התוכן של אנגיוטנסין, רנין, אנגיוטנסין I ו-II עולה בדם. בתנאים של חסימה של קולטני AT 1 על ידי תרופות, האנגיוטנסין II המתקבל אינו יכול לקיים איתם אינטראקציה, מה שגורם לגירוי נוסף של קולטני AT 2, המוביל לעלייה בסינתזה ושחרור של גורם מרגיע אנדותל (ERF), PGI 2, ו הרחבת כלי דם מוגברת של העורקים (ראה סכמה 2.1).

תכנית 2.2.מנגנונים מוצעים להחלשת השפעות תרופות להורדת לחץ דםתחת השפעת NSAIDs (Preobrazhensky D.V. et al., 2002)

סוף הטבלה

מבחינת פעילותם להורדת יתר לחץ דם, BARs דומים לתרופות אחרות נגד יתר לחץ דם מהשורה הראשונה והן נסבלות טוב יותר. בנוסף, בחולים עם יתר לחץ דם שטופלו בתרופות ביולוגיות (במיוחד ולסרטן), הסבירות לפתח מקרים חדשים של פרפור פרוזדורים נמוכה ב-17%, והסיכון לפרפור פרוזדורים מתמשך נמוך ב-32% בהשוואה לחולים המקבלים חוסמי תעלות סידן (במיוחד אמלודיפין). ). ).

ההשפעה המקסימלית נגד יתר לחץ דם של BAP מתפתחת בשבוע ה-3-4 לטיפול, ולפי דיווחים מסוימים אף מאוחר יותר. חשוב לציין ש-BARs אינם מפריעים למהלך הפיזיולוגי של עקומת הלחץ היומית (יום-לילה); הם אינם מאופיינים בירידת לחץ דם של המנה הראשונה או עלייה חדה בלחץ הדם לאחר נסיגה פתאומית של התרופה. קבע את אותה יעילות וסבילות להורדת לחץ דם של BAD בחולים בגילאים שונים (כולל מעל גיל 65), מגדר וגזע.

אינדיקציות לשימוש ב-BAR ליתר לחץ דם

אִי סְפִיקַת הַלֵב.

נפרופתיה סוכרתית.

פרוטאינוריה/מיקרואלבומינוריה.

פרפור פרוזדורים.

תסמונת מטבולית.

אי סבילות ל-ACE.

התוויות נגד מוחלטות לשימוש ב-BAR ליתר לחץ דם

הֵרָיוֹן.

היצרות דו צדדית של עורקי הכליה.

היפרקלמיה.

מספר תופעות הלוואי שעלולות להתפתח בשימוש ב-BAR קטן - לעיתים עלולים להיות כאבי ראש, סחרחורת, חולשה כללית, בחילות. לפי תכונותיהם המגן האורגני, BARs כנראה אינם נחותים ממעכבי ACE, וכיום הם תרופות הקו הראשון בטיפול ביתר לחץ דם עורקי, אם כי מקומן הסופי של תרופות אלו בטיפול ביתר לחץ דם עשוי עדיין להתברר.

חוסמי קולטן אנדותלין

דארוסנטן.

אחד החומרים הוואזואקטיביים החזקים ביותר הם הפפטידים האנדותליים אנדותלין (ET). שלושה נציגים של זה-

Meistva - ET-1, ET-2, ET-3 - מיוצרים על ידי רקמות שונות שבהן הם נמצאים כמאפננים של טונוס כלי דם, שגשוג תאים וסינתזת הורמונים. ההשפעות הקרדיווסקולריות של אנדותלין מתווכות באמצעות קולטנים מסוג A (התכווצות כלי דם) וסוג B (הרחבת כלי דם), כאשר הראשונים הם השולטים. עוצמת האפקט מכווצת כלי הדם של ET גדול פי 30 מזה של AT-II.

בין חוסמי קולטני אנדותלין (בוסנטן, סיטקסנטן, טזוזנטן, אמבריזנטן, דארוסנטן) לטיפול ביתר לחץ דם עורקי (עמיד בעיקר), הוצע עד כה רק דארוסנטן, עם זאת, פסק דין סופי לגבי יעילותו ובטיחותו יכול להיעשות רק לאחר נרחב בוצע מחקר. מחקר קליני. תרופות אחרות בקבוצה זו מצאו שימוש בטיפול באי ספיקת לב ויתר לחץ דם ריאתי.

חוסמי סינתזת רנין

אליקירן (רסילז).

אחת הגישות לחסימת ה-RAAS היא עיכוב שלו בשלב המוקדם ביותר של ההפעלה (יצירת רנין) בעזרת מעכבים ספציפיים של סינתזת רנין. לתרופות מקבוצה זו יש יכולת לחסום באופן סלקטיבי את ההמרה של אנגיוטנסינוגן ל-AG-I, מה שקובע את הספציפיות שלהן. בשל כך ישנה ירידה ברמות האנגיוטנסין I ואנגיוטנסין II בדם ובמקביל ירידה בלחץ הדם. הירידה המקסימלית בפעילות רנין בפלזמה נצפית כבר שעה אחת לאחר נטילת התרופה (300 מ"ג) ונמשכת 24 שעות. עם מתן קורס, חומרת ההשפעה הזו אינה יורדת.

היעילות של אלישקירן במונותרפיה (על פי נתונים ראשוניים) דומה ליעילות של שילוב של שתי תרופות להורדת לחץ דם שנרשמו באופן מסורתי. בנוסף, ניתן לשלב עם משתנים, חוסמי תעלות סידן ומעכבי ACE.

מבחינת השכיחות של תופעות לוואי (שלשולים, כאבי ראש, נזלת), אליסקירן דומה ללוסארטן. השיפוט הסופי לגבי היעילות והבטיחות של התרופה יכול להיעשות בתום ניסויים קליניים גדולים.

β - חוסמי אדרנו וחוסמי אדרנו מעורבים

קבוצה נוספת של תרופות עם אפקט לחץ דם בולט היא חוסמי β. הסיווג של חוסמי β מוצג בהרצאה "פרמקולוגיה קלינית של טיפולים מחלה כרוניתלבבות."

מנגנון פעולת הלחץ הדם של חוסמי β קשור בעיקר לחסימה של קולטני β 1 -אדרנרגיים של הלב, מה שמוביל לירידה בחוזק ובתדירות של התכווצויות הלב ובהתאם לתפוקת הלב. על ידי חסימת קולטני β 1 -אדרנרגיים של המנגנון juxtaglomerular של הכליות, התרופות מפחיתות את שחרור רנין, וכתוצאה מכך, את היווצרות אנגיוטנסין II ואלדוסטרון. בנוסף, BBs לא סלקטיביים, החוסמים קולטנים פרה-סינפטיים של β 2 -אדרנרגיים, מפחיתים את שחרור הקטכולאמינים לתוך השסע הסינפטי. על ידי הפחתת פעילות ה-SAS, חוסמי β מובילים לרגרסיה של היפרטרופיה של שריר הלב. חוסמי β 1 -אדרנרגיים בעלי תכונות מרחיבות כלי דם נוספות מסוגלים להפחית תנגודת כלי דם היקפיים על ידי הרחבת כלי דם היקפיים (ראה ההרצאה "פרמקולוגיה קלינית של טיפולים במחלת לב כלילית"). מידע בסיסי על השימוש בחוסמי β ליתר לחץ דם מוצג בטבלה. 2.7.

תופעות לוואי נוספות של חוסמי β מוצגות בהרצאה "פרמקולוגיה קלינית של חומרים לטיפול במחלת לב כלילית".

התרופות של קבוצה זו הן אמצעי הבחירה:

לטיפול ביתר לחץ דם עם הפעלה חמורה של SAS ו-RAAS;

עם שילוב של יתר לחץ דם עם מחלת עורקים כליליים, טכי-קצב, אי ספיקת לב;

בנשים בהריון (BAB סלקטיבי);

במקרה של אי סבילות או בנוכחות התוויות נגד למינוי מעכבי ACE ו-BARs.

אינדיקציות לשימוש β -חוסמי אדרנרגיים ביתר לחץ דם

אַנגִינָה.

אוטם שריר הלב נדחה.

אי ספיקת לב (bisoprolol, metoprolol succinate, carvedilol, nebivolol - לחולים מעל גיל 70).

טכיאריתמיה.

הריון (בטרימסטר, השימוש באתנולול, פרופרנולול, מטופרולול טרטרט, לבטלול מקובל).

בַּרקִית.

סוף טבלה 2.7

התוויות נגד מוחלטות לשימוש β -חוסמי אדרנרגיים ביתר לחץ דם

אסטמה של הסימפונות.

AV block II-III מעלות (בהיעדר קוצב קבוע).

β -חוסמי אדרנרגיים ביתר לחץ דם

מחלת כלי דם היקפית, תסמונת Raynaud.

תסמונת מטבולית.

פגיעה בסבילות לגלוקוז.

ספורטאים ומטופלים פעילים פיזית.

מחלת ריאות חסימתית כרונית.

יש לציין שלחוסמי β (בעיקר אטנולול) יש את היעילות הנמוכה ביותר ביחס למניעת שבץ בהשוואה לקבוצות אחרות של תרופות להורדת לחץ דם (מעכבי ACE, BARs, משתנים, חוסמי תעלות סידן). בנוסף, קיימות עדויות לכך שאסור להשתמש בחוסמי β, במיוחד בשילוב עם משתני תיאזיד, בחולים עם תסמונת מטבולית או בסיכון גבוה לפתח סוכרת. בינתיים, בחולים עם סוכרת, חוסמי β יעילים בהפחתת הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים כמו בחולים ללא סוכרת.

מבין קבוצת החוסמים המעורבים לטיפול ביתר לחץ דם, נעשה שימוש נפוץ ביותר ב-carvedilol. התרופה חוסמת קולטנים β 1 - ו- α 1 -אדרנרגיים, בנוסף יש לה פעילות נוגדת חמצון ואנטי פרוליפרטיבית (ביחס לתאי שריר חלק). התחל את הטיפול במינון של 12.5 מ"ג, המינון הטיפולי הממוצע הוא 25-50 מ"ג ליום פעם אחת. חוסם מעורב נוסף - labetalol - יכול לשמש ליתר לחץ דם עורקי בנשים הרות.

חוסמי תעלות סידן

הסיווג של חוסמי תעלות סידן מוצג בהרצאה "פרמקולוגיה קלינית של תרופות לטיפול במחלת לב כלילית".

בהתאם להשתייכות למעמד הכימי, חוסמי תעלות סידן יכולים להשפיע על הפתופיזי-

המנגנונים ההגיוניים של יתר לחץ דם הם עלייה ב-TPVR (לדוגמה, dihydropyridines) או עלייה ב-IOC (בעיקר פנילאלקילאמינים). בנוסף, תרופות אלו מרחיבות את כלי הכליה, משפרות את זרימת הדם הכלייתית ובעלות השפעה נוגדת טסיות. CCBs אינם משפיעים לרעה על חילוף החומרים של פחמימות ושומנים, אינם גורמים לסמפונות ולתת לחץ דם אורתוסטטי.

CCBs הן אחת התרופות המועדפות לטיפול ביתר לחץ דם בשילוב עם טכיקרדיה התקפית (נגזרות של פנילאלקילאמין), אסטמה של הסימפונות.

מנגנונים של פעילות יתר לחץ דם של חוסמי תעלות סידן

חסימה של תעלות סידן איטיות של שריר הלב ושל מערכת ההולכה מביאה לירידה בחוזק ובתדירות של התכווצויות הלב, המלווה בירידה בתפוקת הלב (ירידה בנפח השבץ וה-IOC). מנגנון פעולה זה אופייני יותר לנגזרות של פניל-אלקילאמין.

חסימת תעלות סידן בתאי שריר חלק בכלי הדם גורמת להתרחבות העורקים, ירידה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים ובלחץ הדם. מנגנון פעולה זה עומד בבסיס ההשפעה היורדת לחץ דם של נגזרות דיהידרופירידין.

יחד עם ההשפעה בפועל נגד יתר לחץ דם, CCB מאט את התפתחות היפרטרופיה של החדר השמאלי, וחשוב מאוד, את התקדמות טרשת העורקים של הצוואר והעורקים הכליליים.

אינדיקציות לשימוש ב-CCB ליתר לחץ דם

Dihydropyridine CCBs (דיהידרופירידינים ארוכי טווח וארוך טווח: nifedipine, amlodipine, lacidipine וכו')

אַנגִינָה.

היפרטרופיה של חדר שמאל.

טרשת עורקים של הצוואר, העורקים הכליליים.

הֵרָיוֹן.

AH בשחורים.

CCBs שאינם דיהידרופירידין (וראפמיל, דילטיאזם)

אַנגִינָה.

טרשת עורקים של עורקי הצוואר.

טכיי קצב על-חדרי.

התוויות נגד מוחלטות לשימוש ב-CCB ליתר לחץ דם

AV block II-III מעלות (חוסמי תעלות סידן שאינם דיהידרופירידין).

אי ספיקת לב (חוסמי תעלות סידן שאינם דיהידרופירידין).

התוויות נגד יחסית לשימוש ב-CCB ליתר לחץ דם

טכיאריתמיה (דיהידרופירידינים ארוכי טווח וארוכים).

אי ספיקת לב (דיהידרופירידינים ארוכי טווח וארוכים).

ל-CCB יש כמה מוזרויות של השפעה על "נקודות קצה" שונות. לכן, על רקע הטיפול בתרופות מקבוצה זו, הסיכון לפתח אי ספיקת לב ואוטם שריר הלב הוא מעט גבוה יותר מאשר על רקע טיפול בתרופות אחרות להורדת לחץ דם. יחד עם זאת, CCBs, במידה מעט יותר גדולה מתרופות אחרות להורדת לחץ דם, מפחיתות את הסיכון ל שבץ מוחי.

אינדיקציות נוספות למינוי CCBs dihydropyridine הן: גיל המבוגר של המטופל, יתר לחץ דם סיסטולי מבודד, נוכחות של אנגינה מאמץ נלווית, מחלת עורקים היקפית, סימנים של שינויים טרשת עורקים בעורקי הצוואר, הריון. עבור חוסמי תעלות סידן שאינם דיהידרופירידין, אינדיקציות נוספות לרישום הן אנגינה מאמץ נלווית, סימנים של שינויים טרשת עורקים ב עורקי הצוואר, הפרעות קצב על-חדריות.

מידע מסוים על השימוש בחוסמי תעלות סידן ליתר לחץ דם ניתן בטבלה. 2.8.

ניפדיפין קצר טווח (בניגוד לצורות ארוכות טווח שלו) בשימוש ארוך טווח מחמיר את הפרוגנוזה של חולים עם יתר לחץ דם, מחלת לב כלילית, לכן, הוא אינו משמש לטיפול שיטתי של יתר לחץ דם.

תופעות לוואי של CCB

חסימה של תעלות סידן בלב עלולה להוביל לברדיקרדיה, חסימה אטריו-חדרי, דיכאון לב. תופעות לוואי אלו אופייניות ל-phenylalkylamines.

התוצאה של חסימת תעלות סידן של כלי היקפי הם תת לחץ דם אורתוסטטי, טכיקרדיה רפלקסית. בנוסף, המטופלים עלולים לחוות: אדמומיות בפנים, נפיחות בקרסוליים ממקור לא לבבי עקב הרחבת כלי הדם, דלקת חניכיים, עצירות.

משתנים

השימוש הנרחב בתרופות משתנות לטיפול בהורדת לחץ דם נובע מהעובדה שהטיפול בהן חסכוני ואינו גורם לירידה יתרה בלחץ הדם, ולכן אין צורך בהשגחה רפואית תכופה; בנוסף, התרופות אינן גורמות לתופעת ה- kickback. משתנים הם תרופות הבחירה בטיפול ביתר לחץ דם בקשישים, כולל אלו עם אי ספיקת לב.

סיווג של משתנים

1. פועל על החלק העולה העולה של הלולאה של הנלה (משתני לולאה):

Furosemide (Lasix).

Bumetanide (Bufenox).

Piretanide (Arelix).

חומצה אתקרינית (Uregit).

טוראסמיד (דיובר).

2. פועל על החלק הראשוני של הצינורית הדיסטלית:

2.1. משתנים תיאזידים (נגזרות של בנזותיאדיאזין):

דיקלותיאזיד (Hypothiazide).

Metolazone (זרוקסולין).

Cyclomethiazide (Cyclopenthiazide).

פוליתיאזיד (רנס).

2.2. משתנים שאינם תיאזידים (דמויי תיאזיד):

קלופמיד (ברינלדיקס).

כלורטלידון (אוקסודולין).

אינדפמיד (אריפון).

Xipamide (Aquaphor).

3. פועל על חלק אחרוןאבובות דיסטליות ותעלות איסוף (משתנים חוסכי אשלגן):

3.1. אנטגוניסטים תחרותיים לאלדוסטרון:

ספירונולקטון (וורושפירון).

Eplerenone (Inspra).

סוף טבלה 2.8

הערה:* - לצורות של פעולה ממושכת.

3.2. חוסמי תעלות נתרן:

Triamterene (Dyteq).

אמילוריד (מודמיד).

4. פועל על הצינורית הפרוקסימלית (מעכבי פחמן אנהידרז):

Acetazolamide (Diacarb).

5. תרופות משולבות:

טריאמפור (triamterene + dichlothiazide).

מודורטי (אמילוריד + דיכלוטיאזיד).

Furesis (furosemide + triamterene).

Spiro-D (פורוזמיד + ספירונולקטון).

לרוב, תיאזיד ומשתנים דמויי תיאזיד משמשים לטיפול ביתר לחץ דם. במנגנון פעולתם להורדת לחץ הדם, ניתן להבחין בין שני מרכיבים על תנאי. הראשון קשור לאפקט המשתן בפועל ומתממש ברמה התאית על ידי דיכוי ההובלה הניטרלית חשמלית של Na + ו- Cl - דרך הממברנה הלומינלית של הצינוריות המפותלות המרוחקת, מה שמוביל לעלייה בהפרשת נתרן ו, כתוצאה מכך, מים. זה מלווה בירידה ב-BCC ובהתאם, ירידה בהחזרת הדם ללב ולתפוקת הלב. מנגנון זה עומד בבסיס ההשפעה החיובית של משתני תיאזיד בשבועות הראשונים לטיפול ב-AH והוא תלוי מינון (מתבטא במינונים משתנים).

המרכיב השני מתבטא גם כאשר הוא נקבע במינונים שאינם משתנים והוא נובע מירידה ב-OPSS עקב:

חיזוק הפרשת Na + ומים מדופן כלי הדם, המוביל לירידה בעוביו ותגובה להשפעות לחץ;

ירידה ברגישות של קולטנים אדרנרגיים לקטכולאמינים;

גירוי הסינתזה של פרוסטגלנדינים מרחיבים;

הפרעות בחילוף החומרים Ca 2+ ו- Na + בתאי שריר חלק של כלי הדם.

מחקרים השוואתיים הראו שאין הבדל משמעותי בפעילות נוגדת יתר לחץ דם של משתני תיאזידים נמוכים (פחות מ-25 מ"ג הידרוכלורותיאזיד ליום או מינונים מקבילים של תרופות אחרות) ובמינונים גבוהים (יותר מ-25 מ"ג). יחד עם זאת, מינונים נמוכים של משתנים נסבלים הרבה יותר על ידי המטופלים ואינם מלווים בהפרעות משמעותיות באלקטרוליטים ובמטבוליות.

שלא כמו חוסמי β, משתנים יעילים באותה מידה במניעת סיבוכים קרדיווסקולריים בחולים בגיל העמידה ובמבוגרים עם יתר לחץ דם ומסוגלים לשפר את הפרוגנוזה ארוכת הטווח בחולים אלו עם יתר לחץ דם עורקי. תרופות משתנות יעילות יותר מחוסמי β במניעת התפתחות מחלת לב כלילית ומוות, מה שהופך אותן לאחת מתרופות הקו הראשון בטיפול הראשוני ביתר לחץ דם.

אינדיקציות לשימוש במשתנים ליתר לחץ דם

משתנים דמויי תיאזיד (מינונים נמוכים):

יתר לחץ דם סיסטולי מבודד אצל קשישים.

אִי סְפִיקַת הַלֵב.

AH בשחורים. אנטגוניסטים של אלדוסטרון:

אִי סְפִיקַת הַלֵב.

אוטם שריר הלב נדחה. משתן לולאה:

אִי סְפִיקַת הַלֵב.

שלבי קצה של מחלת כליות.

התוויות נגד מוחלטות לשימוש במשתנים ליתר לחץ דם

גאוט (משתני תיאזיד).

אי ספיקת כליות (אנטגוניסטים של אלדוסטרון).

היפרקלמיה (אנטגוניסטים של אלדוסטרון).

התוויות נגד יחסית לשימוש במשתנים ליתר לחץ דם

הֵרָיוֹן.

תסמונת מטבולית (מינונים גבוהים ושילוב עם חוסמי β).

תופעות לוואי של משתני תיאזיד

1. כליות (היפוקלמיה, היפונתרמיה, היפומגנזמיה, היפרקלצמיה, אלקלוזה מטבולית).

2. Extrarenal (היפרגליקמיה הקשורה לעיכוב של הפרשת אינסולין על ידי תאי β של האיים של לנגרהנס; היפר-אוריצמיה עם הופעת תסמונת גאוטי; עלייה ברמות הכולסטרול והטריגליצרידים בדם; היפראלדוסטרוניזם משני בשימוש ממושך).

בניגוד למשתני תיאזיד, ההשפעה הנטריאורטית של משתני לולאה בולטת יותר, אך ההשפעה נגד יתר לחץ דם חלשה יותר.

הערה:* - טיפול אפשרי לטווח ארוך במינונים לא משתנים של תיאזידים כחלק מטיפול משולב להורדת לחץ דם.

מנגנון הפעולה של משתני לולאה קשור לחסימה בקטע העבה של הברך העולה של לולאת הנפרון (לולאה של Henle) של Na +, K + ושני C1 - יוני. התוצאה היא עלייה בשתן, ירידה ב-BCC, החזרת דם ללב ותפוקת הלב. בנוסף, עקב עלייה בסינתזה של פרוסטגלנדינים מרחיבים בדופן כלי הדם, עורקים וורידים מתרחבים, מה שמוביל ברמת המערכת לירידה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים, ירידה בפוסט-ו-pre-load, תפוקת הלב, וכן ב. הכליות לעלייה בזרימת הדם הכלייתית, וכתוצאה מכך, סינון ונטריאוזיס.

תופעות הלוואי של משתני לולאה דומות לאלו של משתני תיאזיד (למעט ההשפעה על רמות הסידן (היפוקלצמיה). בנוסף, עלול להופיע הפרעה בתפקוד מערכת העיכול, המתבטאת בבחילות, אובדן תיאבון, כאבי בטן ותסמינים דיספפטיים.

בנוסף, בטיפול משתן ארוך טווח, השפעתם המשתנת עלולה לרדת עקב התפתחות היפראלדוסטרוניזם משני.

מנגנון הפעולה של אנטגוניסטים של אלדוסטרון מבוסס על חסימה של קולטני אלדוסטרון, ואחריו הפרה של יישום ההשפעות העיקריות של מינרלוקורטיקואידים. במנגנון הגרעיני של תאי אפיתל הכליה, זה מוביל להפרה של הביטוי של גנים מסוימים, מה שגורם לירידה בסינתזה של permeases, וכתוצאה מכך, עלייה ב-natriuresis ומשתן, וירידה באשלגן. הפרשה לתוך השתן. ברמה המערכתית זה מתבטא בירידה בפעילות RAAS, עליה קלה בשתן (עד 200 מ"ל ליום) וירידה ב-BCC. ההשפעה נגד יתר לחץ דם של ספירונולקטון בולטת במיוחד במצבים של היפראלדוסטרוניזם ראשוני ומשני.

לרוב, אנטגוניסטים של אלדוסטרון משמשים בשילוב עם תיאזיד או משתני לולאה (במידת הצורך, שימוש ארוך טווח שלהם) כדי למנוע היפראלדוסטרוניזם משני והיפוקלמיה. ההשפעה בשימוש בתרופות מתפתחת לאחר כ-3 ימים, וייתכן שיחלפו עד 3-4 שבועות עד לקבלת אפקט קליני מפורט. תופעות הלוואי כוללות היפרקלמיה, הפרעות הורמונליות (גינקומסטיה, ירידה בחשק המיני, אימפוטנציה אצל גברים, אי סדירות במחזור החודשי, העמקת הקול אצל נשים).

חוסם קולטן אלדוסטרון סלקטיבי יותר מספירונולקטון הוא תרופה חדשה eplerenone (Inspra). הסלקטיביות הגבוהה שלו מונעת את רוב תופעות הלוואי מערכת האנדוקרינית. ההשפעה המשתנת בפועל של התרופה היא זניחה.

מנגנון הפעולה של משתן אחר, חוסך אשלגן, טריאמטרן, קשור לחסימת תעלות הנתרן בקרום הלומינלי של אפיתל צינור האיסוף. כתוצאה מכך, שחרור Na + מהלומן של הצינוריות לתוך התאים פוחת. זה מוביל לירידה בזרימת K+ דרך קרום הבסיס וירידה בהפרשתו לתוך השתן. ההשפעה נגד יתר לחץ דם של triamterene קשורה לירידה בנפח הדם במחזור ובתפוקת הלב. תופעות לוואי: קריסטלוריה, cylindouria, urolithiasis.

אגוניסטיםα 2 קולטנים אדרנרגיים

קלונידין (קלונידין).

Guanfacine (Estulik).

מתילדופה (Dopegyt).

בשנים האחרונות, תדירות השימוש לטיפול ב-AH אגוניסטים α 2 -אדרנרגים קולטנים - clonidine ו-guanfacine, אשר מנגנון הפעולה להורדת לחץ הדם שלהם קשור להפעלה של קולטנים מעכבים α 2-adrenergic ואימידאזולין I 1 במערכת העצבים המרכזית. , ירד משמעותית. קלונידין אינו מומלץ כיום לטיפול שיטתי ביתר לחץ דם ומשמש בעיקר להקלה על משברים יתר לחץ דם. תופעות הלוואי של התרופה הן תוצאה של הפעלת קולטני α2-אדרנרגיים וכוללות יובש בפה, עייפות, דיכאון, ברדיקרדיה, תסמונת רתיעה, התפתחות סובלנות.

Methyldopa (Dopegyt) בתהליך חילוף החומרים הופך ל-methylnorepinephrine, אשר מפעיל קולטנים מעכבים α 2 -adrenergic של מרכז vasomotor, מה שמוביל לירידה בדחפים סימפטיים ולחץ דם. בנוסף, מדובר במתווך "שקרי" המשבש את ההעברה הסינפטית עקב תחרות עם נוראדרנלין בשסע הסינפטי. התחל טיפול ב-250 מ"ג 2-3 פעמים ביום, לאחר מכן ניתן להגדיל את המינון היומי ל-1 גרם ב-2-3 מנות. מתילדופה היא תרופה מסורתית לטיפול ביתר לחץ דם עורקי בנשים הרות.

תופעות הלוואי כוללות עייפות, נמנום, פחדי לילה, דיכאון ופרקינסוניזם. בשימוש ממושך עלולים להתרחש דלקת שריר הלב אוטואימונית, אנמיה המוליטית ודלקת כבד.

אגוניסטים לקולטן לאמידאזולין

מוקסונידין (Physiotens).

רילמנידין (אלברל).

סוג חדש של תרופות להורדת לחץ דם הם אגוניסטים לקולטני אימידאזולין, שמקומם בטיפול ביתר לחץ דם מוגדר כעת. מנגנון הפעולה של תרופות קשור בעיקר להפעלה של קולטנים מרכזיים של אימידאזולין I 1, מה שמוביל לדיכוי הפעילות של מערכת העצבים הסימפתטית ולירידה בלחץ הדם. בנוסף, הם מקיימים אינטראקציה עם קולטני אימידאזולין באפיתל של צינוריות הכליה, מה שמגביר את ה-natriuresis. הם יכולים גם להפעיל קולטנים מעכבים a 2 -אדרנרגיים, אבל הזיקה של תרופות אליהם היא הרבה פחות מאשר לקולטנים של אימידאזולין. בהשוואה לקלונידין, לתרופות יש פחות תופעות לוואי, סובלנות מתפתחת מעט פחות, והן למעשה אינן גורמות לתסמונת רתיעה.

אינדיקציות לשימוש באגוניסטים של קולטן אימידאזולין ליתר לחץ דם

תסמונת מטבולית

התוויות נגד מוחלטות לשימוש באגוניסטים של קולטן אימידאזולין ליתר לחץ דם

בלוק AV.

אי ספיקת לב חמורה.

דיכאון חמור.

מוקסונידין נקבע במינון של 0.1 מ"ג דרך הפה פעם ביום. לאחר 5-7 ימים, ניתן להעלות את המינון ל-0.2 מ"ג ליום פעם אחת (בשליטה של ​​לחץ הדם), לאחר 2-3 שבועות המינון גדל ל-0.4 מ"ג ליום פעם אחת (או 0.2 מ"ג 2 פעמים ביום). . המינון היומי המרבי הוא 0.6-0.8 מ"ג.

Rilmenidine נקבע 1 מ"ג פעם אחת ביום. עם השפעה לא מספקת לאחר חודש של טיפול, ניתן להגדיל את המינון ל-2 מ"ג ליום בשתי מנות מחולקות.

סימפטוליטיקה

תרופות סימפטוליות מרכזיות (אלקלואידים rauwolfia) אינם מומלצים כיום לטיפול שיטתי ביתר לחץ דם, בשל יעילותם הנמוכה ומספר רב של תופעות לוואי. Reserpine בקצוות סינפטיים משבש באופן סלקטיבי ומתמשך את ההובלה הפעילה של קטכולאמינים מהציטוזול לגרגירים, וכתוצאה מכך נוירוטרנסמיטורים נהרסים על ידי מונואמין אוקסידאז. זה מוביל לדלדול מאגרי הקטכולמין, הפרעה בשידור הסינפטי וירידה בלחץ הדם. Reserpine מאופיין בהשפעה מתונה של ירידה בלחץ הדם המתפתחת באיטיות ואפקט פסיכוסדיטיבי בולט.

תופעות לוואי: דיכאון, התנהגות אובדנית מוגברת, פחד, נמנום, סיוטים. בנוסף, עקב הפעלת החלוקה הפאראסימפתטית של מערכת העצבים האוטונומית, תיתכן ברדיקרדיה, חסימה אטריו-חנטרית, עלייה בתפקוד יצירת החומצה של הקיבה, ברונכוספזם וגודש באף.

א - חוסמי אדרנו

Prazosin (Adverzuten).

Terazosin (Haytrin).

Doxazosin (Tonocardin).

לטיפול ביתר לחץ דם משתמשים לעיתים בחוסמי α 1 - פרזוזין, דוקסוזין, טרזוזין. תרופות אלו חוסמות קולטנים α 1 -אדרנרגיים של כלי דם היקפיים, מה שמוביל להתרחבות העורקים, ירידה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים ובלחץ הדם. בנוסף, עומס אחר יורד ותפוקת הלב פוחתת באופן שני.

אינדיקציות לשימוש א -חוסמי אדרנרגיים ביתר לחץ דם

היפרפלזיה שפירה של הערמונית.

פגיעה בסבילות לגלוקוז.

דיסליפידמיה.

התוויות נגד יחסית לשימוש α -חוסמי אדרנרגיים ביתר לחץ דם

תת לחץ דם אורתוסטטי.

אִי סְפִיקַת הַלֵב.

טיפול בחוסמי α 1 -אדרנרגיים מתחיל במינון המינימלי שעל המטופל ליטול לפני השינה, באופן ראשוני

החלפת תרופות משתנות (כדי למנוע את תופעת "המנה הראשונה" המתבטאת ביתר לחץ דם אורתוסטטי). היתרון העיקרי של קבוצת תרופות זו הוא השפעתן המיטיבה על פרמטרים מטבוליים (בניגוד לחוסמי β ומשתנים). עם זאת, זה מתקזז על ידי תופעות הלוואי שלהם: תת לחץ דם אורתוסטטי, בצקת לא לבבית, טכיקרדיה וסובלנות המתפתחת במהירות. בנוסף, במינונים נמוכים, נסבלים היטב על ידי מטופלים, ההשפעה של חוסמי α 1 אינה מספקת בדרך כלל, ובמינונים גבוהים מספר תופעות הלוואי עולה בחדות. המינונים המומלצים של התרופות מוצגים בטבלה. 2.10.

טבלה 2.10.מינונים מומלצים ופרמטרים פרמקוקינטיים בודדים של חוסמי α 1 המשמשים לטיפול ביתר לחץ דם עורקי

2.4. פרמקותרפיה של יתר לחץ דם עורקי

ערכי לחץ דם יעד

יש צורך לשאוף להורדת לחץ הדם לרמה< 140/90 мм рт. ст. и ниже (при хорошей переносимости) у всех больных АГ. У больных сахарным диабетом и у пациентов с высоким и очень

סיכון קרדיווסקולרי גבוה (מחלות נלוות של מערכת הלב וכלי הדם והכליות - שבץ מוחי, אוטם שריר הלב, הפרעה בתפקוד כליות, פרוטאינוריה) רמת היעד של לחץ הדם צריכה להיות<130/80 мм рт. ст. К сожалению, достичь этого уровня АД непросто, даже при комбинированной антигипертензивной терапии, особенно у пожилых пациентов, у больных сахарным диабетом и в целом у пациентов с сопутствующими повреждениями сердечнососудистой системы. Таким образом, для скорейшего и простейшего достижения целевого АД следует начинать антигипертензивную терапию еще до появления значимых кардиоваскулярных повреждений.

טיפול נגד יתר לחץ דם

בעבר, נעשה שימוש נרחב בתכנית מדורגת לטיפול ביתר לחץ דם, הכוללת מרשם ראשוני של תרופה בודדת להורדת לחץ דם במינונים נמוכים או בינוניים, ולאחר מכן העלאת מינון ו(או) שילוב עם תרופות אחרות עם יעילות לא מספקת במינונים הקודמים. שלב הטיפול. נכון להיום, הונח הצורך בטיפול משולב ראשוני במספר משמעותי של חולים עם יתר לחץ דם.

בחירת תרופה להורדת לחץ דם

היתרונות העיקריים של טיפול נגד יתר לחץ דם נובעים מהירידה בלחץ הדם כשלעצמו. על פי ההנחיות האירופיות ליתר לחץ דם (2007), חברים בחמש הקבוצות העיקריות של תרופות נוגדות יתר לחץ דם (משתני תיאזידים, חוסמי תעלות סידן, מעכבי ACE, אנטגוניסטים לקולטן לאנגיוטנסין וחוסמי β) מתאימים לטיפול נוגד לחץ דם ראשוני ותחזוקתי במונותרפיה. או בשילוב אחד עם השני. יחד עם זאת, אין להשתמש בחוסמי β, במיוחד בשילוב עם משתני תיאזיד, בחולים עם תסמונת מטבולית או בסיכון גבוה לפתח סוכרת. מאחר ומטופלים רבים דורשים שילוב של תרופות להורדת לחץ דם, תשומת לב רבה מדי לבחירת התרופה הראשונה לרוב אינה מוצדקת. עם זאת, ישנם מצבים פתולוגיים רבים שבהם הוכח עדיפויות של תרופות מסוימות על פני אחרות.

תרופות בחירה בעת מתן מרשם לטיפול נגד יתר לחץ דם בהתאם למחלות או מצבים נלוות (המלצות ה-EOAS-ESC, 2007)

הערה:מעכבי ACE - מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין; CCB - חוסמי תעלות סידן; BAR - חוסמי קולטן אנגיוטנסין II; BAB - β - חוסמי אדרנו; AA הם אנטגוניסטים של אלדוסטרון.

* - CCBs non-dihydropyridine.

בסופו של דבר, הבחירה בתרופה ספציפית או שילוב של תרופות תלויה בגורמים הבאים:

ניסיון קודם עם התרופה (מחלקת תרופות) במטופל הבודד;

יעילות ובטיחות עיקריים של התרופה בפרופיל נתון של סיכון קרדיווסקולרי;

נוכחות ואופי של פתולוגיה נלווית (לא לבבית), אשר עשויה להגביל את השימוש בקבוצות מסוימות של תרופות להורדת לחץ דם (טבלה 2.11);

אפשרויות אינטראקציה עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם ועם תרופות שנקבעו למצבים אחרים;

גילו וגזע המטופל;

תכונות של המודינמיקה;

עלויות טיפול.

טבלה 2.11.התוויות נגד העיקריות למינוי תרופות להורדת לחץ דם, בהתאם למחלות ומצבים נלוות

הערה:PEKS - קוצב לב מושתל; AAB -α- חוסמים; CCB dgp - חוסמי תעלות סידן dihydropyridine; CCB n / dgp - חוסמי תעלות סידן שאינם דיהידרופירידין; AIR הם אגוניסטים לקולטנים של אימידאזולין.

קריטריונים לבחירת מונותרפיה או שילוב של תרופות להורדת לחץ דם

ניסיון קליני מצביע על כך שטיפול יתר לחץ דם משיג לחץ דם יעד רק במיעוט מהחולים, בעוד שהרוב המכריע של החולים דורש שילוב של שתיים או יותר תרופות להורדת לחץ דם.

ניתן להתחיל את הטיפול ביתר לחץ דם במונותרפיה או בשילוב של שתי תרופות להורדת לחץ דם במינונים נמוכים. בעתיד, במידת הצורך, תוכל להגדיל את המינון או כמות התרופות בשימוש.

עם מונותרפיה, רצוי להתחיל טיפול בחולים עם AH מהדרגה הראשונה עם סיכון קרדיווסקולרי נמוך או בינוני (סכמה 2.3). בתחילה, תרופה אחת נקבעת במינון נמוך; אם זה לא יעיל מספיק, המינון גדל למלא; אם אינה יעילה או נסבלת בצורה גרועה, תרופה מסוג אחר נרשמה במינון נמוך ולאחר מכן במינון מלא. הקריטריון ל"תגובה חיובית" לטיפול: ירידה בלחץ הדם ≥20 מ"מ כספית. אומנות. עבור סיסטולי ו-≥10 מ"מ כספית. אומנות. ללחץ דם דיאסטולי. טקטיקה זו נקראת מונותרפיה רציפה. החסרונות שלו הם שערכי היעד של לחץ דם על רקע מונותרפיה יכולים להיות מושגים רק ב-20-30% מהמטופלים, ושינויים תכופים בתרופות ובמינונים מגבירים את מורכבות הטיפול, מפחיתים את מידת האמון ברופא. ודבקות המטופל בטיפול, ועיכוב מיותר כדי לנרמל את לחץ הדם. עם חוסר היעילות של מונותרפיה, הם עוברים לטיפול משולב.

השילוב של תרופות להורדת לחץ דם נדרש בתחילה בחולים עם יתר לחץ דם בדרגה II-III או עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה וגבוה מאוד (ראה איור 2.3). ניתן להתחיל את הטיפול בשילוב "מינון נמוך" הגורם לפחות תופעות לוואי וסיבוכים מאשר טיפול במינון מלא. אם השילוב במינון נמוך יעיל חלקית, ניתן להגדיל את המינון של אחד המרכיבים או שניהם, או שניתן לרשום תרופה שלישית במינון נמוך. חלק מהמטופלים עשויים להזדקק לשלוש או יותר תרופות במינון מלא כדי להשיג BP יעד. לרוב, חולים עם סוכרת, פתולוגיה של כליות ומחלות נלוות קשות של מערכת הלב וכלי הדם דורשים טיפול משולב. יש לשקול את החסרונות של הטקטיקות של טיפול משולב נגד יתר לחץ דם ראשוני (ראשוני): הסיכון של רישום בלתי סביר של תרופה "נוספת", קשיים בקביעת

תכנית 2.3.טקטיקות לטיפול ביתר לחץ דם עורקי: הבחירה בין מונותרפיה לטיפול משולב (המלצות ה-EOAS-ESC, 2007)

חלוקת התרופה שהיא הגורם לאלרגיה או לסבילות ירודה לטיפול. יתרונות הטיפול המשולב:

מהר יותר מאשר עם מונותרפיה יעילה, השגת לחץ דם יעד;

יעילות רבה יותר בשליטה על יתר לחץ דם באופן כללי;

סובלנות טובה יותר עם תופעות לוואי פחות בולטות;

צמצום הזמן ומספר הניסיונות הנדרשים לבחירת טיפול יעיל, המסייע להגביר את אמון הרופא ואת אמון המטופל בו;

אפשרות לרשום שילובים קבועים של תרופות בטבליה אחת, מה שמפשט את הטיפול ומגביר את ההיצמדות של המטופל לטיפול.

בינתיים, לא ניתן לשלב ביעילות ובבטחה את כל התרופות להורדת לחץ דם. שילוב רציונלי של תרופות צריך להיות בעל התכונות הבאות:

סיכום או הגברת ההשפעות של לחץ דם נמוך של השילוב של תרופות;

פיצוי על מנגנוני רגולציה נגדיים המופעלים על ידי שימוש בכל אחת מהתרופות המרכיבות את השילוב;

היעדר תופעות לוואי הנגרמות על ידי האינטראקציה של התרופות המשולבות;

היכולת למנוע ביעילות נזק לאיברי מטרה תת-קליניים ולהפחית את הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים על פי מחקרים מבוקרים.

היעילות של שילובים שונים מרוב הקבוצות של תרופות להורדת לחץ דם מוצגת בטבלה. 2.12.

טבלה 2.12.שילובים שונים של תרופות להורדת לחץ דם (Chazova I. E., Ratova L. G., 2006, עם שינויים)

בשנת 2007, מומחים אירופאים המליצו רק על שישה שילובים רציונליים של חמש סוגים עיקריים של תרופות להורדת לחץ דם לטיפול ביתר לחץ דם:

1) משתן תיאזיד + מעכב ACE (TD + מעכב ACE);

2) משתן תיאזיד + חוסם קולטן אנגיוטנסין II (TD +

בַּר);

3) חוסם תעלות סידן + מעכב ACE (CCB + מעכב ACE);

4) חוסם תעלות סידן + חוסם קולטן אנגיוטנסין II (CCB + BAR);

5) חוסם תעלות סידן + משתן תיאזיד (CCB + TD);

6) חוסם β + חוסם תעלות סידן (דיהידרופי-

ridin) (BAB + BPC).

השילוב של משתני תיאזידים וחומרים חוסכי אשלגן (טריאמטרן, אמילוריד, ספירונולקטון) מוכר גם הוא כמועיל, הרציונליות של השילוב של מעכבי ACE ו-BARs, חוסמי רנין ומשתנים תיאזידים נחקרת. השילוב היעיל ללא ספק של משתני תיאזיד עם חוסמי β, שהומלץ והשתמשו בו בהצלחה בעבר, מוכר כיום כלא רצוי בשל השפעות מטבוליות שליליות מוגברות. אין להשתמש בו בחולים בסיכון לסוכרת ולתסמונת מטבולית.

שילובי התרופות היעילים ביותר

1. נכון להיום, השילוב של מעכב ACE ומשתן הוא אחד הנקבעים ביותר. השימוש בו מאפשר להגיע לרמת היעד של לחץ דם בלמעלה מ-80% מהמטופלים. במקרה הזה:

ישנה התגברות של ההשפעות נגד יתר לחץ דם של תרופות;

מעכבי ACE מפחיתים את פעילות ה-RAAS, שגוברת עם מתן ארוך טווח של משתנים;

המשתן מגביר את האפקטיביות של מעכבי ACE בחולים עם צורות נורמו והיפורן של יתר לחץ דם;

מעכבי ACE מונעים התפתחות של היפוקלמיה על רקע משתנים;

מעכבי ACE אינם משפיעים על חילוף החומרים של שומנים ומפחיתים היפר-אוריצמיה והיפרגליקמיה המתרחשת בזמן נטילת תרופות משתנות.

שילוב זה מומלץ בעיקר לחולים עם אי ספיקת לב, היפרטרופיה של חדר שמאל, נפרופתיה סוכרתית. זה יעיל גם בחולים עם יתר לחץ דם חמור, בחולים קשישים עם כישלון מונותרפיה.

מעכבי ACE.

2. לפי השפעות נוגדות יתר לחץ דם, BARs דומים למעכבי ACE, ולכן לשילוב שלהם עם משתנים יש יתרונות כמעט זהים לשילוב של מעכבי ACE עם משתנים.

השימוש המשולב ב-BAR ומשתן מוביל לירידה ניכרת בלחץ הדם בחולים עם פעילות רנין גבוהה ונמוכה כאחד.

3. השילוב של מעכבי ACE + CCBs (כמו גם BAR + CCBs) יעיל בצורות גבוהות ונמוכות של רנין של יתר לחץ דם. השימוש בתרופות אלו מאפשר:

להעצים את ההשפעה של hypotensive;

שפר את האפקט הנטריאורטי;

להגביר את היעילות של מעכבי ACE בחולים עם צורות נורמו והיפורן של יתר לחץ דם;

הגדל את היעילות של CCBs dihydropyridine על ידי דיכוי מעכבי ACE של פעילות SAS;

הפחת את חומרת הבצקת של הרגליים בזמן נטילת CCB (האופייני ביותר לדיהידרופירידין CCB);

הפחת שיעול יבש בזמן נטילת מעכבי ACE;

להשיג פעולה אורגנית מגוננת (כולל nephroprotective עקב התרחבות של עורקים אפרנטיים בכליות בהשפעת מעכבי ACE ועורקים אפרנטיים ומפרקים בהשפעת CCBs non-dihydropyridine);

בטל את האפשרות של השפעה שלילית על חילוף החומרים של שומנים, פחמימות ופורין.

4. השילוב של חוסמי β ו-CCBs (נגזרות דיהידרופירידין) מאפשר:

השג תוספתיות בהשפעה של לחץ דם נמוך;

להפחית, בעזרת חוסמי β, את הפעלת ה-SAS, המתפתחת בשלב הראשוני של השימוש בדיהידרופירידין

BPC;

הפחת את חומרת הבצקת ברגליים על רקע הנטילה

BKK.

השילוב מיועד לחולים עם יתר לחץ דם עם מחלת עורקים כליליים, כמו גם לחולים עם יתר לחץ דם חמור הסובלים מטיפול מונותרפי.

5. השילוב של CCBs ומשתנים לא נראה מובן מאליו, שכן הוא מאפשר עלייה בתגובות אורתוסטטיות שליליות ועלייה מפצה בפעילות מערכת הרנין-אנגיוטנסין. באותו הזמן:

ההשפעה נגד יתר לחץ דם של שתי התרופות מועצמת באופן ניכר;

יעילות הטיפול ביתר לחץ דם סיסטולי מבודד בחולים קשישים עולה;

חומרת ההשפעות הגנות האורגניות עולה.

6. השילוב של חוסמי β ומשתנים עדיין משמש לעתים קרובות מאוד. במקרה הזה:

השפעות יתר לחץ דם של תרופות מתגברות;

- חוסמי β מונעים התפתחות היפוקלמיה על רקע משתנים;

- חוסמי β מונעים את הפעלת ה-SAS וה-RAAS על רקע מינוי משתנים.

שילוב זה הוא לא רק יעיל ביותר, אלא גם עלות נמוכה. יחד עם זאת, עם מינוי בו זמנית של חוסמי β ומשתנים, השפעתם השלילית על חילוף החומרים של פחמימות ושומנים מתעצמת, העוצמה יורדת. שילוב זה אינו משמש בחולים עם תסמונת מטבולית וסיכון גבוה לסוכרת, וכדי להפחית את ההשפעות השליליות על חילוף החומרים של שומנים וגלוקוז, נעשה שימוש במינונים קטנים של משתנים (שווים לכל היותר מ-6.25-12.5 מ"ג של הידרוכלורותיאזיד).

7. עם שימוש משולב של חוסם β עם חוסם α 1, מתרחשים הדברים הבאים:

התגברות ההשפעה של לחץ דם נמוך;

הפחתה על ידי חוסמי β של הפעלת SAS, המתפתחת בשלב הראשוני של השימוש בחוסמי α 1;

ירידה ב-1 -חוסמי כלי דם הנגרמים על ידי חוסמי β לא סלקטיביים;

הפחתה של חוסמי 1 של ההשפעות השליליות של חוסמי β על חילוף החומרים של שומנים ופחמימות.

בינתיים, ההשפעות ארוכות הטווח של שילוב כזה של תרופות להורדת לחץ דם נחקרו מעט.

8. תרופות מודרניות בעלות פעולה מרכזית (אגוניסטים לקולטנים של אימידאזולין) משולבות היטב עם כל הקבוצות האחרות של תרופות להורדת לחץ דם. עם זאת, בשילוב עם חוסמי β, יש לנקוט זהירות בשל הסיכון לפתח ברדיקרדיה. ההשפעה של שילוב זה על פרוגנוזה ארוכת טווח לא נחקרה.

ישנן תרופות משולבות במינון נמוך ובמינון מלא בהרכב קבוע של התרופות העיקריות נגד יתר לחץ דם (טבלה 2.13). היתרונות של שילובים רציונליים קבועים כוללים:

קלות רישום ותהליך טיטרציה של מינון, הגברת דבקות המטופל לטיפול;

עלייה הדדית בהשפעה נגד יתר לחץ דם של תרופות הכלולות בצורת המינון המשולבת;

עלייה במספר החולים עם ירידה יציבה בלחץ הדם עקב ההשפעה הרב-כיוונית נגד יתר לחץ דם של מרכיביה;

הפחתת שכיחות תופעות הלוואי, הן בשל מינונים נמוכים יותר של תרופות משולבות להורדת לחץ דם, והן בשל נטרול הדדי של תופעות אלו;

הפחתת עלות הטיפול;

אי הכללת האפשרות להשתמש בשילובים לא רציונליים;

ההגנה האורגנית היעילה ביותר והפחתת הסיכון והמספר של סיבוכים קרדיווסקולריים.

לשילובים קבועים יש שני חסרונות עיקריים:

קביעות המינונים מגבילה את היכולת לשנות מינונים של תרופות. עם זאת, מתגברים על כך על ידי הנפקת שילובים המכילים מינונים שונים של אותם רכיבים;

קשיים מסוימים בזיהוי ובקורלציה של תופעות לוואי עם השפעת מרכיב זה או אחר של התרופה.

שילובי תרופות פחות יעילים

נכון להיום, אין נתונים משכנעים בעד שימוש בשילובים של חוסם β + מעכב ACE וחוסם β + BAR. מאמינים ששתי התרופות פועלות באותו כיוון - הן מפחיתות את פעילות ה-RAAS, ולכן, הגברת ההשפעה נגד יתר לחץ דם אינה מתרחשת כאשר הן ניתנות יחד. עם זאת, ישנן כמה תכונות של פעולתן של תרופות שעלולות לגרום לסינרגיזם של השפעתן להורדת לחץ הדם. לפיכך, ההנחה היא שניתן להפחית משמעותית את היפררנמיה הנובעת מעיכוב ACE בעזרת חוסמי β, המדכאים את הפרשת הרנין על ידי המנגנון juxtaglomerular של הכליות. בתורו, התכווצות כלי הדם המתרחשת בעת רישום BAB יכולה להיות מופחתת באופן משמעותי בעת שימוש במעכבי ACE בעלי תכונות מרחיבות כלי דם. לפעמים ניתן להמליץ ​​על שילוב כזה כאשר טכיקרדיה חמורה נמשכת עם פעילות RAAS נמוכה. בחולים עם אי ספיקת לב כרונית, הצורך במעכב ACE בשילוב עם חוסם β הוא מעל לכל ספק, אך בחולים עם יתר לחץ דם, שילוב זה אינו יכול להיחשב אופטימלי.

טבלה 2.13. הרכב של כמה תרופות משולבות להורדת לחץ דם

המשך טבלה 2.13

סוף הטבלה. 2.13

סוף טבלה 2.13

הערה:* - בצורה של סוקסינאט.

השילוב של מעכבי ACE ו-BARs נמצא בשימוש נדיר בפרקטיקה הקלינית, מכיוון שמאמינים ששתי התרופות פועלות על רמות שונות של אותה מערכת - ה-RAAS - והתגברות ההשפעה נגד יתר לחץ דם אינה מתרחשת כאשר הן ניתנות יחד, שכן BARs. לגרום לירידה מוחלטת בפעילות RAAS. במקביל, מעכבי ACE מדכאים את העלייה התגובתית בסינתזה של AT-II הנגרמת ע"י BAR, ולכן מחלישים את הגירוי העקיף של קולטני אנגיוטנסין מסוג II, הנחשב לאחד המנגנונים החשובים להשפעה נגד יתר לחץ דם של BAR. עם זאת, זה שילוב מסוים עשוי להיות שימושי ואף הכרחי בטיפול בצורות גבוהות של רנין של יתר לחץ דם ולהגנה על כליות בחולים עם יתר לחץ דם עורקי.

שילובי תרופות לא הגיוניים

שילובים לא רציונליים כוללים שילובים כאלה של תרופות, שהשימוש בהם אינו מגביר את ההשפעה נגד יתר לחץ דם, או מגביר את תופעות הלוואי. אלה כוללים שילובים: חוסם β + CCB מסדרת הפנילאלקילאמינים, חוסם β + תרופה הפועלת במרכז, CCB מסדרת הדיהידרופירידין + חוסם α 1.

כדי להבטיח יעילות מרבית של הטיפול ביתר לחץ דם, הרופא צריך לפעול לפי מספר כללים:

רצוי לרשום שילוב קבוע של תרופות (בטבליה אחת), אשר מפשט את המשטר ומשפר את היענות המטופל;

יש צורך לתת עדיפות לתרופות בעלות פעולה ממושכת כדי להבטיח אפקט של 24 שעות במינון בודד. זה מאפשר להשיג אפקט לחץ דם יציב והגנה קבועה על איברי המטרה, בנוסף - כדי להגביר את דבקותו של המטופל לטיפול;

ניתן להעריך את יעילות השליטה מסביב לשעון על לחץ הדם על ידי מדידת לחץ הדם לפני נטילת המנה הבאה של התרופה או במהלך ניטור חוץ;

יש להקדיש תשומת לב מוגברת לתופעות הלוואי של תרופות, שכן הן הסיבה החשובה ביותר לסירוב טיפול (חוסר דבקות בטיפול);

ביתר לחץ דם לא מסובך ובמטופלים מבוגרים, נפח הטיפול גדל בהדרגה, עד הגעה ללחץ הדם היעד;

בסיכון גבוה ל-CV, יש למקד את BP

מושגת בהקדם האפשרי, בשיטת טיפול משולב עם עלייה מהירה יחסית במינון, יחד עם הטיפול בפועל להורדת לחץ דם, גורמי סיכון הניתנים לתיקון (היפרגליקמיה, היפרכולסטרולמיה וכו') מתוקנים על פי הסטנדרטים המקובלים; - הקפדה על שמירה על דבקות גבוהה של המטופל לטיפול היא מרכיב חשוב ביסודו של טיפול ביתר לחץ דם, הוא כולל: תכנון ביקורי מטופלים קבועים, חינוך רפואי של המטופל (כולל בתי ספר ליתר לחץ דם); הסבר על מהות פעולתן של תרופות ודיון בתופעות לוואי אפשריות; עידוד קבוע ביחס לשינויים שהושגו באורח החיים של המטופל; עידוד ניטור עצמי של לחץ הדם; מעורבות קרובי משפחה בתהליך יישום המלצות רפואיות, משטר פשוט ומובן לנטילת תרופות, קשור לשגרה היומיומית.

קריטריונים ליעילות של טיפול נגד יתר לחץ דם

ניתן לחלק את תוצאות הטיפול לטווח קצר (מיידי), טווח בינוני (בינוני) וארוך טווח (ארוך). התוצאות המיידיות נקבעות לאחר מספר שבועות או חודשי טיפול וכוללות ירידה בלחץ הדם לרמה מקובלת, היעדר תופעות לוואי, שיפור בפרמטרי מעבדה, עמידה נאותה במרשם הרופא והשפעה חיובית על איכות החיים. . תוצאות ביניים, הנקראות לעיתים נקודות סיום של טיפול פונדקאיות, מהוות אינדיקטור ליעילות של טיפול מתמשך נגד יתר לחץ דם וטיפול אורגנו-מגן. הם כוללים את ההשפעה על מצב תפקוד הלב והכליות, היפרטרופיה של חדר שמאל, התקדמות של טרשת עורקים, אנגינה פקטוריס, ההשפעה על מצב חילוף החומרים של פחמימות ושומנים. תוצאות ארוכות טווח מייצגות את נקודות הקצה של הטיפול וכוללות מדדים כגון סיבוכים לבביים, מוחיים וכליות, מחלות אבי העורקים והעורקים ההיקפיים ותמותה (מסיבות לבביות ולא לבביות).

קריטריונים לטווח קצר ליעילות של טיפול נגד יתר לחץ דם (1-6 חודשים מתחילת הטיפול)

הפחתת לחץ דם ו/או לחץ דם ב-10% או יותר או השגת רמת היעד של לחץ הדם.

היעדר משברים יתר לחץ דם.

שמירה או שיפור איכות החיים.

השפעה על גורמי סיכון הניתנים לשינוי.

קריטריונים לטווח בינוני ליעילות הטיפול בהורדת לחץ דם (יותר מ-6 חודשים מתחילת הטיפול)

השגת ערכי יעד של לחץ דם.

היעדר נזק לאיבר מטרה או דינמיקה הפיכה של סיבוכים קיימים.

ביטול גורמי סיכון הניתנים לשינוי.

קריטריונים ארוכי טווח ליעילות של טיפול נגד יתר לחץ דם

שמירה יציבה על לחץ הדם ברמת היעד.

אין התקדמות של נזק לאיברי המטרה.

פיצוי על סיבוכים קרדיווסקולריים קיימים.

2.5. טיפול במשברי יתר לחץ דם

משברים יתר לחץ דם (HCr) מובנים בדרך כלל כמצבים עם עלייה פתאומית בלחץ הדם, שהם הטרוגניים בביטויים קליניים ובפרוגנוזה ועשויים להוות איום על חיים או בריאות. HCr יכול לסבך את כל השלבים של יתר לחץ דם, אך לרוב הם מתרחשים בשלב II-III. עלייה פתאומית בלחץ הדם יכולה להיות מעוררת על ידי טראומה נוירופסיכית, צריכת אלכוהול, תנודות חדות בלחץ אטמוספרי, ביטול טיפול נגד יתר לחץ דם וכו' בפתוגנזה של HCR, ישנם:

מנגנון כלי דם - עלייה בהתנגדות ההיקפית הכוללת כתוצאה מעלייה בטון כלי הדם (השפעות נוירוהומורליות) ובזאלי (עם שימור נתרן) העורקי;

מנגנון לב - עלייה בתפוקת הלב, התכווצות שריר הלב ושבר הפליטה בתגובה לעלייה בקצב הלב, נפח הדם במחזור.

MS Kushakovsky (2004) מבחין בין שלושה סוגים של משברים יתר לחץ דם.

נוירו-וגטטיבי. סוג זה של משבר יתר לחץ דם הוא הנפוץ ביותר. לחץ הדם עולה בלילה או במהלך התעוררות, מלווה בתסיסה, כאבי ראש עזים, טכיקרדיה. לחץ הדם עולה במהירות: סיסטולי ל-230-250 מ"מ כספית. Art., דיאסטולי עד 120-125 מ"מ כספית. אומנות.

בְּ צורה בצקתיתהחולה מעוכב, שמן, רדום, פניו נפוחות, משתן מופחת בחדות.

צורה עוויתית נדיר, נצפה במהלך החמור ביותר של יתר לחץ דם ומתבטא באובדן הכרה, עוויתות טוניקות וקולוניות.

בין משברי יתר לחץ דם, מובחנים מצבי חירום ודחופים. משברי יתר לחץ דם חירום (HCR מסוג I) הם מצבים של יתר לחץ דם המאופיינים בעלייה בולטת בלחץ הדם (>180/120 מ"מ כספית), המסובכים על ידי סימנים של הופעה או חוסר תפקוד מתקדם של איברי המטרה (אנגינה פקטוריס לא יציבה, אי ספיקת חדר שמאל חריפה, אבי העורקים ניתוח מפרצת, אקלמפסיה, שבץ מוחי, פפילדמה וכו'). עם זאת, גם אם העלייה בלחץ הדם אינה עולה על 180/120 מ"מ כספית. אמנות, אך מוביל להופעה או החמרה של סימפטומים של נזק לאיברי מטרה, מצב כזה צריך להיחשב כסוג I HCr.

כדי למנוע או להגביל נזק לאברי המטרה במקרה זה, נדרשת ירידה מיידית בלחץ הדם במהלך הדקות והשעות הראשונות (לא בהכרח לנורמה) באמצעות תרופות פרנטרליות.

מצבי חירום במשברי יתר לחץ דם

אנצפלופתיה יתר לחץ דם.

AH עם סימנים של אי ספיקת חדר שמאל.

יתר לחץ דם באוטם שריר הלב.

יתר לחץ דם באנגינה לא יציבה.

AH בדיסקציה של אבי העורקים.

יתר לחץ דם חמור הקשור לדימום תת-עכבישי או תאונה מוחית.

משבר בפאוכרומוציטומה.

יתר לחץ דם באמפטמינים, LSD, קוקאין או הרעלת אקסטזי.

AG במהלך הניתוח.

רעלת הריון חמורה או רעלת הריון.

המטרה הראשונית של טיפול במצבי יתר לחץ דם חירום היא להפחית את לחץ הדם העורקי הממוצע בלא יותר מ-25% בטווח שבין מספר דקות לשעה אחת בעזרת תרופות פרנטרליות להורדת לחץ דם. לאחר מכן, אם BP יציב, זה

להפחית במהלך 2-6 השעות הבאות ל-160 מ"מ כספית. (סיסטולי) ו-100-110 מ"מ כספית. אומנות. (דיאסטולי) (אפשרי מעבר לצורות מינון דרך הפה). יחד עם זאת, יש להימנע מירידה מוגזמת בלחץ הדם, העלולה לגרום לאיסכמיה כלייתית, מוחית או כלילית. אם רמה זו של לחץ דם נסבלת היטב ומצבו של המטופל יציב מבחינה קלינית, אז במהלך 24-48 השעות הבאות, ניתן לבצע ירידה הדרגתית נוספת בלחץ הדם לרמה נורמלית.

חולים עם שבץ איסכמיעבורם מחקרים קליניים לא הראו תועלת מטיפול דחוף להורדת לחץ דם;

חולים עם דיסקציה של אבי העורקים בהם יש להפחית את לחץ הדם הסיסטולי< 100 мм рт. ст., если они это переносят.

מצבי חירום של יתר לחץ דם (סוג II HC) מובנים כמצבים הקשורים לעלייה חדה בלחץ הדם ללא חוסר תפקוד מתקדם של איברי המטרה. זה כולל גם מקרים של עלייה אסימפטומטית בלחץ הדם ≥220 מ"מ כספית. אומנות. ו/או BPd ≥120 מ"מ כספית. אומנות.

במצבים אלו יש צורך בירידה הדרגתית בלחץ הדם ב-15-25% מהמקור או ≤160/110 מ"מ כספית. אומנות. תוך 12-24 שעות (באמצעות תרופות להורדת לחץ דם דרך הפה). הערכת היעילות והתיקון של טיפול חירום מתבצע לאחר הזמן הדרוש לתחילת הופעת ההשפעה היורדנית של התרופה (15-30 דקות).

כדי לעצור את הצורה העוויתית של משבר יתר לחץ דם, דיאזפאם (Seduxen, Relium, Sibazon) נקבע בנוסף במינון של 10-20 מ"ג (2-4 מ"ל של תמיסה 0.5%). התרופה ניתנת תוך ורידי באיטיות עד להעלמת ההתקפים. ניתן גם לרשום מגנזיום סולפט 2.5 גרם בולוס תוך ורידי לאט (10 מ"ל של תמיסה 25% ב-10 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי 0.9%). במקרה זה, הסכנה העיקרית היא דום נשימתי. פחות מסוכן הוא טפטוף תוך ורידי של מגנזיום סולפט (10 מ"ל של תמיסה 25% ב-250 מ"ל של תמיסת נתרן כלורי 0.9%). עם דיכאון נשימתי, יש צורך במתן תוך ורידי של סידן כלורי.

לטיפול במשברים יתר לחץ דם, על הרופא להחזיק בסט קטן יחסית, אך שלם, והכי חשוב, ידוע של תרופות להורדת לחץ דם (טבלה 2.14).

שולחן 2.14. התרופות העיקריות המשמשות להקלה על משבר יתר לחץ דם

המשך הטבלה. 2.14

המשך טבלה 2.14

המשך הטבלה. 2.14

המשך טבלה 2.14

סוף הטבלה. 2.14

סוף טבלה 2.14

הערה:* - עם מתן תוך ורידי של קלונידין, עלייה קצרת טווח בלחץ הדם אפשרית עקב הפעלה של קולטנים היקפיים α 1 - ו α 2 -אדרנרגיים של כלי הדם; ** - מבוא באמצעות מערכת מיוחדת; *** - ניתן לחזור על הבולוס לאחר 5 דקות או להגדיל את העירוי ל-300 מק"ג/דקה.

דרישות לתרופה פרנטרלית לטיפול במשברים יתר לחץ דם

הזמן הקצר של הופעת ההשפעה של לחץ דם נמוך ושימורו הוא 3-4 שעות לאחר הפסקת המתן.

השפעה צפויה תלוית מינון.

השפעה מינימלית על זרימת הדם המוחית והכלייתית, התכווצות שריר הלב.

יעילות ברוב החולים.

אין התוויות נגד לשימוש ברוב החולים.

טווח מינימלי של תופעות לוואי.

דרישות לתכשיר פומי לטיפול במשברי יתר לחץ דם

התחלה מהירה (20-30 דקות) של פעילות לחץ דם במתן דרך הפה, נמשכת 4-6 שעות.

השפעה תת לחץ דם תלוית מינון, צפויה.

ניתן להשתמש ברוב החולים (ללא תופעות לוואי).

זמינות.

לאחר תחילת הטיפול בהורדת לחץ דם, רצוי מעקב רפואי למשך 6 שעות לפחות לזיהוי בזמן של סיבוכים אפשריים של HCC (בעיקר הפרעות מחזור הדם במוחואוטם שריר הלב) ותופעות לוואי של טיפול תרופתי (למשל, תת לחץ דם אורתוסטטי). עם התפתחות של תת לחץ דם אורתוסטטי, מומלצת מנוחה במיטה עם ניטור לחץ דם. עם ירידה מופרזת בלחץ הדם, תיתכן טפטוף תוך ורידי של נוזלים (לדוגמה, תמיסת נתרן כלוריד איזוטונית); עם יתר לחץ דם מתמשך, ניתן להוסיף תרופות כלי דם (לדוגמה, דופמין) לטיפול.

סִפְרוּת

אלמזוב V.A.יתר לחץ דם / V. A. Almazov, E. V. Shlyakhto. - מ', 2000. - 118 עמ'.

בלוסוב יו. ב.פרמקולוגיה קלינית וטיפול תרופתי. - מהדורה 2, סטריאוטיפית / יו. ב. בלוסוב, V. S. Moiseev, V. K. Lepakhin. - מ.: הוצאת יוניברסום, 2000. - 539 עמ'.

בונדרנקו ב.ב.Telmisartan - חוסם חדש של קולטני אנגיוטנסין II / B. B. Bondarenko, Yu. B. Zima // יתר לחץ דם עורקי. - 2002. - T 8,? 3. - ש' 82-84.

ורטקין א.ל.משבר יתר לחץ דם: מרעיונות מסורתיים להמלצות קליניות מודרניות / A. L. Vertkin, M. I. Lukashov, O. B. Polosyants, N. I. Pentkovsky // רופא מטפל. - 2007. - ? 6. - http://old.osp.ru/doctore/2007/06/062.htm.

גילירבסקי ש.ר. חוסמים של קולטנים 1-אדרנרגיים לאחר ALLHAT ראיות וספקות / S. R. Gilyarevsky // לב: כתב עת למתרגלים

רופאים. - 2003. - כרך 2, ? 4. - ס' 202-206.

Kobalava Zh. D.משברי יתר לחץ דם: האם יש מחלוקות אמיתיות בסיווג ובטיפול? / ז.ד. קובלאבה, ק.מ. גודקוב // לב: כתב עת לרופאים עוסקים. - 2003. - T 2,? 3. - ש' 116-127.

Kobalava Zh. D.עקרונות בסיסיים של טיפול יתר לחץ דם עורקי: מתוקן וחדש / Zh. D. Kobalava, Yu. V. Kotovskaya // לב: כתב עת לרופאים מתרגלים. - 2004. - כרך 3, ? 2. - ש' 75-79.

קונראדי א.או.השימוש בתרופות הפועלות באופן מרכזי בטיפול ביתר לחץ דם עורקי: הישגים וסיכויים / A. O. Konradi // יתר לחץ דם עורקי. - 2002. - גיליון נוסף. - ס' ז'-ט'.

מקולקין V.I.אנטגוניסטים של סידן בטיפול ביתר לחץ דם עורקי /

B. I. Makolkin // כתב העת הרפואי הרוסי. - 2003. - ת' 11,? 9. -

סי' 511-513.

Metelitsa V.I.מדריך לפרמקולוגיה קלינית של תרופות קרדיווסקולריות. - מהדורה שלישית, מתוקנת. ועוד / V. I. Metelitsa. - מ.: MIA, 2005. - 1528 עמ'.

Moiseev S.V.אנטגוניסטים של סידן ביתר לחץ דם עורקי: היבטים מעשיים / SV Moiseev // פרמקולוגיה וטיפול קליני. - 2006. - T 15,? 3. - ש' 32-36.

Preobrazhensky D.V. מעכבי ACE וחוסמי AT1 בתרגול קליני / D. V. Preobrazhensky, B. A. Sidorenko, T. A. Batyraliev. - M.:

Alliance-PRESID, 2002. - 224 עמ'.

Preobrazhensky D.V. אבחון וטיפול ביתר לחץ דם עורקי. - חלק 1. גיליון. A / D. V. Preobrazhensky, B. A. Sidorenko. - מ.: הברית-נשיא,

2002. - 99 עמ'.

Preobrazhensky D.V. אבחון וטיפול ביתר לחץ דם עורקי. - חלק 1. גיליון. B / D. V. Preobrazhensky, B. A. Sidorenko. - מ.: הברית-נשיא,

2002. - 254 עמ'.

מניעה, אבחון וטיפול ביתר לחץ דם עורקי. המלצות רוסיות (גרסה שנייה). - מ., 2004. - 20 עמ'.

סידורנקו ב.א.חוסמי קולטני AT1-אנגיוטנסין / B. A. Sidorenko, D. V. Preobrazhensky. - מ.: אינפורמטיק, 2001. - 200 עמ'.

מדריך טיפולי של אוניברסיטת וושינגטון / ed. M. Woodley, A. Whelan. - מ.: תרגול, 1995. - 831 עמ'.

Fofanova T.V.מעכבי ACE + מינונים נמוכים של משתני תיאזיד: שילוב אידיאלי לטיפול ביתר לחץ דם עורקי / T. V. Fofanova, F. T. Ageev // Heart: Journal for practitioners. - 2004. - כרך 3, ? 2.-

עמ' 99-103.

Chazova I. E.אלגוריתם לאבחון וטיפול ביתר לחץ דם עורקי / I. E. Chazova // Consilium-Medicum. - 2003. - ת' 4,? 3. - ש' 130-133.

Chazova I. E.טיפול משולב של יתר לחץ דם עורקי: פשוט לגבי המתחם / I. E. Chazova, L. G. Ratova // Consilium-Medicum. - 2006. - ת' 8,? 5. - http://www.polyclinic.spb.ru/articles. php?subaction = showfull&id = 118672 9987&archive = &start_from = &ucat = 10&action = 10.

2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology Guidelines for the management of hypertension arterial // J. Hypertens. - 2003. - כרך. 21. - עמ' 1011-1053.

Atlas S.A.מערכת רנין-אנגיוטנסין אלדוסטרון: תפקיד פתופיזיולוגי ועיכוב תרופתי / S. A. Atlas // אודות Manag. קאר פארם. - 2007. - כרך. 13, ? 8, משלים. ב'-פ' 9-20.

אאולך ג.ק.עדכון לגבי אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין שאינם פפטידיים ומאפני RAAS קשורים / Aulakh G. K., Sodhi R. K., Singh M. // Life Sci. - 2007. - כרך. 81,? 8. - עמ' 615-639.

Bisognano J.D.חוסמי תעלות סידן, חוסמי קולטן לאנגיוטנסין ומעכבי אנזימים הממירים אנגיוטנסין: יעילות בשילוב עם משתנים או חוסמי בטא לטיפול ביתר לחץ דם / J. D. Bisognano, T McLaughlin, C. S. Roberts, S. S. Tang // Vasc. ניהול סיכוני בריאות. - 2007. - כרך. 3,? 5. - עמ' 579-585.

תרופות לב וכלי דם // תרופות העתיד. - 2002. - כרך. 27,? 1. - עמ' 61-103.

קיילי W. E. Jr.האם חוסמי בטא יעילים בקו ראשון ליתר לחץ דם? / W. E. Jr. קיילי // אמ. משפחה רוֹפֵא. - 2007. - כרך. 76,? 9. - עמ' 1306-1308.

צ'למרס ג'יי.ועדת הנחיות WHO-ISH ליתר לחץ דם. 1999 World Heath Organization - הנחיות האגודה הבינלאומית ליתר לחץ דם לניהול יתר לחץ דם / J. Chalmers // J. Hypertens. - 1999. - כרך. 17. - עמ' 151-185.

Chobanian A.V.דוח שביעי של הוועדה הלאומית המשותפת למניעה, איתור, הערכה וטיפול בלחץ דם גבוה / A. V. Chobanian, G. L. Barkis, H. R. Black et al. // לב: יומן למתרגלים. - 2004. - כרך 3, ? 5. - ש' 224-261.

Goodman & GilmanS.הבסיס התרופתי של הטיפולים / אד. J. G. Hardman מהדורה תשיעית. New York et al.: McGraw-Hill, 1998. - 1905p.

גראדמן א.ה., כד ר.עיכוב רנין ביתר לחץ דם // J Am Coll Cardiol. - 2008. - כרך. 51,? 5. - עמ' 519-528.

ועדת הנחיות. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology הנחיות לניהול יתר לחץ דם עורקי // J. Hypertension. - 2003. - כרך. 21. - עמ' 1011-1053.

Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., et al. וסטרינק, עבור קבוצת הלימוד HOT. השפעות של הורדת לחץ דם אינטנסיבית ואספירין נמוך בחולים עם יתר לחץ דם: תוצאות עיקריות של הניסוי האקראי של Hypertension Optimal Treatment (HOT) / I. Hanson, A. Zanchetti, S. Carruthers et al. // לנצט. - 1998. - כרך. 351.-P

1755-1762.

חוקרי מחקר של הערכות תוצאות לב (HOPE). משפיע על אנגיוטנסין-קונברטינגנזים במעכב, רמיפריל, על אירועים קרדיווסקולריים בחולים בסיכון גבוה //

N. Engl. J. Med. - 2000. - כרך. 342. - עמ' 145-153.

קצוצה ב.ג.פרמקולוגיה בסיסית וקלינית. - מהדורה שמינית / ב"ג קצוצה. - New York et al.: McGraw-Hill, 2001. - 1217 p.

מנסיה ג.הנחיות לניהול יתר לחץ דם עורקי: כוח המשימה לניהול יתר לחץ דם עורקי של האגודה האירופית ליתר לחץ דם (ESH) ושל האגודה האירופית לקרדיולוגיה (ESC) / G. Mancia, G. De Backer,

א.דומיניצק ואח'. // J. Hypertens. - 2007. - כרך. 25,? 6. - עמ' 1105-1187.

Matchar D.B.סקירה שיטתית: יעילות השוואתית של מעכבי האנזים הממירים אנגיוטנסין וחוסמי קולטן אנגיוטנסין II לטיפול ביתר לחץ דם חיוני / D.B. Matchar, D.C. McCrory, L.A. Orlando et al. // אן מתמחה מד. - 2008. - כרך. 148, ? 1. - עמ' 16-29.

מאייר פ.העתיד של עיכוב אנגיוטנסין II ברפואה קרדיווסקולרית / R. Meier, M. Maillard, M. Burnier // Curr Drug Targets Cardiovasc Haematol Disord. - 2005. - כרך. 5, ? 1. - עמ' 15-30.

מוסטון א.ל.מאפיינים טיפוליים רצויים של חומר נוגד יתר לחץ דם אופטימלי / A. L. Muston // תרופות. - 2006. - כרך. 66,? 9. - עמ' 1239-1252.

Nesbitt S.D.טיפול משולב להורדת לחץ דם: ייעול בקרת לחץ הדם והפחתת סיכון קרדיווסקולרי / S. D. Nesbitt // J. Clin. יתר לחץ דם. - 2007. - כרך. 9, ? 11, Suppl. 4. - עמ' 26-32.

נוסברגר ג'יי.סבילות, פרמקוקינטיקה והשפעות פתמקודינמיות של מעכב רנין SPP 100 לאחר מתן אוראלי חוזר ונשנה במתנדבים בריאים / J. Nussberger, H. Brunner, C. Jensen, J. Mann // Eur. לב J. - 2001. - כרך. 22.-

אבסט. P2294.

אוי ב.-ה.Aliskiren, מעכב רנין דרך הפה, מספק יעילות תלוית מינון ושליטה מתמשכת 24 שעות ביממה בחולים עם יתר לחץ דם / B.-H. אה

J. Mitchell, J. R. Herron et al. // ריבה. קול קרדיול. - 2007. - כרך. 49, ? 11. - עמ' 1157-1163.

Remme W.J.חוסמי בטא או מעכב אנזים הממיר אנגיוטנסין/חוסם קולטן אנגיוטנסין: מה צריך להיות קודם? / W. J. Remme // Cardiol Clin. - 2007. -

כרך יד. 25,? 4. - עמ' 581-594.

ריצ'רד ס.השפעות כלי דם של אנטגוניסטים של תעלות סידן: ראיות חדשות / S. Richard // תרופות. - 2005. - כרך. 65, Suppl. 2. - עמ' 1-10.

שמידר R.E.שכיחות מופחתת של פרפור פרוזדורים חדש עם חסימת קולטן אנגיוטנסין II: ניסוי VALUE / R. E. Schmieder, S. E. Kjeldsen, S. Julius

et al. // J. Hypertens. - 2008. - כרך. 26,? 3. - עמ' 403-411.

הדו"ח השישי של הוועדה הלאומית המשותפת לאיתור, הערכה וטיפול בלחץ דם גבוה (JNC VII) // Arch Intern Med. - 1997. - כרך. 157.-

עמ' 2413-2446.

טריגל D.J.אנטגוניסטים של תעלות סידן: שימושים קליניים-עבר, הווה ועתיד / D. J. Triggle // Biochem Pharmacol. - 2007. - כרך. 74, ? 1. - עמ' 1-9.

מועמד למדעי הכימיה O. BELOKONEVA.

אולי היום אין מחלה כרונית נפוצה יותר מיתר לחץ דם (לחץ דם גבוה). אפילו מהלך האיטי והבלתי מורגש לכאורה מוביל בסופו של דבר לתוצאות קטלניות - התקפי לב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב, נזק לכליות. עוד במאה הקודמת, מדענים גילו שהכליות מייצרות חלבון - רנין, הגורם לעלייה בלחץ הדם בכלי הדם. אבל רק 110 שנים מאוחר יותר, באמצעות מאמצים משותפים של ביוכימאים ופרמקולוגים, ניתן היה למצוא תרופה יעילה שיכולה לעמוד בפני הפעולה המסוכנת של חומר ידוע זה מכבר.

מדע וחיים // איורים

אורז. 1. תאי כבד משחררים כל הזמן אנגיוטנינוגן פפטיד ארוך לזרם הדם.

אורז. 2. רצף קרדיווסקולרי: הדרך מיתר לחץ דם לפגיעה בלב, בכלי דם, בכליות ובאיברים נוספים.

אורז. 3. מעכב רנין ישיר (DRI) מובנה במרכז הפעיל של הרנין ומונע ממנו להתפצל אנגיוטנסינוגן.

בתחילת שנות ה-90, מספר חולי הלב וכלי הדם החל לגדול ברוסיה. ועד כה בארצנו, שיעור התמותה בקרב האוכלוסייה העובדת עולה על האינדיקטורים האירופיים. נציגי מחצית האוכלוסייה הגברית התבררו כלא יציבים במיוחד לקטקליזות חברתיות. על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, תוחלת החיים של גברים בארצנו היא 59 שנים בלבד. נשים התבררו כעמידות יותר - הן חיות בממוצע 72 שנים. כל אזרח שני בארצנו מת ממחלות לב וכלי דם והשלכותיהן - התקפי לב, שבץ מוחי, אי ספיקת לב וכו'.

אחד הגורמים העיקריים למחלות לב וכלי דם הוא מחלת כלי דם טרשת עורקים. מתעבה בטרשת עורקים קליפה פנימיתכלי, מה שנקרא פלאק נוצרים, אשר מצמצמים או סותמים לחלוטין את לומן העורק, מה שמשבש את אספקת הדם לאיברים חיוניים. הגורם העיקרי לנגעים טרשתיים בכלי הדם הוא הפרה של חילוף החומרים בשומן, בעיקר עלייה בכולסטרול.

סיבה נוספת לא פחות חשובה ושכיחה ביותר למחלות לב וכלי דם היא יתר לחץ דם, המתבטא בעלייה מתמדת בלחץ הדם. עלייה בלחץ הדם מובילה גם לנזק לכלי הדם. כלומר, לומן הכלי מצטמצם, דופן מתעבה (היפרטרופיה של שכבת השריר מתפתחת), שלמות הציפוי הפנימי של הכלי, האנדותל, מופרת. שינויים כאלה נקראים שיפוץ כלי דם. כל זה מוביל לעובדה שהכלי המושפע מטרשת עורקים מאבד גמישות, מפסיק לפעום בהשפעת זרימת הדם. אם ניתן להשוות כלים בריאים לצינורות גומי גמישים שמשדרים גל דופקושיכוך המערבולת של זרימת הדם, אז הכלים הפתולוגיים דומים לצינור מתכת. שיפוץ כלי דם תורם להתקדמות של טרשת עורקים.

יתר לחץ דם כגורם להתקפי לב ושבץ

לעיתים קרובות יתר לחץ דם לא מורגש. החולים אינם יודעים שהם חולים, אינם משנים את אורח חייהם, אינם הולכים לרופא ואינם נוטלים תרופות. בינתיים, יתר לחץ דם, על פי השפעתו ההרסנית על הגוף, יכול להיקרא " רוצח שקט". אם המחלה מתפתחת במהירות, היא מובילה להתקדמות של טרשת עורקים ובסופו של דבר להתקף לב, שבץ, גנגרנה של הגפיים התחתונות. אם המחלה נמשכת זמן רב ולגוף יש זמן להסתגל לחסימה של כלי דם, מתפתחת פגיעה בשריר הלב (תחילה היפרטרופיה, ולאחר מכן ניוון שריר הלב, המוביל לאי ספיקת לב כרונית), כליות (אלבומינוריה - אובדן של חלבון בשתן, פגיעה בתפקוד הכליות וכתוצאה מכך - אי ספיקת כליות) והפרעות מטבוליות (אי סבילות לגלוקוז, ולאחר מכן סוכרת).

הגורמים ליתר לחץ דם אינם מובנים במלואם, אם כי מחקר בכיוון זה נמשך כבר יותר ממאה שנה. כיצד מתרחש יתר לחץ דם ומדוע הוא גורם לסיבוכים קטלניים שכאלה? התשובה לשאלות אלו ניתנת על ידי הביוכימיה.

מולקולות שמגבירות את לחץ הדם

תפקידן של הפרעות ביוכימיות בהתפתחות יתר לחץ דם ידוע מזה זמן רב. ב-1897 הכריז רוברט טיגרשטדט, פרופסור לפיזיולוגיה באוניברסיטת קרולינסקה בשטוקהולם, פיני מלידה, על תגליתו בכנס בינלאומי במוסקבה. יחד עם עוזרו, פר גוסטב ברגמן, הוא גילה שמתן תוך ורידי של תמצית כליות גורם לעלייה בלחץ הדם בארנבות. החומר שמגביר את לחץ הדם נקרא רנין. הדיווח של Tigerstedt לא עורר תחושה, יתרה מכך, המחקר נחשב קטן, חסר חשיבות, שנעשה למען פרסום אחר. הפרופסור המאוכזב הפסיק את מחקרו וחזר להלסינקי ב-1900. ברגמן החל לעסוק ברפואה, והעולם המדעי שכח את עבודתם החלוצית של פיזיולוגים סקנדינבים במשך 40 שנה.

בשנת 1934, מדען קנדי ​​שעבד בקליפורניה, הארי גולדבלט, גרם לתסמינים של יתר לחץ דם עורקי בכלבים על ידי הידוק עורק הכליה והמשיך לשחרר את החומר החלבון - רנין מרקמת הכליה. זו הייתה תחילתן של גילויים בתחום מנגנון ויסות לחץ הדם. נכון, גולדבלט הצליח להשיג תכשיר של רנין טהור רק לאחר 30 שנה.

ממש שנה לאחר הפרסום הראשון של גולדבלט, ב-1935, שתי קבוצות מחקר בבת אחת - מבואנוס איירס בהנהגתו של אדוארדו מנדז והאמריקנית בהנהגתו של אירווינג פייג' - ללא תלות זו בזו, תוך שימוש גם בטכניקה של הידוק עורק הכליה, בודד חומר נוסף המגביר את הלחץ העורקי. בניגוד למולקולת החלבון הגדולה רנין, זה היה פפטיד קטן המורכב משמונה חומצות אמינו בלבד. חוקרים אמריקאים קראו לזה היפרטנסין, וחוקרים ארגנטינאים קראו לזה אנגיוטונין. ב-1958, במהלך פגישה לא רשמית על כוס מרטיני, השוו מדענים את תוצאות מחקריהם, הבינו כי יש להם עסק עם אותה תרכובת, והגיעו להסכם פשרה על השם הכימרי של הפפטיד שגילו - אנגיוטנסין.

אז התגלו התרכובות העיקריות שמגבירות את הלחץ, רק הקישורים המחברים במנגנון התפתחות יתר לחץ דם היו חסרים. והם הופיעו. בסוף שנות ה-50 נוצר הרעיון של תפקוד מערכת הרנין-אנגיוטנסין (RAS).

הרעיון הקלאסי של אופן פעולת ה-RAS מוצג באיור. 1.

אנגיוטנסין II, הפועל על קולטנים מסוימים, הוא שמוביל לעלייה בלחץ הדם, ועם הפעלה ממושכת של ה-RAS, לתוצאות דרמטיות בצורה של נזק ללב, לכלי דם, לכליות, ובסופו של דבר למוות (איור .2).

נמצאו מספר סוגים של קולטני אנגיוטנסין II, שהנחקרים שבהם הם קולטנים מסוג 1 וסוג 2. כאשר אנגיוטנסין II יוצר אינטראקציה עם קולטנים מסוג 1, הגוף מגיב ב-vasospasm וייצור מוגבר של אלדוסטרון. אלדוסטרון הוא הורמון של קליפת יותרת הכליה שאחראי לאגירת נוזלים בגוף, מה שתורם גם לעלייה בלחץ הדם. אז קולטנים מסוג 1 אחראים לפעולה ה"מזיקה" של אנגיוטנסין II, כלומר לעלייה בלחץ הדם. האינטראקציה של אנגיוטנסין II עם קולטנים מסוג 2, להיפך, מובילה להשפעה מועילה בצורה של הרחבת כלי דם.

כפי שהתברר, ההשפעה ההרסנית של אנגיוטנסין II אינה מוגבלת לעלייה בלחץ. מחקרים אחרונים מראים שהקשירה של אנגיוטנסין II לקולטנים מסוג 1 תורמת להתפתחות טרשת עורקים. התברר שאנגיוטנסין II גורם לדלקת בדפנות כלי הדם, מעודד יצירת מיני חמצן תגובתיים וכתוצאה מכך משבש את המבנה והתפקוד של האנדותל - התאים המצפים את דפנות כלי הדם. תפקוד לקוי של האנדותל מוביל להתפתחות טרשת עורקים ועיצוב מחדש של דפנות כלי הדם.

אז, מערכת רנין-אנגיוטנסין (RAS) ממלאת תפקיד מפתח הן בהגברת הלחץ והן בהתפתחות של טרשת עורקים. מדענים מצאו שהגנים האחראים על תפקודם של חלבונים המעורבים ב-ASD קובעים את הנטייה של אדם ליתר לחץ דם ולמחלות לב וכלי דם. אם גנים מסוימים פעילים, אז גם ה-RAS מופעל יתר על המידה, והסבירות לפתח יתר לחץ דם ומחלות לב וכלי דם עולה פי כמה.

חפש תרופות ליתר לחץ דם. שלוש מטרות בשרשרת מולקולרית

מיד עם היווצרות המושג של מערכת רנין-אנגיוטנסין (RAS) זוהו בה מיד שלוש מטרות מולקולריות שבעזרתן ניתן היה למנוע התפתחות יתר לחץ דם. לכן, האסטרטגיה לחיפוש תרופות חדשות התפתחה בשלושה קווים עיקריים (ראה איור 1): החיפוש אחר מעכבי רנין; חיפוש אחר מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE); חפש חוסמי קולטן אנגיוטנסין II מסוג 1 (ARBs).

האנזים רנין היה ונשאר המטרה האטרקטיבית ביותר עבור פרמקולוגים, מכיוון שהוא מולקולת המפתח של ה-RAS. אם אין רנין, גם אנגיוטנסין II אינו מיוצר. עם זאת, לא ניתן היה ליישם את המעכבים הראשונים (חומרים החוסמים את הפעילות) של רנין, שפותחו בשנות ה-60 של המאה הקודמת, בגלל לא משביע רצון תכונות פרמקולוגיותועלות גבוהה של סינתזה. הם נספגו בצורה גרועה ממערכת העיכול והיה צריך להינתן תוך ורידי.

לאחר כישלון הרנין, פרמקולוגים החלו לחפש מטרה מולקולרית אחרת. הנחש הרעיל Bothrops gararaca עזר למדענים למצוא אותו, שהכשתו מובילה לירידה ארוכה ולעיתים קטלנית בלחץ הדם. ב-1960 החל הברזילאי סרג'יו פריירו לחפש את החומר הכלול ברעל וגורם ל"שיתוק כלי דם". ב-1968 מצאו שהחומר נמצא כמעכב של אנזים ההופך אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II. כך התגלה האנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE). בשנת 1975 הופיע קפטופריל, מעכב ה-ACE הסינתטי הראשון שניתן ליטול בצורת טבליות ויעילותו של מעכבי ACE אחרים לא יכלה להתעלות. זו הייתה פריצת דרך והצלחה אמיתית בטיפול ביתר לחץ דם. כעת מספר מעכבי ACE גדול מאוד, ישנם יותר מ-30 מהם.

לצד ההצלחות, הופיעו נתונים על תופעות הלוואי של קפטופריל ומעכבי ACE אחרים, בפרט, הופעת פריחה, גירוד ושיעול יבש כואב. בנוסף, אפילו במינונים מרביים, מעכבי ACE אינם יכולים לנטרל לחלוטין את ההשפעות המזיקות של אנגיוטנסין II. בנוסף, היווצרות אנגיוטנסין II במהלך טיפול במעכבי ACE משוחזרת במהירות רבה עקב מנגנונים חלופיים. זהו מה שנקרא אפקט בריחה, שגורם לרופאים להעלות את המינון או לשנות את התרופה.

באירופה ובארצות הברית, במהלך 10 השנים האחרונות, מעכבי ACE פינו את מקומם לסוג חדש של תרופות - חוסמי קולטני אנגיוטנסין (ARB). ARBs מודרניים מכבים לחלוטין את הקולטנים ה"רעים" מסוג 1 מבלי להשפיע על הקולטנים "המועילים" מסוג 2. לתרופות אלו, שהראשונה שבהן הייתה לוזארטן, אין כמעט השפעה תופעות לוואיהמאפיינים של מעכבי ACE, בפרט, אינם גורמים לשיעול יבש. ARBs טובים כמו מעכבי ACE בהורדת לחץ דם ועוד. מחקרים עדכניים מראים כי מעכבי ACE וחוסמי קולטני אנגיוטנסין (ARB) מונעים פגיעה בלב ובכלי הדם ואף משפרים את מצבם של כלי הדם ושריר הלב המושפעים מיתר לחץ דם.

באופן מוזר, אם קפטופריל עדיין יעיל כמו מעכבי ACE חדשים יותר, ARBs משתפרים כל הזמן. ה-ARB החדשים יותר ספציפיים לקולטנים מסוג 1 ונשארים פעילים בגוף זמן רב יותר.

תקיפה אחרונה

למרות הצלחתם של מעכבי ACE ו-ARB, הפרמקולוגים לא ויתרו על תקווה "להתגבר" על החומר הממלא תפקיד מפתח ביתר לחץ דם, הרנין. המטרה אטרקטיבית מאוד - לכבות את המולקולה ש"מפעילה" את המפל הביוכימי של ה-RAS.

צפוי יותר ממעכבי רנין חסימה מוחלטתמערכות סינתזה של אנגיוטנסין II. האנזים רנין מזרז את תהליך ההמרה של אנגיוטנינוגן, כלומר, הוא יוצר אינטראקציה עם מולקולה אחת בלבד במפל הביוכימי (איור 3). המשמעות היא שלמעכבי רנין לא אמורות להיות תופעות לוואי משמעותיות, בניגוד למעכבי ACE, המשפיעים לא רק על ACE, אלא גם על מערכות רגולטוריות אחרות.

חיפוש ארוך טווח אחר מעכבי רנין הביא לסינתזה של מספר מולקולות, שאחת מהן, אליסקירן, הופיעה בארסנל הרופאים האמריקאים ב-2007. למעכבי רנין ישירים (RDIs) יש יתרונות רבים. הם נסבלים בקלות על ידי מטופלים, מופרשים לאט מהגוף, ובכן (טובים יותר ממעכבי ACE) מפחיתים לחץ, אינם גורמים להשפעת גמילה עם הפסקת הטיפול.

אז הסיפור שלנו התחיל עם רנין, והוא יסתיים בזה. התפתחות המדע נתנה סוף סוף למדענים את ההזדמנות "להתקרב" לחלבון, שהתגלה לפני 110 שנה, ברמה מולקולרית חדשה לחלוטין. אבל אולי התרופה החדשה היא רק ההתחלה. התברר שרנין הוא לא רק אנזים, אלא גם הורמון שמקיים אינטראקציה עם קולטנים מיוחדים שהתגלו ב-2002. סביר להניח שמעכבי רנין יכולים לא רק לחסום אותו פעילות אנזימטיתאלא גם להפריע לקשירה של רנין לקולטני רנין. אפשרות זו נבדקת באופן פעיל. השלב הבא בחיפוש אחר תרופות חדשות לטיפול ביתר לחץ דם עשוי להיות סינתזה של חוסמי קולטן לרנין או אפילו טיפול ברמת הגן. הפיתוח של מעכבי אנזימים לסינתזה של אלדוסטרון ואנזימים אחרים - אנדופפטידאזים מבטיח גם הוא. אבל זה נושא למאמר אחר.

בכל מקרה, בעתיד הקרוב, תהיה למטופלים גישה לתרופות עדיפות בהרבה על כל הידוע היום ושיכולות להפוך את הסטטיסטיקה הנוראה של תמותה ממחלות לב וכלי דם. כל זה נובע ממחקר מדעי והכנסת התפתחויות של מדענים לפרקטיקה הרפואית.

לפי השם הלא מסחרי של התרופה ליתר לחץ דם, ניתן להסיק על מנגנון הפעולה שלה. למעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE) יש את הסיום -pril בשמם (אנלפריל, ליסינופריל, רמיפריל). חוסמי קולטן אנגיוטנסין (ARBs) - סרטן מסתיים (ולסרטן, אירבסארטן, טלמיסארטן). ניתן להבחין במעכבי רנין ישירים (DRIs) על ידי הסיום קירן (aliskiren, remikiren, enalkiren).

אין לבלבל שם לא מסחרי עם סימן מסחרי. בדרך כלל אין כללים ודפוסים בשמות מותגים של תרופות מקוריות.

מילון מונחים למאמר

חוסמים הם חומרים החוסמים את האינטראקציה של חומרים פעילים פיזיולוגית עם קולטנים.

מעכבים הם חומרים החוסמים את פעילות האנזימים.

קולטנים הם מולקולות חלבון על פני קרום התא. האינטראקציה של מולקולות אחרות איתן מובילה לשיגור של שרשרת תגובות בתוך התא.

אנזימים הם מולקולות חלבון המזרזות תהליכים בתא חי.

אטיולוגיה של תת פעילות בלוטת התריס בצעירים // Arch. Dis. יֶלֶד. -2000. - כרך. 83. - עמ' 207-210.

41. Kadenbach B., Muller-Hocker J. מוטציות של DNA מיטוכונדריאלי ומוות אנושי // Naturwissenschaften. - 1990. -לא. 5. - ש' 221-225.

42. Murray C.J.L., Lopez A.D. תחזיות אלטרנטיביות של תמותה ונכות לפי סיבה 1990-2002: Global Burden of Disease Study // Lancet. - 1997. - כרך. 349. - עמ' 1498-1504.

43. Neill J.D., Bonos D.J. הקשר של ביולוגיה מולקולרית לפיזיולוגיה אינטגרטיבית // חדשות בפיזיול. מדע - 2003. - כרך. 8. - עמ' 233-235.

44. ראובן ג.מ. תפקיד העמידות במחלות אנושיות // סוכרת. -1988. - כרך. 37. - עמ' 1595-1607.

45. Resnick H.E., Jones K., Ruotolo G. et al. תנגודת לאינסולין, התסמונת המטבולית והסיכון למחלות לב וכלי דם אצל אינדיאנים אמריקאים ללא סוכרת // The Strong Heart Study. טיפול בסוכרת. - 2003. - כרך. 26. - עמ' 861-867.

46. ​​Sauvaget C., Jagger C., Arthur A.J. תוחלת חיים פעילה וללא הפרעות קוגניטיביות: תוצאות מ- Melton Mowbray 75-health cheeks // Age Aging. - 2001, נובמבר -כרך 30(6). - עמ' 509-515.

47 Tutar E., Kapadia S., Ziada K. M. et al. מחלת לב מתחילה בגיל צעיר // Am. Heart Assoc. פְּגִישָׁה. - 1999, נובמבר 9. - Abstr. # 2760. - עמ' 1234-1241.

48. שונות ומגמות בשכיחות סוכרת ילדים באירופה. EURODIAB ACE Study Group // Lancet. - 2000. -כרך. 355(9207). - עמ' 873-876.

49. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. שימוש וניצול לרעה של HOME Modeling // טיפול בסוכרת. - 2004. - כרך. 27. - לא. 6. - ר' 14871495.

התקבל 10.03.2014

וסילייב אלכסנדר פטרוביץ', ד"ר. דבש. Sci., חוקר ראשי, המחלקה ליתר לחץ דם עורקי ואי ספיקה כלילית, המחלקה המדעית לקרדיולוגיה קלינית, סניף של המוסד התקציבי של המדינה הפדרלית "מכון מחקר לקרדיולוגיה" של הסניף הסיבירי של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה "מרכז הקרדיולוגיה של טיימן".

כתובת: 625026, Tyumen, st. Melnikaite, 111. דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל] Streltsova נינה ניקולייבנה, חוקרת, המחלקה ליתר לחץ דם עורקי ואי ספיקה כלילית, המחלקה המדעית לקרדיולוגיה קלינית, סניף של המוסד התקציבי של המדינה הפדרלית "מכון המחקר לקרדיולוגיה" של הסניף הסיבירי של האקדמיה הרוסית למדעי הרפואה "המרכז הקרדיולוגי של טיומן". כתובת: 625026, Tyumen, st. Melnikaite, 111. דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

UDC 616-08-035+616-08-031.81

על האפשרויות של יישום של מעכב רנין ישיר אליקירן לטיפול במחלות בעלות משמעות חברתית

א.פ. קולפקובה

FSBI "מכון לעיצוב וטכנולוגיה להנדסת מחשבים" SB RAS, נובוסיבירסק

אימייל: [מוגן באימייל]

סיכויי שימוש במעכב רנין ישיר אליקירן לטיפול במחלות בעלות משמעות חברתית

המכון הטכנולוגי לעיצוב לטכניקות דיגיטליות SB RAS, נובוסיבירסק

הסקירה מנתחת את תוצאות הניסויים האקראיים של היעילות והבטיחות של מעכב רנין ישיר אליסקירן בטיפול בחולים עם יתר לחץ דם עורקי בשילוב עם השמנת יתר, סוכרת, גיל המעבר ונזק לכליות; מחלת כליות כרונית, תסמונת מטבולית. הוכח כי לאליסקרן יש לא רק השפעות של ירידה בלחץ הדם, אלא גם השפעות קרדיו-וגנות מחדש, שיכולות להרחיב את האינדיקציות לשימוש בו.

מילות מפתח: מעכב רנין ישיר, יעילות ובטיחות הטיפול, אפקט מגן אורגנו.

סקירה זו מנתחת את התוצאות של מחקרים אקראיים על היעילות והבטיחות של מעכב רנין ישיר אליסקירן בטיפול בחולים עם יתר לחץ דם עורקי הקשור להשמנה, סוכרת, גיל המעבר, אי ספיקת כליות, מחלת כליות כרונית ותסמונת מטבולית. הכותבים מסכמים כי, יחד עם השפעת יתר לחץ הדם, אלישקירן מפעיל השפעות הגנה על קרדיו והגנה מחדש שיכולות להרחיב את האינדיקציות לשימוש בתרופה זו. מילות מפתח: מעכב רנין ישיר, יעילות ובטיחות הטיפול, אפקט מגן אורגנו.

מבוא

לפי ארגון הבריאות העולמי, מחלות לא מדבקות בעלות משמעות חברתית מהוות 63% מכלל מקרי המוות, או כ-36 מיליון מקרי מוות מדי שנה, וגורמות נזק עצום להתפתחות החברתית-כלכלית של רוב מדינות העולם. במדינות המפותחות מבחינה כלכלית בעולם, המקום המוביל במבנה התחלואה והתמותה תופס על ידי מחלות לב וכלי דם (CVD), כולל יתר לחץ דם עורקי (AH). לכ-40% מהאוכלוסייה הבוגרת של הפדרציה הרוסית יש רמה גבוהה של לחץ דם (BP). ידוע ש-AG הוא הגורם החשוב ביותרהסיכון לאוטם שריר הלב ושבץ מוחי, שקובעים בעיקר את התמותה הגבוהה בארצנו. למרות ההתקדמות ביעילות הטיפול ב-CVD, מספר האנשים עם יתר לחץ דם בלתי מבוקר או עמיד הולך וגדל. ישנה גם בעיה של דבקות נמוכה של מטופלים לטיפול.

מחקרים של העשורים האחרונים הוכיחו את תפקידן של מערכת הסימפתטית-אדרנל ורנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) בהיווצרות והתקדמות של יתר לחץ דם, אי ספיקת לב, מחלות כרוניותכליות וטרשת עורקים מערכתית. בנוסף, RAAS מעורב בתהליכי גדילה והתפתחות רקמות, אפנון דלקת ואפופטוזיס, וכן בפוטנציציה של סינתזה והפרשה של מספר חומרים נוירו-הומורליים. החוליה המרכזית ב-RAAS היא האנזים רנין, הגורם להפיכת אנגיוטנסין לאנגיוטנסין I (AT1). AT1 הופך עוד יותר בעזרת אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE) לאנגיוטנסין II (AT11) הפעיל ביותר בבני אדם. לפיכך, הטון של ה-RAAS בכללותו, וכתוצאה מכך, חומרת ההשפעות החיוביות והשליליות הקשורות למרכיביו על רקמות המטרה (שריר הלב, קיר כלי דם, רקמת כליה), המומשת באמצעות אינטראקציה עם קולטני AT1 ו-AT11, כמו גם קולטני אלדוסטרון. אם ניתן לבצע את השלבים הבאים של הפעלת RAAS בהשתתפות אנזימים שונים, אז היווצרות AT1 מאנגיוטנזינוגן בלתי אפשרית ללא השתתפות של רנין. בהתמקדות בתוצאות של מחקרים קליניים, ניתן לטעון שפעילות רנין בפלזמה היא אחד הסמנים המהימנים ביותר לפרוגנוזה לקויה של CVD. אז, L. Sechi et al. (2008) במחקר של 247 חולים עם AH הוכיח כי עלייה בפעילות רנין בפלזמה נוטה להפעלה של דימום תלוי אנדותל ופלסמה, ובהתאם, מגבירה את הסבירות לפקקת, כולל ברמת המיקרו-סירקולציה, אשר באופן טבעי מחמירה. חומרת הנזק לאיברי המטרה. נמצא מתאם ישיר בין פעילות רנין בפלזמה, ריכוז פיברינוגן בסרום, רמות פלזמה של D-dimer ומעכבי מפעיל פלסמינוגן מסוג 1, וכן סימנים של פגיעה יתר לחץ דם בלב ובכליות. בנוסף, קיימות נסיבות רבות בהן פעילות רנין בפלזמה עשויה להיות מוגברת מתמשכת בחולה:

יתר לחץ דם, תסמונת מטבולית, סוכרת מסוג 2, השמנת יתר בטנית, מחלה כרוניתכליות. תרופות החוסמות רמות עוקבות של RAAS, בעיקר מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), כמו גם הגברת הפרשת הנתרן, בפרט משתני תיאזידים, גם כן נוטות לעלייה בפעילות הרנין בפלזמה.

בשנים האחרונות בוצעה בקרה תרופתית על פעילות ה-RAAS בכיוון של הגבלת ייצור AT11 עקב עיכוב ACE, חסימה של קולטני AT11 ואלדוסטרון וכן הגבלת הפרשת רנין, בעיקר באמצעות שימוש ב-p -חוסמים. ניתוח מנגנון הפעולה של תרופות מודרניות נגד יתר לחץ דם המומלצות כתרופות קו ראשון המשפיעות על RAAS הראה שכולן, למעט חוסמי β, מביאות לעלייה ברמת הרנין, הפרונין וה-ACE. לפיכך, השימוש במשתנים מלווה בעלייה ברמת הפרונין, רנין, aPf, AT1, AT11 בפלזמה ו-AT11 ברקמות. השימוש במעכבי ACE קשור לעלייה בולטת יותר בתכולת הפרונין, רנין, ACE ו-AT1. הוכח כי השימוש בחוסמי קולטן AT1 (ARBs) מלווה בגירוי של כל מתווכים RAAS: עלייה משמעותיתפרונין, רנין, aPf, AT1, AT11 בפלזמה ו-AT11 ברקמות.

מחקרים רבים הראו כי הפחתה נאותה בפעילות RAAS עם מעכבי ACE, ARBs או אלדוסטרון מונחתת ולא מושגת בפועל, ככל שתופעת ה"בריחה" מתפתחת. כדי להתגבר על תופעה זו, נעשה שימוש בשילובים של מעכב ACE + ARB + ​​חוסם β, מעכב ACE + ספירונולקטון. לפיכך, רנין היה ונשאר היעד האטרקטיבי ביותר עבור פרמקולוגים, מכיוון שהוא חוליה מרכזית ב-RAAS.

מטרת המחקר: לנתח את נתוני הספרות על היעילות והבטיחות של מונותרפיה וטיפול משולב עם מעכב רנין ישיר (RIR) עבור מחלות משמעותיות חברתית כמו מחלות לב וכלי דם, מחלת כליות כרונית, תסמונת מטבולית וסוכרת.

יעילות ובטיחות של מונותרפיה אלישקירן

ניתן לראות בהופעתה של PIR דרך להשיג שליטה מלאה יותר בפעילות RAAS ולהתגבר על תופעת ה"בריחה". מעכב רנין ישיר, אליסקירן (נוברטיס, שוויץ), פועל על ידי קשירה לאתר הפעיל של מולקולת הרנין, מונע את הקישור של רנין לאנגיוטנינוגן ובכך חוסם את היווצרות AT1, מבשר של ATP. אליקירן עברה ניסויים קליניים, רשומה במדינות רבות בעולם, כולל רוסיה, ומומלצת לטיפול ביתר לחץ דם עורקי כמונותרפיה או בשילוב עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם.

כתוצאה מניתוח של ניסויים קליניים מבוקרים (RCT), היעילות והבטיחות של אלישקירן כתרופה להורדת לחץ דם לפני

parata עבור מונותרפיה. לפיכך, במחקר מבוקר פלצבו בן 8 שבועות, היעילות והבטיחות של A הוערכו ב-672 חולים עם AH של דרגות I-II, נחשפה ירידה תלוית מינון ב-SBP וב-DBP. ההשפעה נגד יתר לחץ דם של PIR נמשכה שבועיים לאחר הפסקת התרופה. אליסקירן נסבל היטב ושכיחות תופעות הלוואי לא הייתה שונה מפלסבו. ניתוח מאוחד של מחקרים קליניים הכוללים 8481 חולים שקיבלו PIR מונותרפיה או פלצבו הראה כי מנה בודדת של PIR במינון של 150 או 300 מ"ג ליום גרמה לירידה ב-SBP ב-12.5 ו-15.2 מ"מ כספית. אומנות. בהתאמה בהשוואה לירידה של 5.9 מ"מ כספית. אומנות. בחולים המקבלים פלצבו (עמ'<0,0001). ДАД снижалось на 10,1 (на дозе 150 мг) и 11,8 мм рт. ст. (на дозе 300 мг) соответственно (в группе плацебо - на 6,2 мм рт. ст., р<0,0001). Различий в антигипер-тензивном эффекте пИр у мужчин и женщин, а также у лиц старше и моложе 65 лет не выявлено.

מחקר על ההשפעה נגד יתר לחץ דם של PIR בהשוואה למעכבי ACE בחולים עם יתר לחץ דם קל עד בינוני מצא את הדברים הבאים: PIR מפחית SBP ו-DBP באופן משמעותי יותר מאשר Ramipril. לאחר 12 שבועות של טיפול, SBP ו-DBP חוזרים לקו הבסיס מהר יותר לאחר הפסקת הטיפול ב-ramipril מאשר לאחר הפסקת הטיפול ב-aliskiren. השוואה בין היעילות להורדת לחץ הדם של אליסקירן, אירבסארטן ורמיפריל לאחר מינון שהוחמצה הראתה שבמקרה זה, ההפחתה שהושגה בלחץ הדם הייתה גדולה משמעותית בקבוצת ה-PIR מאשר בקבוצת הרמיפריל.

כאשר השוו את הפוטנציאל הטיפולי של PIR לזה של תרופות אחרות להורדת לחץ דם, התברר ש-PIR במינונים של 75, 150 ו-300 מ"ג ליום יעיל כמו הידרוכלורותיאזיד (HCT) במינונים של 6.25, 12.5 ו-25 מ"ג. /יום.יום . יחד עם זאת, בחולים עם יתר לחץ דם קל ומתון, תדירות השגת רמת היעד של לחץ הדם בשימוש ב-PIR במינון של 75 מ"ג ליום הייתה 51.9%, וכאשר המינון היומי הועלה ל-300 מ"ג - 63.9 %. לפי L.A Sica et al. (2006), על מנת להשיג שליטה נאותה בלחץ הדם בכמעט 45% מהחולים עם יתר לחץ דם קל עד בינוני שקיבלו אליסקירן במינון יומי של 150-300 מ"ג, היה צורך לרשום בנוסף תרופה משתן. נמצא כי חומרת ההשפעה נגד יתר לחץ דם של אלישקירן בטווח המינון של 75-300 מ"ג ליום הייתה שווה ל-100 מ"ג ליום של לוסרטן.

לפי מחקר של א.ח. גראדמן וחב'. (2005), לאליסקרן במינון של 150 מ"ג ליום הייתה יעילות דומה ובטיחות דומה לאירבסארטן באותו מינון. ב-RCT של 8 שבועות בהשתתפות 1123 מטופלים עם יתר לחץ דם קל עד בינוני, הוכח כיעיל מונותרפיה PIR במינונים של 75, 150 ו-300 מ"ג ליום כמו טיפול מונותרפי של valsartan במינונים של 80, 160 ו-320 מ"ג/יום. יום. יום. מ' וייר ואח'. (2006) במטה-אנליזה של שמונה RCTs, שכללו 8570 מטופלים, מצא כי ביתר לחץ דם קל ובינוני, מונותרפיה עם אליסקירן (75-600 מ"ג ליום) מובילה לירידה תלוית מינון בלחץ הדם, ללא קשר לגיל. ומגדר המטופלים. באופן כללי, יש להסיק כך

PIR מפחית ביעילות את לחץ הדם המשרדי והיומי, כמו גם מינונים מקבילים של תרופות אחרות להורדת לחץ דם; זה עשוי להיות יעיל יותר במינונים שגרתיים של מעכבי ACE ו-ARBs. הנסיבות האחרונות, ככל הנראה, קשורות לזמן ארוך שבמהלכו ריכוז ה-PIR יורד ב-50%, עקב כך מושגת שליטה נאותה על לחץ הדם בשעות הבוקר המוקדמות. לעובדה זו צפויה להיות משמעות קלינית רצינית במניעת אירועים קרדיו-ווסקולריים שליליים.

הבטיחות הגבוהה של אלישקירן נקבעה הן אצל מתנדבים בריאים במהלך הניסויים בשלב הראשון והן בחולים עם יתר לחץ דם. תדירות התגובות השליליות שהובילו חולים לסרב להמשיך במחקר הייתה דומה לזו בקבוצת הפלצבו. תופעות הלוואי השכיחות ביותר שדווחו היו עייפות, כאבי ראש, יתר לחץ דם, סחרחורת ושלשולים. יש לציין ששכיחות תופעות הלוואי תלויה במינון התרופה. חשוב ש-PIR לא ישפיע על חילוף החומרים של ברדיקינין אנדוגני ושל חומר P, ולכן הוא אינו מוביל לביטוי של שיעול ואנגיואדמה באותה תדירות כמו מעכבי ACE. באופן כללי, הסבילות של PIR דומה לזו של אנטגוניסטים לקולטן אנגיוטנסין ופלסבו. אליסקירן לא רק נסבל היטב על ידי חולים עם ליקוי כבד, אלא גם בעל פרופיל פרמקוקינטי שאינו תלוי בחומרת אי ספיקת הכבד. הנסיבות האחרונות מאפשרות לנו לשקול PIR כתרופה המועדפת בחולים עם יתר לחץ דם עם אי ספיקה כבדית קלה ומתונה. יתרה מכך, ישנם נתונים על הבטיחות של אלישקירן בחולים עם אי ספיקת כליות (עם קצב סינון גלומרולרי של יותר מ-35 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר), סוכרת, השמנת יתר, תסמונת מטבולית ואי ספיקת לב, וכן בגיל מבוגר יותר. קבוצות. יחד עם זאת, קיים סיכון פוטנציאלי להידרדרות בתפקוד הכלייתי על רקע השימוש ב-PIR במונותרפיה או בשילוב עם ARBs בחולים עם היצרות בעורק הכליה משמעותי קלינית, במהלך הרדמה פרנטרלית, וכן בחולים המקבלים זמן רב. מינונים גבוהים לטווח של מעכבי cyclooxygenase-2.

טיפול משולב, כולל אלישקירן. ברוב המקרים, חולים עם יתר לחץ דם זקוקים לטיפול משולב עם שתיים או שלוש תרופות להורדת לחץ דם כדי להשיג את לחץ הדם היעד. מחקרים קליניים הראו כי היעילות נגד יתר לחץ דם של PIR מוגברת בשילוב עם תרופות אחרות להורדת לחץ דם. כך, נמצא כי לשימוש המשולב באלישקירן ובואלסרטן יש השפעה סינרגטית על מידת הפחתת לחץ הדם ועולה על היעילות של כל אחד מהמרכיבים הללו בצורה של מונותרפיה. ההשפעה של אליסקירן, ואלסרטן ושילוב של תרופות אלו על לחץ הדם נחקרה במחקר גדול ב-312 מרכזים קליניים (ארה"ב, ספרד).

ניה, גרמניה) בהשתתפות 1797 חולים עם יתר לחץ דם. בסוף השבוע ה-8 לטיפול, צוין כי בפעולה של שילוב של אליסקירן ואלסרטן, לחץ הדם ירד משמעותית במידה רבה יותר מאשר בשימוש באליסקרן או ואלסרטן בלבד. בשנת 2009 פורסמו תוצאות ניסוי קליני מבוקר רב-מרכזי, בו הושוו היעילות של PIR ו-HCT (טיפול ראשוני נגד יתר לחץ דם) ב-1124 חולים עם יתר לחץ דם; במידת הצורך, נוספה אמלודיפין לתרופות אלו. בסוף תקופת המונותרפיה (שבוע 12), התברר כי PIR מוביל לירידה בולטת יותר בלחץ הדם מאשר HCT (-17.4/-12.2 לעומת 4.7/-10.3 מ"מ כספית, p<0,001). У пациентов с мягкой и умеренной АГ с ожирением и без ПИР+ГХТ обеспечивают достоверное снижение ДАД и САД. . Доказана и эффективность комбинированной терапии, включающей алискирен у пациентов с плохо контролируемой (резистентной) АГ .

W.B. White et al. (2010) ניתחו את הבטיחות והסבילות של PIR בשילוב עם ARBs ומשתני תיאזיד בטיפול ביתר לחץ דם ב-13 RCT, כולל 9 קצרי טווח (8 שבועות) ו-4 לטווח ארוך (2652 שבועות) לתקופה עד אוגוסט 31, 2009. באלה המחקר כלל 12,942 חולים עם יתר לחץ דם בשלב 1 ושלב 2. מחקרים קצרי טווח הראו שהשילוב של PIR עם ARB (ולסרטן או לוסארטן) או משתן תיאזיד נסבל על ידי מטופלים בדומה למונותרפיה בתרופות אלו. נתונים אלה אושרו גם במחקרים ארוכי טווח. יחד עם זאת, במחקרים קצרי טווח בחולים שטופלו בשילוב של אליסקירן + ואלסרטן או אליסקירן + לוסארטן, התגלו תגובות שליליות ב-32.2-39.6%, ובמתן מונותרפיה - ב-30.0-39.6% מהמטופלים. במחקרים ארוכי טווח, תגובות שליליות נצפו ב-55.5% מהחולים שקיבלו את השילוב של אליסקירן + לוסרטן, ב-45% - אליסקירן + משתן, ולא היו שונות משמעותית מאלו שקיבלו מונותרפיה עם לוסרטן (53%) ומשתן (48.9). .%). במילים אחרות, הבטיחות והסבילות של טיפול משולב עם אליסקירן עם ARB valsartan או losartan היו דומים לטיפול יחיד עם תרופות אלו.

Y. Liu et al. (2014) כתוצאה מניתוח של 19 RCT, כולל 13614 חולים עם יתר לחץ דם שקיבלו טיפול משולב של אליסקירן + אמלודיפין ואליקירן + הידרוקלפטאזיד, הגיעו למסקנה שהטיפול המשולב הוביל לתוצאות מובהקות (p<0,00001) большему снижению АД по сравнению с монотерапией. При этом не было установлено достоверных различий между комбинированной терапией и монотерапией в отношении побочных эффектов, кроме периферических отеков и гиперкалиемии при лечении только амлодипином. Подобный гипотензивный эффект комбинированной терапии получен у больных с ожирением и без него. Кроме того, выявлено, что лечение комбинацией алискирен+ амлодипин достоверно более эффективно, чем алиски-рен+гидрохлоптиазид, число побочных эффектов и отказов от лечения, обусловленных нежелательными реакциями, существенно не различалось .

פעולת הגנה אורגנית של אליקירן. במפורש-

מחקרים בבעלי חיים הוכיחו את יכולתו של אלישקירן לגרום להרחבת כלי דם של עורקי הכליה ולהגביר דיורזה דקה, להוביל להיפוך של אלבומינוריה, להפחית את היווצרות רדיקלי סופראוקסיד, להיות בעל השפעות אנטי דלקתיות ואנטי-טרשתיות, וכן לתרום להפחתת החדר השמאלי. היפרטרופיה. יחד עם זאת, התכונות של אליסקירן היו דומות לאלו של valsartan.

ההשפעות המגן על הלב והכליות של PIR אושרו בטיפול בחולים עם יתר לחץ דם ומחלת כליות כרונית במחקרים קליניים רבים. S.C. רֵיחַ חָרִיף. et al. (2012) מצאו כי בחולים עם נפרופתיה שאינה סוכרתית, הוספת PIR ללוסארטן הפחיתה משמעותית את הפרוטאוריה. הכותבים מייחסים את ההשפעה המגוננת על הכליות של PIR לירידה ברמות המחזוריות של אינטרלוקין-6 וגורם הגדילה המשתנה בטא (TGF-b) שמצאו.

המחקר AVOID - Aliskiren in the evaluation of proteinuria in Diabetes (חלק מתכנית ASPIRE HIGHER), שכלל גם מרכזים קליניים רוסיים, נועד להעריך את הפוטנציאל של אלישקירן בהגנה על איברי מטרה במצבים שונים המאופיינים בסיכון גבוה מאוד של סיבוכים שעלולים להיות קטלניים. ב-599 חולים עם נפרופתיה סוכרתית עם יתר לחץ דם, חקרנו את ההשפעה של שילוב של מינונים מרביים של לוזארטן ואליסקרן על הפרשת אלבומין בשתן, שהוערכה על פי היחס בין אלבומין/קריאטינין בשתן. התוספת של אלישקירן (300 מ"ג ליום) ללוסארטן (100 מ"ג ליום) לוותה בירידה משמעותית ביחס אלבומין/קריאטינין בשתן ב-20%, כולל ירידה ביחס זה ב-50% או יותר ב-24.7% חולים. יחד עם זאת, כאשר לוסארטן שולב עם פלצבו, הושגה ירידה ביחס אלבומין/קריאטינין בשתן ב-50% או יותר רק ב-12.5%. האפקט המגן מחדש של אלישקירן לא היה תלוי בלחץ הדם. במחקר של M. Ohsawa et al. (2013) הראו שתוספת של אלישקירן לטיפול ב-ARB בחולים עם מחלת כליות כרונית עם יתר לחץ דם מובילה לירידה משמעותית יותר בלחץ הדם ולשיפור בתפקוד הלב והכליות בהשוואה לתוספת של בנזפריל.

על פי תוצאות מחקר ALOFT (Aliskiren Observation of Heart Failure Treatment), הוספת אלישקירן למשטר הסטנדרטי לטיפול באי ספיקת לב כרונית (CHF) עם סימנים של פרוגנוזה לא חיובית (עלייה מתמשכת בפפטיד נטריאורטי בפלזמה) ו AH אפשרה לשפר את המצב הקליני, להפחית את היחס בין גודל הרגורגיטציה המיטרלית לאזור הפתח המיטרלי וזרימת הדם הטרנסמיטרלית. הודות לאליסקרן, ירד ריכוז הסמנים של הפעלה נוירוהומורלית לא מסתגלת (רמות הפלזמה של פפטיד נטריאורטי במוח (BNUP) ומבשרו, ריכוז האלדוסטרון בשתן ופעילות רנין בפלזמה). במקביל, רמת ה-BNP במהלך הטיפול בתוספת של 150 מ"ג של אליסקירן ירדה פי 5 מאשר בטיפול רגיל.

במחקר האקראי ALLAY (The

Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) כללו 465 חולים עם יתר לחץ דם שקיבלו אליסקירן במינון של 300 מ"ג, לוזארטן - 100 מ"ג ליום, או שילוב של שניהם. על רקע נטילת PIR, פעילות הרנין וריכוז האלדוסטרון בפלזמה ירדו, אך אינדיקטורים אלו עלו במהלך הטיפול בלוסארטן. אליסקירן גרם גם לירידה במדד המסה של שריר הלב של החדר השמאלי, מה ששיקף את נסיגה של היפרטרופיה בחולים עם יתר לחץ דם ועודף משקל. השילוב של aliskiren ו losartan הביא לירידה נוספת בהיפרטרופיה של החדר השמאלי.

מחקרים קליניים של I.M. Fustei et al. (2013) הראו כי טיפול נגד יתר לחץ דם עם PIR בחולים עם נפרופתיה יתר לחץ דם ותסמונת מטבולית למשך 3 חודשים. הפחית משמעותית את רמות הכולסטרול, הטריגליצרידים, אינדיקטורים לתנגודת לאינסולין ושיפור תפקוד הכליות (ירידה במיקרואלבומינוריה ועלייה בסינון גלומרולרי) ואת המצב התפקודי של האנדותל של כלי הדם.

התוצאות של מחקרים שהושלמו של תוכנית ASPIRE HIGHER (AVOID, ALOFT, ALLAY, AGELESS) ומספר RCTs קצר מועד אחרים הראו יעילות קלינית גבוהה והשפעה אורגנית של אלישקירן הן במונותרפיה והן בטיפול משולב. עם זאת, למחקרי ASPIRE ו-AVANTGARDE היו תוצאות סותרות. מחקר ASPIRE הראה כי תוספת של אליסקרן למשטר הטיפול האופטימלי בחולים עם אוטם שריר הלב אינה מונעת התפתחות של שיפוץ חדר שמאל, אלא מובילה לתגובות שליליות בולטות יותר בצורה של הפרעה בתפקוד הכלייתי, יתר לחץ דם והיפרקלמיה.

תקווה מסוימת הייתה קשורה לחסימה כפולה של ה-RAAS באמצעות שילוב של אליסקירן וטיפול סטנדרטי (מעכבי ACE או ARB) בחולים עם סוכרת מסוג 2 עם סיכון גבוה לסיבוכים קרדיווסקולריים וכליות. מחקר ALTITUDE - Aliskiren Trial I Diabetes Type 2 Using Cardio-renal Diseases Endpoints (חלק מתוכנית ASPIRE HIGHER) כלל 8561 חולים. המטרה העיקרית של מחקר זה הייתה להעריך את היעילות של הוספת אלישקירן לטיפול הסטנדרטי מבחינת ההשפעה על נקודת הסיום המשולבת (מוות קרדיווסקולרי וסיבוכים: החייאה מוצלחת, אוטם שריר הלב לא קטלני, שבץ מוחי לא קטלני, אשפוז לא מתוכנן בשל ל-CHF; התפתחות של אי ספיקת כליות כרונית סופנית, הכפלת קריאטינין בסרום, מוות מסיבות הקשורות לנזק לכליות). מחקר זה הופסק בטרם עת עקב היעדר יעילות של הוספת אליסקירן לטיפול הסטנדרטי ותגובות שליליות בצורה של שבץ מוחי לא קטלני, תפקוד כליות לקוי, היפרקלמיה ויתר לחץ דם. בהתבסס על הממצאים, טיפול משולב עם אליסקירן ומעכבי ACE או ARB אינו מומלץ בחולים עם AD וסוכרת או אי ספיקת כליות. ואז הוועדה למוצרים רפואיים של סוכנות התרופות האירופית ומנהל המזון והתרופות האמריקני דיווחו שתרופות להורדת לחץ דם,

הדוח של G. Mihai וחב' אינו סותר את התוצאות של ALTITUDE. (2013), אשר מצאו ב-RCT התקדמות מואצת של טרשת עורקים בהשוואה לפלסבו בעת נטילת אליסקירן במינון של 300 מ"ג ליום למשך 36 שבועות בעת ניתוח תוצאות של הדמיית תהודה מגנטית תלת מימדית בחולים עם מחלות לב וכלי דם. בשל עובדה זו, המחקר הופסק בטרם עת.

אכזבה נוספת הייתה ההכרזה על תוצאות מחקר ASTRONAUT. תוספת של אליסקירן לטיפול קונבנציונלי באי ספיקת לב עם מעכבי ACE, נוגדי אלדוסטרון וחוסמי קולטן לאנגיוטנסין צפויה להיות בעלת השפעה נוספת על תמותה וסיכון לאשפוז חוזר. עם זאת, התוצאות הראו חוסר הבדל משמעותי בין קבוצת הביקורת לקבוצת החולים שטופלו בשילוב של תרופות בתוספת אלישקירן בנקודות הקצה הראשוניות - מספר האשפוזים והמוות מ-CVD. במקביל, הסיכון לתופעות לוואי בצורת היפרקלמיה, יתר לחץ דם ואי ספיקת כליות עלה בהשוואה לפלסבו.

לפיכך, ישנם נתונים סותרים בספרות על תוצאות הטיפול באלישקירן בשילוב עם מעכב ACE או ARB. מחלוקת זו עשויה להיות קשורה לעובדה שבמחקר ALTITUDE, הטיפול היה במינון גבוה (330 מ"ג ליום) של אלישקירן בשילוב עם מינונים גבוהים של מעכב ACE או ARB. מחקרים אחרונים של W.P. וו וחב'. (2012) מצא כי תוספת של 150 מ"ג של אלישקירן לטיפול במעכבי ACE או ARB ב-103 חולים סינים עם מחלת כליות כרונית במשך 6 חודשים. תרם לשליטה בלחץ הדם ולירידה בפרוטאינוריה הן בקבוצה עם סוכרת נלווית מסוג 2 והן בלעדיה. יחד עם זאת, לא נרשמו שינויים משמעותיים בקצב הסינון הגלומרולרי ובריכוז האשלגן, בנוסף, אליסקרן לא רק מפחית את פעילות הרנין בפלזמה, אלא גם משפיע על ביטוי קולטני פרונין, הממלאים תפקיד חשוב במטבוליזם של אשלגן.

בקנדה, 903,346 חולים בני 66 ומעלה שאושפזו בשל מצבים שונים (היפרקלמיה, איסכמיה חריפה בכליות, שבץ מוחי) טופלו באלישקירן בשילוב עם מעכב ACE או ARB למשך 28 חודשים. כתוצאה מניתוח רב-משתני, נמצא שטיפול באלישקירן לא היה קשור לעלייה משמעותית בסיכון לאשפוז בגין היפרקלמיה, שבץ מוחי או אי ספיקת כליות חריפה. טיפול ב-PIR בשילוב עם מעכב ACE או ARB בחולים עם מחלת כליות כרונית, סוכרת, CHF למשך 28 חודשים. גם לא מלווה בעלייה בתופעות הלוואי. החוקר ר.מ. הגיע למסקנות דומות. טויז (2013) מקנדה.

סיכום

לפיכך, בהתבסס על ניתוח האמור לעיל

על פי תוצאות המחקר, ניתן להסיק שלמעכב הרנין הישיר אלישקירן יש פוטנציאל להורדת לחץ דם גבוה, פרופיל טיפולי חיובי, בטיחות גבוהה, סבילות טובה, ובעל אפקט מגן אורגנו בולט. מחקרים אקראיים רב-מרכזיים הוכיחו את היעילות והבטיחות של טיפול משולב של אליסקירן + אמלודיפין, אליסקירן + אמלודיפין + הידרוכלורותיאזיד ביתר לחץ דם ממקורות שונים. לכן, אלישקירן מיועד לרוב החולים עם יתר לחץ דם כקבוצה נוספת של תרופות להורדת לחץ דם לטיפול משולב, והדבר בא לידי ביטוי בהנחיות הרוסיות לאבחון וטיפול ביתר לחץ דם עורקי (2010). קבוצה זו יכולה לכלול גם חולים עם הפעלה מוגזמת של ה-RAAS, עם יתר לחץ דם ממקורות שונים, תסמונת מטבולית, השמנת יתר, אי ספיקת כליות כרונית, מחלת כליות כרונית, וכן יתר לחץ דם בנשים בגיל המעבר ולאחר גיל המעבר.

עם זאת, נותרו מספר בעיות לא פתורות, במיוחד טיפול משולב עם אליסקירן ומעכבי ACE או ARB, הדורשים מחקר נוסף.

סִפְרוּת

1. Vasyuk Yu.A., Sadulaeva I.A., Yushchuk E.N. מעכבי רנין - כיוון חדש בטיפול ביתר לחץ דם עורקי // Ter. ארכיון. - 2010. - מס' 9. - ש' 53-59.

2. דו"ח ארגון הבריאות העולמי על מצב ה-NCD העולמי. ניתוח הנטל העולמי של מחלות לא מדבקות, גורמי הסיכון והקובעים שלהן. - ז'נבה: WHO, 2011. - 176 עמ'.

3. אבחון וטיפול ביתר לחץ דם עורקי. המלצות רוסיות (עדכון רביעי) // יתר לחץ דם מערכתי. - 2010. - מס' 3. - ס' 5-26.

4. Mukhin N.A., Fomin V.V. רנין - היעד לחסימה תרופתית ישירה ביתר לחץ דם עורקי // Ter. ארכיון. - 2009. - מס' 8. - ס' 5-9.

5. פושטי י.מ., ש.ל. Podsevakhina, A.I. Palamarchuk וחב' השפעת טיפול נגד יתר לחץ דם על המצב התפקודי של הכליות, אינדיקטורים למצב מטבולי ופעילות דלקתית בחולים עם נפרופתיה יתר לחץ דם // Bulletin of Emergency and Restorative Medicine. - 2013. - ו' 14, מס' 1. - ש' 63-67.

6. Chazova I.E., Fomin V.V., Paltseva E.M. מעכב רנין ישיר אליקירן - אפשרויות חדשות להגנה על הכליות ביתר לחץ דם עורקי.נפרולוגיה קלינית. -2009. - מס' 1 - ש' 44-49.

7. Andersen K., Weinberger M.H., Egan B. et al. יעילות ובטיחות השוואתית של אליסקירן, מעכב רנין ישיר דרך הפה, ורמיפריל ליתר לחץ דם: ניסוי אקראי כפול סמיות בן 6 חודשים // יתר לחץ דם. - 2008. - כרך. 26. - עמ' 589-599.

8. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. עיכוב רנין עם אליקירן: איפה אנחנו עכשיו, ולאן אנחנו הולכים? // J. Hypertens. - 2006. - כרך. 24. - עמ' 243-256.

9. Brown M., McInnes G., Papst C. et al. אליסקירן ושילוב חוסם תעלות הסידן אמלודיפין כאסטרטגיית טיפול ראשונית לבקרת יתר לחץ דם (ACCELERATE): ניסוי אקראי, מקביל בקבוצה // Lancet. - 2011. - כרך. 377. - עמ' 312-320.

10. Choi D.E., Jeong J.Y., Lim B.J. et al. אליקירן משפר דלקת כליות ופיברוזיס הנגרמת על ידי השופכן החד צדדי

חסימה בעכברים // J. Urol. - 2011. - כרך. 186. - עמ' 694-701.

11. 2013 הנחיות ESH/ESC לניהול יתר לחץ דם עורקי. כוח המשימה לניהול יתר לחץ דם עורקי של האגודה האירופית ליתר לחץ דם (ESH) ושל האגודה האירופית לקרדיולוגיה (ESC) // J. Hypertens.

2013. - כרך. 31. - עמ' 1281-1357.

12. Danser A.H.J., Deinum J. Renin, prorenin והקולטן המשוער לפרונין, יתר לחץ דם. - 2005. - כרך. 46. ​​- ע' 10691076.

13. Daughterty K.K. אליקירן // אמ. J. Health Syst. פארם. - 2008. -כרך. 65, לא. 14. - עמ' 1323-1332.

14. פישר N.D., Jan Danser A.H., Nussberger J. et al. תגובות כליות והורמונליות לעיכוב ישיר של רנין עם אליסקירן באדם בריא // מחזור הדם. - 2008. - כרך. 117. - לא. 25.-עמ' 3199-3205.

15 .Gheorghiade M., Bohm M., Greene S.J. et al. השפעת אליסקירן על תמותה לאחר שחרור ואישפוזים חוזרים באי ספיקת לב בקרב חולים המאושפזים בשל אי ספיקת לב: הניסוי האקראי של ASTRONAUT // JAMA. - 2013. - כרך. 309. - עמ' 1125-1135.

16 Fukutomi M., Hoshide S., Mizuno H. et al. השפעות דיפרנציאליות של שילוב אליסקירן/אמלודיפין ומונותרפיה במינון גבוה של אמלודיפין על תפקוד האנדותל בחולים קשישים עם יתר לחץ דם // Am. J. Hypertens. - 2014. - כרך. 27, לא. 1. - עמ' 1420.

17. Gilbert C.J., Gomes T., Mamdani M.M. et al. אין עליה בתופעות הלוואי במהלך השימוש באלישקירן בקרב חולי אונטריו המקבלים מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין או חוסמי קולטן לאנגיוטנסין // יכול. ג'יי קרדיול. - 2013. - כרך. 29. - לא. 5.-P. 586-591.

18. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, מעכב רנין חדשני ויעיל דרך הפה, מספק יעילות להורדת לחץ דם וסבילות דמוית פלצבו בדומה לחוסם קולטן AT1 בחולים עם יתר לחץ דם // מחזור הדם. - 2005. -כרך. 111. - עמ' 1012-1018.

19. ג'ורדן ג'יי, אנגלי ס., בואי ס.וו. עיכוב ישיר של רנין עם אלישקירן בחולים שמנים עם יתר לחץ דם עורקי // יתר לחץ דם. - 2007. - כרך. 49, לא. 5. - עמ' 1047-1055.

20. Imanishi T., Tsujioka H., Ikejima H. ​​et al. מעכב רנין אליקירן משפר את הזמינות הביולוגית של תחמוצת החנקן ומגן מפני שינויים טרשת עורקים // יתר לחץ דם. - 2008. -כרך. 52.-עמ' 563-557.

21. Kario K., Pickering T.G., Umeda Y. et al. עלייה של בוקר בלחץ הדם כמנבא של מחלת כלי דם מוחית שקטה וקלינית אצל קשישים עם יתר לחץ דם. מחקר פרוספקטיבי // תפוצה. - 2003. - כרך. 107. - עמ' 1401-1406.

22. Kim S., Iwao H. מנגנונים מולקולריים ותאיים של מחלות לב וכליות בתיווך אנגיוטנסין II // Pharmacol. לְהַאִיץ. - 2000. - כרך. 52, לא. 5. - ר' 11-34.

23. Liu Y., Yan R., Song A. Aliskiren/amlodipine vs. aliskiren/hydrochlorothiazide ליתר לחץ דם: מטה-אנליזה עקיפה של ניסויים שהשוו בין שני השילובים לעומת. מונותרפיה // Am. J. Hypertens. - 2014. - כרך. 27, לא. 2. - עמ' 268-278.

24 Mende C.W. יישום של עיכוב רנין ישיר למחלת כליות כרונית // Cardiovasc. סמים ת'ר. - 2010. - כרך. 14.-עמ' 130-149.

25. Mihai G., Varghese J., Kampfrath T. et al. השפעת Aliskiren על התקדמות הפלאק בטרשת עורקים מבוססת באמצעות MRI 3D ברזולוציה גבוהה (ALPINE): ניסוי מבוקר פלצבו כפול סמיות [משאב אלקטרוני] // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - כרך. 2, לא. 3.

דואי: 10.1161/JAHA.112.004879.

26. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. השפעות של מעכב רנין ישיר דרך הפה aliskiren בחולים עם אי ספיקת לב סימפטומטית // Circ. לב נכשל. - 2008. - כרך. 1. - עמ' 17-24.

27. Ogawa M., Suzuki J., Takayama K. et al. שיקום לב לאחר אוטם לקוי במחלת כליות כרונית נובע משחרור מוגזם של רנין // מעבדה. להשקיע. - 2012. - כרך. 92, לא. 12. - עמ' 17661776.

28. Oh B.-H., Mitchell J., Herron J.R. et al. אליקירן, רנין דרך הפה

מעכב, מספק יעילות תלוית מינון ובקרת לחץ דם מתמשכת 24 שעות ביממה בחולים עם יתר לחץ דם // Am. קול. cardiol. - 2007. - כרך. 49. - עמ' 1157-1163.

29. Ohshawa M., Tamura K., Kanaoka T. et al. תוספת של אליסקירן לחוסם קולטן לאנגיוטנסין משפרת את פרופיל לחץ הדם האמבולטורי ואת תפקוד הלב טוב יותר מאשר תוספת של בנזפריל במחלת כליות כרונית // Int. מול. מדע - 2013.

כרך יד. 14. - עמ' 15361-15375.

30. Oparil S., Yarows S.A., Patel S. et al. יעילות ובטיחות של שימוש משולב ב- aliskiren ו- valsartan בחולים עם יתר לחץ דם: ניסוי אקראי, כפול סמיות // Lancet. - 2007.

כרך יד. 370. - עמ' 221-229.

31. Parving H.-H., Brenner B.M., McMurray J.J.V. et al. נקודות סיום קרדיו-ורנליות בניסוי של aliskiren לסוכרת מסוג 2 // N. Engl. J. Med. - 2012. - כרך. 367. - עמ' 2204-2213.

32. פול J.L., Schmieder R.E., Azizi M. et al. Aliskiren, מעכב רנין יעיל דרך הפה, מספק יעילות להורדת לחץ דם לבד ובשילוב עם valsartan // Am. J. Hypertens. - 2007.

כרך יד. 20. - עמ' 11-20.

33. Pilz B., Shagdarsuren E., Wellner M. et al. Aliskiren, מעכב רנין אנושי, משפר את הנזק הלבבי והכליתי בחולדות כפול-טרנסגניות // יתר לחץ דם. - 2005. - כרך. 46. ​​- עמ' 569576.

34. Shah S., Coakley C., Hough A. et al. בדיקת פעילות רנין בפלזמה להנחות טיפול תרופתי במערכת אנטי-רנין משולשת בחולה עם יתר לחץ דם קשה לטיפול // אן. פרמקוטר. - 2013.

כרך יד. 47, לא. 11. - עמ' 1562-1568.

35. Schmieder R.E., Philipp T., Guerediaga J. et al. יעילות ובטיחות להורדת לחץ דם לטווח ארוך של מעכב רנין ישיר דרך הפה אליסקירן. 12 חודשים אקראי, כפול סמיות ניסוי השוואה עם hydrochlorothiazide // מחזור. -2009. - כרך. 119. - עמ' 417-425.

36. Sechi L.A., Novello M., Colussi G. et al. קשר של רנין פלזמה עם מצב פרוטרומבוטי ביתר לחץ דם: רלוונטיות לנזק לאיברים // Am. J. Hypertens. - 2008. - כרך. 21, לא. 12.

37. Sen S., Saberle S., Ozyigit T. et al. Aliskiren: סקירה של נתוני יעילות ובטיחות תוך התמקדות בניסויים קליניים קודמים ואחרונים // Ther. עו"ד כרוני דיס. - 2013. - כרך. 4, לא. 5. - עמ' 232-241.

38. Sica D., Gradman A., Lederballe O. et al. Aliskiren, מעכב רנין חדשני, נסבל היטב ויש לו השפעות ממושכות להורדת לחץ הדם לבד או בשילוב עם HCTZ במהלך טיפול ארוך טווח (52 שבועות) של יתר לחץ דם // Eur. Heart J. - 2006. - 27, מוסף אבסטרקטי. - עמ' 121.

39. Scirica B.M., Morrow D.A., Bode C. et al. חוקרי ניסוי Aliskiren בהיפרטרופיה של חדר שמאל (ALLAY). השפעת מעכב הרנין הישיר אליסקירן, חוסם הקולטן לאנגיוטנסין losartan, או שניהם על מסת החדר השמאלי בחולים עם יתר לחץ דם והיפרטרופיה של החדר השמאלי // מחזור הדם. -2009. - כרך. 119. - עמ' 530-537.

40. סולומון ס., סונג ח., שאה א. ועוד. השפעת מעכב רנין ישיר אלישקירן על שיפוץ חדר שמאל בעקבות אוטם שריר הלב עם הפרעה בתפקוד סיסטולי // Eur. לב J.

2011. - כרך. 32. - עמ' 1227-1234.

41. Staessen J.A., Li Y., Thijs L. הפחתת לחץ דם ומניעת קרדיווסקולרית: עדכון הכולל את ניסויי המניעה המשניים 2003-2004 // יתר לחץ דם. מילון - 2005. -כרך. 28. - עמ' 385-407.

42. Stanton A. פוטנציאל טיפולי של עיכוב רנין בניהול הפרעות קרדיווסקולריות // Am. J. Cardiovasc. סמים. - 2003. - כרך. 3. - עמ' 389-394.

43. Stephan D., Grima M., Welsch M. et al. הפסקה בטיפול הארכת רמיפריל בחולים עם יתר לחץ דם: השפעות על מערכת הרניננגיוטנסין // Fundam. קלינ. פרמקול. - 1996.

כרך יד. 10, לא. 5. - עמ' 474-483.

44. Suzuki H., Okada K., Abe M. et al. Aliskiren מפחית לחץ דם ביתי ואלבומינוריה בחולים עם יתר לחץ דם נפרוסתקלרוזיס // Clin. Exp. נפרול. - 2013. - כרך. 17, מס' 3.-

45. ספנס ג'יי.די. התאמה פיזיולוגית של טיפול ביתר לחץ דם עמיד // סקירות קרדיולוגיות נוכחיות. - 2010. - כרך. 6.-עמ' 119-123.

46. ​​Tang S.C., Lin M., Tam S. et al. Aliskiren בשילוב עם לוסרטן בנפרופתיה אימונוגלובולין A: מחקר פיילוט פתוח // Nephrol. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. - 2012. - כרך. 27, לא. 2. - עמ' 613618.

47. טויז ר.מ. טיפול משולב להורדת לחץ דם עם אליסקירן וחוסמי מערכת רנין-אנגיוטנסין - ביטחון אך עם הערה של זהירות // יכול. ג'יי קרדיול. - 2013.

כרך יד. 29, לא. 5. - עמ' 521-523.

48. Turnbull F. השפעת משטרי הורדת לחץ דם שונים על אירועים קרדיווסקולריים עיקריים: תוצאות של סקירות מתוכננות פרוספקטיביות של מחקרים אקראיים // Lancet. - 2003. -כרך. 362. - עמ' 1527-1535.

49. Uresin Y., Taylor A., ​​Kilo C. et al. יעילות ובטיחות של מעכב רנין ישיר אליסקירן ורמיפריל לבד או בשילוב בחולים עם סוכרת ויתר לחץ דם // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2007. - כרך. 8. - עמ' 190-198.

50. Villamil A., Chrysant S., Calhoun D. et al. עיכוב רנין עם aliskiren מספק יעילות נוספת להורדת לחץ דם בשימוש בשילוב עם hydrochlorothiazide // J. Hypertens. -2007. - כרך. 25. - עמ' 217-226.

51. Vaidyanathan S., Warren V., Yeh C. et al. פרמקוקינטיקה, בטיחות וסבילות של מעכב רנין פומי aliskiren בחולים עם ליקוי כבד // Clin. פרמקול. - 2007. - כרך. 47, לא. 2. - עמ' 192-200.

52. Vaidyanathan S., Valencia J., Kemp C. et al. היעדר אינטראקציות פרמקוקינטיות של אליסקירן, מעכב רנין ישיר חדש לטיפול ביתר לחץ דם, עם התרופות להורדת יתר לחץ דם אמלודיפין, ואלסרטן, הידרוכלורו-תיאזיד (HCTZ) ורמיפריל במתנדבים בריאים // Int. ג'יי קלין. תרגול.

2006. - כרך. 60. - עמ' 1343-1356.

53. Watanabe T., Barker T.A., Berk B.C. אנגיוטנסין II והאנדותל: אותות והשפעות מגוונות // יתר לחץ דם. - 2005.

כרך יד. 45. - עמ' 163-169.

54. ווייר מ.ר. הזדמנויות להפחתת סיכון קרדיווסקולרי עם חוסמי קולטן אנגיוטנסין II // דיווחי יתר לחץ דם נוכחיים. - 2002. - כרך. 4. - עמ' 333-335.

55. Weir M., Bush C., Zhang J. et al. יעילות ובטיחות להורדת לחץ דם של מעכב רנין פומי aliskiren בחולים עם יתר לחץ דם: ניתוח מאוחד // Eur. לב J. - 2006. -כרך. 27, תוספת מופשטת. - עמ' 299.

56. Whaley-Connell A., Nistala R., Habibi J. et al. השפעה השוואתית של עיכוב ישיר של רנין וחסימת AT1R על פגיעה במחסום סינון גלומרולרי בחולדה הטרנסגניה Ren2 // Am. J Physiol. פיזיול כליות. - 2010. - כרך. 298.-עמ' 655-661.

57. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. בטיחות וסבילות של מעכב רנין ישיר אליסקירן בשילוב עם חוסמי קולטן לאנגיוטנסין ומשתני תיאזידים: ניתוח מצטבר של ניסיון קליני של 12,942 מטופלים // J. Clin. יתר לחץ דם. (גריניץ'). - 2010. - כרך. 12, לא. 10. - עמ' 765775.

58. Woo K.T., Choong H.L., Wong K.S. et al. מחקר רטרוספקטיבי אליסקירן ולוזארטן במחלת כליות כרונית ללא סוכרת // World Journal of Nefrology. - 2013. - כרך. 2, לא. 4. - עמ' 129135.

59. Wu M.T., Tung S.C., Hsu K.T. et al. טיפול נוסף ב-Aliskiren מפחית ביעילות פרוטאינוריה במחלת כליות כרונית: ניסוי פרוספקטיבי פתוח [משאב אלקטרוני] // Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosteron System. - 2012. -doi:10.1177/ 1470320312467560; PMID: 23223162.

60. Yoshitomi Y., Kawanishi K., Yamaguchi A. et al. יעילות מעכב הרנין הישיר, aliskiren, בחולים עם יתר לחץ דם עמיד // Int. לב J. - 2013. - כרך. 54, לא. 2. - עמ' 88-92.

התקבל 03/12/2014

קולפקובה אלא פדורובנה, ד"ר. דבש. מדעים, פרופסור, חוקר מוביל, המעבדה לביו-

אינפורמטיקה FGBU "מכון עיצוב וטכנולוגי למדעי המחשב" SB RAS. כתובת: 630090, Novosibirsk, st. acad. Rzhanova, 6. דואר אלקטרוני: [מוגן באימייל]

UDC 616.24-008.331.1-085

אנטגוניסטים של קולטן אנדותלין בטיפול ביתר לחץ דם ריאתי (סקירת ספרות)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. וולקוב2, יו.א. Khrustaleva1, V.G. אפימנקו1

1FGBU "מכון המחקר נובוסיבירסק לפתולוגיה במחזור הדם על שם האקדמאי E.N. משאלקין" ממשרד הבריאות של רוסיה דואר אלקטרוני של בית החולים האזורי האזורי של נובוסיבירסק: [מוגן באימייל]

אנטגוניסט לקולטן אנדותלין בטיפול ביתר לחץ דם ריאתי (סקירת ספרות)

S.N. Ivanov1, T.G. Volkova1, R.V. וולקוב2, יו.א. Khrustaleva1, V.G. אפימנקו1

מוסד המדינה הפדרלי "מכון המחקר נובוסיבירסק לפתולוגיה של מחזור הדם n.a. acac1. E.N. משאלקין" של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית בית החולים האזורי של נובוסיבירסק

מאמר אנליטי זה מספק סקירה של הספרות על השימוש באנטגוניסטים לקולטן אנדותלין בטיפול ביתר לחץ דם ריאתי עורקי (PAH). התרופות העיקריות בשימוש נרחב בפועל נדונות: bosentan (Traklir) ואמבריזנטן. נכון לעכשיו, שתי התרופות מקבוצה זו רשומות ברוסיה. המאמר מציג את המחקרים הקליניים העיקריים על השימוש באנטגוניסטים לקולטן אנדותלין.

מילות מפתח: יתר לחץ דם ריאתי עורקי, בוסנטן (טראקליר), אמבריזנטן.

מאמר אנליטי זה מספק סקירה של הספרות לשימוש באנטגוניסטים לקולטן אנדותלין בטיפול ביתר לחץ דם ריאתי. המחברים דנים בשימוש בשתי תרופות עיקריות בשימוש נרחב בפרקטיקה קלינית: בוסנטן (Tracleer) ואמבריזנטן. שתי התרופות הללו נרשמו בפדרציה הרוסית. המאמר מציג את הממצאים של הניסויים הקליניים העיקריים של אנטגוניסטים לקולטן אנדותלין. מילות מפתח: יתר לחץ דם ריאתי עורקי, בוסנטן (Tracleer), אמבריזנטן.

יתר לחץ דם ריאתי עורקי (PAH) היא מחלה המאופיינת בחסימת כלי דם ובדרגות שונות של התכווצות כלי דם המובילה להתנגדות מוגברת של כלי דם ריאתיים ואי ספיקת לב של חדר ימין (RHF). ללא טיפול, PAH מוביל בסופו של דבר להתפתחות RVF ומוות. חציון ההישרדות של חולים לא מטופלים הוא 2.8 שנים. הנתונים האפידמיולוגיים משתנים, אך שכיחות המחלה באירופה מוערכת ב-15 מקרים למיליון אנשים.

המנגנונים הפתופיזיולוגיים העומדים בבסיס התפתחות ה-PAH כוללים הפרעה בתפקוד כלי הדם הריאתי, המוביל לחוסר איזון של חומרים כלי דם וגורמי שגשוג, המוביל להתפתחות של שיפוץ כלי דם והתכווצות כלי דם ריאתיים. אנדותלין (ET) נחשב כמתווך חשוב להתפתחות PAH. נקבע כי ב-PAH עולה רמת ה-ET-1, דבר התורם להתקדמות המחלה. נמצא מתאם משמעותי

בין רמות אנדותלין 1 בסרום לבין חומרת המחלה כפי שנמדדה על ידי התנגדות כלי דם ריאתי (PVR), לחץ עורק ריאתי ממוצע (MPAP) ולחץ פרוזדור ימני. המלצות מפורטות מבוססות ראיות לטיפול ב-PAH פורסמו בעבר.

קיימות שתי גישות תרופתיות לטיפול במחלה: שימוש בתרופות מקבוצת הטיפול התומך או התסמין (שמטרתן להפחית את מידת התכווצות כלי הדם, קוצר נשימה וסיבוכים תרומבואמבוליים) ושימוש בתרופות המשפיעות על המנגנונים הפתופיזיולוגיים של ההתפתחות. של המחלה. אנטגוניסטים לקולטן ET-1 הם תרופות שיכולות להגביל הן את ההשפעות המכווצות והשגשוניות של אנדותלין ובכך לשפר את המהלך הקליני של המחלה.

Tracleer (bosentan) הוא הראשון וכיום