Lainausta varten: Meredith P.A. Alkuperäisen vaihto lääkkeitä geneeriset lääkkeet: eri amlodipiinisuolojen bioekvivalenssi ja terapeuttinen vastaavuus // RMJ. 2009. Nro 18. S. 1150

Määritelmän mukaan geneerinen lääke on lääke, jonka vaikuttavan aineen reseptiä ei suojata patentilla ja/tai yksinoikeudella. Innovatiivisen tuotemerkin ja geneerisen tuotteen vaihdettavuuden vahvistamiseksi on tarpeen määrittää niiden bioekvivalenssi. Lääkemarkkinoilla geneeriset lääkkeet ovat melko kilpailukykyisiä. Mutta vaikka otettaisiin huomioon niiden bioekvivalenssi, nämä aineet voivat erota rekisteröidyistä lääkkeet, ja niiden käyttöön liittyy useita mahdollisesti merkittäviä näkökohtia. Seuraava katsaus tarjoaa todisteita geneeristen ja tuotemerkkilääkkeiden hypoteettisista eroista ja niiden vaikutuksista kliiniseen käytäntöön. Esimerkkinä tarkastelemme kalsiumkanavaantagonistia amlodipiinia, lääkettä sydän- ja verisuonitautien, esimerkiksi kohonneen verenpaineen ja angina pectoriksen hoitoon ja jota käytetään kahden suolan muodossa: besylaatti (Norvasc, Istin ja Amlor *) ja maleaatti ( jokin geeni -ricky).
menetelmät
Haku kirjallisuuden tieteellisistä tietokannoista Med-line ja EMBASE tehtiin elokuussa 2008 ilman julkaisuaikarajoituksia. Hakuparametrit olivat kokotekstiartikkeleita aiheesta Englannin kieli, joka sisältää sekä avainsanoja (amlodipiini, hyötyosuus, stabiilius, toksisuus, geneeriset lääkkeet, terapeuttinen vastaavuus) että tekstistä riippumattomia termejä (amlodipiinibesylaatti, amlodipiinimaleaatti, ekvivalenssi, ohjeet, suolat). Lisäksi analysoitiin myös lähdeluettelon bibliografia. Bioekvivalenssia ja terapeuttista vastaavuutta koskevia hakutuloksia ei pidetty systemaattisen arvioinnin perustana. Alla olevaa katsausta voidaan kuitenkin edelleen pitää systemaattisena, koska se sisältää kaikki saatavilla olevat tieteelliset tiedot amlodipiinimaleaatista (annetuissa rajoituksissa). Tietoja tarjotaan myös johtavilta eurooppalaisilta ja amerikkalaisilta verkkosivustoilta, jotka on omistettu tälle ongelmalle.
Käsitteiden terminologia
"vastaavuus" ja "samankaltaisuus"
Joistakin sanamuotoeroista huolimatta sekä Euroopan lääkeviraston (EMA) että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) asiantuntijat määrittelevät käsitteet "farmaseuttinen vaihtoehto" ja "farmaseuttinen vastaavuus" samalla tavalla (taulukko 1). Geneerisillä lääkkeillä - vaihtoehtoisilla tai vastaavilla - on sama vaikuttavien aineiden koostumus kuin alkuperäisellä lääkkeellä. Ne voivat kuitenkin poiketa siitä muodoltaan, kooltaan, väriltään, lovien (uurteiden) muodoltaan tasaisella pinnalla, vapautumismekanismilla (välitön, muunneltu jne.), täyteaineilla (värit, hajusteet, säilöntäaineet, sideaineet, täyteaineet, voiteluaineet, hajoamisaineet jne.), valmistusmenetelmän, viimeinen käyttöpäivämäärä, pakkaustyyppi ja tietyin rajoituksin merkintä. Erilaiset apuaineiden koostumukset ovat sallittuja, joiden oletetaan olevan inerttejä, mutta geneerisessä lääkkeessä on oltava sama aktiivisten ja apukomponenttien suhde kuin alkuperäisessä lääkkeessä.
Määritelmän mukaan bioekvivalenssi tarkoittaa, että lääkkeiden välillä ei ole merkittävää eroa imeytymisnopeudessa ja -asteessa (eli biologisessa hyötyosuudessa), kun niitä käytetään samassa mooliannoksessa (taulukko 1). Bioekvivalentteja lääkkeitä pidetään "oleellisesti samanlaisina", kuten FDA tunnustaa. Niillä "on sama laadullinen ja määrällinen koostumus (eli aktiivisen aineen sisältö aktiiviset ainesosat), annosmuoto ja ovat bioekvivalentteja siinä määrin, että tieteellinen tutkimus ei ole todistettu, että reseptilääke eroaisi alkuperäisestä tehokkuudessaan ja turvallisuudessaan." Paradoksaalista kyllä, EALS-suositukset sisältävät kaksi tulkintaa terapeuttisesta vastaavuudesta (taulukko 1): farmaseuttisesti vastaavia lääkkeitä pidetään terapeuttisesti vastaavina, jos niillä on todistettu bioekvivalenssi, mutta farmaseuttisesti vaihtoehtoisten lääkkeiden tapauksessa voidaan tarvita lisä(pre)kliinisiä tutkimuksia, jotka voimme puhua niiden terapeuttisesta vastaavuudesta.
Kaikki nämä ehdot näkyvät geneeristen lääkkeiden käyttöä koskevissa laillisissa vaatimuksissa. Jos me puhumme farmaseuttisesti vastaavista lääkkeistä, niihin sovelletaan uusien lääkkeiden rekisteröinnin lyhennettyä menettelyä (ANDA). Lähettäessään ANDA:n toimeksiantajan on todistettava bioekvivalenssi farmaseuttisesti vastaavan geneerisen lääkkeen ja tuotenimellä olevan lääkkeen välillä (kuva 1), jotka on määritetty terapeuttisesti vastaaviksi. Toisin kuin hakemus uusi lääke(NDA), jolla on korkeat laatuvaatimukset, ei välttämättä vaadi kliinisten turvallisuus- ja tehotietojen toimittamista ANDA:n tapauksessa (kuva 1).
Arviointi ja kriteerit
bioekvivalenssi
Huolimatta siitä, että sisään eri maat käytetään erilaisia ​​menetelmiä Maailman terveysjärjestön (WHO) ohjeiden mukaan bioekvivalenssiarviointi yleinen suositus- sisällyttää crossover-tutkimukseen vähintään 12 kliinisesti tervettä aikuista, 18–55-vuotiasta vapaaehtoista, joiden paino on normaali. Käytännössä bioekvivalenssia tutkitaan satunnaistetuissa, ristikkäisissä, kaksivaiheisissa tutkimuksissa 18-24 kliinisesti terveen ja suhteellisen nuoren vapaaehtoisen ryhmissä. Tyypillisesti yksi annos geneeristä tai alkuperäistä lääkettä otetaan normaaleissa olosuhteissa (ottaen huomioon ruokavalion luonne, kulutetun nesteen määrä, liikunta ja lääkkeen ottamisen aika). Koehenkilöiden välisen vaihtelun minimoimiseksi muodostetaan vakiootoksia ja käytetään standardoituja protokollia, joiden seurauksena kaikki tilastollisesti hyväksyttävät rajat ylittävät poikkeamat voidaan johtua reseptien eroista, ei koehenkilöiden yksilöllisistä ominaisuuksista. Lisäksi saadut tiedot viittaavat siihen, että aktiivisen komponentin systeemisen vapautumisen arviointi on herkempää, kun tutkimukset suoritetaan yhdellä annoksella useiden annosten sijaan. Ruoan ja suun samanaikaisesta nauttimisesta lähtien lääkkeet saattaa vaikuttaa bioekvivalenssiin, suositellaan (pitkävaikutteisten lääkkeiden tapauksessa) tai jopa vaaditaan (jos kyseessä ovat lääkkeen ja ruoan väliset yhteisvaikutukset) standardoituun elintarvikesarjaan sisältyvien ainesosien lisätestaus.
Lääkkeiden farmakokineettiset vaikutukset arvioidaan ja analysoidaan tilastollisesti käyttämällä sellaisia ​​parametreja kuin plasmakonsentraatio-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ja plasman maksimipitoisuus (Cmax). Nämä indikaattorit mahdollistavat lääkkeen imeytymisen laajuuden ja nopeuden (eli biologisen hyötyosuuden) ja sen altistumisen, terminaalin puoliintumisajan (t 1/2), eliminaationopeusvakion (λ Z) ja - tietyissä olosuhteissa - tarkimman määrityksen. virtsan erittymisnopeus (AC). Voimme puhua bioekvivalenssista, jos geneerisen/alkuperäisen lääkkeen suhteen AUC:n ja Cmax:n 90 %:n luottamusväli (CI) on välillä 0,80-1,25. Koska tiedot logaritmisoidaan vertailua varten, syntyy epäsymmetria, jota kutsutaan -20%/+25% -säännöksi. Kuitenkin kriittisen annoksen lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi (eli pieni ero vähimmäistehokkaan pitoisuuden ja minimin välillä myrkyllinen pitoisuus) - immunosuppressantit, epilepsialääkkeet, sydämen glykosidit (digoksiini), antikoagulantit (varfariini) - näiden arvojen rajat pienenevät. Tämä johtuu siitä, että jopa suhteellisen pienet vaihtelut järjestelmän tasolla lääkeaineita voivat aiheuttaa huomattavan muutoksen farmakodynamiikassa, nimittäin niiden tehokkuudessa tai esiintymistiheydessä sivuvaikutus. Lääkkeille, joilla on suuri yksilön sisäinen vaihtelu (> 30 %) ja vähäinen toksisuus Cmax-arvolla, EA (mutta ei FDA) sallii Cmax:n 90 % CI:n pidentämisen arvoon 0,75–1,33. Tarve arvioida tmax bioekvivalenssin määrittämiseksi määräytyy säännösten mukaan. Tämä johtuu osittain yhtenäisten tilastollisten menetelmien puuttumisesta tmax:n analysoimiseksi – arvo, joka (toisin kuin jatkuvat muuttujat AUC ja Cmax) on diskreetti ja riippuu protokollan määrittämästä näytteenottosuunnitelmasta. Näin ollen, toisin kuin FDA, EMA vaatii, että tmax määritetään vain, kun on kliinisesti merkittäviä viitteitä nopeasta vapautumisesta/vaikutuksen alkamisesta tai kun on näyttöä haittavaikutuksista.
Erimielisyyttä aiheesta
vaihdettavuus
EALS ei anna selkeitä suosituksia bioekvivalenttien lääkkeiden vaihtokelpoisuudesta. FDA:n mukaan Yhdysvalloissa noin 20 % geneerisistä lääkkeistä ei ole biologisesti samanarvoisia rekisteröityjen tuotenimien kanssa, joten näitä lääkkeitä ei voida pitää keskenään vaihtokelpoisina. Mutta paradoksaalista kyllä, FDA:n asiantuntijat huomauttavat, ettei ole dokumentoitua näyttöä siitä, että tietty geneerinen lääke ei voi korvata vastaavaa patentoitua alkuperäistä lääkettä. Lääkäreiden ei siis tarvitse huolehtia, jos potilas kieltäytyy alkuperäisestä lääkkeestä ja siirtyy geneeriseen lääkkeeseen (tai vaihtuu geneerisestä lääkkeestä toiseen).
Kuitenkin, kun otetaan huomioon erot bioekvivalenssin terminologiassa ja lähestymistapoissa sen arviointiin sekä terapeuttisen vastaavuuden kriteereihin (joka herättää kysymyksen lääkkeen terapeuttisesta tehokkuudesta), näyttää tarkoituksenmukaiselta tarkastella erilaisia ​​vaihdettavuuden näkökohtia.
Todisteet tutkimuksesta
bioekvivalenssin perusteella
Tyypillisesti terveydenhuollon organisaatiot käyttävät bioekvivalenssitutkimusten tuloksia sääntelyn kehittämiseen, mutta niitä julkaistaan ​​harvoin. Tyypillisesti nämä tiedot ovat vapaasti saatavilla asiaankuuluvilla verkkosivustoilla tai ne voidaan saada Freedom of Information Actin kautta (jos ne ovat Yhdysvaltojen tutkimustietoja), mutta osittain rajoitettu pääsy estää silti niiden helpon analysoinnin ja todentamisen yleisen tiedeyhteisön toimesta.
Päätelmät tiettyjen lääkkeiden bioekvivalenssista perustuvat pääosin kliinisesti terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen suhteellisen pienten kiinteäannoksisten tutkimusten tuloksiin. Näin ollen tällaiset tutkimukset eivät saavuta tasapainoisia lääkepitoisuuksia. Mutta enemmistön tapauksessa krooniset sairaudet Terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi on välttämätöntä paitsi saavuttaa tällainen lääkkeen pitoisuus, myös ylläpitää sitä pitkään. Jos potilas on ylläpitohoidossa, lääkkeen pitoisuus veressä on yleensä korkeampi kuin kerta-annoksen (joskus useita kertoja) ottamisen jälkeen. Näin ollen kliinisesti terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä tutkimuksissa saadut tiedot eivät kuvasta todellisia tilanteita, joita havaittiin hoitokäytäntö. Tämä voi aiheuttaa tiettyjä vaikeuksia, koska on mahdollista, että ylläpitohoidon aikana lääkkeen farmakokinetiikka muuttuu hypoteettisesti inerttien apuaineiden (apuaineiden) ja epäpuhtauksien vaikutuksesta ja/tai aktiivisten metaboliittien kertymisen seurauksena. Lisäksi kliinisesti terveiden vapaaehtoisten homogeenisen ryhmän ja potilasotoksen ominaisuudet eroavat todennäköisesti toisistaan ​​(jälkimmäisessä tapauksessa iäkkäät yksilöt, joilla on erilaisia ​​liitännäissairauksia, jotka käyttävät erilaisia ​​verenpainelääkkeitä ja/tai sepelvaltimotauti sydän), joten tietoja ei voida ekstrapoloida. Lääkkeen farmakokinetiikka voi myös muuttua johtuen fysiologiset prosessit ikääntyminen, joka johtuu yhteisvaikutuksista samanaikaisten lääkkeiden kanssa ja/tai samanaikaisten sairauksien esiintymisen vuoksi. Siksi lääkkeen vaikutuksia terveellä ihmisellä ei voida verrata saman lääkkeen vaikutuksiin päivittäisessä kliinisessä käytännössä. Tyypillisiä esimerkkejä ovat prokaiinihydrokloridi, jonka imeytymisaste kliinisesti terveillä henkilöillä ja potilailla, joilla on akuutti sydänkohtaus sydänlihas on tilastollisesti merkitsevästi erilainen ja geneerinen verapamiili, joka on bioekvivalentti alkuperäisen tuotteen kanssa vain nuorilla ja kliinisesti terveitä ihmisiä mutta ei vanhemmilla potilailla.
Edelleen kritisoidaan myös 0,8-1,25:n välillä olevia ekvivalenssiarvoja, koska teoriassa verrattujen lääkkeiden imeytymisnopeus ja/tai -aste voi itse asiassa poiketa 20 % (kuva 2). Lääkkeille, joilla on rekisteröity kauppanimi, standardit ovat paljon tiukemmat (5 %) ja lääkkeille, joilla on kapea terapeuttinen indeksi, vaatimuksia yksinkertaistetaan. Pienet erot biologisessa hyötyosuudessa ovat tärkeitä, kun lääkeaine liukenee heikosti veteen, sillä on epälineaarinen kinetiikka ja/tai modifioitu vapautumisprofiili.
On myös perustavanlaatuisempi ongelma, joka liittyy siihen tosiasiaan, että todella bioekvivalenteilla lääkkeillä on sama vaikutus tiettyyn potilaaseen (eli ne ovat terapeuttisesti vastaavia). Käytännössä tätä ei kuitenkaan ole mahdollista määrittää, koska bioekvivalenssitutkimukset analysoivat geneeristen ja alkuperäisten tuotteiden keskiarvoja, mikä kuvastaa keskimääräistä vastaavuutta biologisen hyötyosuuden suhteen. Tämä ei kuitenkaan riitä arvioimaan huumeiden vaihdettavuutta. Muilla lähestymistavoilla - populaatiolla tai yksilöllä - saatuja tuloksia voidaan pitää luotettavampina: niiden avulla voidaan arvioida keskimääräisen bioekvivalenssin lisäksi myös biologisen hyötyosuuden jakautumisen tasa-arvoisuutta koehenkilöiden sisällä ja välillä. Valvontaviranomaiset eivät kuitenkaan rankaise vaihtoehtoisten lähestymistapojen käyttöä ja niiden käyttöönotto on sallittu vain erityistilanteissa.
Sääntelynormien käsitteet
"terapeuttinen vastaavuus"
Puhuttaessa terapeuttisesta vastaavuudesta, joka määritetään bioekvivalenssilla, on huomattava, että apuaineiden identiteetti ei ole ehdottoman välttämätön edellytys. Jälkimmäisen koostumuksella on kuitenkin tärkeä rooli vakauden ja ylläpidon varmistamisessa ulkomuoto tuote, ja siksi erot täyteainepitoisuuksissa voivat aiheuttaa vaatimustenvastaisuuden terapeuttista toimintaa ja turvallisuus/toleranssiprofiili. Lisäksi tablettimuotoisten lääkkeiden säilyvyys riippuu niiden valmistusprosessin ominaisuuksista (puristuspaineen taso, pyörivien tai muiden koneiden käyttö jne.). Useimmissa bioekvivalenssitutkimuksissa näitä näkökohtia ei todennäköisesti oteta huomioon.
On hyvin tunnettua, että hoitotuloksissa kaikki saman terapeuttisen luokan lääkkeet eivät ole keskenään vaihdettavissa, ja tämä voi johtua useista tekijöistä. Geneeriset ja alkuperäiset tuotteet eivät ole poikkeus tässä tapauksessa. Siten kaikki verenpainelääkkeet rekisteröidään sillä perusteella, että ne vähentävät valtimopaine(HELVETTI). Kun verenpainetta alennetaan tietyllä määrällä, näillä lääkkeillä odotetaan olevan samanlainen vaikutus kiinteisiin päätepisteisiin, mikä vähentää (ei) kuolemaan johtavan aivohalvauksen, sydäninfarktin tai sydämen vajaatoiminnan riskiä. Mutta jos geneerinen lääke sisältää esimerkiksi vaikuttavan aineen eri suolaa, tämä oletus ei välttämättä pidä paikkaansa. Lääkeaineiden vaihtokelpoisuuden toteamiseksi on siksi tarkoituksenmukaisempaa verrata niitä suoraan pitkällä aikavälillä ottaen huomioon tiettyjen kliinisten tapahtumien esiintymistiheys ensisijaisena päätepisteenä. Vaikka tämä ei koske kaikkia geneerisiä lääkkeitä, on korostettava, että ne hyötyvät paljon todennäköisemmin biologisesti samankaltaisten lääkkeiden (eli biologisten lääkkeiden, geneeristen lääkkeiden ja bioteknologiasta johdettujen lääkkeiden) sääntelyohjeista nykyisten ohjeiden sijaan. Näitä aineita koskevien EALS-ohjeiden mukaan (pre)kliiniset tutkimukset on suoritettava ennen lääkemarkkinoille rekisteröintiä.
Vaikuttavan aineen suola
keskeisenä tekijänä
EMA ja FDA pitävät patentoitujen lääkkeiden vaihtoehtoisia suoloja uusina kemiallisina kokonaisuuksina. Ja silti tällaisten lääkkeiden rekisteröintimenettely on huomattavasti yksinkertaistettu aiemman (kliinisen) kokemuksen vuoksi muiden suolojen käytöstä. Jos todetaan luotettavasti, että toisentyyppistä suolaa sisältävän lääkkeen vaikuttavan aineen farmakokinetiikka, farmakodynamiikka ja/tai toksisuus eivät muutu (ja nämä tekijät voivat vaikuttaa lääkkeen tehokkuuteen ja/tai turvallisuuteen), lyhennetty 505b hakemusmenettelyä sovelletaan (2) tai hybridi NDA.
Noin puolet terapeuttiseen käyttöön tarkoitettujen lääkkeiden vaikuttavista aineista on suoloja (eikä vapaita happoja tai emäksiä). Vaihtoehtoisten lääkesuolotyyppien synteesi on menetelmä niiden fysikaalis-kemiallisten ominaisuuksien - kuten liukoisuuden, hygroskooppisuuden, (lämpö)stabiilisuuden, liukoisuuden, juoksevuuden, hajoamismekanismin - optimoimiseksi rakennetta muuttamatta. Mutta nämä samat ominaisuudet määräävät, missä määrin lääkeaine pysyy kehossa, ja siksi suolan muoto voi vaikuttaa siihen biologiset ominaisuudet(eli farmakokinetiikka ja farmakodynamiikka), kliininen tehokkuus. Tällä hetkellä ei ole olemassa luotettavia menetelmiä, joiden avulla voisimme ennustaa tarkasti, kuinka suolatyypin muutos vaikuttaa vaikuttavan aineen tilaan.
Voidakseen toimittaa bioekvivalenssitiedot sisältävän ANDA:n ja saada virallisen rekisteröinnin lääkemarkkinoille ennen alkuperäisen tuotteen patentin umpeutumista, lääkeyritykset käyttävät usein muuntyyppisiä suoloja geneeristen lääkkeiden valmistuksessa. Tällaisia ​​geneerisiä lääkkeitä ei pitäisi automaattisesti pitää alkuperäisen lääkkeen farmaseuttisena vastineena, vaan niitä tulee pitää farmaseuttisena vaihtoehtona, ts. vaikuttavan aineen kemiallinen johdannainen. Tästä seuraa loogisesti, että tällaisten geneeristen lääkkeiden terapeuttista vastaavuutta ei voida arvioida pelkästään bioekvivalenssitietojen perusteella, vaan niiden laajalle leviämiseksi käytännössä tarvitaan lisätutkimuksia prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa.
Vaikutus imeytymiseen
siedettävyyttä ja turvallisuutta
Toinen tekijä, joka vaikuttaa lääkkeen biologiseen hyötyosuuteen sen liukoisuuden muutoksen vuoksi, on polymorfismi kiinteä. Se määritellään aineen kyvyksi säilyttää tiukasti järjestetty konformaatio ja/tai molekyylijärjestely kiteisessä tilassa.
Suolojen vesiliukoisuus ja liukenemisnopeus vaihtelevat. Nämä ominaisuudet määräävät lääkkeen absorptioasteen in vivo ja siten sen farmakokinetiikan ja biologiset ominaisuudet. Tämä osoittaa jälleen kerran tarpeen suorittaa bioekvivalenssitutkimuksia, vaikka niissä ei aina oteta huomioon lääkkeiden siedettävyyttä ja turvallisuutta koskevia kysymyksiä. Esimerkiksi suolaa muodostavien aineiden konjugoidut kationit tai anionit voivat reagoida suolojen kanssa aiheuttaen siten toksisen vaikutuksen. Nämä tiedot saatiin prekliinisistä kokeista pravadoliinimaleaatilla, jonka munuaistoksisuuden osoitettiin johtuvan maleiinihapon muodostumisesta. Suolatyypin vaihtamisella voi olla muita arvaamattomia seurauksia. Siten ruoansulatuskanavan häiriö, joka johtuu tiettyjen al-pre-nololin suolojen käytöstä, joka havaittiin koe-eläimillä ruokatorvitestissä, liittyy sen liukoisuuden lisääntymiseen. Lopuksi niitä voidaan myös rikkoa lääkkeiden yhteisvaikutukset: On osoitettu, että anestesia-aine propoksifeenihydrokloridi epävakaa asetyylisalisyylihappoa.
Vaikutus vakauteen
ja optimaalinen kirjoitus
Suolan hygroskooppisuus ja hydrofobisuus määräävät osittain lääkkeen vaikuttavan aineen stabiilisuuden, varsinkin jos se hydrolysoituu helposti. Jos suolan sulamispiste on alhainen, tapahtuu lääkkeen plastista muodonmuutosta, jota seuraa vaikuttavan aineen kovettuminen tai aggregoituminen. Tämän seurauksena lääkkeen annostus lakkaa olemasta universaali, ja muut kiinteän annosmuodon ominaisuudet heikkenevät, mikä vaikuttaa negatiivisesti prosessiin teollisuustuotanto.
Biologisesti aktiiviset epäpuhtaudet
Tietyn lääkkeen synteesin aikana tai sen epästabiiliudesta johtuvat kemialliset epäpuhtaudet voivat aiheuttaa myrkyllisiä ilmiöitä sen käytön aikana. Siksi epäpuhtauspitoisuus ei saa ylittää ihmisissä käytettävien lääkkeiden rekisteröinnin teknisten vaatimusten harmonisointia käsittelevän kansainvälisen konferenssin säädösasiakirjoissa määrättyjä sallittuja standardeja.
Suolamuodon muutoksista johtuva lääkkeen epästabiilisuus voidaan osoittaa käyttämällä amlodipiinimaleaatin esimerkkiä (kuvio 3). Toisin kuin besylaatti (kuva 3), maleaatti hajoaa, mikä johtaa kemiallisten epäpuhtauksien muodostumiseen. Yksi tällainen reaktio on amlodipiinin primaarisen amiiniryhmän lisääminen tyydyttymättömään maleiinihappoon. Tämä haittavaikutus esiintyy sekä lääkkeen vaikuttavan aineen suolan synteesivaiheessa että tuotanto- ja varastointiprosessin aikana valmistuneet tuotteet. Tutkittaessa kokeellisten farmakologisten reseptien stabiilisuutta havaittiin, että epäpuhtauspitoisuus voi nousta 2 %:iin. Ei ole selvää, onko tällä kliinistä merkitystä, mutta on varmaa, että näiden epäpuhtauksien biologinen aktiivisuus ei vastaa amlodipiinin ominaisuuksia. Puhdistettujen (>99 %) hajoamistuotteiden (100 nM) ligandin ja entsymaattisen analyysin tulokset osoittavat laaja valikoima niiden välittämät molekyyli- ja kudosvaikutukset, mukaan lukien eristetyn sydänlihaksen supistumiskyvyn heikkeneminen.
Lisäksi suoritettaessa korkean erotuskyvyn nestekromatografiaa amlodipiinimaleaatin koostumuksesta havaittiin 6 tyyppistä epäpuhtautta määrinä, jotka vaihtelivat välillä 0,43 - 1,42 %. Amlodipiinimaleaattitableteissa (mutta ei besylaattia) tunnistettiin kaksi pääasiallista hajoamistuotetta, mikä vahvistaa jälleen hypoteesin näiden lääkeyhdisteiden erilaisesta stabiilisuusprofiilista. Siten amlodipiinimaleaatin luontainen epästabiilisuus, joka aiheuttaa epäpuhtauksien (eli biologisesti aktiivisten hajoamistuotteiden) esiintymisen valmiissa annosmuodossa, ei salli meidän puhua amlodipiinin maleiini- ja besylaattisuolojen vastaavuudesta.
Aktiivisen komponentin suolamuodon muutoksista johtuvilla epäpuhtauksilla ja hajoamistuotteilla voi olla genotoksinen vaikutus. Äskettäin valiokunta lääketieteelliset lääkkeet varten kliiniseen käyttöön EALS on julkaissut erilliset ohjeet genotoksisista epäpuhtauksista. Se esittelee yleinen kaava Ja käytännön suosituksia miten uusien vaikuttavien aineiden pohjalta syntetisoitujen lääkkeiden sisältämien genotoksisten epäpuhtauksien vaikutus neutraloidaan. Yhdysvalloissa, Kanadassa ja Japanissa tällaisia ​​ohjeita ei ole, eikä ongelmaan ole vielä löydetty ratkaisuja.
Amlodipiinibesylaatti ja amlodipiinimaleaatti: lyhyt tieto
Kliiniset tiedot amlodipiinibesylaatista
Amlodipiinin, dihydropyridiinikalsiumin salpaajan, vaikutusmekanismi on rentouttaa sileät lihassolut verisuonen seinämä ja perifeerisen laskun verisuonten vastustuskyky, mikä johtaa systeemisen verenpaineen laskuun. Johtuen kyvystä aiheuttaa perifeeristen ja sepelvaltimot se pysäyttää angina pectoris-kohtauksen, joka johtuu myös osittain sydänlihaksen hapentarpeen vähenemisestä ja sepelvaltimoiden sävyn laskusta (eli lievittää niiden kouristuksia). Kaikki tämä yhdessä edistää toipumista sepelvaltimoverenkierto.
Vuonna 1992 Pfizer julkaisi amlodipiinibesylaattia tablettimuodossa kerran päivässä annettavaksi annokseksi (annos 2,5-5-10 mg), rekisteröiden sen alle kauppanimet Norvasc (USA ja useimmat Euroopan maat), Eastin (Iso-Britannia, Irlanti) ja Amlor (Belgia, Ranska). Käyttöaiheet amlodipiinin määräämiselle ovat: hypertensio, krooninen stabiili angina pectoris ja vasospastinen angina (Prinzmetal tai variantti).
Amlodipiinin kliinistä profiilia tutkittiin aktiivisesti sekä sen kehitysvaiheessa että rekisteröinnin jälkeen. Erityistä huomiota hänelle annettiin farmakologiset ominaisuudet, sekä pitkäaikaisen turvallisuuden ja tehon (kiinteiden päätepisteiden analyysin kanssa). Melkein kaikki tiedot amlodipiinin turvallisuudesta ja tehokkuudesta koskevat sen besylaattisuolaa. Äskettäin valmistuneen meta-analyysin tulokset viittaavat siihen, että aivohalvauksen ehkäisykeinona yhtenä sydän-ja verisuonitaudit amlodipiinibesylaatti on muita tehokkaampi verenpainetta alentavat lääkkeet ja lumelääke (riskisuhde 0,81 p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipiinibesylaatti ja amlodipiinimaleaatti
Useimmissa Euroopan maissa amlodipiinin patentti päättyi vuonna 2004, USA:ssa sitä jatkettiin vuoteen 2007. Patentilla suojatun alkuperäisen tuotemerkin lisäksi monissa Euroopan maissa (Saksa, Ruotsi, Iso-Britannia jne.) Koreassa ja Etelä-Afrikassa on ilmestynyt myös geneerisiä lääkkeitä, jotka sisältävät vaikuttavana aineena amlodipiinimaleaattia. Vuodesta 2007 lähtien amlodipiinibesylaatin geneerisiä versioita on tullut saataville maailmanlaajuisesti.
Maleiinihapon suolaa käytettiin alun perin amlodipiinin valmistuksessa, mutta siitä luovuttiin myöhemmin useista syistä, mukaan lukien lääkeaineen luontainen epävakaus ja tabletinmuodostusongelmat. On myös tarpeen ottaa huomioon tiedot maleiinihapon munuaistoksisesta vaikutuksesta jyrsijöille. Myöhemmin sekä maleiinihapon että pravadoliinimaleaatin toksisten vaikutusten esiintyminen vahvistettiin muissa tutkimuksissa (katso edellä). Näin ollen epäilykset kaupallisten amlodipiinimaleaatin reseptien turvallisuudesta ihmisille eivät ole perusteettomia, mikä pakotti suorittamaan useita kliinisiä tutkimuksia ennen sen laajaa käyttöä käytännössä.
Vain muutamassa tutkimuksessa on verrattu amlodipiinimaleaatin bioekvivalenssia, ja vain yksi on julkaissut tulokset. Amlodipiinimaleaatin tehosta ja turvallisuudesta essentiaalisen hypertension hoidossa on vapaasti saatavilla tietoa, mutta ei stabiilissa angina pectoriassa.
Avoimessa, satunnaistetussa, kaksivaiheisessa ristikkäistutkimuksessa 24 kliinisesti terveen vapaaehtoisen (24–45-vuotiaat) ryhmässä tutkittiin, oliko kerta-annos amlodipiinimaleaattia (Omicron Pharma) bioekvivalentti Norvasc/amlodipiinibesylaatin (Pfizer) kanssa. Koska näiden aineiden välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa AUC:n ja Cmax:n suhteen ja amlodipiinimaleaatin CI-rajat (taulukko 2) olivat EALS:n sallimissa rajoissa (Cmax 0,75-1,33), pääteltiin niiden bioekvivalenssista. . Ilmeisesti kliinisessä käytännössä molemmat suolat ovat keskenään vaihdettavissa, koska amlodipiinimaleaatin kinetiikka veriplasmassa määräytyy vain itse molekyylin ominaisuuksien perusteella. Yhdysvalloissa näitä annosmuotoja ei kuitenkaan pidetä keskenään vaihtokelpoisina, koska vaatimukset suuren vaihtelevuuden omaaville lääkkeille ovat täällä tiukemmat.
Koska amlodipiinin vakaan tilan pitoisuuden veressä pitäisi olla paljon korkeampi ja verenpainetauti kehittyy todennäköisemmin vanhemmalla iällä (amlodipiinin farmakokinetiikan on osoitettu muuttuvan tällaisilla ihmisillä), on vahva perustelu tarpeelle. arvioida bioekvivalenssia tutkimuksissa, joissa oli mukana iäkkäitä potilaita määräämällä lääkkeitä useampana annoksina.
Amlodipiinibesilaatin ja amlodipiinimaleaatin tehoa ja turvallisuutta analysoitiin kahdessa satunnaistetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa. Ensimmäinen suoritettiin 8 viikon ajan Etelä-Koreassa (n=118), sen tarkoituksena oli Norvascin (Pfizer) ja amlodipiinimaleaatin (valmistaja tuntematon) vertaileva tutkimus. Toinen tutkimus aloitettiin kaksoissokkoutettuna (3 kuukautta) ja jatkui sitten avoimena (6 kuukauden ajan); Puolalaiset tutkijat arvioivat Norvascin (Pfizer) ja Tenoxin (Krka, Slovenia) 250 hengen ryhmässä. Molemmissa tutkimuksissa oli potilaita, joilla oli vaiheen 2–3 hypertensio. Aluksi kahdeksi viikoksi koehenkilöiden aiemmin käyttämät lääkkeet lopetettiin ja sen jälkeen määrättiin amlodipiinibesylaattia tai amlodipiinimaleaattia annoksella 5-10 mg kerran päivässä. Korealaisen tutkimuksen tulosten mukaan ennalta määrätyn kriteerin (diastolisen verenpaineen muutos 4 mmHg) mukaan amlodipiinimaleaatin tehokkuus ei ylittänyt amlodipiinibesylaatin tehoa (kuva 4). Tämän arvon valinta oli kuitenkin mielivaltainen, eikä sitä tuettu selkeästi vahvistetuilla sääntelynormeilla, ja saatavilla olevat epidemiologiset tiedot viittaavat siihen, että tällaiset diastolisen verenpaineen vaihtelut voivat vaikuttaa kardiovaskulaarisiin tuloksiin: jos 61 kohorttitutkimuksen ja 147 satunnaistetun tutkimuksen tulokset ovat meta- analysoituna käy ilmi, että diastolisen verenpaineen muutos 4 mm Hg. aiheuttaa eron sepelvaltimotaudin ilmaantuvuudessa 20 % ja aivohalvauksessa 29 %. Lisäksi amlodipiinibesylaattihoidon aikana hieman suurempi määrä potilaita pystyi pitämään verenpaineen hallinnassa verrattuna amlodipiinimaleaatin käyttöön (92 % ja 86 %, vastaavasti). Molempien lääkkeiden vertailukelpoisesta tehokkuudesta verenpainelääkkeinä tuli mahdolliseksi puhua 3 kuukauden jälkeen, jonka aikana tutkimus tehtiin Puolassa (kuva 4A). Vaikka viimeisen 6 kuukauden aikana verenpaine on noussut tilastollisesti merkitsevästi 0,9 mmHg. amlodipiinimaleaattia saaneessa ryhmässä (s<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Tilastollisesti merkitsevän eron puuttuminen molempien tutkimusten tuloksista antoi tekijöille mahdollisuuden päätellä, että amlodipiinimaleaattia voidaan pitää vaihtoehtona amlodipiinibesylaatille. Ei kuitenkaan pidä tehdä hätäisiä yleistyksiä ja väittää, että nämä lääkkeet ovat keskenään vaihtokelpoisia, koska näissä tutkimuksissa ei ole selkeästi määritelty sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerejä, otoskoko on rajoitettu eikä pitkäaikaistuloksia (>3 kuukautta) ole. Jotta voidaan puhua lääkkeiden terapeuttisesta vastaavuudesta niiden verenpainetta alentavan vaikutuksen kannalta, vaaditaan vähintään 6 kuukauden mittaisia ​​kohortteja, joissa on vähintään 600 henkilöä. Verenpainelääkkeiden hoidon keskeinen tavoite on vaikuttaa kiinteisiin päätepisteisiin (eli vähentää aivohalvauksen ja sydäninfarktin ilmaantuvuutta), joten paras ratkaisu terapeuttista vastaavuutta tutkittaessa on tehdä laajamittaisia ​​pitkittäisiä kliinisiä tutkimuksia, joissa vaikutuksia verrataan suoraan. Yhdessä näistä pitkäaikaisista (noin 4,4 vuotta) tutkimuksista oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu malli. Mutta julkaistu raportti sisältää tietoja vain suurten sydän- ja verisuonitapahtumien kumulatiivisesta esiintyvyydestä kaikissa verenpainelääkitysryhmissä verrattuna lumelääkkeeseen, mikä sulkee pois mahdollisuuden riippumattoman amlodipiinimaleaatin arvioinnin. On myös määritettävä, vastaako amlodipiinimaleaatti terapeuttisesti amlodipiinibesylaattia anginaalisena aineena.
Johtopäätös
Huolimatta siitä, että bioekvivalenssin ja terapeuttisen vastaavuuden kaltaisten käsitteiden terminologia määriteltiin useita vuosikymmeniä sitten, geneeristen ja alkuperäisten lääkkeiden vaihdettavuudesta käydään edelleen keskustelua. Kuten eurooppalaiset ja amerikkalaiset asiantuntijat huomauttavat, bioekvivalenssi tarkoittaa, mutta ei takaa, terapeuttisen vastaavuuden olemassaoloa. Tämä voi johtua useista syistä, mukaan lukien: Geneeristen lääkkeiden bioekvivalenssin vaihtelut sallitaan ja näiden lääkkeiden hallitseva arviointi vain lyhytaikaisissa tutkimuksissa, joihin osallistui pieni määrä nuoria ja kliinisesti terveitä yksilöitä. Vielä tärkeämpää on, että kliinisistä tutkimuksista, joissa on kiinteät päätepisteet, puuttuvat tiedot, jotka osoittaisivat geneeristen lääkkeiden pitkän aikavälin tehokkuuden ja turvallisuuden, kyseenalaistaa nykyisten kriteerien yleisen merkityksen, koska potilas on alttiina joillekin riskeille.
Vaikka geneeristen ja alkuperäisten lääkkeiden on sisällettävä samoja vaikuttavia aineita, niillä on oltava sama antotapa, sama vahvuus, laatu, puhtausaste ja farmakologinen identiteetti, ne voivat erota esimerkiksi epäpuhtauksien koostumuksesta, jonka tulisi olla inerttejä, mutta eivät välttämättä niin. Lisäksi, vaikka erilaista suolaa sisältävän lääkkeen rekisteröintiä on mahdollista hakea yksinkertaistettuna, suolatyypin muuttaminen voi vaikuttaa lääkkeen profiiliin, kuten monet havainnot osoittavat (esim. alkuperäinen tuotemerkki amlodipiinibesylaatti ja geneerinen amlodipiinimaleaatti). Vaikka molempien formulaatioiden on osoitettu olevan määritelmän mukaan bioekvivalentteja, niitä ei ole tähän mennessä verrattu suoraan todellisissa kliinisissä olosuhteissa pitkällä aikavälillä. Lisäksi amlodipiinimaleaatin perusteetonta määräämistä tulee välttää maleiinihapon/maleaattien (mahdollisen) munuaistoksisuuden vuoksi eläimissä ja/tai lääkkeen biologisesti aktiivisten epäpuhtauksien vuoksi, jotka johtuvat vaikuttavan aineen tuhoutumisesta tai muista prosesseista. On tarpeen suorittaa useita tutkimuksia, jotta voidaan puhua täysin luottavaisesti amlodipiinibesylaatin ja maleiinin suolojen terapeuttisesta vaihdettavuudesta.

* Norvasc, Istin ja Amlor ovat rekisteröityjä kauppoja
Pfizerin tuotemerkit

Abstraktin laatinut Ph.D. E.B. Tretiak
perustuu P.A.:n artikkelin materiaaleihin. Meredith
"Mahdollisia huolenaiheita geneerisen substituution suhteen: bioekvivalenssi vs. terapeuttinen vastaavuus
eri amlodipiinisuolan muodoista"
Nykyinen lääketieteellinen tutkimus ja lausunto 2009;
Voi. 25, nro 9: 2179-2189

Kirjallisuus
1. Genazzani AA, Pattarino F. Vaikeudet identtisten lääkevalmisteiden tuotannossa lääketekniikan näkökulmasta. Drugs R D 2008;9:65-72.
2. Maailman terveysjärjestö. Saatavilla osoitteessa: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Orange Book – Hyväksytyt lääketuotteet terapeuttisen vastaavuuden arvioinneilla, 28. päivä, 2008. Saatavilla osoitteessa: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Euroopan lääkevirasto (EMEA), Lääkevalmistekomitea (CPMP), Ohjeita biologisen hyötyosuuden ja bioekvivalenssin tutkimisesta, CPMP/EWP/QWP/1401/98, heinäkuu 2001.
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Ohje teollisuudelle: Suun kautta annettavien lääkevalmisteiden biosaatavuus- ja bioekvivalenssitutkimukset – yleisiä huomioita, maaliskuu 2003.
6. Meredith PA, ainutlaatuinen Adalat Story - Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System. European Cardiovascular Disease 2007; Numero 1, heinäkuu 2007. Saatavilla osoitteessa: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Geneerinen substituutio: erilaisia ​​suoloja sisältävien lääkkeiden käyttö ja vaikutukset turvallisuuteen ja tehokkuuteen. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et ai. Farmaseuttiset epäpuhtaudet: sääntelynäkökulma lyhennetyille uusille lääkesovelluksille. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et ai. Biosaatavuus ja bioekvivalenssi: FDA:n sääntelyn yleiskatsaus. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Bioekvivalenssitutkimusten kansainvälinen harmonisointi ja yhteiset ongelmat. Yakugaku Zasshi 2000; 120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalenssi ja muut ratkaisemattomat ongelmat geneeristen lääkkeiden korvaamisessa. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generics - yhtä vai ei? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Onko geneerinen lääkemääräys hyväksyttävää epilepsiassa? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. Euroopan lääkevirasto (EMEA), CPMP:n tehokkuustyöryhmän farmakokinetiikkaa käsittelevä terapeuttinen alaryhmä (EWP-PK), heinäkuu 2006. Saatavilla osoitteessa: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Erittäin vaihtelevien lääkkeiden ja lääkevalmisteiden bioekvivalenssi. Int J. Clin. Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Geneeristen lääkkeiden terapeuttinen vastaavuus: Kirje terveydenhuollon ammattilaisille, tammikuu 1998. Saatavilla osoitteessa: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et ai. Kerta-annos, satunnaistettu, ristikkäinen bioekvivalenssitutkimus amlodipiinimaleaatista ja amlodipiinibesylaatista terveillä vapaaehtoisilla. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH, et ai. Amlodipiinin verenpainetta alentavan vasteen farmakodynaaminen mallinnus. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19. Meredith PA. Geneeriset lääkkeet. Terapeuttinen vastaavuus. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Erot seerumin pitoisuuksissa ja vasteissa geneeriselle verapamiilille vanhuksilla. Pharmacotherapy 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. Geneeristen psykoaktiivisten lääkkeiden bioekvivalenssi ja terapeuttinen tehokkuus. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Uudet bioekvivalenssitutkimukset: yksilön bioekvivalenssi ja väestön bioekvivalenssi. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Yksilöllinen bioekvivalenssi tarkistettu. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Geneeriset ja tuotenimilääkkeet. Otetaanko erilaiset kriteerit riittävästi huomioon ennen myyntiluvan myöntämistä? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Ovatko kaikki luokan lääkkeet keskenään vaihdettavissa? Julkaisussa: Evaluating Clinical Research: All that Glitters ei ole kultaa. New York: Springer, 2007: 115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. Biosimilaarien eurooppalaiset sääntelyohjeet. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (Suppl 5): v17-20.
27. Davies G. Suolan vaihtaminen, lääkkeen vaihtaminen. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank RG. Meneillään oleva geneeristen lääkkeiden sääntely. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorfismi geneeristen lääkkeiden tuotekehityksessä. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et ai. Pravadoliinimaleaatin (WIN 48098-6) munuaistoksisuus koirilla: todisteita maleiinihapon aiheuttamasta akuutista tubulusnekroosista. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et ai. Ruokatorven haavaumat ja eri alprenololisuolojen plasmapitoisuudet: mahdolliset vaikutukset klinikalle. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Ohje teollisuudelle: Q3A-epäpuhtaudet uusissa lääkeaineissa, kesäkuu 2008.
33.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Ohje teollisuudelle: Q3B(R2) epäpuhtaudet uusissa lääketuotteissa, heinäkuu 2006.
34. Amlodipine Citizen Petition, Pfizer Inc. Saatavilla osoitteessa: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et ai. Amlodipiinimaleaatin mahdollisten epäpuhtauksien tunnistaminen ja karakterisointi. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et ai. Nestekromatografian kaksiulotteisen ydinmagneettisen resonanssispektroskopian soveltaminen käyttämällä esikonsentraatiokolonniloukkua ja nestekromatografia-massaspektrometriaa hajoamistuotteiden tunnistamiseen rasitetuissa kaupallisissa amlodipiinimaleaattitableteissa. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Euroopan lääkevirasto (EMEA), ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden komitea (CHMP), ohje genotoksisten epäpuhtauksien rajoista, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, Lontoo 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. Amlodipiini. Katsaus sen farmakodynaamisista ja farmakokineettisistä ominaisuuksista ja terapeuttisesta käytöstä sydän- ja verisuonisairauksissa. Drugs 1991;41:478-505.
39. Norvasc. Pfizer Inc. Saatavilla osoitteessa: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipiini: uusi kalsiumin salpaaja. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Totta. Pfizer Inc. Saatavilla osoitteessa: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Pfizer Inc. Saatavilla osoitteessa: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et ai. Aivohalvauksen ja sydäninfarktin ehkäisy amlodipiinilla ja angiotensiinireseptorin salpaajilla: kvantitatiivinen katsaus. Hypertension 2007;50:181-8.
44. Tiedostossa olevat tiedot. Pfizer Inc.
45. Euroopan lääkevirasto (EMEA), lääkevalmistekomitea (CPMP), lausunto 29 artiklan mukaisen lausuntopyynnön jälkeen: Amlovita. Lontoo 26. huhtikuuta 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​Euroopan lääkevirasto (EMEA), lääkevalmistekomitea (CPMP), lausunto 29 artiklan mukaisen lausuntopyynnön jälkeen: Talam. Lontoo 27. huhtikuuta 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, et ai. Tulokset monikeskustutkimuksesta, 8 viikkoa kestäneestä rinnakkaisryhmästä, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, kaksoisnukkeesta, vaiheen III kliinisestä tutkimuksesta, jossa arvioitiin amlodipiinimaleaatin tehoa ja siedettävyyttä verrattuna amlodipiinibesylaatiin korealaisilla potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen verenpainetauti. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Uusi amlodipiinituote (Amloc) saatavilla Etelä-Afrikassa. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J et ai. Yhdysvaltain patenttihakemusjulkaisu, US 2005/0019395 A1, 27. tammikuuta 2005.
50. Harrison HE, Harrison HC. Munuaisten glykosurian, fosfaturian ja aminoasidurian kokeellinen tuotanto injektoimalla maleiinihappoa. Science 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Maleiinihapon aiheuttama aminoasiduria. III. Sulfhydryyliyhdisteiden vaikutus. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et ai. Maleaattinefrotoksisuus: vauriomekanismit ja korreloi iskeemisen/hypoksisen tubulussolukuoleman kanssa. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53. Makowiecka-Cies?la M, Januszewicz A, Prejbisz A, et ai. Amlodipiinimaleaatti- ja amlodipiinibesylaattihoidon yhdeksän kuukauden seuranta essentiaalista hypertensiota sairastavilla potilailla: onko suolamuodolla merkitystä? Arterial Hypertension 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL, et al. Vertailu amlodipiinin kerta-annosten jakautumisesta nuorille ja vanhuksille. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Amlodipiinin, pitkävaikutteisentin, vaikutukset ikääntyvässä verenpaineessa: farmakodynamiikka suhteessa dispositioon. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et ai. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät ja kalsiumkanavasalpaajat sepelvaltimotautiin ja aivohalvauksen ehkäisyyn. Hypertensio. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, et ai. Yhdistelmähoito verrattuna monoterapiaan verenpaineen alentamisessa: meta-analyysi 11 000 osallistujasta 42 tutkimuksesta. Am J Med 2009;122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et ai. Lievän verenpaineen hoito -tutkimus. Lopputulokset. JAMA 1993; 270:713-24.
59.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Guidance for Industry: Population Pharmacokinetics, helmikuu 1999. Saatavilla osoitteessa: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

AKKUNAINEN AIHE

YLEISTEN LÄÄKKEIDEN VASTAAVUUS: FARMASEUTTISET NÄKÖKOHDAT

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofejev

Moskovan lääketieteellinen akatemia on nimetty. I. M. Sechenova

LIUKENNETESTI

Farmakokineettiset testit ovat melko kalliita ja aikaa vieviä. Siksi viime vuosina on keskusteltu aktiivisesti kysymyksestä "liukenemis"-testin, joka tunnetaan hyvin farmakopea-analyysistä, soveltuvuudesta geneeristen lääkkeiden bioekvivalenssin määrittämiseen.

Tietysti suoritettujen kokeiden tulosten välillä on korrelaatioongelma sisään vitro Ja sisään vivo, koska tällaista korrelaatiota ei aina voida tunnistaa. Lisäksi huolimatta ilmeisistä julkaisunopeuksien eroista sisään vitro, merkittäviä eroja biologisessa hyötyosuudessa ei välttämättä havaita, ja päinvastoin - samat liukenemistestiindikaattorit eivät aina määritä geneeristen lääkkeiden bioekvivalenssia. Tiedetään kuitenkin, että lääkkeiden terapeuttisen epäekvivalenssin tapauksessa vaikuttavan aineen vapautumisnopeudessa annosmuodosta on usein eroja, mikä johtaa "liukenemis"-testin käyttöön vaihtoehtona farmakokineettiset testit.

Kiinteälle oraaliselle annosmuodot(tabletit, rakeet, kapselit, rakeet) "liukenemiskoe" on yksi tärkeimmistä laatukriteereistä. Itse asiassa sen käyttö huumeanalyysissä

AKKUNAINEN AIHE

lääkkeestä ja ND:hen yritetään sisällyttää testi, joka yhdessä farmaseuttisen vastaavuuden arvioinnin mahdollistaisi ainakin likimääräisen bioekvivalenssin arvioinnin.

Tiedetään, että kaksi tekijäryhmää vaikuttavat lääkkeen vapautumiseen lääkkeestä.

1. Aineiden fysikaalis-kemialliset ominaisuudet
toimenpiteitä.

1. 
   Aineen liukoisuus.
2. 
   Aineen hiukkaskoko.
3. 
   Aineen kiteinen tila.

2. Huumeista riippuvat tekijät
lomakkeita.

1. 
   Valmistustekniikka.
2. 
   Apuaineet.

Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) ohjeissa 6 teollisuudelle liukenemistestiä ja WHO:n asiakirjoissa käytetään vuonna 1995 ehdotettua lääkkeiden biofarmaseuttista luokitusta. Luokitus perustuu lääkeaineen kahteen tärkeään ominaisuuteen: liukoisuuteen ja imeytymiseen maha-suolikanavassa. Hyväksytään, että aine on ”erittäin liukeneva”, jos aktiiviaineen suurin (markkinoilla saatavilla oleva) annos liukenee 250 ml:aan puskuria lämpötilassa 37 ± 1 °C ja pH-arvoissa 1,2-6,8. Aineen katsotaan myös imeytyvän hyvin, jos vähintään 85 % annoksesta imeytyy maha-suolikanavasta massatasapainon perusteella tai laskimonsisäiseen antoon verrattuna.

Näiden kriteerien mukaisesti erotetaan 4 aineryhmää:

1. 
   Ne liukenevat hyvin ja imeytyvät hyvin.
2. 
   Ne liukenevat huonosti ja imeytyvät hyvin.
3. 
   Ne liukenevat hyvin ja imeytyvät huonosti.
4. 
   Ne liukenevat huonosti ja imeytyvät huonosti.

Ryhmän 4 lääkkeille on edullista käyttää parenteraalista antoreittiä.

2. ryhmän lääkkeet ovat klassisia "liukenemistestiä" käyttäviä tutkimuskohteita, koska niille tuotantoteknologialla on suurin merkitys: aineen hiukkaskoko, sen kiteinen tila, annosmuodon tyyppi ja ominaisuudet. .

6 www. fda. gov.

Samalla herää kysymys tarpeesta käyttää "liukenemis"-testiä 1. ja 3. ryhmän aineille. Annosmuodon ominaisuudet, hiukkaskoko ja aineen kidetila eivät tässä tapauksessa vaikuta merkittävästi vaikuttavan aineen vapautumiseen. Lisäksi ryhmässä 1 ei ole "pullonkauloja" ollenkaan. FDA kuitenkin ilmoittaa tässä tapauksessa, että testi kannattaa tehdä, ja jos vaikuttavaa ainetta vapautuu 15 minuutissa vähintään 85%, voidaan sanoa, että liukeneminen ei vaikuta biologiseen hyötyosuuteen, koska ratkaiseva tekijä tässä tapauksessa olla mahalaukun tyhjenemisnopeus.

Mitä tulee testien korrelaatioon sisään vivo Ja sisään vitro FDA osoittaa, että tällainen korrelaatio löytyy todennäköisemmin ryhmästä 2 ja vähemmän todennäköisesti ryhmistä 1 ja 3.

Seuraavaksi herää seuraava kysymys: Ovatko ND:n puitteissa tehdyt liukenemistestit riittäviä, jotta niiden tulosten perusteella voidaan tehdä johtopäätös bioekvivalenssista? Lääkkeiden arviointi "liukenemis"-testillä farmakopean analyysissä suoritetaan yhdessä ajankohtana. Yleensä tämä on 45 minuuttia, ellei ND:ssä erikseen toisin mainita tietylle lääkkeelle. Useat kirjoittajat ovat osoittaneet, että yhden pisteen analyysi ei riitä yleisiin vertailuihin. Tällainen analyysi antaa vain likimääräisen kuvan vaikuttavan aineen vapautumisasteesta. Lisäksi jokainen valmistaja voi yleisten farmakopean vaatimusten mukaisesti valita itsenäisesti liukenemisväliaineen ja sekoittimen tai korin pyörimisnopeuden. Ja jos hän ei pysty tuottamaan korkealaatuista geneeristä (bioekvivalenttia alkuperäisen lääkkeen kanssa), hän voi yksinkertaisesti lisätä sekoitusnopeutta saavuttaakseen pahamaineisen 70 %:n liukenemisen 45 minuutissa.

Siksi, kun käytetään liukenemistestiä bioekvivalenssin arvioimiseen, tulee saada useita aikapisteitä, joista vapautumiskäyrä muodostetaan, ja testilääke ja vertailulääke tulisi testata samoissa olosuhteissa. WHO:n suositusten mukaan joissakin tapauksissa testien ja alkuperäisten lääkkeiden liukenemisprofiilien vertailu voi toimia perustana päätelmille niiden bioekvivalenssista.

Toinen kysymys: milloin voi rajoittua määrittämään bioekvivalenssi?

VEDOMOSTI NC ESMP, 1, 2007

"liukenemistesti"? WHO suosittelee keskittymään ensinnäkin liukenemisnopeuteen: farmakokineettiset tutkimukset voidaan jättää tekemättä, jos lääkettä vapautuu erittäin nopeasti (vähintään 85 % 15 minuutissa) tai nopeasti (vähintään 85 % 30 minuutissa) annosmuodosta. Toiseksi, testien ja alkuperäisten lääkkeiden vapautumisprofiilien samankaltaisuus on myös todistettava (paitsi tapaus "vähintään 85 % 15 minuutissa" - katso alla).

Farmakokineettisissä tutkimuksissa käyrän on sisällettävä vähintään 2 pistettä nousevan pitoisuuden vaiheelle ja vähintään 5 pitoisuuden pienenemisvaiheelle. Liukenemiskäyrällä pitoisuus vain kasvaa, joten pisteiden lukumäärä tulee valita sen mukaan, mitä lääkettä analysoidaan ja mitä lääkettä se sisältää. Ryhmän 1 ja 3 lääkkeille FDA suosittelee näytteenottoa 5-10 minuutin välein. Tämä tarkoittaa, että analysoitaessa lääkkeitä, jotka vapautuvat modifioimattomalla tavalla 60-70 minuutin sisällä, liukenemiskäyrällä on oltava vähintään 6 pistettä. Kahden liukenemisprofiilin vertaamiseksi tarvitaan analyysi 12 yksiköstä testituotetta ja 12 yksikköä alkuperäistä lääkettä.

FDA suosittelee vapautumisprofiilien vertaamiseen muun muassa mallista riippumatonta menetelmää laskemalla kaksi parametria: eroavaisuustekijä (/,) ja samankaltaisuustekijä. (f 2 ) .

Erokerroin näyttää käyrien välisen eron prosentteina ja se lasketaan seuraavalla kaavalla:

I IVC

X 100,

A= L

Z*r

Missä: P - aikapisteiden määrä, R t - vapautuu vertailulääkkeestä kohdassa t, %;

T t - vapautuu testilääkkeestä kohdassa t, %.

Samankaltaisuuskerroin arvioi kahden käyrän samankaltaisuuden prosentteina ja lasketaan kaavalla:

/, = 50 x l g

t = 1

Käyrien välillä katsotaan olevan eroa, jos:

• 
  erokerroin saa arvot välillä 0 - 15;
• 
  Samankaltaisuuskerroin saa arvot välillä 50-100.

Tässä tapauksessa seuraavat ehdot on täytettävä:

• 
  huomioon otettavien aikapisteiden lukumäärän on oltava vähintään 3;
• 
  molempien lääkkeiden testiolosuhteiden on oltava samat ja näytteenotto on suoritettava samoin aikavälein;
• 
  kun molemmista lääkkeistä on saavutettu 85 %:n vapautumistaso, kaikki pisteet tähän tasoon asti ja yksi seuraava piste voidaan ottaa huomioon;
• 
  Ensimmäisen ajankohdan variaatiokerroin saa olla enintään 20 % ja seuraavien enintään 10 %.

WHO suosittelee vain samankaltaisuuskertoimen käyttöä vapautumisprofiilien vertailussa. Samaa parametria käsitellään ohjeissa. Asiakirjoissa todetaan myös, että jos 85 % tai enemmän lääkkeestä liukenee 15 minuutissa, niin liukenemiskinetiikkaa pidetään vastaavana ilman matemaattista arviointia.

Lääkeaineiden antoreittien avulla voimme lähestyä sellaisen käsitteen määritelmää kuin bioekvivalenssi. On järkevää määrittää se vain lääkkeille, joilla on systeeminen vaikutus. Bioekvivalenssiongelma liittyy läheisesti geneeristen lääkkeiden syntymiseen. Kuten monien maiden lääkemarkkinoiden analyysi on osoittanut, merkittävä osa liikevaihdosta ei muodostu alkuperäistuotteista, vaan niiden halvemmista kopioista tai analogeista (ns. geneeriset muodot tai geneeriset lääkkeet). Yhdysvalloissa geneeristen lääkkeiden osuus lääkemyynnistä on yli 12 %, Länsi-Euroopan maissa tämä luku vaihtelee 30-60 %, Venäjällä jopa 90 %83.
Yhdessä ensimmäisistä geneeristen lääkkeiden tuotantoa säätelevistä laeista voidaan pitää USA:ssa vuonna 1938 hyväksytty laki53. Ensimmäinen moderni määritelmä tälle termille ehdotettiin Ranskassa vuonna 1986. Geneeriset lääkkeet ymmärrettiin "alkuperäisen lääkkeen kopioiksi, joiden tuotanto ja markkinointi on mahdollista innovatiivista lääkettä suojaavan patentin umpeutumisen jälkeen"84. Myöhemmin otettiin käyttöön selvennys: ”Tietyn valmistajan lääke, joka on olennaisesti samanlainen kuin alkuperäinen tuote, samassa annosmuodossa ja jolla on sama laadullinen ja määrällinen vaikuttavien aineiden koostumus ja bioekvivalenssi kuin alkuperäisellä tuotteella”85.
On kuitenkin selvää, että nämä vaatimukset voivat joissakin tapauksissa olla riittämättömiä kahden lääkkeen terapeuttisen vastaavuuden määrittämiseksi.
Yksi yleisimmistä "geneerisen" käsitteen määritelmistä on, että se on epätäydellisen asiakirja-aineiston (rekisteröintiasiakirjasarjan) perusteella rekisteröity lääke. Toisin sanoen maailmankäytännössä geneerisiä lääkkeitä ei valtaosassa tapauksista testata klinikalla. Viime aikoina niiden käyttölupa on tehty olettamuksella: "Jos jäljennetyn lääkkeen koostumus ja annosmuoto ovat hyvin samankaltaisia ​​kuin alkuperäisen, tulee myös terapeuttisten ominaisuuksien olla samanlaisia." Ajan myötä geneeristen lääkkeiden ja niiden innovatiivisten analogien terapeuttisen vastaavuuden vahvistamiseen liittyvät vaatimukset ovat kuitenkin tiukentuneet, ts. lääkkeet, joille on tehty kliininen arviointi. Seuraavat vastaavuustyypit erotetaan:

• Farmaseuttinen - alkuperäisen lääkkeen koostumuksen ja annosmuodon täydellinen jäljentäminen geneerisellä lääkkeellä. Lisäksi lääkkeillä, joilla on farmaseuttinen vastaavuus, voi olla erilainen biologinen hyötyosuus, ts. terapeuttisia vaikutuksia.
• Farmakokinetiikka (bioekvivalenssi) - farmakokineettisten parametrien samankaltaisuus.

• Terapeuttinen - geneerisen lääkkeen tehokkuus ja turvallisuus farmakoterapiassa ovat samanlaisia ​​kuin alkuperäisen lääkkeen.

Termiä "bioekvivalenssi" käytetään yleisimmin määrittämään geneerisen lääkkeen samankaltaisuutta alkuperäisen lääkkeen kanssa. Bioekvivalenssin määrittämisen tärkeys johtuu seuraavista näkökohdista86:

• Tunnettujen lääkeyhtiöiden valmistamat alkuperäislääkkeet valmistetaan hyvän lääketieteellisen käytännön (GMP) vaatimusten mukaisesti; niille on yleensä tehty laajoja kliinisiä tutkimuksia. GMP-vaatimusten noudattaminen geneeristen lääkkeiden osalta voi olla vaikeaa, ja kliiniset tutkimukset ovat harvinaisia.
• Geneeristen lääkkeiden raaka-aineiden hinta on noin 50 % tuotantokustannuksista, mikä voi saada häikäilemättömät valmistajat etsimään halvempia (ja huonolaatuisempia) raaka-aineita. Lisämateriaalikustannukset geneeristen lääkkeiden tuotannossa voivat liittyä maantieteelliseen etäisyyteen korkealaatuisten raaka-aineiden valmistajista.
• Geneerisiä lääkkeitä luotaessa on välttämätöntä edellyttää apuaineiden alkuperäisen koostumuksen säilyttämistä, jota ei kuitenkaan aina tiedetä. Apuaineiden käyttöä geneerisissä lääkkeissä säännellään Maailman terveysjärjestön suositusten87, 88 perusteella.

Valmistajasta riippumatta seuraavia vaatimuksia on sovellettava yleisiin lomakkeisiin samalla tavalla kuin alkuperäisiin tuotteisiin:

• laatu;
• tehokkuus;
• turvallisuutta.

Jos saadaan positiivisia bioekvivalenssituloksia, katsotaan, että laajoja kliinisiä tutkimuksia ei tarvita, koska geneerisen lääkkeen vaikuttavan aineen terapeuttinen vaikutus tunnetaan ja vastaa alkuperäisen lääkkeen vaikutusta89. Bioekvivalenssitutkimus mahdollistaa alkuperäisen kalliin lääketuotteen ja halvan geneerisen lääkkeen "oikeuksien tasa-arvon"90.
On huomattava, että tällä hetkellä on olemassa erilaisia ​​menetelmiä lääkkeiden bioekvivalenssin määrittämiseksi, joita ovat kehittäneet Venäjän federaation terveysministeriön farmakologinen komitea91, Yhdysvaltain FDA92, Maailman terveysjärjestö, Euroopan lääkearviointivirasto93, sekä muut kansainväliset ja kansalliset asiakirjat.
Venäjän terveysministeriön farmakologisen komitean vaatimusten mukaan "kaksi lääkettä ovat bioekvivalentteja, jos ne tarjoavat saman lääkkeen biologisen hyötyosuuden". Samanlaisia ​​vaatimuksia on antanut Scandinavian Medical Council94. Selvästi sellainen

formulaatio ei ole riittävä, koska siinä ei oteta huomioon enimmäispitoisuuden saavuttamiseen kuluvaa aikaa tai lääkkeiden eliminaationopeutta. WHO antaa tiukemman määritelmän: ”Kaksi lääketuotetta ovat bioekvivalentteja, jos ne ovat farmaseuttisesti vastaavia ja niiden hyötyosuusparametrit (saatavuuden nopeus ja laajuus) samalla mooliannoksella antamisen jälkeen ovat siinä määrin samankaltaisia, että niiden vaikutukset ovat odotetaan olevan olennaisesti sama." FDA asettaa samanlaisia ​​vaatimuksia, ja bioekvivalenssi testataan ei-mallimenetelmällä suoraan farmakokineettisistä käyristä (kuva 1.31); Seuraavat parametrit otetaan huomioon95:

• AUC0-t on farmakokineettisen käyrän alla oleva pinta-ala farmakologisen lääkkeen antohetkestä hetkeen t;
• AUC0-™ - farmakokineettisen käyrän alla oleva pinta-ala farmakologisen lääkkeen antohetkestä hetkeen

(ääretön);

• maksimipitoisuuden St,^ arvo ja sen saavuttamisaika T^^;
• biologinen hyötyosuus laskettuna farmakokineettisten käyrien alla olevien alueiden suhteena (katso kuva 1.9).

Riisi. 1.31. Esimerkkejä bioekvivalenttisista (a) ja ei-bioekvivalenttisista (b) farmakokineettisistä käyristä alkuperäiselle lääkkeelle (1) ja geneeriselle (2)
Kuten yllä olevista vaatimuksista seuraa, ei vain oteta huomioon farmakologisen lääkkeen saantia, vaan myös erittymistä.
FDA:n bioekvivalenssiohjeissa painotetaan suuresti tutkimuksen suunnittelua. Suunnittelu on toteutettu kaksoissokkoutetussa, parivertailussa AB/BA-crossover-mallissa. Sekä yhden lääkeinjektion että pitkäaikaisen hoidon vaikutusta tutkitaan.
WHO:n ohjeissa eri lähteistä saatavien samankaltaisten lääkkeiden (ns. multisource-lääkkeiden) keskinäisen vaihdettavuuden määrittämiseksi todetaan, että bioekvivalenssia käytetään useimmiten terapeuttisen vastaavuuden vahvistamiseen. Samaan aikaan muutkin lähestymistavat ovat mahdollisia.

Joo. Erityisesti tähän voi sisältyä farmakodynaamisten ominaisuuksien (eli farmakologisten ominaisuuksien, esim. pupillien laajeneminen, sydämen sykkeen tai verenpaineen muutokset), rajoitettuja vertailevia kliinisiä tutkimuksia, in vitro -testejä, esimerkiksi annostusmuodon liukoisuuden määrittämistä (ts. liukenevuustesti), mukaan lukien useissa kohdissa määritetyn liukoisuusprofiilin muodossa. In vitro ja in vivo saatujen tulosten johdonmukaisuuden määrää kuitenkin vähemmässä määrin lääkkeiden liukoisuus veteen ja suuremmassa määrin niiden läpäisevyys ohutsuolen seinämän läpi (taulukko 1.22), joten on olemassa "kultastandardi" aineista, joiden läpäisevyyttä on tutkittu hyvin (taulukko 1.23).
Taulukko 1.22. Biofarmaseuttisten parametrien korrelaatio in vitro ja in vivo -kokeissa lääkkeillä, joissa vaikuttava aine vapautuu välittömästi

Luokka huumeita	Liukoisuus	Läpäisevyys	In vitro ja in vivo -parametrien korrelaatio
minä	Korkea	Korkea	Esiintyy, jos liukenemisnopeus on alhaisempi kuin mahalaukun poistumisnopeus, muuten korrelaatiota on vähän tai ei ollenkaan
II	Matala	Korkea	On olemassa, jos in vitro ja in vivo -liukenemisnopeudet ovat samat, edellyttäen, että annos ei ole liian suuri
III	Korkea	Matala	Korrelaation määrää absorptio (läpäisevyys), vähän tai ei ollenkaan korrelaatiota liukoisuuden kanssa
IV	Matala	Matala	Heikko tai ei ollenkaan korrelaatiota

Taulukko 1.23. Suositeltavat merkit geneeristen lääkkeiden aktiivisten komponenttien läpäisevyyden luokitteluun
Merkki	Läpäisevyys	Huomautuksia
a-metyylidopa	Matala	Aminohappojen kuljettaja
Antipyriini	Korkea	Läpäisevyyden merkki
Atenolol	Matala	Solujen välisen läpäisevyyden standardi
verapamiili	Korkea	-
Hypotiatsidi	Matala	Luokka IV (taulukko 1.22)
Karbamatsepiini	Korkea	-
Ketoprofeeni	Korkea	-
Kofeiini	Korkea	-
Mannitoli	Korkea	Läpäisevyyden rajamerkki
Metoprololi	Korkea	Sisäinen standardi matalasta korkeaan läpäisevyyteen
Naprokseeni	Korkea	-
Polyetyleeniglykoli	Pienestä (molekyylipaino 4000) korkeaan (molekyylipaino 400)	Voidaan käyttää imeytymättömänä merkkiaineena

Taulukko 1.23. Loppuu

Läpäisevyys

Propanololi

Sisäinen standardi

Teofylliini

Luokka IV (taulukko 1.22)

Erityistä näyttöä terapeuttisesta vastaavuudesta ei vaadita, jos kaikki kemialliset (esim. epäpuhtausprofiili), farmaseuttiset (esim. stabiilisuus) ja valmistusominaisuudet ovat yhdenmukaisia ​​valitun vertailustandardin ominaisuuksien kanssa. Toisin sanoen uskotaan, että teknisten parametrien yhdenmukaisuus itsessään takaa terapeuttisen vastaavuuden.
Huomaa, että puhumme vertailevista testeistä lääkkeiden kanssa, joiden terapeuttinen arvo katsotaan todistetuksi. Tässä suhteessa herää kysymys vertailulääkkeen, muuten standardin tai WHO:n terminologian "vertailijan" valinnasta. On yleisesti hyväksyttyä, että geneerisen lääkkeen bioekvivalenssia on verrattava alkuperäiseen valmisteeseen. Ongelmana on kuitenkin se, että pitkään markkinoille tuotujen lääkkeiden osalta voi olla vaikeaa määrittää, mikä "tuotemerkki" tuli ensimmäisenä maailmanmarkkinoille. Joissain tapauksissa innovatiivinen lääke on tiedossa, mutta sen valmistus on lopetettu, ja siksi sen näytteet eivät ole käytännössä käytettävissä vertailututkimuksissa. Tähän tilanteeseen voi olla useita syitä: patenttien myynti tai vaihto, lääkeyhtiöiden fuusiot, yritysten väliset epäviralliset sopimukset markkinasegmenttien jakamisesta jne.
Kun tämä otetaan huomioon, vaihtoehtoisia lähestymistapoja standardien valinnassa käytetään laajalti. Ne keskittyvät usein tietyn sarjan lääkkeeseen, joka rekisteröitiin ensimmäisenä missä tahansa maassa (eikä maailmassa), tai analogiseen, joka on saanut laajimman tunnustuksen lääkäreiden ja potilaiden keskuudessa (ns. markkinajohtaja). ). On selvää, että tällä lähestymistavalla standardien valinta voi olla erilainen eri maissa. Lisäksi sekä ensimmäinen rekisteröity lääke että markkinajohtaja tietyssä maassa voivat itse olla geneerisiä lääkkeitä. Tämä tilanne on erityisen tyypillinen entisille sosialistisille maille. Näissä tapauksissa uusien geneeristen lääkkeiden rekisteröinti muistuttaa valokopiointia kopioista, mikä, kuten tiedetään, johtaa siihen, että tekstit tai piirustukset ovat yhä vähemmän samanlaisia ​​kuin alkuperäinen. Näiden näkökohtien perusteella WHO:ssa on tehty paljon työtä sellaisten alkuperäisvalmisteiden tunnistamiseksi, joita voidaan käyttää "kultastandardina" bioekvivalenssin määrittämisessä61,96.
Vuonna 1999 vertailijoiden luettelon ensimmäinen versio, joka sisältää lähes 300 kohtaa, käsiteltiin WHO:n asiantuntijakomitean kokouksessa, se hyväksyttiin ja liitettiin tarvittaviin selvityksiin.

lisäyksiä lopullisen asiakirjan tekstiin. Lista on jaettu kahteen osaan, joka on lähes yhtä suuri. Ensimmäinen niistä (luettelo A*) sisältää suositellut vertailuaineet. Toinen osa (luettelo B) on loput, mukaan lukien lääkkeet, joille ei löytynyt viitemerkkejä, esimerkiksi digoksiini-, reserpiini-, fenobarbitaalitabletit sekä lääkkeet, joiden vastaavuudesta ei välttämättä vaadita erityisiä todisteita ( parasetamoli, klorokiini jne.). Luettelo vertailuaineista (eli lista A) on julkaistu WHO:n tiedotteessa68.
Luettelon toinen osa (luettelo B) on asiantuntijakomitean raportin liitteenä. On korostettava, että kun käytetään WHO:n suosituksia tällä alalla, luettelon toisella osalla (luettelo B) on yhtä tärkeä rooli kuin ensimmäisellä, kuten voidaan nähdä luettelon valintaa koskevasta päätöksentekokaaviosta. vertailulääke.

Bioekvivalenssiongelma liittyy läheisesti geneeristen lääkkeiden syntymiseen. Geneeristen lääkkeiden vertaamiseksi alkuperäisiin tutkitaan niiden farmakokineettistä tai bioekvivalenssia.
Tämä tutkimus sisältää useiden parametrien määrittämisen, jotka kuvastavat verrattujen lääkkeiden imeytymis-, jakautumis- ja erittymisprosesseja:

1. farmakokineettisten käyrien alla olevien alueiden arvot;
2. heidän suhteensa;
3. lääkkeen enimmäispitoisuuden arvo ja aika sen saavuttamiseen.

Vertailulääkettä (vertailua) valittaessa heitä ohjaa WHO:n asiantuntijoiden kehittämä vertailulääkkeiden luettelo - hoidon "kultastandardit".

• Sillä ei ole mitään tekemistä myrkyllisten ja voimakkaiden lääkkeiden apteekkien luetteloiden kanssa.

Geneerisen lääkkeen on täytettävä seuraavat vaatimukset:

• · sisältävät samaa vaikuttavaa ainetta samassa annoksessa ja annosmuodossa kuin alkuperäinen lääkevalmiste;
• · on vahvuudeltaan identtinen alkuperäisen lääkkeen kanssa;
• · niillä on samat käyttöaiheet kuin alkuperäisellä lääkkeellä;
• · olla biologisesti samanarvoinen alkuperäisen lääkkeen kanssa (eli suun kautta otetun lääkemäärän veressä tulee olla sama pitoisuus kuin alkuperäisellä lääkkeellä).

Jos lääkkeet eivät ole biologisessa mielessä vastaavia eri valmistustekniikoiden ja/tai erilaisten apuaineiden ja täyteaineiden vuoksi, niiden terapeuttinen vaikutus voi olla erilainen (ei-ekvivalentti). Siksi eri yritysten lääkkeitä verrattaessa pääkäsitteet farmakologisissa ominaisuuksissa ovat bioekvivalenssi, farmaseuttinen vastaavuus ja vaihtoehtoisuus, terapeuttinen vastaavuus.

Farmaseuttisesti vastaavat lääkkeet - samassa annosmuodossa olevat valmisteet, jotka sisältävät samoja tehoaineita samassa määrässä ja jotka täyttävät samojen tai vastaavien standardien vaatimukset. Yhdysvalloissa farmaseuttisesti vastaavia lääkkeitä ovat lääkkeet, jotka sisältävät samoja vaikuttavia aineita samassa annostusmuodossa, on tarkoitettu samaan antoreittiin ja ovat identtisiä vahvuudeltaan tai vaikuttavien aineiden pitoisuuksilta.

Farmaseuttiset vaihtoehtoiset lääkkeet - lääkkeet, jotka sisältävät samaa lääkeainetta, mutta eroavat tämän aineen kemiallisesta muodosta (ne ovat näiden aineiden erilaisia ​​suoloja, estereitä tai komplekseja), annostusmuodon tai vaikutusvoimakkuuden suhteen.

Bioekvivalentit lääkkeet - lääkkeet, jotka antavat saman vaikuttavien aineiden pitoisuuden veressä ja kehon kudoksissa, kun niitä annetaan yhtä suurena annoksina samalla tavalla.

EU:ssa kahta lääkettä pidetään bioekvivalenttina, jos ne ovat farmaseuttisesti vastaavia tai vaihtoehtoisia ja jos niiden biologinen hyötyosuus (imeytymisnopeus ja -aste) samalla mooliannoksella annon jälkeen on samanlainen siinä määrin, että niiden teho ja turvallisuus ovat olennaisesti samat.

Yhdysvalloissa bioekvivalentit lääkkeet määritellään farmaseuttisesti vastaaviksi tai vaihtoehtoisiksi lääkkeiksi, joilla on vertailukelpoinen hyötyosuus, kun niitä tutkitaan vastaavissa koeolosuhteissa.

Bioekvivalenssi tarkoittaa, että geneeriset lääkkeet, jotka ovat biologisesti samanarvoisia alkuperäisen kanssa, tarjoavat saman farmakodynaamisen vaikutuksen, saman tehon ja turvallisuuden kuin lääkehoito.

Bioekvivalenssitutkimukset ovat tarpeen geneeristen lääkkeiden laadun ja niiden yhteensopivuuden varmistamiseksi alkuperäisen lääkkeen kanssa.

Bioekvivalenttien lääkkeiden on tarkoitus olla terapeuttisesti vastaavia.

Terapeuttisesti vastaavat lääkkeet - lääkkeet, jotka sisältävät samaa vaikuttavaa ainetta tai lääkeainetta ja joilla on kliinisten tutkimusten tulosten mukaan sama teho ja turvallisuus. Terapeuttista vastaavuutta määritettäessä tutkittavaa lääkettä verrataan lääkkeeseen, jonka tehokkuus ja turvallisuus on jo vahvistettu ja yleisesti hyväksytty.

Lääkkeitä voidaan pitää terapeuttisesti vastaavina vain, jos ne ovat farmaseuttisesti vastaavia. Tässä tapauksessa niillä voidaan odottaa olevan sama kliininen vaikutus ja sama turvallisuus, kun niitä annetaan potilaille.

Biologisen hyötyosuuden käsite liittyy läheisesti bioekvivalenssin käsitteeseen.

Biologinen hyötyosuus - osa lääkkeestä, joka pääsee systeemiseen verenkiertoon ekstravaskulaarista antoreittiä pitkin.

Suonensisäisesti annettuna lääkeaine pääsee kokonaan verenkiertoon ja sen hyötyosuus on 100 %. Muilla antotavoilla (jopa lihakseen ja ihon alle) biologinen hyötyosuus ei lähes koskaan saavuta 100 %, koska lääkkeen on läpäistävä useita biologisia solukalvoja (vatsan limakalvo, maksa, lihakset jne.), ja vain osa siitä saavuttaa systeeminen verenkierto. Lääkkeen vaikutus riippuu suurelta osin siitä, kuinka suuri tämä osa on.

Biologiseen hyötyosuuteen vaikuttavat tekijät:

• · lääkkeen antoreitti;
• · potilaan kehon yksilölliset ominaisuudet;
• · ruoansulatuskanavan, sydän- ja verisuonijärjestelmän, maksan, munuaisten tila;
• · biofarmaseuttiset tekijät (annosmuoto, apuainekoostumus, lääkevalmistustekniikan ominaisuudet).

Samoja lääkeaineita sisältävien, mutta eri lääkeyhtiöiden valmistamien lääkkeiden hyötyosuus voi vaihdella merkittävästi. Erot biologisessa hyötyosuudessa johtavat eroihin terapeuttisessa tehokkuudessa ja vaihteleviin sivuvaikutusten ilmaantuvuuden ja vakavuuden välillä.

3.5.1. PERUSKONSEPTIT

Bioekvivalenssin käsite liittyy läheisesti biologisen hyötyosuuden käsitteeseen. Kahta lääkettä pidetään bioekvivalenttina, jos ne tarjoavat lääkeaineen saman biologisen hyötyosuuden samalla annoksella ja samassa annosmuodossa antamisen jälkeen.

WHO:n (1994, 1996) ja EU:n (1992) määräysten mukaan bioekvivalenttien lääkkeiden farmakokineettisten parametrien erot eivät saa ylittää 20 %.

Tällä hetkellä bioekvivalenssin tutkimus on geneeristen lääkkeiden biolääketieteellisen laadunvalvonnan päätyyppi. Bioekvivalenssimäärityksen käyttöönotto menetelmänä mahdollistaa tietoisen johtopäätöksen verrattujen lääkkeiden laadusta, tehokkuudesta ja turvallisuudesta pienemmän perustiedon perusteella ja lyhyemmässä ajassa kuin kliinisissä kokeissa.

Nykyään bioekvivalenssin tutkimiseen on olemassa WHO:n (1996), EU:n (1992) ja Venäjän federaation (1995, 2000) määräyksiä. Niissä esitetään pääasialliset perusteet bioekvivalenssitutkimusten suorittamiselle. Nämä tutkimukset on suoritettava, jos on olemassa riski bioekvivalenssin puutteesta tai lääkkeen farmakoterapeuttisen vaikutuksen ja kliinisen turvallisuuden heikkenemisestä.

Esimerkiksi lääkkeitä sellaisten tilojen hoitoon, joissa vaaditaan taattua terapeuttista vaikutusta, arvioidaan välttämättä; lääkkeet, joilla on pieni terapeuttinen leveys; lääkkeet, joiden farmakokinetiikkaa vaikeuttaa imeytymisen väheneminen alle 70 % tai korkea eliminaatio (yli 79 %); lääkkeet, joilla on epätyydyttävät fysikaalis-kemialliset ominaisuudet (alhainen liukoisuus, epästabiilisuus, polymorfismi); lääkkeitä, joilla on dokumentoitua näyttöä biologisen hyötyosuuden ongelmasta.

Bioekvivalenssitutkimuksia (farmakokineettinen vastaavuus) ei pitäisi missään tapauksessa pitää vaihtoehtona farmaseuttisille vastaavuustesteille – geneeristen lääkkeiden vastaavuudelle lääkkeiden laadullisen ja kvantitatiivisen koostumuksen suhteen, arvioituna farmakopean testeillä, koska farmaseuttinen vastaavuus ei takaa farmakokineettistä vastaavuutta. Samaan aikaan bioekvivalenssitutkimukset viittaavat siihen, että geneeriset lääkkeet, jotka ovat biologisesti samanarvoisia alkuperäisen kanssa, tarjoavat saman tehon ja turvallisuuden kuin farmakoterapiassa, eli ne ovat terapeuttisia vastineita.

Bioekvivalenssin arviointi perustuu lääkeaineen suhteellisen biologisen hyötyosuuden tutkimuksen tuloksiin verratuissa lääkkeissä. Bioekvivalenssitutkimukset ovat pohjimmiltaan farmakokineettisten tutkimusten erikoistyyppi. Ensinnäkin on korostettava, että bioekvivalenssitutkimukset ovat kliinisiä tutkimuksia, joissa tutkimuksen kohteena on ihminen. Siksi tällaisia ​​tutkimuksia koskevat samat viralliset vaatimukset ja määräykset kuin kaikki muutkin kliiniset tutkimukset. Eri profiilien asiantuntijoiden ryhmän tulee suunnitella ja suorittaa tutkimuksia bioekvivalenssin määrittämiseksi: kliiniset farmakologit, kliinikot, biokemistit ja analyyttiset kemistit. Bioekvivalenssitutkimukset tulee suorittaa täysin hyvän kliinisen käytännön (GLP) periaatteita noudattaen, jotta varmistetaan esitettyjen tietojen laatu ja suojellaan tutkittavien oikeuksia, terveyttä ja hyvinvointia.

Bioekvivalenssitutkimuksia eläimillä ei hyväksytä laajalti, ja niitä käytetään harvoin. Niitä käytetään vain prekliinisen tutkimuksen vaiheessa tai eläinlääketieteen käyttöön tarkoitettujen lääkkeiden tutkimisessa. Tässä tapauksessa termi "bioekvivalenssi" korvataan yleensä termillä "farmakokineettinen vastaavuus".

Mikrobilääkeaineiden vastaavuutta määritettäessä on mahdollista käyttää in vitro -menetelmiä, mutta tässä tapauksessa termiä "bioekvivalenssi" ei suositella käytettäväksi.

Tällä hetkellä Ukrainalla on riittävä materiaalinen ja tekninen perusta, farmakokineettisten parametrien määrittämiseen käytetään erittäin tehokkaita menetelmiä ja asiantuntijoita koulutetaan bioekvivalenssitutkimusten alalla, mikä mahdollistaa geneeristen lääkkeiden tehokkuuden ja turvallisuuden arvioinnin kiireellisen ongelman ratkaisemisen. kotimaisesta ja ulkomaisesta tuotannosta.

3.5.2. TUTKIMUSKOHTEET

BIOEKvivalenssi

Bioekvivalenssitutkimusten kohteena ovat geneeriset lääkkeet, jotka on tarkoitettu annettavaksi ekstravaskulaarisesti (suun kautta, kielen alle jne.), mikäli näiden lääkkeiden vaikutusta välittää lääkkeen ilmestyminen systeemiseen verenkiertoon. Vertailulääkkeenä kannattaa käyttää vastaavaa alkuperäistä lääkettä tai sen analogia, joka on saanut laajan lääketieteellisen käytön (mieluiten sellaista, joka on valmistettu alkuperäisen lääkkeen tekijöiden lisenssillä).

Joissakin tapauksissa vastaavuuden vahvistusta ei vaadita. Esimerkiksi hyväksyttyjen systeemisten aineiden farmaseuttisille analogeille liuosten muodossa - injektioliuokset, liuokset ulkoiseen käyttöön, silmätipat.

Lääkkeille, joihin biologisen hyötyosuuden käsite ei koske (ei-systeemiset lääkkeet - ulkoiset, oftalmiset, emättimen jne.), on suositeltavaa suorittaa vertailevia kliinisiä tai farmakodynaamisia tutkimuksia.

3.5.3. AIHEEHTO

BIOKVIVALENTSIAA OPISTETTAESSA

Ottaen huomioon, että yksilölliset anatomiset ja fysiologiset ominaisuudet voivat merkittävästi vaikuttaa biosaatavuusparametreihin, bioekvivalenssitutkimuksessa tutkittavan populaation tulee olla mahdollisimman homogeeninen. Saatujen tietojen leviämisen vähentämiseksi lääkekokeita tehdään terveillä vapaaehtoisilla. Molempia sukupuolia ovat 18–55-vuotiaat henkilöt. Tutkittavien ruumiinpaino ei saa ylittää 20 % tietyn sukupuolen iän fysiologisesta normista. On suositeltavaa, että tutkittavat ovat tupakoimattomia. Ennen tutkimuksen aloittamista on tarpeen suorittaa perusteellinen historian otto sekä tutkia koehenkilöt tavallisilla laboratoriotesteillä henkilöiden, joilla on heikentynyt eliminaatioelinten (maksa, munuaiset) ja sydän- ja verisuonijärjestelmän toiminta, poissulkemiseksi. Ennen testausta ja sen aikana voidaan tehdä erityisiä lääketieteellisiä tutkimuksia, joiden tarve määräytyy tutkittavan lääkkeen farmakologisten ominaisuuksien erityispiirteiden mukaan.

Joissakin tapauksissa tutkimusryhmään otetaan terveiden vapaaehtoisten sijaan tiettyjä sairauksia sairastavia potilaita. Tällainen tilanne voi syntyä, jos tutkittavalla lääkkeellä on tunnettuja sivuvaikutuksia ja vapaaehtoisten terveys voi vahingoittua vakavasti (esim. onkologiassa käytettävien lääkkeiden tutkiminen, HIV-infektion hoidossa jne.).

Bioekvivalenssitutkimukseen vaadittava vähimmäishenkilömäärä on 12 henkilöä. Yllä mainitut kriteerit täyttävien vapaaehtoisten pankki muodostetaan ottaen huomioon ehdokkaiden osallistuminen muuhun tutkimukseen ja lahjoitukseen. Minimiväli muihin tutkimuksiin osallistumisen ja luovuttamisen välillä on 3 kuukautta. Kaikille vapaaehtoisille on kerrottava testin tarkoituksesta ja menettelystä, joka on dokumentoitu erityisessä "tietoisessa suostumuksessa".

Tutkimuksen suunnittelun ja toteuttamisen tulee perustua tutkittavan lääkkeen farmakokinetiikan ja farmakodynamiikan tuntemukseen.

2 viikkoa ennen testin alkua vapaaehtoisia kutsutaan keräämään anamneesi uudelleen. Jos vapaaehtoinen sai keskustelua edeltävänä aikana sairauksia, jotka saattoivat vaikuttaa tutkimuksen tuloksiin, häntä ei sisällytetä tutkittavien ryhmään.

Tutkimukseen valmistautumisen aikana valitaan myös varmuuskopioita siltä varalta, että tutkimuksesta keskeyttäneiden vapaaehtoisten korvaaminen tapahtuu odottamatta. Varmuuskopioiden määrä on 25 % vapaaehtoisten määrästä.

Kaikille oppiaineille on luotava vakioehdot, nimittäin:

> ruoka- ja vesiohjelma (normaali ruokavalio 1 päivän ajan ennen tutkimusta ja koko sen keston ajan);

> muiden lääkkeiden käytön täydellinen poissulkeminen 2 päivän ajan ennen tutkimuksen aloittamista;

odotetut lääkkeet ja farmakokineettisen tutkimuksen aikana;

> välttää alkoholin, kofeiinin, huumeiden, tiivistettyjen mehujen käyttöä;

> normaali moottoritila ja päivittäinen rutiini.

Vapaaehtoisten terveydentila, järjestelmän noudattaminen,

Ravitsemuksen järjestämistä, verinäytteiden oikeaa valintaa ja niiden käsittelyä valvovat kliiniset tutkijat.

Bioekvivalenssitutkimukset suoritetaan yhdellä annoksella (mieluiten korkeimmalla) tiettyä geneeristä lääkettä tietyssä annosmuodossa, vaikka se olisi ilmoitettu rekisteröitäväksi useissa annoksissa. Pitkävaikutteisten annosmuotojen bioekvivalenssi tulee tarkistaa jokaisen annoksen osalta erikseen. Bioekvivalenssin arviointi voi perustua sekä lääkkeiden kerta-annoksesta saatuihin tietoihin että niiden toistuvaan (kurssi)käyttöön. Jälkimmäisessä tapauksessa on välttämätöntä, että koehenkilöt saavat lääkkeet samana kerta-annoksena samalla annosvälillä (ohjeiden mukaisesti lääketieteelliseen käyttöön tämän lääkkeen), kunnes vakaa tila saavutetaan.

Bioekvivalenssitutkimusten suunnittelun piirre on, että jokainen koehenkilö saa sekä tutkimuslääkkeen että vertailulääkkeen. Valittaessa vapaaehtoisia ryhmiin etusijalle asetetaan crossover-menetelmä, jossa vapaaehtoiset jakautuvat satunnaisesti.

Tutkimuslääkkeen ja vertailulääkkeen ottamisen välinen aikaväli riippuu lääkkeen kierron kestosta elimistössä ja sen on oltava vähintään 6 puoliintumisaikaa (T 1/2) - Vapaaehtoiset viettävät aikaa ensimmäisen lääkkeen päättymisen jälkeen. opiskeluaika ennen toisen kotona, mutta on noudatettava tätä ajanjaksoa vakiintuneen järjestelmän.

3.5.4. VERINÄYTTEIDEN VALINTA TUTKIMUKSEN AIKANA

BIOEKvivalenssi

Biomateriaali, josta lääkeainepitoisuudet tulisi määrittää bioekvivalenssitutkimuksissa, ovat plasma, seerumi tai kokonaiset

verta. Näytteenottokaavio, kuten missä tahansa farmakokineettisessä tutkimuksessa, määräytyy lääkekonsentraatio-aikakäyrän muodon mukaan. Mitä monimutkaisempi muoto, sitä useammin näytteitä tulisi ottaa. Näytteenottoajan tulee varmistaa, että kullekin farmakokineettisen käyrän fragmentille saadaan useita pisteitä – vähintään kaksi pitoisuuden alkuvaiheessa ja vähintään viisi sen laskuvaiheessa. Lääkepitoisuuksien tarkkailun kokonaiskeston tulee olla vähintään 4 kertaa puoliintumisaika.

Verinäytteitä otettaessa on noudatettava tarkasti seuraavia ehtoja:

> veri otetaan kyynärluulaskimosta erityisen kubitaalikatetrin kautta;

> ensimmäinen annos verta (ensimmäinen eli ennen lääkkeen ottamista) otetaan aamulla tyhjään vatsaan 5-10 minuuttia katetrin kyynärlaskimoon asentamisen jälkeen;

> myöhemmän näytteenoton ajankohta vastaa tutkimusohjelmaa ja riippuu tutkittavan lääkkeen farmakokinetiikasta;

> verinäytteet merkitään huolellisesti (kohteen koodi, näytteen numero ja lääkkeen nimi);

> verinäytteen oton ja sen käsittelyn välinen aika ei saa ylittää 5 minuuttia;

> plasma- tai seeruminäytteitä tulee säilyttää enintään -20 °C:n lämpötilassa;

> ensimmäinen ateria on sallittu aikaisintaan 4 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen;

> jos ilmaantuu odottamattomia tilanteita, jotka sulkevat pois mahdollisuuden verinäytteiden ottamiseen säädetyn aikavälin sisällä, työskentely tämän kohteen kanssa jatkuu, mutta salattu putki jää tyhjäksi.

3.5.5. MENETELMÄT VERINÄYTTEISTÄ LÄÄKEPÄÄTÖSTEN MÄÄRITTÄMISEKSI BIOKVIVALENTSIA TUTKITETTAESSA

Lääkkeiden pitoisuuden määrittämiseksi plasmassa, seerumissa tai kokoveressä voidaan käyttää erilaisia ​​​​menetelmiä (fysikaalisia kemiallisia, immunologisia, mikrobiologisia ja muita), jotka tarjoavat mahdollisuuden seurata luotettavasti lääkkeen pitoisuutta valituissa farmakokineettisen tutkimuksen olosuhteissa. erityisesti sen kesto ja vastaava yleiset vaatimukset selektiivisyys, tarkkuus, toistettavuus.

Jos lääkkeen presysteemisen eliminaation vuoksi sitä ei havaita veressä muuttumattomana ja (tai) sillä ei ole biologista aktiivisuutta (aihiolääke), on määritettävä biologisesti aktiivisen metaboliitin pitoisuus, ei aihiolääke.

3.5.6. FARMAKOKINEETTINEN ANALYYSI

TIEDOT. BIOLEVASTAAJAN ARVIOINTI

Lääkkeen tai sen pääasiallisen biologisesti aktiivisen metaboliitin (jos tutkitut lääkkeet ovat aihiolääkkeitä) biologisen hyötyosuuden arviointi perustuu farmakokineettisten parametrien arvojen vertailuun, jotka on saatu analysoimalla lääkkeen "pitoisuus C - aika t" -käyriä. tutkittavana ja vertailulääke.

Pitoisuus-aika-käyrien alla olevan alueen yksittäiset arvot - AUC (sekä lääkkeen pitoisuuden tarkkailun aikana - AUQ että alueella 0 - °° - AUCL), maksimipitoisuus C max ja aika sen saavuttamiseen f max tulisi laskea kullekin tutkittavalle lääkkeelle kullekin kohteelle määritettyjen "pitoisuus - aika" -tietojen mukaan. Parametrien A11C g, C max ja t max arvot voidaan arvioida molemmilla mallimenetelmillä (kuvaamalla "lääkepitoisuus - aika" -tietoja matemaattinen malli) ja ei-mallimenetelmillä (suurin mitatuista pitoisuusarvoista - C max ja vastaava aika havaitun maksimin - i max). AUC*-arvo lasketaan tavallisella tai log-trapetsoidulla menetelmällä. AUCL-arvot määritetään kaavalla: AUCL = AUC t + C t /Kel missä C t ja K e1 ovat lasketut arvot lääkeainepitoisuudesta viimeisessä näytteessä ja eliminaatiovakiossa, vastaavasti. C t:n ja K e i:n laskemiseksi farmakokineettisen käyrän viimeinen (monoeksponentiaalinen) osa kuvataan käyttämällä epälineaarista regressioanalyysiä tai suoraviivaista yhtälöä In C - t -koordinaateissa käyttäen lineaarista regressiomenetelmää.

Jos seurantajakso on riittävä, kun AUC t > > 80 % AUCoo, AUC*-arvoja tulee käyttää arvioitaessa tutkimuslääkkeen täydellistä imeytymistä, ja edellyttäen, että AUCj Myöhemmässä farmakokineettisten tietojen analyysissä on laskettava yksittäisten suhteiden AUC t tai AUC, (f ja f, vastaavasti - arviot suhteellisesta absorptioasteesta) ja C max (/") kaikille annosmuodoille, suhteet C max /AUC* tai C max /AUCoo imeytymisnopeuden ominaisuuksina - tavallisille muodoille ja pitkävaikutteisille muodoille - erot C max ja arvojen välillä pienin pitoisuus C min suhteessa kokonaiskeskimääräiseen konsentraatioon C ss = AUC t /t, missä t on lääkeaineen pitoisuuden havainnoinnin kesto.

Bioekvivalenssiarviointi suoritetaan parametrien AUCf tai AUC^ sekä C max - kaikille annosmuodoille, parametrien C max /AUC f tai C raax /AUCoo mukaan - tavanomaisille muodoille ja parametrin (C) mukaan. max - C min) / C ss - pitkävaikutteisille muodoille.

Lääkkeet katsotaan bioekvivalentiksi, jos tutkimuslääkkeen geometrisen keskiarvon 90 %:n luottamusväli, joka lasketaan kunkin lueteltujen farmakokineettisten parametrien logaritmiselle muunnettujen arvojen yksittäisille suhteille (Cmax-arvoa lukuun ottamatta), tutkimuslääkkeelle vertailulääke, on sisällä 0,80. ..1.25. C-tarkista vastaavat rajat ovat 0,70...1,43. Yllä olevan luottamusvälin rajat lasketaan käyttämällä kahta yksipuolista testiä (edullisesti Schuirmannin menetelmä) farmakokineettisten parametrien arvojen logaritmisen muuntamisen jälkeen.

Jos nimetty luottamusväli AUC*- tai AUCoo-parametrien tapauksessa on vahvistettujen rajojen ulkopuolella, lääkkeitä ei pidetä bioekvivalenteina.