Aldosterons cilvēkiem ir galvenais mineralokortikoīdu hormonu, holesterīna atvasinājumu, pārstāvis.

Sintēze

To veic virsnieru garozas glomerulos zonā. Progesterons, kas veidojas no holesterīna, tiek pakļauts secīgai oksidācijai ceļā uz aldosteronu. 21-hidroksilāze, 11-hidroksilāze un 18-hidroksilāze. Galu galā veidojas aldosterons.

Steroīdu hormonu sintēzes shēma (pilna shēma)

Sintēzes un sekrēcijas regulēšana

Aktivizēt:

• angiotenzīns II, kas izdalās, aktivizējoties renīna-angiotenzīna sistēmai,
• paaugstināta koncentrācija kālija joni asinīs (saistīts ar membrānas depolarizāciju, kalcija kanālu atvēršanu un adenilāta ciklāzes aktivāciju).

Renīna-angiotenzīna sistēmas aktivizēšana

1. Lai aktivizētu šo sistēmu, ir divi sākumpunkti:

• spiediena samazināšanās nieru aferentajos arteriolos, kas tiek noteikts baroreceptori juxtaglomerulārā aparāta šūnas. Iemesls tam var būt jebkurš nieru asinsrites pārkāpums - ateroskleroze nieru artērijas, paaugstināta asins viskozitāte, dehidratācija, asins zudums utt.
• Na + jonu koncentrācijas samazināšanās primārajā urīnā nieru distālajās kanāliņos, ko nosaka juxtaglomerulārā aparāta šūnu osmoreceptori. Rodas bezsāls diētas rezultātā, ilgstoši lietojot diurētiskos līdzekļus.

Pastāvīgi un neatkarīgi no nieru asinsrites, renīna sekrēciju (bazālo) uztur simpātiskā nervu sistēma.

1. Veicot vienu vai abus šūnas punktus juxtaglomerulārs aparāts tiek aktivizēti un no tiem ferments tiek izdalīts asins plazmā renīns.
2. Renīnam plazmā ir substrāts - α2-globulīna frakcijas proteīns angiotenzinogēns. Proteolīzes rezultātā dekapeptīds sauc angiotenzīns I. Tālāk angiotenzīns I ar piedalīšanos angiotenzīnu konvertējošais enzīms(APF) pārvēršas par angiotenzīns II.
3. Galvenie angiotenzīna II mērķi ir gludi miocīti asinsvadi Un glomerulozes garozas zona virsnieru dziedzeri:

• asinsvadu stimulēšana izraisa to spazmu un atjaunošanos asinsspiediens.
• pēc stimulācijas izdalās no virsnieru dziedzeriem aldosterons, iedarbojoties uz nieru distālajiem kanāliņiem.

Kad aldosterons iedarbojas uz nieru kanāliņiem, palielinās reabsorbcija Na+ joni, seko nātrijs ūdens. Rezultātā tiek atjaunots spiediens asinsrites sistēmā un palielinās nātrija jonu koncentrācija asins plazmā un līdz ar to arī primārajā urīnā, kas samazina RAAS aktivitāti.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivizēšana

Darbības mehānisms

Citozolisks.

Mērķi un efekti

Ietekmē siekalu dziedzeri, uz nieru distālajiem kanāliņiem un savākšanas kanāliem. Stiprina nierēs nātrija jonu reabsorbcija un kālija jonu zudums šādu efektu dēļ:

• palielina Na + ,K + -ATPāzes daudzumu par bazālā membrāna epitēlija šūnas,
• stimulē mitohondriju proteīnu sintēzi un šūnā ģenerētās enerģijas daudzuma palielināšanos Na +,K + -ATPāzes darbam,
• stimulē Na kanālu veidošanos uz nieru epitēlija šūnu apikālās membrānas.

Patoloģija

Hiperfunkcija

Conn sindroms (primārais aldosteronisms) – rodas ar glomerulozes zonas adenomām. To raksturo simptomu triāde: hipertensija, hipernatriēmija, alkaloze.

Sekundārais hiperaldosteronisms - jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzija un hiperfunkcija un pārmērīga renīna un angiotenzīna II sekrēcija. Ir paaugstināts asinsspiediens un parādās tūska.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma ir enzīmu un hormonu komplekss, kas uztur homeostāzi. Regulē sāls un ūdens līdzsvaru organismā un asinsspiediena līmeni.

Darbības mehānisms

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas fizioloģija rodas pie garozas robežas un kur atrodas jukstaglomerulārās šūnas, kas ražo peptidāzi (enzīmu) - renīnu.

Renīns ir hormons un sākotnējā RAAS saite.

Situācijas, kurās renīns izdalās asinīs

Ir vairāki apstākļi, kādos hormons nonāk asinsritē:

1. Samazināta asins plūsma nieru audos - iekaisuma procesu laikā (glomerulonefrīts u.c.), ar diabētiskā nefropātija, nieru audzēji.
2. Samazināts (ar asiņošanu, atkārtotu vemšanu, caureju, apdegumiem).
3. Asinsspiediena līmeņa pazemināšanās. Nieru artērijās ir baroreceptori, kas reaģē uz sistēmiskā spiediena izmaiņām.
4. Nātrija jonu koncentrācijas izmaiņas. Cilvēka organismā ir šūnu kopas, kas reaģē uz izmaiņām asins jonu sastāvā, stimulējot renīna veidošanos. Sāls tiek zaudēta, kad spēcīga svīšana, kā arī ar vemšanu.
5. Stress, psihoemocionālais stress. Nieres inervē simpātiskie nervi, kurus aktivizē negatīva psiholoģiska ietekme.

Asinīs renīns tiekas ar proteīnu - angiotenzinogēnu, ko ražo aknu šūnas un ņem no tā fragmentu. Veidojas angiotenzīns I, kas ir angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) darbības avots. Rezultāts ir angiotenzīns II, kas kalpo kā otrā saite un ir spēcīgs vazokonstriktors arteriālā sistēma( sašaurina asinsvadus).

Angiotenzīna II ietekme

Mērķis: palielināt arteriālais spiediens.

1. Veicina aldosterona sintēzi virsnieru garozas glomerulos.
2. Tas ietekmē bada un slāpju centru smadzenēs, izraisot "sāls" apetīti. Cilvēka uzvedība kļūst motivēta meklēt ūdeni un sāļu pārtiku.
3. Ietekmē simpātiskie nervi, veicinot norepinefrīna izdalīšanos, kas arī ir vazokonstriktors, bet mazāk vājš darbībā.
4. Tas ietekmē asinsvadus, izraisot to spazmas.
5. Piedalās hroniskas sirds mazspējas attīstībā: veicina proliferāciju, asinsvadu un miokarda fibrozi.
6. Samazina
7. Nomāc bradikinīna veidošanos.

Aldosterons ir trešais komponents, kas iedarbojas uz nieru gala kanāliņiem un veicina kālija un magnija jonu izdalīšanos no organisma un nātrija, hlora un ūdens reabsorbciju (reabsorbciju). Sakarā ar to palielinās cirkulējošā šķidruma tilpums, paaugstinās asinsspiediens un palielinās nieru asins plūsma. Aldosterona receptori atrodas ne tikai nierēs, bet arī sirdī un asinsvados.

Kad organisms sasniedz homeostāzi, sāk veidoties vazodilatatori (vielas, kas paplašina asinsvadus) – bradikinīns un kalidīns. Un RAAS sastāvdaļas tiek iznīcinātas aknās.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas diagramma

Tāpat kā jebkura sistēma, RAAS var neizdoties. Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas patofizioloģija izpaužas šādos apstākļos:

1. Virsnieru garozas bojājumi (infekcija, asiņošana un traumas). Attīstās aldosterona deficīta stāvoklis, un organisms sāk zaudēt nātriju, hloru un ūdeni, kas izraisa cirkulējošā šķidruma tilpuma samazināšanos un asinsspiediena pazemināšanos. Stāvoklis tiek kompensēts, ieviešot sāls šķīdumi un aldosterona receptoru stimulatori.
2. Virsnieru garozas audzējs izraisa aldosterona pārpalikumu, kas apzinās tā ietekmi un paaugstina asinsspiedienu. Tiek aktivizēti arī šūnu dalīšanās procesi, rodas miokarda hipertrofija un fibroze, attīstās sirds mazspēja.
3. Aknu patoloģija, kad tiek traucēta aldosterona iznīcināšana un notiek tā uzkrāšanās. Patoloģiju ārstē ar aldosterona receptoru blokatoriem.
4. Nieru iekaisuma slimības.

RAAS nozīme dzīvē un medicīnā

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma un tās loma organismā:

• pieņem Aktīva līdzdalība lai uzturētu normālu asinsspiedienu;
• nodrošina ūdens un sāļu līdzsvaru organismā;
• uztur skābju-bāzes līdzsvaru asinīs.

Sistēma var neizdoties. Ietekmējot tās sastāvdaļas, jūs varat cīnīties ar hipertensiju. Nieru hipertensijas mehānisms ir arī cieši saistīts ar RAAS.

Ļoti efektīvas narkotiku grupas, kas tika sintezētas, pētot RAAS

1. "Prilijs." APF. Angiotenzīns I nepārvēršas par angiotenzīnu II. Nav vazokonstrikcijas – nepaaugstinās asinsspiediens. Zāles: Amprilāns, Enalaprils, Kaptoprils uc AKE inhibitori būtiski uzlabo cukura diabēta pacientu dzīves kvalitāti, nodrošinot nieru mazspējas profilaksi. Zāles lieto minimālās devās, kas neizraisa spiediena pazemināšanos, bet tikai uzlabo lokālo asinsriti un glomerulāro filtrāciju. Zāles ir neaizstājamas nieru mazspējas gadījumā, hroniska slimība sirds un kalpo kā viens no līdzekļiem hipertensijas ārstēšanai (ja nav kontrindikāciju).
2. "Sartāni". Angiotenzīna II receptoru blokatori. Kuģi uz to nereaģē un nesaraujas. Zāles: losartāns, eprosartāns utt.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas pretstats ir kinīna sistēma. Tāpēc RAAS bloķēšana izraisa kinīna sistēmas komponentu (bradikinīna u.c.) palielināšanos asinīs, kas labvēlīgi ietekmē sirds audus un asinsvadu sieniņas. Miokards nepiedzīvo badu, jo bradikinīns palielina lokālo asins plūsmu un stimulē dabisko vazodilatatoru veidošanos nieru medulla šūnās un savācējvadu mikrocītos - prostaglandīnus E un I2. Tie neitralizē angiotenzīna II presējošo efektu. Asinsvadi netiek spazmēti, kas nodrošina adekvātu asins piegādi ķermeņa orgāniem un audiem, netiek aizturētas asinis un samazinās aterosklerozes plankumu un asins recekļu veidošanās. Kinīni labvēlīgi ietekmē nieres un palielina diurēzi (ikdienas urīna izdalīšanos).

Renins

– enzīms, ko sintezē nieru aferento arteriolu jukstaglomerulārās šūnas un kura MW ir aptuveni 40 kDa. Īpaši intensīvi renīna veidošanās notiek nieru išēmijas laikā. Juxtaglomerulāro šūnu atrašanās vieta padara tās īpaši jutīgas pret asinsspiediena izmaiņām, kā arī Na + un K + jonu koncentrāciju šķidrumā, kas plūst caur nieru kanāliņiem. Šo īpašību dēļ jebkura faktoru kombinācija, kas izraisa šķidruma tilpuma samazināšanos (dehidratācija, asinsspiediena pazemināšanās, asins zudums utt.) vai samazināšanos. NaCl koncentrācija, stimulē renīna izdalīšanos.

Tajā pašā laikā lielākā daļa renīna sintēzes regulatoru darbojas caur nieru baroreceptori. Renīna izdalīšanos ietekmē centrālās nervu sistēmas stāvoklis, kā arī ķermeņa stāvokļa izmaiņas kosmosā. Jo īpaši, pārejot no guļus stāvokļa uz sēdu vai stāvu (klinostatiskais tests), palielinās renīna sekrēcija. Šo reflekso reakciju izraisa veģetatīvās sistēmas simpātiskās daļas tonusa palielināšanās nervu sistēma, pārraidot impulsus uz jukstaglomerulāro šūnu b-adrenerģiskajiem receptoriem.

Galvenais substrāts, ko ietekmē renīns, ir angiotenzinogēns– proteīns, kas iekļauts 2-globulīnu frakcijā un ko ražo aknas. Glikokortikoīdu un estrogēnu ietekmē ievērojami palielinās angiotenzinogēna sintēze. Renīna darbības rezultātā angiotenzinogēns tiek pārveidots par dekapeptīdu angiotenzīnsesŠim savienojumam ir ārkārtīgi vāja iedarbība un tas būtiski neietekmē asinsspiediena līmeni.

Tikmēr angiotenzīnses ietekmē t.s angiotenzīnu konvertējošais enzīms (AKE) pārvēršas par spēcīgu vazokonstriktora faktoru - angiotenzīnsII. APF(dipeptīda karboksipeptidāze) ir neatņemama olbaltumviela, kas galvenokārt atrodas uz endotēlija šūnu membrānas, epitēlija, mononukleāro šūnu, nervu galiem, reproduktīvo orgānu šūnām utt. AKE šķīstošā forma ir gandrīz visos ķermeņa šķidrumos.

Ir ierasts atšķirt divas AKE izoformas. Pirmais no tiem saņēma parasto nosaukumu "somatisks". Šīs izoformas MW ir 170 kDa, un tajā ir homologi C un N domēni. Otrā ACE forma (“reproduktīvā”) ir atrodama sēklas šķidrumā, tās MW ir aptuveni 100 kDa, un tā atbilst ACE pirmās izoformas C domēnam. Katrs no 2 norādītajiem domēniem satur aminoskābju atlikumus, kas var piedalīties saites veidošanā ar cinka atomu. Šādas Zn 2+ struktūras ir raksturīgas daudzām metaloproteināzēm un ir galvenās enzīma mijiedarbības vietas gan ar substrātu, gan AKE inhibitoriem.

Jāatzīmē, ka ACE ne tikai noved pie veidošanās angiotenzīns II, bet arī iznīcina bradikinīns - paplašināšanas savienojums asinsvadi. Tāpēc asinsspiediena paaugstināšanās, saskaroties ar AKE, ir saistīta gan ar angiotenzīna II veidošanos, gan ar bradikinīna sadalīšanos (32. att.).

Svarīgu lomu AKE darbībā spēlē jonu sastāvs un jo īpaši hlora jonu saturs. Tādējādi augstās Cl koncentrācijās AKE C domēns gan bradikinīnu, gan angiotenzīnu I hidrolizē ātrāk nekā N domēns. Ekstracelulārajos reģionos, kur ir augsta hlorīda anjonu koncentrācija, N-domēns galvenokārt ir atbildīgs par angiotenzīna-I pārveidi. Tomēr intracelulāri, kur Cl koncentrācija ir zema, N-domēns var piedalīties citu peptīdu vielu hidrolīzē.

Aiz muguras pēdējie gadi Ir konstatēts, ka AKE ir nozīmīga loma asinsradi, jo tās ietekmē veidojas hematopoētiskais peptīds, kavējot hematopoētisko šūnu veidošanos kaulu smadzenēs.

AKE loma organismā tika atklāta pelēm, kurām trūka ACE gēna. Šādiem dzīvniekiem bija zems asinsspiediens, dažādas asinsvadu disfunkcijas, nieru struktūras un funkcijas traucējumi, kā arī tēviņu neauglība.

AngiotenzīnsII

paaugstina asinsspiedienu, izraisot arteriolu sašaurināšanos, un ir visspēcīgākais zināmais vazoaktīvais līdzeklis. Turklāt, izmantojot atgriezeniskās saites mehānismu, tas kavē renīna veidošanos un izdalīšanos no nieru jukstaglomerulārajām šūnām, kam galu galā vajadzētu atjaunot normālu asinsspiediena līmeni. Ietekmē angiotenzīnsII krasi palielinās galvenā mineralokortikoīda ražošana, aldosterons. Lai gan šī darbība ir tieša, angiotenzīns II neietekmē kortizola veidošanos. Aldosterona galvenais mērķis ir Na + aizture (pastiprinot tā reabsorbciju nieru kanāliņos) un K + un H + izdalīšanās (galvenokārt caur nierēm). Šīs reakcijas tiek veiktas šādi.

Aldosterons

no ekstracelulārā šķidruma iekļūst šūnas citoplazmā un tur savienojas ar specifisku receptoru, pēc kura iegūtais komplekss (aldosterons + receptors) iekļūst kodolā. Aldosterons arī stimulē Na + kanālu atvēršanu, ļaujot Na + joniem iekļūt šūnā caur apikālo membrānu no kanāliņu lūmena.

K + sekrēcijas palielināšanās aldosterona ietekmē ir saistīta ar apikālās membrānas caurlaidības palielināšanos attiecībā pret šiem joniem, kā rezultātā K + no šūnas nonāk kanāliņu lūmenā.

Na+ aizture organismā, tāpat kā angiotenzīns II, veicina paaugstinātu asinsspiedienu.

AngiotenzīnsII spēj saistīties ar specifiskiem virsnieru dziedzera glomerulāro šūnu receptoriem. Šo receptoru saturs lielā mērā ir atkarīgs no K + jonu koncentrācijas. Tātad, ja K + līmenis palielinās, palielinās angiotenzīna II receptoru skaits glomerulārās šūnās. Samazinoties K + jonu koncentrācijai, tiek novērots pretējs efekts. Tāpēc K + joniem ir liela nozīme angiotenzīna II iedarbībā uz virsnieru dziedzeriem.

Aiz muguras Nesen noteica, ka angiotenzīnsII spēj aktivizēt makrofāgus, tādējādi palielinot trombocītu agregāciju un paātrinot asins recēšanu. Tajā pašā laikā tas tiek atbrīvots aktivatora inhibitors plazminogēns-es (IAP-1), ko var pavadīt fibrinolīzes nomākums. A giotenzīnsII ir viens no faktoriem, kas veicina ateroģenēzes attīstību, apoptozes inhibīciju un paaugstinātu oksidatīvo stresu audos, tādējādi provocējot trombocītu agregāciju un trombu veidošanos.

AngiotenzīnsII spēj uzlabot miokarda darbību, piedalās norepinefrīna un citu fizioloģiski aktīvo vielu biosintēzē. Tajā pašā laikā tas var darboties kā augšanas faktors, izraisot asinsvadu un sirds hipertrofiju.

Dažiem dzīvniekiem un cilvēkiem angiotenzīnsII fermenta ietekmē aminopeptidāzes pārvēršas par heptapeptīdu angiotenzīnsIII. Cilvēkiem angiotenzīna II līmenis ir aptuveni 4 reizes augstāks nekā angiotenzīna III līmenis. Abi šie savienojumi ietekmē asinsspiedienu un aldosterona veidošanos, un tos diezgan ātri sadala fermenti angiotenzināze.

Smagas nieru slimības, ko pavada išēmija, sakarā ar palielinātu renīna veidošanos un sekrēciju, tiek novērots pastāvīgs asinsspiediena paaugstināšanās ( nieru hipertensija). AKE inhibitoru lietošana šajos apstākļos izraisa ātru asinsspiediena normalizēšanos.

Noslēgumā vēlreiz jāuzsver, ka angiotenzīna-renīna-aldosterona sistēma ir cieši saistīta ar kallikreīna-kinīna sistēmas darbību, jo angiotenzīna II veidošanās un bradikinīna iznīcināšana notiek tās pašas sistēmas ietekmē. enzīms - AKE.

Catad_theme Arteriālā hipertensija- raksti

Catad_tema Aptaukošanās - raksti

Aptaukošanās un arteriālā hipertensija

E. I. Astaškins, M. G. Glezers
Nosaukta Maskavas Medicīnas akadēmija. I.M.Sečenova

KOPSAVILKUMS
Pārskatā analizēta aptaukošanās loma arteriālās hipertensijas attīstībā un sirds un asinsvadu slimības, šī savienojuma patofizioloģiskie mehānismi, renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dominējošā loma. Tiek apspriesti jautājumi par paaugstināta asinsspiediena farmakoloģisko korekciju pacientiem ar aptaukošanos, izmantojot fiksētu zāļu kombināciju, kas bloķē RAAS un verapamilu. Tiek sniegta analīze par sibutramīna lietošanas efektivitāti un drošību svara zudumam pacientiem ar augstu asinsspiedienu.
Atslēgvārdi: aptaukošanās, arteriālā hipertensija, ārstēšana.

KOPSAVILKUMS
Autori analizēja aptaukošanās lomu arteriālās hipertensijas un sirds un asinsvadu slimību attīstībā, šo attiecību patofizioloģiskos mehānismus un renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dominējošo lomu. Tika pierādīts, ka augsta asinsspiediena farmakoloģiskā korekcija pacientiem ar aptaukošanos ar fiksētu RAAS blokatoru un verapamila kombināciju ir efektīva. Tiek sniegta sibutramīna efektivitātes un drošības analīze svara zaudēšanai pacientiem ar augstu asinsspiedienu.
Atslēgas vārdi: aptaukošanās, arteriālā hipertensija, ārstēšana.

Aplūkojamās tēmas aktualitāte ir saistīta ar to, ka pēdējos gados visā pasaulē ir ievērojami pieaudzis to cilvēku skaits, kuriem ir aptaukošanās. Aptaukošanās pašlaik tiek uzskatīta par vienu no galvenajiem faktoriem, kas veicina tādu slimību attīstību, kas ir galvenie pieaugušo mirstības cēloņi. Pirmkārt mēs runājam par par 2. tipa cukura diabēta attīstību, kā arī sirds un asinsvadu un onkoloģiskās slimības. Svara pieaugums par 1 kg palielina sirds un asinsvadu slimību risku par 3,1% un diabēta risku par 4,5-9%.

Ir zināms, ka aptaukošanās gadījumā risks saslimt ar arteriālo hipertensiju, faktors, kas būtiski ietekmē arī sirds un asinsvadu slimību, piemēram, sirdslēkmes un insultu, rašanos, ir trīskāršs salīdzinājumā ar cilvēkiem ar normālu ķermeņa svaru. Kā parādīts INTERSALT pētījumā, uz katriem 4,5 kg svara pieauguma sistoliskais asinsspiediens (BP) palielinās par 4,5 mmHg. Art. .

Aptaukošanās kā riska faktors sievietēm ar arteriālā hipertensija, īpaši vecākā vecumā, rodas biežāk nekā vīriešiem. Viens no iemesliem ir hipoestrogēnisms, kas rodas pēcmenopauzes periodā. Tiek atzīmētas dažas aptaukošanās izplatības pazīmes dažādu veidu arteriālās hipertensijas gadījumā. Tādējādi gados vecākām sievietēm ar izolētu sistolisko hipertensiju aptaukošanās nav tik izplatīta, un nav datu par svara zaudēšanas ietekmi uz šo pacientu kategoriju. Sievietēm ar vēdera aptaukošanos un sistoliski-diastolisko arteriālās hipertensijas formu svara zudums ir svarīgs punkts slimību kontrolē.

Ar aptaukošanos notiek vairākas hemodinamiskas izmaiņas, jo īpaši palielinās cirkulējošo asiņu tilpums, insulta tilpums un sirds izsviede ar relatīvi normālu asinsvadu pretestību. Tiek uzskatīts, ka augsts asinsspiediens pacientiem ar aptaukošanos galvenokārt ir saistīts ar palielinātu sirds izsviedi ar "neadekvāti normālu" perifēro pretestību.

Šim hemodinamiskajam stāvoklim ir stimulējoša ietekme uz divām antagonistiskām regulēšanas sistēmām, kas kontrolē asins tilpumu un perifērā pretestība- renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma (RAAS) un sirds nātrijurētisko peptīdu sistēma. To disregulācija lielā mērā var izskaidrot lielo sirdsdarbības apjomu pacientiem ar aptaukošanos un hipertensiju. Turklāt šīs sirds un asinsvadu regulējošās sistēmas ir iesaistītas vielmaiņas izmaiņās, kas saistītas ar lieko ķermeņa svaru sirds un asinsvadu slimību gadījumā.

Tātad aptaukošanās gadījumā arteriālās hipertensijas patoģenēzē nozīmīgu lomu spēlē trīs galvenie mehānismi:

Lai saņemtu citātu: Leonova M.V. Jaunas un daudzsološas zāles, kas bloķē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu // Krūts vēzis. Medicīniskais apskats. 2013. 17.nr. 886. lpp

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) loma arteriālās hipertensijas (AH) un citu sirds un asinsvadu slimību attīstībā pašlaik tiek uzskatīta par dominējošu. Sirds un asinsvadu kontinuumā hipertensija ir viens no riska faktoriem, un galvenais sirds un asinsvadu sistēmas bojājumu patofizioloģiskais mehānisms ir angiotenzīns II (ATII). ATII ir galvenā RAAS sastāvdaļa – efektors, kas īsteno vazokonstrikciju, nātrija aizturi, simpātiskās nervu sistēmas aktivizēšanu, šūnu proliferāciju un hipertrofiju, oksidatīvā stresa attīstību un asinsvadu sieniņu iekaisumu.

Šobrīd jau ir izstrādātas un klīniski plaši izmantotas divas zāļu klases, kas bloķē RAAS – AKE inhibitori un ATII receptoru blokatori. Šo klašu farmakoloģiskā un klīniskā iedarbība atšķiras. AKE ir peptidāze no cinka metaloproteināžu grupas, kas metabolizē ATI, AT1-7, bradikinīnu, vielu P un daudzus citus peptīdus. AKE inhibitoru darbības mehānisms galvenokārt ir saistīts ar ATII veidošanās novēršanu, kas veicina vazodilatāciju, natriurēzi un novērš ATII proinflammatorisko, proliferatīvo un citus efektus. Turklāt AKE inhibitori novērš bradikinīna noārdīšanos un paaugstina tā līmeni. Bradikinīns ir spēcīgs vazodilatators, tas pastiprina natriurēzi, un pats galvenais, tam ir kardioprotektīva iedarbība (novērš hipertrofiju, samazina miokarda išēmiskus bojājumus, uzlabo koronāro asins piegādi) un vazoprotektīva iedarbība, uzlabojot endotēlija darbību. Tajā pašā laikā augsts bradikinīna līmenis ir angioneirotiskās tūskas attīstības cēlonis, kas ir viens no nopietnajiem AKE inhibitoru trūkumiem, kas būtiski paaugstina kinīnu līmeni.
AKE inhibitori ne vienmēr spēj pilnībā bloķēt ATII veidošanos audos. Tagad ir noskaidrots, ka tās transformācijā audos var piedalīties arī citi ar AKE nesaistīti enzīmi, galvenokārt endopeptidāzes, ko AKE inhibitori neietekmē. Rezultātā AKE inhibitori nevar pilnībā novērst ATII ietekmi, kas var būt to neefektivitātes iemesls.
Šīs problēmas risinājumu veicināja ATII receptoru un pirmās klases zāļu atklāšana, kas selektīvi bloķē AT1 receptorus. Caur AT1 receptoriem tiek realizēta ATII nelabvēlīgā ietekme: vazokonstrikcija, aldosterona, vazopresīna, norepinefrīna sekrēcija, šķidruma aizture, gludo muskuļu šūnu un kardiomiocītu proliferācija, SAS aktivācija, kā arī negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms - renīna veidošanās. . AT2 receptori veic “noderīgas” funkcijas, piemēram, vazodilatācijas, atjaunošanas un reģenerācijas procesus, antiproliferatīvu iedarbību, embrionālo audu diferenciāciju un attīstību. ATII receptoru blokatoru klīniskā iedarbība ir saistīta ar ATII “kaitīgās” ietekmes likvidēšanu AT1 receptoru līmenī, kas nodrošina pilnīgāku ATII nelabvēlīgās ietekmes bloķēšanu un ATII ietekmes uz AT2 receptoriem palielināšanos. , kas papildina vazodilatējošo un antiproliferatīvo iedarbību. ATII receptoru blokatoriem ir specifiska ietekme uz RAAS, neiejaucoties kinīna sistēmā. Ietekmes trūkums uz kinīna sistēmas darbību, no vienas puses, samazina nevēlamo blakusparādību smagumu (klepus, angioneirotiskā tūska), bet, no otras puses, atņem ATII receptoru blokatoriem nozīmīgu anti-išēmisku un vazoprotektīvu efektu, kas tos atšķir no AKE inhibitoriem. Šī iemesla dēļ indikācijas ATII receptoru blokatoru lietošanai pārsvarā atkārto AKE inhibitoru lietošanas indikācijas, padarot tās par alternatīvām zālēm.
Neskatoties uz RAAS blokatoru ieviešanu plaši izplatītā praksē hipertensijas ārstēšanā, joprojām pastāv problēmas ar rezultātu un prognozes uzlabošanu. Tie ietver: iespēju uzlabot iedzīvotāju asinsspiediena kontroli, rezistentas hipertensijas ārstēšanas efektivitāti un iespēju vēl vairāk samazināt sirds un asinsvadu slimību risku.
Turpinās aktīvi meklēt jaunus veidus, kā ietekmēt RAAS; Tiek pētītas citas cieši mijiedarbīgas sistēmas un tiek radīti medikamenti ar vairākiem darbības mehānismiem, piemēram, AKE un neitrālās endopeptidāzes (NEP) inhibitori, endotelīnu konvertējošā enzīma (ACE) un NEP inhibitori, AKE/NEP/EGT inhibitori.
Vasopeptidāzes inhibitori
Papildus labi zināmajam AKE vazopeptidāzes ietver divas citas cinka metaloproteināzes – neprilizīnu (neitrāla endopeptidāze, NEP) un endotelīnu konvertējošo enzīmu, kas var būt arī farmakoloģiskās iedarbības mērķi.
Neprilizīns ir enzīms, ko ražo asinsvadu endotēlijs un ir iesaistīts natriurētiskā peptīda, kā arī bradikinīna noārdīšanā.
Natriurētisko peptīdu sistēmu pārstāv trīs dažādas izoformas: priekškambaru natriurētiskais peptīds (A-tips), smadzeņu natriurētiskais peptīds (B-tips), kas tiek sintezēts ātrijā un miokardā, un endotēlija C-peptīds, kas savās bioloģiskajās funkcijās ir RAAS un endotelīna-1 endogēnie inhibitori (1. tabula). Natriurētiskā peptīda iedarbība uz sirdi un nierēm ietver asinsspiediena pazemināšanos, ietekmējot asinsvadu tonusu un ūdens-elektrolītu līdzsvaru, kā arī antiproliferatīvu un antifibrotisku iedarbību uz mērķa orgāniem. Jaunākie pierādījumi liecina, ka nātrijurētisko peptīdu sistēma ir iesaistīta vielmaiņas regulēšanā: lipīdu oksidācijā, adipocītu veidošanā un diferenciācijā, adiponektīna aktivācijā, insulīna sekrēcijā un ogļhidrātu tolerancē, kas var nodrošināt aizsardzību pret metaboliskā sindroma attīstību.
Tagad ir kļuvis zināms, ka sirds un asinsvadu slimību attīstība ir saistīta ar nātrijurētisko peptīdu sistēmas disregulāciju. Tādējādi hipertensijas gadījumā ir natriurētiskā peptīda deficīts, kas izraisa jutīgumu pret sāli un natriurēzes traucējumiem; hroniskas sirds mazspējas (CHF) gadījumā uz deficīta fona tiek novērota nātrijurētisko peptīdu sistēmas hormonu darbības traucējumi.
Tādēļ, lai pastiprinātu nātrijurētisko peptīdu sistēmu, lai panāktu papildu hipotensīvu un aizsargājošu kardiorenālo efektu, ir iespējams izmantot NEP inhibitorus. Neprilizīna inhibīcija pastiprina endogēnā natriurētiskā peptīda natriurētisko, diurētisko un vazodilatējošo iedarbību un rezultātā samazina asinsspiedienu. Tomēr NEP ir iesaistīts arī citu vazoaktīvo peptīdu, jo īpaši ATI, ATII un endotelīna-1, noārdīšanā. Tāpēc NEP inhibitoru ietekmes līdzsvars uz asinsvadu tonusu ir mainīgs un ir atkarīgs no konstriktora un paplašinošā efekta pārsvara. Ilgstoši lietojot, neprilizīna inhibitoru antihipertensīvā iedarbība ir vāja, jo tiek kompensēta ATII un endotelīna-1 veidošanās aktivācija.
Šajā sakarā AKE inhibitoru un NEP inhibitoru iedarbības kombinācija var ievērojami pastiprināt hemodinamisko un antiproliferatīvo iedarbību, pateicoties papildu darbības mehānismam, kā rezultātā tika radītas zāles ar dubultu darbības mehānismu, ko kopā sauc par vazopeptidāzi. inhibitori (2. tabula, 1. att.).
Zināmiem vazopeptidāzes inhibitoriem ir raksturīga dažāda selektivitātes pakāpe pret NEP/ACE: omapatrilats - 8,9:0,5; fasidoprilāts - 5,1:9,8; Sampatrilat - 8,0:1,2. Rezultātā vazopeptidāzes inhibitori ir ieguvuši daudz lielāku potenciālu hipotensīvā efekta sasniegšanai neatkarīgi no RAAS aktivitātes un nātrija aiztures līmeņa, kā arī orgānu aizsardzībā (hipertrofijas regresija, albumīnūrija, asinsvadu stīvums). Klīniskajos pētījumos visvairāk pētītais bija omapatrilāts, kas uzrādīja augstāku antihipertensīvo efektivitāti salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem, un pacientiem ar CHF palielinājās izsviedes frakcija un uzlabojās klīniskie rezultāti (IMPRESS, OVERTURE pētījumi), taču bez priekšrocībām salīdzinājumā ar AKE inhibitoriem.
Tomēr lielos klīniskos pētījumos, izmantojot omapatrilātu, tika konstatēts lielāks angioneirotiskās tūskas sastopamības biežums, salīdzinot ar AKE inhibitoriem. Ir zināms, ka angioneirotiskās tūskas sastopamība, lietojot AKE inhibitorus, svārstās no 0,1 līdz 0,5% iedzīvotāju, no kuriem 20% gadījumu ir dzīvībai bīstami, kas ir saistīts ar bradikinīna un tā metabolītu koncentrācijas daudzkārtēju palielināšanos. Lielā daudzcentru OCTAVE pētījuma (n = 25 302), kas bija īpaši izstrādāts, lai pētītu angioneirotiskās tūskas sastopamības biežumu, rezultāti parādīja, ka šīs blakusparādības biežums ārstēšanas ar omapatrilātu laikā pārsniedz enalaprila grupā — 2,17% pret 0,68% ( relatīvais risks 3.4) . Tas tika izskaidrots ar pastiprinātu ietekmi uz kinīna līmeni ar sinerģisku AKE un NEP inhibīciju, kas saistīta ar aminopeptidāzes P inhibīciju, kas ir iesaistīta bradikinīna noārdīšanā.
Jauns duālais vazopeptidāzes inhibitors, kas bloķē AKE/NEP, ir ilepatrils, kam ir augstāka afinitāte pret AKE, salīdzinot ar NEP. Pētot ilepatrila farmakodinamisko ietekmi uz RAAS un natriurētiskā peptīda aktivitāti veseliem brīvprātīgajiem, tika konstatēts, ka zāles atkarībā no devas (devās 5 un 25 mg) un būtiski (vairāk nekā 88%) nomāc AKE. asins plazmu ilgāk par 48 stundām, neatkarīgi no jutības pret sāli. Tajā pašā laikā zāles ievērojami palielināja plazmas renīna aktivitāti 48 stundu laikā un samazināja aldosterona līmeni. Šie rezultāti uzrādīja izteiktu un ilgstošu RAAS nomākšanu atšķirībā no AKE inhibitora ramiprila 10 mg devā, kas izskaidrojams ar nozīmīgāku ilepatrila ietekmi uz AKE un lielāku afinitāti pret AKE, kā arī salīdzināmu pakāpi. RAAS bloķēšanu, salīdzinot ar 150 mg irbesartāna + 10 mg ramiprila kombināciju. Atšķirībā no ietekmes uz RAAS, ilepatrila ietekme uz natriurētisko peptīdu izpaudās ar īslaicīgu tā izdalīšanās līmeņa paaugstināšanos 4-8 stundu laikā pēc 25 mg devas lietošanas, kas liecina par zemāku un vājāka afinitāte pret NEP un atšķir to no omapatrilata. Turklāt attiecībā uz elektrolītu izvadīšanas līmeni zālēm nav papildu natriurētiskas iedarbības salīdzinājumā ar ramiprilu vai irbesartānu, tāpat kā citiem vazopeptidāzes inhibitoriem. Maksimālā hipotensīvā iedarbība attīstās 6-12 stundas pēc zāļu lietošanas, un vidējā asinsspiediena pazemināšanās ir 5±5 un 10±4 mmHg. attiecīgi ar zemu un augstu sāls jutību. Saskaņā ar farmakokinētiskajām īpašībām ilepatrils ir priekšzāles ar aktīvu metabolītu, kas ātri veidojas, sasniedzot maksimālo koncentrāciju pēc 1-1,5 stundām un lēnām izdalās. Pašlaik notiek III fāzes klīniskie pētījumi.
Alternatīvs ceļš uz RAAS un NEP dubultu nomākšanu ir ATII un NEP receptoru blokādes kombinācija (2. attēls). Atšķirībā no AKE inhibitoriem ATII receptoru blokatori neietekmē kinīnu metabolismu, un tāpēc tiem potenciāli ir mazāks angioneirotiskās tūskas komplikāciju attīstības risks. Pašlaik pirmās zāles, ATII receptoru blokators, kas inhibē NEP proporcijā 1: 1, LCZ696, tiek III fāzes klīniskajos pētījumos. Kombinētā zāļu molekula satur valsartānu un NEP inhibitoru (AHU377) priekšzāļu formā. Plašā pētījumā ar hipertensijas pacientiem (n=1328) LCZ696 200-400 mg devās uzrādīja hipotensīvās iedarbības priekšrocības salīdzinājumā ar valsartānu 160-320 mg devās, kas papildus pazemināja asinsspiedienu par 5 /3 un 6/3 mmHg . . LCZ696 hipotensīvo efektu pavadīja izteiktāks pulsa asinsspiediena pazemināšanās: par 2,25 un 3,32 mmHg. attiecīgi 200 un 400 mg devās, kas pašlaik tiek uzskatīts par pozitīvu prognostisku faktoru ietekmei uz asinsvadu sieniņu stīvumu un kardiovaskulārajiem rezultātiem. Tajā pašā laikā neirohumorālo biomarķieru pētījums, ārstējot ar LCZ696, parādīja natriurētiskā peptīda līmeņa paaugstināšanos ar salīdzināmu renīna un aldosterona līmeņa paaugstināšanos salīdzinājumā ar valsartānu. Pacientiem ar hipertensiju panesamība bija laba, un netika konstatēti angioneirotiskās tūskas gadījumi. PARAMOUMT pētījums tagad ir pabeigts, iesaistot 685 pacientus ar CHF un nebojātu EF. Pētījuma rezultāti parādīja, ka LCZ696 ātrāk un būtiskāk samazina NT-proBNP līmeni (primārais galapunkts ir natriurētiskā peptīda paaugstinātas aktivitātes un sliktas prognozes marķieris CHF gadījumā), salīdzinot ar valsartānu, kā arī samazina kreisās puses izmēru. ātrijs, kas norāda uz tā remodelācijas regresiju. Pašlaik tiek veikts pētījums ar pacientiem ar CHF un samazinātu EF (pētījums PARADIGM-HF).
Endotelīna sistēmas inhibitori
Endotelīna sistēmai ir svarīga loma asinsvadu tonusa un reģionālās asinsrites regulēšanā. No trim zināmajām izoformām endotelīns-1 ir visaktīvākais. Papildus zināmajai vazokonstriktora iedarbībai endotelīns stimulē starpšūnu matricas proliferāciju un sintēzi, kā arī, pateicoties tā tiešai ietekmei uz nieru asinsvadu tonusu, ir iesaistīts ūdens-elektrolītu homeostāzes regulēšanā. Endotelīna iedarbība tiek realizēta mijiedarbībā ar specifiskiem A un B tipa receptoriem, kuru funkcijas ir savstarpēji pretējas: caur A tipa receptoriem notiek vazokonstrikcija, bet caur B tipa receptoriem notiek vazodilatācija. Pēdējos gados ir konstatēts, ka endotelīna-1 klīrensā liela nozīme ir B tipa receptoriem, t.i. kad šie receptori tiek bloķēti, no receptoriem atkarīgais endotelīna-1 klīrenss tiek traucēts un tā koncentrācija palielinās. Turklāt B tipa receptori ir iesaistīti endotelīna-1 ietekmes uz nierēm regulēšanā un šķidruma un elektrolītu homeostāzes uzturēšanā, kas ir svarīgi.
Šobrīd ir pierādīta endotelīna loma vairāku slimību attīstībā, t.sk. hipertensija, CHF, plaušu hipertensija, hroniska nieru slimība; ir pierādīta cieša saistība starp endotelīna līmeni un metabolisko sindromu, endotēlija disfunkciju un ateroģenēzi. Kopš 1990. gadiem notiek klīniskai lietošanai piemērotu endotelīna receptoru antagonistu meklēšana; Jau ir zināmas 10 zāles (“sentāni”) ar dažādu selektivitātes pakāpi pret A/B tipa receptoriem. Pirmais neselektīvais endotelīna receptoru antagonists, bosentāns, klīniskā pētījumā ar pacientiem ar hipertensiju uzrādīja antihipertensīvo efektivitāti, kas ir salīdzināma ar AKE inhibitora enalaprila efektivitāti. Turpmākie pētījumi par endotelīna antagonistu lietošanas efektivitāti hipertensijas gadījumā parādīja to klīnisko nozīmi rezistentas hipertensijas un augsta kardiovaskulāra riska ārstēšanā. Šie dati tika iegūti no diviem lieliem klīniskiem pētījumiem, DORADO (n=379) un DORADO-AC (n=849), kuros darusentāns tika pievienots trīskāršai kombinētai terapijai pacientiem ar rezistentu hipertensiju. DORADO pētījumā pacientiem ar rezistentu hipertensiju kombinācijā ar hronisku nieru slimību un proteīnūriju darusentāna pievienošanas rezultātā tika novērota ne tikai būtiska asinsspiediena pazemināšanās, bet arī olbaltumvielu izdalīšanās samazināšanās. Endotelīna receptoru antagonistu antiproteīniskā iedarbība pēc tam tika apstiprināta pētījumā ar pacientiem ar diabētisku nefropātiju, lietojot avosentānu. Tomēr DORADO-AS pētījumā netika konstatētas nekādas priekšrocības papildu asinsspiediena pazemināšanai salīdzinājumā ar salīdzināmajām zālēm un placebo, kas bija iemesls turpmāko pētījumu pārtraukšanai. Turklāt 4 lieli pētījumi par endotelīna antagonistiem (bosentāns, darusentāns, enrasentāns) pacientiem ar CHF uzrādīja pretrunīgus rezultātus, kas tika skaidrots ar endotelīna-1 koncentrācijas palielināšanos. Turpmāka endotelīna receptoru antagonistu izpēte tika apturēta ar šķidruma aizturi saistītās negatīvās ietekmes dēļ (perifēra tūska, tilpuma pārslodze). Šo efektu attīstība ir saistīta ar endotelīna antagonistu iedarbību uz B tipa receptoriem, kas ir mainījis tādu zāļu meklēšanu, kas ietekmē endotelīna sistēmu pa citiem ceļiem; un endotelīna receptoru antagonistiem šobrīd ir tikai viena indikācija – pulmonālās hipertensijas ārstēšana.
Ņemot vērā endotelīna sistēmas lielo nozīmi asinsvadu tonusa regulēšanā, tiek meklēts cits darbības mehānisms caur vazopeptidāzi - EPF, kas ir iesaistīts aktīvā endotelīna-1 veidošanā (3. att.). AKE bloķēšana un apvienošana ar NEP inhibīciju var efektīvi nomākt endotelīna-1 veidošanos un pastiprināt natriurētiskā peptīda iedarbību. Duālā darbības mehānisma priekšrocības, no vienas puses, ir novērst NEP inhibitoru trūkumus, kas saistīti ar iespējamu vazokonstrikciju, ko izraisa endotelīna aktivācija, no otras puses, NEP inhibitoru natriurētiskā aktivitāte ļauj kompensēt šķidruma aizturi, kas saistīta ar endotelīna receptoru neselektīva bloķēšana. Daglutrils ir dubults NEP un AKE inhibitors, kas atrodas II fāzes klīniskajos pētījumos. Pētījumi ir parādījuši izteiktu zāļu kardioprotektīvo iedarbību sirds un asinsvadu remodelācijas samazināšanās, hipertrofijas un fibrozes regresijas dēļ.
Tiešie renīna inhibitori
Ir zināms, ka AKE inhibitori un ATII receptoru blokatori paaugstina renīna aktivitāti, izmantojot atgriezeniskās saites mehānismu, kas ir iemesls, kāpēc RAAS blokatoru efektivitāte izzūd. Renin ir pats pirmais RAAS kaskādes solis; to ražo nieru jukstaglomerulārās šūnas. Renīns ar angiotenzinogēna starpniecību veicina ATII veidošanos, vazokonstrikciju un aldosterona sekrēciju, kā arī regulē atgriezeniskās saites mehānismus. Tāpēc renīna inhibīcija ļauj mums panākt pilnīgāku RAAS sistēmas blokādi. Renīna inhibitoru meklēšana turpinās kopš 1970. gadiem; Ilgu laiku nebija iespējams iegūt perorālu renīna inhibitoru formu to zemās biopieejamības dēļ kuņģa-zarnu traktā (mazāk nekā 2%). Pirmais tiešais renīna inhibitors, kas piemērots iekšķīgai lietošanai, aliskirēns, tika reģistrēts 2007. gadā. Aliskirēnam ir zema biopieejamība (2,6%), ilgs pusperiods (24-40 stundas) un ekstrarenāls eliminācijas ceļš. Aliskirēna farmakodinamika ir saistīta ar ATII līmeņa pazemināšanos par 80%. Klīniskajos pētījumos pacientiem ar hipertensiju aliskirēns devās 150-300 mg/dienā izraisīja SBP pazemināšanos par 8,7-13 un 14,1-15,8 mmHg. attiecīgi un DBP - par 7,8-10,3 un 10,3-12,3 mm Hg. . Aliskirēna hipotensīvā iedarbība tika novērota dažādās pacientu apakšgrupās, tostarp pacientiem ar metabolisko sindromu, aptaukošanos; pēc smaguma pakāpes tā bija salīdzināma ar AKE inhibitoru, ATII receptoru blokatoru iedarbību, un tika novērota aditīva iedarbība arī kombinācijā ar valsartānu, hidrohlortiazīdu un amlodipīnu. Vairākos klīniskos pētījumos ir pierādīta zāļu organoprotektīvā iedarbība: antiproteīniskais efekts pacientiem ar diabētisko nefropātiju (AVOID pētījums, n=599), kreisā kambara hipertrofijas regresija pacientiem ar hipertensiju (ALLAY pētījums, n=465). Tādējādi pētījumā AVOID pēc 3 mēnešu ārstēšanas ar losartānu devā 100 mg/dienā un mērķa asinsspiediena līmeņa sasniegšanas (<130/80 мм рт.ст.) при компенсированном уровне гликемии (гликированный гемоглобин 8%) больных рандомизировали к приему алискирена в дозах 150-300 мг/сут или плацебо. Отмечено достоверное снижение индекса альбумин/креатинин в моче (первичная конечная точка) на 11% через 3 мес. и на 20% - через 6 мес. в сравнении с группой плацебо. В ночное время экскреция альбумина на фоне приема алискирена снизилась на 18%, а доля пациентов со снижением экскреции альбумина на 50% и более была вдвое большей (24,7% пациентов в группе алискирена против 12,5% в группе плацебо) . Причем нефропротективный эффект алискирена не был связан со снижением АД. Одним из объяснений выявленного нефропротективного эффекта у алискирена авторы считают полученные ранее в экспериментальных исследованиях на моделях диабета данные о способности препарата снижать количество рениновых и прорениновых рецепторов в почках, а также уменьшать профибротические процессы и апоптоз подоцитов, что обеспечивает более выраженный эффект в сравнении с эффектом ингибиторов АПФ . В исследовании ALLAY у пациентов с АГ и увеличением толщины миокарда ЛЖ (более 1,3 см по данным ЭхоКГ) применение алискирена ассоциировалось с одинаковой степенью регресса ИММЛЖ в сравнении с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: −5,7±10,6 , −5,4±10,8, −7,9±9,6 г/м2 соответственно. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект влияния на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина - был противоположным, что объясняет значимость подавления альдостерона в достижении регресса ГЛЖ.
Turklāt tiek veikta virkne klīnisko pētījumu par aliskirēnu citu sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā, lai novērtētu ietekmi uz pacientu prognozi: ALOFT (n=320), ASTRONAUTS (n=1639), ATMOSFĒRA (n=7000). ) pētījumi pacientiem ar CHF, ALTITUDE pētījums pacientiem ar cukura diabētu un augstu kardiovaskulāro risku, ASPIRE pētījums pacientiem ar pēcinfarkta pārveidojumu.
Secinājums
Sirds un asinsvadu slimību profilakses problēmu risināšanai turpinās jaunu medikamentu radīšana ar sarežģītu daudzveidīgu darbības mehānismu, kas ļauj pilnīgāk bloķēt RAAS, izmantojot hemodinamisko un neirohumorālo regulēšanas mehānismu kaskādi. Šādu zāļu iespējamā iedarbība ļauj ne tikai nodrošināt papildu hipotensīvu efektu, bet arī panākt asinsspiediena kontroli augsta riska pacientiem, tostarp rezistentas hipertensijas gadījumā. Zāles ar vairākiem darbības mehānismiem demonstrē priekšrocības izteiktākā organoprotektīvā efektā, kas novērsīs turpmākus sirds un asinsvadu sistēmas bojājumus. Lai izpētītu jaunu RAAS bloķējošu zāļu ieguvumus, ir nepieciešama turpmāka izpēte un to ietekmes novērtējums uz hipertensijas un citu sirds un asinsvadu slimību pacientu prognozi.

Literatūra
1. Kempbels D.J. Vasopeptidāzes inhibīcija: abpusēji griezīgs zobens? // Hipertensija. 2003. sēj. 41. P. 383-389.
2. Laurent S., Schlaich M., Esler M. Jaunas zāles, procedūras un ierīces hipertensijas ārstēšanai // Lancet. 2012. sēj. 380. P. 591-600.
3. Corti R., Burnett J.C., Rouleau J.L. un citi. Vasopeptidāzes inhibitori: jauna terapeitiskā koncepcija sirds un asinsvadu slimībās? // Tirāža. 2001. sēj. 104. P. 1856-1862.
4. Mangiafico S., Costello-Boerrigter L.C., Andersen I.A. un citi. Neitrāla endopeptidāzes inhibīcija un nātrijurētisko peptīdu sistēma: attīstoša stratēģija sirds un asinsvadu terapijā // Eur. Heart J. 2012, doi:10.1093/eurheartj/ehs262.
5. Rouleau J.L., Pfeffer M.A., Stewart D.J. un citi. Vasopeptidāzes inhibitora, omapatrilata un lizinoprila salīdzinājums ar slodzes toleranci un saslimstību pacientiem ar sirds mazspēju: IMPRESS randomizēts pētījums // Lancet. 2000. sēj. 356. P. 615-620.
6. Packer M., Califf R.M., Konstam M.A. un citi. Omapatrilata un enalaprila salīdzinājums pacientiem ar hronisku sirds mazspēju: Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events (OVERTURE) // Circulation. 2002. sēj. 106. P. 920-926.
7. Warner K.K., Visconti J.A., Tschampel M.M. Angiotenzīna II receptoru blokatori pacientiem ar AKE inhibitoru izraisītu angioedēmu // Ann. Pharmacother. 2000. sēj. 34. P. 526-528.
8. Kostis J.B., Packer M., Black H.R. un citi. Omapatrilats un enalaprils pacientiem ar hipertensiju: ​​Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs Enalapril (OCTAVE) pētījums // Am. J. Hipertenss. 2004. sēj. 17. P. 103-111.
9. Azizi M., Bissery A., Peyrard S. et al. Vazopeptidāzes inhibitora AVE7688 farmakokinētika un farmakodinamika cilvēkiem // Clin. Pharmacol. Tur. 2006. sēj. 79. P. 49-61.
10. Gu J., Noe A., Chandra P. et al. LCZ696, jauna divkāršas darbības angiotenzīna receptoru neprilizīna inhibitora (ARNi) farmakokinētika un farmakodinamika // J. Clin. Pharmacol. 2010. sēj. 50. P. 401-414.
11. Ruilope L.M., Dukat A., Buhm M. et al. Asinsspiediena samazināšana ar LCZ696, jaunu angiotenzīna II receptoru un neprilizīna divkāršas darbības inhibitoru: randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts, aktīvs salīdzinājuma pētījums // Lancet. 2010. sēj. 375. P. 1255-1266.
12. Solomon S.D., Zīle M., Pieske B. et al. Angiotenzīna receptoru neprilizīna inhibitors LCZ696 sirds mazspējas gadījumā ar saglabātu izsviedes frakciju: 2. fāzes dubultmaskēts randomizēts kontrolēts pētījums // Lancet. 2012. sēj. 380(9851). P. 1387-1395.
13. Levins E.R. Endotelīni // N. Engl. J. Med. 1995. sēj. 333. lpp. 356-363.
14. Dhaun N., Goddard J., Kohan D.E. un citi. Endotelīna-1 loma klīniskajā hipertensijā: 20 gadus pēc // Hipertensija. 2008. sēj. 52. P. 452-459.
15. Burnier M., Forni V. Endotelīna receptoru antagonisti: vieta esenciālās hipertensijas ārstēšanā? // Nefrols. Zvanīt. Transplantācija. 2011. 0: 1-4. doi: 10.1093/ndt/gfr704.
16. Krum H., Viskoper R. J., Lacourciere Y. et al. Endotelīna receptoru antagonista bosentāna ietekme uz asinsspiedienu pacientiem ar esenciālu hipertensiju. Bosentāna hipertensijas pētnieki // N. Engl. J. Med. 1998. sēj. 338. lpp. 784-790.
17. Vēbers M.A., Bleks H., Bakriss G. u.c. Selektīvs endotelīna receptoru antagonists asinsspiediena pazemināšanai pacientiem ar pret ārstēšanu rezistentu hipertensiju: ​​randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums // Lancet. 2009. sēj. 374. P. 1423-1431.
18. Bakris G.L., Lindholms L.H., Black H.R. un citi. Atšķirīgi rezultāti, izmantojot klīnikas un ambulatoro asinsspiedienu: ziņojums par daruzentāna rezistentu hipertensijas pētījumu // Hipertensija. 2010. sēj. 56. P. 824-830.
19. Mann J.F., Green D., Jamerson K. et al. Avosentāns atklātai diabētiskai nefropātijai // J. Am. Soc. Nefrols. 2010. sēj. 21. P. 527-535.
20. Kalk P., Sharkovska Y., Kashina E. et al. Endotēlīnu konvertējošā enzīma / neitrālas endopeptidāzes inhibitors SLV338 novērš hipertensīvu sirds remodelāciju neatkarīgi no asinsspiediena // Hipertensija. 2011. sēj. 57. P. 755-763.
21. Nussberger J., Wuerzner G., Jensen C. et al. Angiotenzīna II nomākums cilvēkiem ar teorētiski aktīvo renīna inhibitoru Aliskirenu (SPP100): salīdzinājums ar enalaprilu // Hipertensija. 2002. sēj. 39(1). P.E1-8.
22. Alreja G., Džozefs J. Renīns un sirds un asinsvadu slimības: nolietots ceļš vai jauns virziens? // Pasaule Dž. Kardiols. 2011. sēj. 3(3). 72-83 lpp.
23. Ingelfinger J.R. Aliskirēns un duālā terapija 2. tipa cukura diabēta gadījumā // N. Engl. J. Med. 2008. sēj. 358(23). P. 2503-2505.
24. Pouleur A.S., Uno H., Prescott M.F., Desai A. (ALLAY izmeklētājiem). Aldosterona nomākšana veicina kreisā kambara hipertrofijas regresiju pacientiem ar hipertensiju // J. Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma. 2011. sēj. 12. P. 483-490.
25. Kelly D. J., Zhang Y., Moe G. et al. Aliskirens, jauns renīna inhibitors, ir renoprotektīvs progresējošas diabētiskās nefropātijas modelī žurkām // Diabetol. 2007. sēj. 50. P. 2398-2404.