Lai saņemtu citātu: Meredita P.A. Oriģināla nomaiņa medikamentiemģenēriskām zālēm: dažādu amlodipīna sāļu bioekvivalence un terapeitiskā ekvivalence // RMJ. 2009. 18.nr. S. 1150

Saskaņā ar definīciju ģenēriskās zāles ir zāles, kuru aktīvās vielas recepte nav aizsargāta ar patentu un/vai ekskluzīvām tiesībām. Lai apstiprinātu inovatīvā zīmola un sugas preparāta savstarpējas aizstājamības faktu, ir jānosaka to bioekvivalence. Farmācijas tirgū ģenēriskās zāles ir diezgan konkurētspējīgas. Bet pat ņemot vērā to bioekvivalenci, šīs vielas var atšķirties no reģistrētajām zāles, un to izmantošana ir saistīta ar vairākiem potenciāli nozīmīgiem aspektiem. Šis pārskats sniedz pierādījumus par hipotētiskām atšķirībām starp ģenēriskajām un zīmolu zālēm un to ietekmi uz klīnisko praksi. Kā piemēru mēs uzskatām kalcija kanālu antagonistu amlodipīnu, zāles sirds un asinsvadu slimību, piemēram, hipertensijas un stenokardijas ārstēšanai, ko lieto divu sāļu veidā: bezilātu (Norvasc, Istin un Amlor *) un maleātu ( daži gēni -ricky).
Metodes
2008. gada augustā tika veikta meklēšana literatūras zinātniskajās datubāzēs Med-line un EMBASE bez publikācijas datuma ierobežojumiem. Meklēšanas parametri bija pilna teksta raksti par angļu valoda, kas satur gan atslēgvārdus (amlodipīns, biopieejamība, stabilitāte, toksicitāte, ģenēriskās zāles, terapeitiskā ekvivalence), gan no teksta neatkarīgus terminus (amlodipīna bezilāts, amlodipīna maleāts, ekvivalence, vadlīnijas, sāļi). Papildus tika analizēta arī literatūras saraksta bibliogrāfija. Bioekvivalences un terapeitiskās ekvivalences meklēšanas rezultāti netika uzskatīti par pamatu sistemātiskai pārskatīšanai. Tomēr tālāk sniegto pārskatu joprojām var uzskatīt par sistemātisku, jo tajā ir iekļauti visi pieejamie zinātniskie dati par amlodipīna maleātu (norādītajos ierobežojumos). Informācija tiek sniegta arī no vadošajām Eiropas un Amerikas tīmekļa vietnēm, kas veltītas šim jautājumam.
Jēdzienu terminoloģija
"ekvivalence" un "līdzība"
Neskatoties uz dažām atšķirībām formulējumā, gan Eiropas Zāļu aģentūras (EMA), gan ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) eksperti jēdzienus “farmaceitiskā alternatīva” un “farmaceitiskā ekvivalence” definē līdzīgā veidā (1. tabula). Ģenēriskām zālēm – alternatīvām vai līdzvērtīgām – ir tāds pats aktīvo vielu sastāvs kā oriģinālajām zālēm. Tomēr tie var atšķirties no tā formas, izmēra, krāsas, iecirtumu (iezīmju) konfigurācijas uz līdzenas virsmas, atbrīvošanas mehānisma (tūlītēja, modificēta utt.), palīgvielām (krāsvielām, smaržvielām, konservantiem, saistvielām, pildvielām, smērvielām, dezintegrējošie līdzekļi utt.), pēc ražošanas metodes, derīguma termiņa beigām, iepakojuma veida un, ar dažiem ierobežojumiem, marķējuma. Ir atļauti dažādi palīgvielu sastāvi, kas it kā ir inerti, bet ģenēriskajam ir jābūt tādai pašai aktīvo un palīgkomponentu attiecībai kā oriģinālajam medikamentam.
Pēc definīcijas bioekvivalence nozīmē būtisku atšķirību neesamību starp zālēm uzsūkšanās ātrumā un apjomā (t.i., biopieejamībā), ja tās lieto vienā un tajā pašā molārajā devā (1. tabula). Bioekvivalentās zāles tiek uzskatītas par "būtiski līdzīgām", kā to atzinusi FDA. Viņiem “ir vienāds kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs (kas nozīmē aktīvās vielas saturu aktīvās sastāvdaļas), zāļu forma un ir bioekvivalenti tādā mērā, ka zinātniskie pētījumi nav pierādīts, ka zāles ar ārsta recepti atšķirtos no oriģinālā ar savu efektivitāti un drošību. Paradoksāli, bet EALS vadlīnijās ir ietvertas divas terapeitiskās ekvivalences interpretācijas (1. tabula): farmaceitiski līdzvērtīgas zāles tiek uzskatītas par terapeitiski līdzvērtīgām, ja tām ir pierādīta bioekvivalence, bet farmaceitiski alternatīvu zāļu gadījumā var būt nepieciešami papildu (pirms)klīniskie pētījumi. ļauj runāt par to terapeitisko līdzvērtību.
Visi šie termini ir atspoguļoti ģenērisko zāļu lietošanas tiesību aktos. Ja mēs runājam par par farmaceitiski līdzvērtīgām zālēm, tad uz tām attiecināma saīsinātā jauno zāļu reģistrācijas kārtība (ANDA). Iesniedzot ANDA, sponsoram ir jāsniedz pierādījumi par bioekvivalenci starp farmaceitiski līdzvērtīgām ģenēriskām zālēm un zīmola zālēm (1. attēls), kuras ir noteiktas kā terapeitiski līdzvērtīgas. Atšķirībā no pieteikuma par jaunas zāles(NDA), kam ir augstas kvalitātes prasības, ANDA gadījumā nav obligāti jāiesniedz dati par klīnisko drošību un efektivitāti (1. att.).
Vērtējums un kritēriji
bioekvivalence
Neskatoties uz to, ka in dažādas valstis tiek izmantoti dažādas metodes bioekvivalences novērtējums, paredz Pasaules Veselības organizācijas (PVO) vadlīnijas vispārīgs ieteikums- iekļaut krusteniskā pētījumā vismaz 12 klīniski veselus pieaugušos brīvprātīgos vecumā no 18 līdz 55 gadiem ar normālu ķermeņa svaru. Praksē bioekvivalence tiek pētīta randomizētos, krusteniskos, divpakāpju pētījumos 18-24 klīniski veselu un salīdzinoši jaunu brīvprātīgo grupās. Parasti vienu ģenērisko vai oriģinālo zāļu devu lieto standarta apstākļos (ņemot vērā uztura raksturu, patērētā šķidruma daudzumu, fiziskā aktivitāte un zāļu lietošanas laiks). Lai samazinātu mainīgumu starp subjektiem, tiek veidoti standarta paraugi un izmantoti standartizēti protokoli, kā rezultātā jebkuras novirzes, kas pārsniedz statistiski pieļaujamās robežas, var tikt attiecinātas uz recepšu atšķirībām, nevis uz subjektu individuālajām īpašībām. Turklāt iegūtie dati liecina, ka aktīvā komponenta sistēmiskās izdalīšanās novērtējums ir jutīgāks, ja pētījumi tiek veikti ar vienu devu, nevis vairākām devām. Kopš vienlaicīgas ēšanas un iekšķīgas lietošanas zāles var ietekmēt bioekvivalenci, ieteicams (ilgstošas ​​darbības zāļu gadījumā) vai pat nepieciešams (zāļu un pārtikas mijiedarbības gadījumā) veikt standartizētajā pārtikas komplektā iekļauto sastāvdaļu papildu pārbaudi.
Zāļu farmakokinētiskā iedarbība tiek novērtēta un statistiski analizēta, izmantojot tādus parametrus kā laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC) un maksimālā koncentrācija plazmā (Cmax). Šie rādītāji ļauj visprecīzāk noteikt zāļu uzsūkšanās apjomu un ātrumu (t.i., biopieejamību) un tā iedarbību, terminālo pussabrukšanas periodu (t 1/2), eliminācijas ātruma konstanti (λ Z) un - īpašos apstākļos - urīna izdalīšanās ātrums (AC). Mēs varam runāt par bioekvivalenci, ja AUC un Cmax 90% ticamības intervāls (TI) ģenērisko/oriģinālo zāļu attiecībai ir no 0,80 līdz 1,25. Tā kā salīdzinājumam dati ir logaritmizēti, rodas asimetrija, ko sauc par -20%/+25% likumu. Tomēr kritisko devu zālēm, kurām ir šaurs terapeitiskais indekss (t.i., neliela atšķirība starp minimālo efektīvo koncentrāciju un minimālo toksiska koncentrācija) - imūnsupresanti, pretepilepsijas līdzekļi, sirds glikozīdi (digoksīns), antikoagulanti (varfarīns) - šo vērtību robežas ir samazinātas. Tas ir saistīts ar to, ka pat salīdzinoši nelielas svārstības sistēmas līmenī šādu ārstnieciskas vielas var izraisīt ievērojamas farmakodinamikas izmaiņas, proti, to efektivitāti vai sastopamības biežumu blakusefekts. Zālēm ar lielu intrasubjekta mainīgumu (>30%) un nelielu toksicitāti pie Cmax, EA (bet ne FDA) atļauj Cmax 90% TI pagarināt līdz 0,75 līdz 1,33. Nepieciešamību novērtēt tmax, lai noteiktu bioekvivalenci, nosaka normatīvie likumi. Tas daļēji ir saistīts ar vienotu statistikas metožu trūkumu tmax analīzei — vērtība, kas (atšķirībā no nepārtrauktajiem mainīgajiem AUC un Cmax) ir diskrēta un ir atkarīga no protokolā norādītā paraugu ņemšanas plāna. Tādējādi, atšķirībā no FDA, EMA pieprasa, lai tmax būtu jānosaka tikai tad, ja ir klīniski nozīmīgas norādes uz ātru atbrīvošanos/iedarbības sākumu vai ja ir pierādījumi par nelabvēlīgu ietekmi.
Domstarpības jautājumā
savstarpēja aizstājamība
EALS nesniedz skaidrus ieteikumus par bioekvivalentu zāļu savstarpēju aizstājamību. Saskaņā ar FDA datiem Amerikas Savienotajās Valstīs aptuveni 20% ģenērisko zāļu nav bioekvivalenti reģistrētiem zīmolu nosaukumiem, un tāpēc šīs zāles nevar uzskatīt par savstarpēji aizstājamām. Bet paradoksālā kārtā FDA eksperti norāda, ka nav dokumentētu pierādījumu tam, ka konkrēts ģenērisks nevar aizstāt atbilstošo patentēto oriģinālo medikamentu. Tādējādi ārstiem nav jāuztraucas, ja pacients atsakās no oriģinālajām zālēm un pāriet uz ģenēriskām zālēm (vai pāriet no vienas ģenēriskās zāles uz citām).
Tomēr, ņemot vērā atšķirības bioekvivalences terminoloģijā un pieejās tās novērtēšanai, kā arī terapeitiskās ekvivalences kritērijos (kas rada jautājumu par zāļu terapeitisko efektivitāti), šķiet lietderīgi apsvērt dažādus savstarpējas aizstājamības aspektus.
Pētījuma pierādījumi
pēc bioekvivalences
Parasti bioekvivalences pētījumu rezultātus veselības aprūpes organizācijas izmanto noteikumu izstrādei, taču tie tiek publicēti reti. Parasti šie dati ir brīvi pieejami attiecīgajās tīmekļa vietnēs vai tos var iegūt, izmantojot Informācijas brīvības likumu (ja tie ir ASV pētījumu dati), taču daļēji ierobežota piekļuve joprojām neļauj tos viegli analizēt un pārbaudīt vispārējā zinātnieku aprindās.
Secinājumi par noteiktu zāļu bioekvivalenci galvenokārt balstās uz salīdzinoši nelielu fiksētu devu pētījumu rezultātiem klīniski veseliem brīvprātīgajiem. Līdz ar to šādi pētījumi nesasniedz līdzsvara zāļu koncentrāciju. Bet vairākuma gadījumā hroniskas slimības Lai sasniegtu terapeitisko efektu, ir nepieciešams ne tikai sasniegt šādu zāļu koncentrāciju, bet arī saglabāt to ilgu laiku. Ja pacients saņem uzturošo terapiju, zāļu līmenis asinīs parasti ir augstāks nekā pēc vienas devas lietošanas (dažreiz vairākas reizes). Tādējādi, veicot pētījumus, kuros piedalījās klīniski veseli brīvprātīgie, iegūtie dati neatspoguļo reālās situācijas, kas novērotas klīniskā prakse. Tas var radīt zināmas grūtības, jo ir iespējams, ka uzturošās terapijas laikā zāļu farmakokinētika mainās hipotētiski inertu palīgvielu (palīgvielu) un piemaisījumu ietekmē un/vai aktīvo metabolītu uzkrāšanās rezultātā. Turklāt viendabīgas klīniski veselu brīvprātīgo grupas un pacientu izlases īpašības var atšķirties (pēdējā gadījumā vecāka gadagājuma cilvēki ar dažādām blakusslimībām, kuri lieto dažādus medikamentus hipertensijas un/vai koronārā slimība sirds), un tāpēc datus nevar ekstrapolēt. Zāļu farmakokinētika var mainīties arī sakarā ar fizioloģiskie procesi novecošanās, mijiedarbības rezultātā ar vienlaikus lietotām zālēm un/vai blakusslimību klātbūtnes dēļ. Tāpēc zāļu iedarbību uz veselu cilvēku nevar salīdzināt ar to pašu zāļu iedarbību ikdienas klīniskajā praksē. Tipiski piemēri ir prokaīna hidrohlorīds, kura uzsūkšanās pakāpe klīniski veseliem indivīdiem un pacientiem ar akūta sirdslēkme Miokards statistiski nozīmīgi atšķiras no sugas verapamilu, kas ir bioekvivalents oriģinālajam produktam tikai jauniem un klīniski. veseliem cilvēkiem bet ne gados vecākiem pacientiem.
Turklāt tiek kritizētas arī ekvivalences vērtības no 0,8 līdz 1,25, jo teorētiski salīdzināmo zāļu uzsūkšanās ātrums un/vai apjoms faktiski var atšķirties par 20% (2. att.). Zālēm ar reģistrētu tirdzniecības nosaukumu standarti ir daudz stingrāki (5%), bet zālēm ar šauru terapeitisko indeksu prasības ir vienkāršotas. Smalkas atšķirības biopieejamībā kļūst svarīgas, ja zāles slikti šķīst ūdenī, tām ir nelineāra kinētika un/vai modificētas izdalīšanās profils.
Ir arī fundamentālāka problēma, kas saistīta ar to, ka patiesi bioekvivalentiem medikamentiem ir tāda pati ietekme uz konkrētu pacientu (t.i., tie ir terapeitiski līdzvērtīgi). Taču praksē to nav iespējams noteikt, jo bioekvivalences pētījumos tiek analizētas ģenērisko un oriģinālo produktu vidējās vērtības, atspoguļojot vidējo ekvivalenci biopieejamības ziņā. Tomēr ar to nepietiek, lai spriestu, cik narkotikas ir savstarpēji aizstājamas. Rezultātus, kas iegūti, izmantojot citas pieejas - populāciju vai indivīdu, var uzskatīt par ticamākiem: tie ļauj novērtēt ne tikai vidējo bioekvivalenci, bet arī vienlīdzību biopieejamības sadalījumā subjektu ietvaros un starp tiem. Tomēr regulējošās iestādes nesankcionē alternatīvu pieeju izmantošanu un to ieviešana ir pieļaujama tikai īpašās situācijās.
Normatīvo normu jēdzieni
"terapeitiskā ekvivalence"
Runājot par terapeitisko ekvivalenci, ko nosaka bioekvivalence, jāatzīmē, ka palīgvielu identitāte nav noteikti nepieciešams nosacījums. Tomēr pēdējo sastāvam ir liela nozīme stabilitātes nodrošināšanā un saglabāšanā izskats produktu, un tādēļ atšķirības palīgvielu saturā var izraisīt neatbilstību terapeitiskā darbība un drošības/tolerances profils. Turklāt zāļu tablešu formu glabāšanas laiks ir atkarīgs no to ražošanas procesa īpašībām (kompresijas spiediena līmeņa, rotējošu vai citu iekārtu izmantošanas utt.). Maz ticams, ka lielākajā daļā bioekvivalences pētījumu šie aspekti tiks ņemti vērā.
Ir labi zināms, ka ārstēšanas rezultātu ziņā ne visas vienas terapeitiskās klases zāles ir savstarpēji aizstājamas, un tas var būt saistīts ar vairākiem faktoriem. Vispārējie un oriģinālie produkti šajā gadījumā nav izņēmums. Tādējādi visas antihipertensīvās zāles tiek reģistrētas, pamatojoties uz to, ka tās samazina arteriālais spiediens(ELLE). Paredzams, ka, samazinot asinsspiedienu par noteiktu daudzumu, šīm zālēm būs līdzīga ietekme uz fiksētiem galapunktiem, samazinot (ne)letāla insulta, MI vai sirds mazspējas risku. Bet, ja sugas preparāts satur, piemēram, citu aktīvās sastāvdaļas sāli, tad šis pieņēmums var nebūt pareizs. Tāpēc, lai konstatētu zāļu vielu savstarpējo aizvietojamību, ir pareizāk tās tieši salīdzināt ilgā laika periodā, par primāro beigu punktu uzskatot noteiktu klīnisku notikumu rašanās biežumu. Lai gan tas neattiecas uz visiem ģenēriskajiem medikamentiem, jāuzsver, ka tie, visticamāk, gūs labumu no normatīvajām vadlīnijām attiecībā uz bioloģiski līdzīgām zālēm (t.i., bioloģiskām zālēm, ģenēriskām zālēm un biotehnoloģiju atvasinātām zālēm), nevis pašreizējām vadlīnijām. Saskaņā ar EALS vadlīnijām šīm vielām pirms reģistrācijas farmācijas tirgū ir jāveic (pirms)klīniskie pētījumi.
Aktīvās sastāvdaļas sāls
kā galvenais faktors
Alternatīvos patentēto zāļu sāļus EMA un FDA uzskata par jaunām ķīmiskām vienībām. Un tomēr šādu zāļu reģistrācijas procedūra ir ievērojami vienkāršota, ņemot vērā iepriekšējo (klīnisko) citu sāļu lietošanas pieredzi. Ja ir ticami konstatēts, ka zāļu, kas satur cita veida sāli, aktīvās vielas farmakokinētika, farmakodinamika un/vai toksicitāte nemainās (un šie faktori var ietekmēt zāļu efektivitāti un/vai drošību), tad ir piemērojama saīsinātā iesniegšanas procedūra veidlapā 505b. (2) vai hibrīds NDA.
Apmēram puse no terapeitiskai lietošanai paredzēto zāļu aktīvajām sastāvdaļām ir sāļi (nevis brīvās skābes vai bāzes). Alternatīvu veidu zāļu sāļu sintēze ir metode, kā optimizēt to fizikāli ķīmiskās īpašības – tādas kā šķīdība, higroskopiskums, (termo)stabilitāte, šķīdība, plūstamība, noārdīšanās mehānisms, nemainot struktūru. Bet šīs pašas īpašības nosaka, cik lielā mērā zāles tiek saglabātas organismā, un tāpēc sāls forma var ietekmēt to bioloģiskās īpašības(t.i., farmakokinētika un farmakodinamika), klīniskā efektivitāte. Pašlaik nav uzticamu metožu, kas ļautu precīzi paredzēt, kā sāls veida izmaiņas ietekmēs aktīvās vielas stāvokli.
Lai varētu iesniegt bioekvivalences informāciju saturošu ANDA un iegūt oficiālu reģistrāciju farmācijas tirgū pirms oriģinālā produkta patenta termiņa beigām, farmācijas uzņēmumi, ražojot ģenēriskās zāles, bieži izmanto cita veida sāļus. Šādas ģenēriskās zāles nav automātiski jāuzskata par oriģinālo zāļu farmaceitisku ekvivalentu, drīzāk tās jāuzskata par farmaceitisku alternatīvu, t.i. aktīvās vielas ķīmiskais atvasinājums. No tā loģiski izriet, ka šādu ģenērisko zāļu terapeitisko līdzvērtību nevar spriest tikai, pamatojoties uz bioekvivalences datiem, un to plašai ieviešanai praksē ir nepieciešami papildu preklīniskie un klīniskie pētījumi.
Ietekme uz absorbciju
panesamība un drošība
Vēl viens faktors, kas ietekmē zāļu biopieejamību to šķīdības izmaiņu dēļ, ir polimorfisms ciets. To definē kā vielas spēju saglabāt stingri sakārtotu konformāciju un/vai molekulāro izkārtojumu, kad tā atrodas kristāliskā stāvoklī.
Sāļi atšķiras pēc to šķīdības ūdenī un šķīdināšanas ātruma. Šīs īpašības nosaka zāļu uzsūkšanās pakāpi in vivo un līdz ar to arī tās farmakokinētiku un bioloģiskās īpašības. Tas vēlreiz parāda nepieciešamību veikt bioekvivalences pētījumus, lai gan tajos ne vienmēr tiek ņemti vērā jautājumi par zāļu panesamību un drošību. Piemēram, sāļus veidojošo vielu konjugēti katjoni vai anjoni var reaģēt ar sāļiem, tādējādi radot toksisku efektu. Šie dati tika iegūti preklīniskajos pētījumos ar pravadolīna maleātu, kura nefrotoksicitāte tika pierādīta maleīnskābes veidošanās dēļ. Sāls veida maiņai var būt arī citas neparedzamas sekas. Tādējādi kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi noteiktu al-pre-nolola sāļu lietošanas dēļ, kas tika konstatēti izmēģinājumu dzīvniekiem barības vada testā, ir saistīti ar tā šķīdības palielināšanos. Visbeidzot, tie var tikt arī pārkāpti zāļu mijiedarbība: Konstatēts, ka anestēzijas viela propoksifēna hidrohlorīds destabilizē acetilsalicilskābi.
Ietekme uz stabilitāti
un optimāla rakstīšana
Sāls higroskopiskums un hidrofobitāte daļēji nosaka zāļu aktīvās vielas stabilitāti, īpaši, ja tā ir viegli hidrolizējama. Zemas sāls kušanas temperatūras gadījumā notiek zāļu plastiskā deformācija, kam seko aktīvās vielas sacietēšana vai agregācija. Tā rezultātā zāļu deva vairs nav universāla, un pasliktinās citas cietās zāļu formas īpašības, kas negatīvi ietekmē procesu. rūpnieciskā ražošana.
Bioloģiski aktīvi piemaisījumi
Ķīmiskie piemaisījumi, kas parādās konkrētas zāles sintēzes laikā vai tās nestabilitātes dēļ, tās lietošanas laikā var izraisīt toksiskas parādības. Tāpēc piemaisījumu saturs nedrīkst pārsniegt pieļaujamos standartus, kas noteikti Starptautiskās konferences par cilvēkiem lietojamo zāļu reģistrācijas tehnisko prasību saskaņošanas normatīvajos dokumentos.
Zāļu nestabilitāti sāls formas izmaiņu dēļ var pierādīt, izmantojot amlodipīna maleāta piemēru (3. att.). Atšķirībā no bezilāta (3. att.), maleāts noārdās, kā rezultātā veidojas ķīmiski piemaisījumi. Viena no šādām reakcijām ir amlodipīna primārās amīnu grupas pievienošana nepiesātinātajai maleīnskābei. Šis nevēlama reakcija notiek gan zāļu aktīvās vielas sāls sintēzes stadijā, gan ražošanas un uzglabāšanas procesā gatavie izstrādājumi. Pētot eksperimentālo farmakoloģisko recepšu stabilitāti, tika konstatēts, ka piemaisījumu saturs var sasniegt 2%. Nav skaidrs, vai tam ir kāda klīniska nozīme, taču ir skaidrs, ka šo piemaisījumu bioloģiskā aktivitāte neatbilst amlodipīna īpašībām. Attīrītu (>99%) noārdīšanās produktu (100 nM) ligandu un fermentatīvās analīzes rezultāti liecina plaša spektra to izraisītā molekulārā un audu iedarbība, tostarp izolēta sirds muskuļa kontraktilitātes pasliktināšanās.
Turklāt, veicot augstas izšķirtspējas šķidruma hromatogrāfiju, amlodipīna maleāta sastāvā tika atklāti 6 veidu piemaisījumi daudzumos no 0,43 līdz 1,42%. Amlodipīna maleāta (bet ne bezilāta) tabletēs tika identificēti divi galvenie noārdīšanās produkti, kas vēlreiz apstiprina hipotēzi par šo zāļu savienojumu atšķirīgu stabilitātes profilu. Tādējādi amlodipīna maleātam raksturīgā nestabilitāte, kas izraisa piemaisījumu (t.i., bioloģiski aktīvu noārdīšanās produktu) parādīšanos gatavajā zāļu formā, neļauj runāt par amlodipīna maleīna un bezilāta sāļu līdzvērtību.
Piemaisījumi un noārdīšanās produkti aktīvās sastāvdaļas sāls formas izmaiņu rezultātā var radīt genotoksisku efektu. Nesen komiteja par medicīniskās zāles Priekš klīniska lietošana EALS ir izdevusi atsevišķas vadlīnijas par genotoksiskajiem piemaisījumiem. Tā prezentē vispārējā shēma Un praktiski ieteikumi kā neitralizēt genotoksisko piemaisījumu iedarbību, ko satur zāles, kas sintezētas uz jaunu aktīvo vielu bāzes. ASV, Kanādā un Japānā šādas vadlīnijas nav, un problēmas risinājumi vēl nav atrasti.
Amlodipīna bezilāts un amlodipīna maleāts: īsa informācija
Klīniskie dati par amlodipīna bezilātu
Amlodipīna, dihidropiridīna kalcija antagonista, darbības mehānisms ir gludo muskuļu šūnu atslābināšana asinsvadu siena un perifēro samazināšanās asinsvadu pretestība, kā rezultātā samazinās sistēmiskais asinsspiediens. Sakarā ar spēju izraisīt perifēro un koronārie asinsvadi tas aptur stenokardijas lēkmi, kas daļēji ir saistīta arī ar miokarda skābekļa patēriņa samazināšanos un koronāro asinsvadu tonusa pazemināšanos (t.i., atvieglo to spazmu). Tas viss kopā veicina atveseļošanos koronāro asins plūsmu.
1992. gadā Pfizer izlaida amlodipīna bezilātu tablešu veidā vienu reizi dienā (deva 2,5-5-10 mg), reģistrējot to zem tirdzniecības nosaukumi Norvasc (ASV un lielākā daļa Eiropas valstu), Eastin (Lielbritānija, Īrija) un Amlor (Beļģija, Francija). Indikācijas amlodipīna parakstīšanai ir: arteriālā hipertensija, hroniska stabila stenokardija un vazospastiska stenokardija (Prinzmetal vai variants).
Amlodipīna klīniskais profils tika aktīvi pētīts gan tā attīstības stadijā, gan pēc reģistrācijas. Īpaša uzmanība viņam tika dots farmakoloģiskās īpašības, kā arī ilgtermiņa drošību un efektivitāti (ar fiksēto galapunktu analīzi). Gandrīz visi dati par amlodipīna drošību un efektivitāti attiecas uz tā bezilāta sāli. Nesen pabeigtās metaanalīzes rezultāti liecina, ka kā līdzeklis insulta profilaksei kā viens no sirds un asinsvadu slimības amlodipīna bezilāts ir efektīvāks par citiem antihipertensīvie līdzekļi un placebo (bīstamības koeficients 0,81 p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipīna bezilāts un amlodipīna maleāts
Lielākajā daļā Eiropas valstu amlodipīna patenta termiņš beidzās 2004. gadā, ASV tas tika pagarināts līdz 2007. gadam. Papildus oriģinālajam zīmolam, kas ir aizsargāts ar patentu, daudzās Eiropas valstīs (Vācijā, Zviedrijā, Lielbritānijā u.c.) , Korejā un Dienvidāfrikā ir parādījušās arī ģenēriskās zāles, kuru aktīvā sastāvdaļa ir amlodipīna maleāts. Kopš 2007. gada visā pasaulē ir kļuvušas pieejamas vispārīgas amlodipīna bezilāta versijas.
Maleīnskābes sāli sākotnēji izmantoja amlodipīna ražošanā, bet vēlāk to atteica vairāku iemeslu dēļ, tostarp zāļu vielas raksturīgās nestabilitātes un tablešu veidošanās problēmu dēļ. Jāņem vērā arī informācija par maleīnskābes nefrotoksisko iedarbību uz grauzējiem. Pēc tam citos pētījumos tika apstiprināta gan maleīnskābes, gan pravadolīna maleāta toksiskās iedarbības klātbūtne (skatīt iepriekš). Tādējādi šaubas par amlodipīna maleāta komerciālo recepšu drošumu cilvēkiem nav nepamatotas, kas lika veikt vairākus klīniskos pētījumus pirms tā plašas izmantošanas praksē.
Tikai dažos pētījumos ir salīdzināta amlodipīna maleāta bioekvivalence, un tikai viens ir publicējis rezultātus. Ir brīvi pieejami dati par amlodipīna maleāta efektivitāti un drošību esenciālās hipertensijas, bet ne stabilas stenokardijas gadījumā.
Atklātā, randomizētā, divpakāpju krusteniskā pētījumā, kurā piedalījās 24 klīniski veseli brīvprātīgie (vecumā no 24 līdz 45 gadiem), tika pārbaudīts, vai viena amlodipīna maleāta (Omicron Pharma) deva ir bioekvivalenta Norvasc/amlodipīna besilātam (Pfizer). Tā kā starp šīm vielām nebija statistiski nozīmīgas atšķirības AUC un Cmax izteiksmē un amlodipīna maleāta CI robežas (2. tabula) bija EALS atļautajās robežās (Cmax 0,75-1,33), tika secināts par to bioekvivalenci. . Acīmredzot klīniskajā praksē abi sāļi ir savstarpēji aizstājami, jo amlodipīna maleāta kinētiku asins plazmā nosaka tikai pašas molekulas īpašības. Tomēr Amerikas Savienotajās Valstīs šīs zāļu formas netiks uzskatītas par savstarpēji aizstājamām, jo ​​šeit ir stingrākas prasības zālēm ar lielu mainīgumu.
Ņemot vērā to, ka amlodipīna līdzsvara koncentrācijai asinīs vajadzētu būt daudz augstākai un hipertensijas attīstības iespējamība ir lielāka vecumā (ir pierādīts, ka amlodipīna farmakokinētika šādiem cilvēkiem mainās), ir spēcīgs arguments par nepieciešamību. novērtēt bioekvivalenci pētījumos, kuros iesaistīti gados vecāki pacienti, izrakstot medikamentus vairākās devās.
Amlodipīna besilāta un amlodipīna maleāta efektivitāte un drošība tika analizēta divos daudzcentru randomizētos kontrolētos pētījumos. Pirmais tika veikts 8 nedēļas Dienvidkorejā (n=118), tā mērķis bija Norvasc (Pfizer) un amlodipīna maleāta (ražotājs nav zināms) salīdzinošs pētījums. Otrais pētījums sākās kā dubultmaskēts (3 mēnešus) un pēc tam turpinājās kā atklāts (6 mēnešus); Poļu zinātnieki novērtēja Norvasc (Pfizer) un Tenox (Krka, Slovēnija) 250 cilvēku grupā. Abos pētījumos tika iekļauti pacienti ar 2.-3. pakāpes arteriālo hipertensiju. Sākotnēji uz divām nedēļām tika pārtraukta subjektu iepriekš lietoto medikamentu lietošana, un pēc tam tika nozīmēts amlodipīna bezilāts vai amlodipīna maleāts 5-10 mg devā 1 reizi dienā. Saskaņā ar Korejas pētījuma rezultātiem saskaņā ar iepriekš noteiktu kritēriju (diastoliskā asinsspiediena izmaiņas par 4 mm Hg) amlodipīna maleāta efektivitāte nepārsniedza amlodipīna bezilāta efektivitāti (4. att.). Tomēr šīs vērtības izvēle bija patvaļīga un to neatbalstīja skaidri noteiktas normatīvās normas, un pieejamie epidemioloģiskie dati liecina, ka šādas diastoliskā asinsspiediena svārstības var ietekmēt kardiovaskulāros rezultātus: ja 61 kohortas pētījuma un 147 randomizētu pētījumu rezultāti ir meta- analizējot, izrādās, ka diastoliskā asinsspiediena izmaiņas par 4 mm Hg. izraisa atšķirību saslimstībā ar koronāro sirds slimību par 20% un insultu par 29%. Turklāt terapijas laikā ar amlodipīna bezilātu nedaudz lielāks skaits pacientu spēja kontrolēt asinsspiedienu, salīdzinot ar amlodipīna maleāta lietošanu (attiecīgi 92 un 86%). Par abu zāļu salīdzināmo efektivitāti kā antihipertensīviem kļuva iespējams runāt pēc 3 mēnešiem, kuru laikā Polijā tika veikts pētījums (4.A att.). Lai gan pēdējo 6 mēnešu laikā bija statistiski ticams asinsspiediena paaugstināšanās par 0,9 mm Hg. grupā, kas saņēma amlodipīna maleātu (lpp<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Statistiski nozīmīgu atšķirību trūkums abu pētījumu rezultātos ļāva to autoriem secināt, ka amlodipīna maleātu var uzskatīt par alternatīvu amlodipīna bezilātam. Tomēr nevajadzētu izdarīt pārsteidzīgus vispārinājumus un teikt, ka šīs zāles ir savstarpēji aizstājamas, jo šajos pētījumos nav skaidri definēti iekļaušanas un izslēgšanas kritēriji, izlases apjoms ir ierobežots un nav ilgtermiņa rezultātu (>3 mēneši). Lai runātu par zāļu terapeitisko līdzvērtību to antihipertensīvās iedarbības ziņā, ir nepieciešami vismaz 600 cilvēku kohortās pētījumi, kas ilgst vismaz 6 mēnešus. Ārstēšanas ar antihipertensīviem līdzekļiem galvenais mērķis ir ietekmēt fiksētos galapunktus (ti, samazināt insulta un MI biežumu), tāpēc labākais risinājums, pētot terapeitisko ekvivalenci, ir veikt liela mēroga, garengriezuma klīniskos pētījumus ar tiešu efektu salīdzināšanu. Vienam no šiem ilgtermiņa (aptuveni 4,4 gadus) pētījumiem bija randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts dizains. Taču publicētajā ziņojumā ir ietverti dati tikai par galveno kardiovaskulāro notikumu kumulatīvo biežumu visās antihipertensīvās terapijas grupās, salīdzinot ar placebo, kas izslēdz iespēju neatkarīgi novērtēt amlodipīna maleātu. Ir arī jānosaka, vai amlodipīna maleāts ir terapeitiski līdzvērtīgs amlodipīna bezilātam kā antianginālam līdzeklim.
Secinājums
Neskatoties uz to, ka tādu jēdzienu kā bioekvivalence un terapeitiskā ekvivalence terminoloģija tika definēta pirms vairākiem gadu desmitiem, joprojām notiek diskusijas par ģenērisko un oriģinālo zāļu savstarpēju aizstājamību. Bioekvivalence, kā norāda Eiropas un Amerikas eksperti, nozīmē, bet negarantē terapeitiskās ekvivalences esamību. Tam var būt vairāki iemesli, tostarp: ar bioekvivalences atšķirībām, kas atļautas ģenēriskām zālēm un dominējošais šo zāļu novērtējums tikai īstermiņa pētījumos, kuros iesaistīts neliels skaits jaunu un klīniski veselu indivīdu. Vēl svarīgāk ir tas, ka datu trūkums no klīniskiem pētījumiem ar fiksētiem galapunktiem, kas pierādītu ģenērisko zāļu ilgtermiņa efektivitāti un drošību, liek apšaubīt pašreizējo kritēriju atbilstību kopumā, jo pacients ir pakļauts zināmam riskam.
Lai gan ģenēriskajiem un oriģinālajiem medikamentiem ir jāsatur vienas un tās pašas aktīvās sastāvdaļas, tiem ir jābūt vienādam ievadīšanas veidam, vienāds stiprums, kvalitāte, tīrības pakāpe un farmakoloģiskā identitāte, tās var atšķirties, piemēram, pēc piemaisījumu sastāva, kam jābūt inertam, bet tā nav obligāti. Turklāt, neskatoties uz iespēju iesniegt vienkāršotu pieteikumu tāda medikamenta reģistrācijai, kas satur atšķirīgu sāls formu, sāls veida maiņa var ietekmēt zāļu profilu, par ko liecina daudzi novērojumi (piemēram, oriģinālā zīmola amlodipīna bezilāts un vispārējais amlodipīna maleāts). Lai gan ir pierādīts, ka abi preparāti pēc definīcijas ir bioekvivalenti, līdz šim tie nav tieši salīdzināti reālos klīniskos apstākļos ilgtermiņā. Turklāt jāizvairās no nepamatotas amlodipīna maleāta parakstīšanas, jo dzīvniekiem ir (potenciāla) maleīnskābes/maleātu nefrotoksicitāte un/vai zāļu bioloģiski aktīvo piemaisījumu klātbūtne, kas rodas aktīvās vielas iznīcināšanas vai citu procesu rezultātā. Ir jāveic vairāki pētījumi, lai ar pilnīgu pārliecību runātu par amlodipīna bezilāta un maleīnskābes sāļu terapeitisko savstarpējo aizstājamību.

* Norvasc, Istin un Amlor ir reģistrēta tirdzniecība
Pfizer zīmolu nosaukumi

Abstract sagatavoja Ph.D. E.B. Tretiaks
pamatojoties uz materiāliem no raksta P.A. Meredita
"Iespējamās bažas par ģenērisko aizstāšanu: bioekvivalence pret terapeitisko ekvivalenci
dažādu amlodipīna sāļu formu
Pašreizējais medicīniskais pētījums un atzinums 2009;
Vol. 25, Nr. 9: 2179-2189

Literatūra
1. Genazzani AA, Pattarino F. Grūtības identisku zāļu ražošanā no farmācijas tehnoloģijas viedokļa. Drugs R D 2008;9:65-72.
2. Pasaules Veselības organizācija. Pieejams: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), Zāļu novērtēšanas un izpētes centrs (CDER), Orange Book — Apstiprinātie zāļu produkti ar terapeitiskās ekvivalences novērtējumiem, 2008. gada 28. izlaidums. Pieejams: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Eiropas Zāļu aģentūra (EMEA), Patentēto zāļu komiteja (CPMP), Piezīme norādījumiem par biopieejamības un bioekvivalences izpēti, CPMP/EWP/QWP/1401/98, 2001. gada jūlijs.
5. ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), Zāļu novērtēšanas un izpētes centrs (CDER), Vadlīnijas nozarei: Biopieejamības un bioekvivalences pētījumi perorāli lietojamiem medikamentiem — vispārīgi apsvērumi, 2003. gada marts.
6. Meredita PA, unikālais Adalatas stāsts – nifedipīna kuņģa-zarnu trakta terapijas sistēma. Eiropas sirds un asinsvadu slimības 2007; 1. izdevums, 2007. gada jūlijs. Pieejams: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Ģenēriskā aizstāšana: dažādu sāļus saturošu zāļu lietošana un ietekme uz drošību un iedarbīgumu. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH u.c. Farmaceitiskie piemaisījumi: regulējuma perspektīva saīsinātiem jauniem zāļu lietojumiem. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R u.c. Biopieejamība un bioekvivalence: FDA reglamentējošais pārskats. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Bioekvivalences pētījumu starptautiskā saskaņošana un kopīgas problēmas. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalence un citi neatrisināti jautājumi ģenērisko zāļu aizstāšanā. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Dīdžejs Birkets. Ģenērija - vienāda vai nē? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Vai vispārēju zāļu izrakstīšana ir pieņemama epilepsijas gadījumā? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. Eiropas Zāļu aģentūra (EMEA), CPMP efektivitātes darba grupas Farmakokinētikas terapeitiskā apakšgrupa (EWP-PK), 2006. gada jūlijs. Pieejams: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Ļoti mainīgu zāļu un zāļu produktu bioekvivalence. Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43:485-98.
16.ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), ģenērisko zāļu terapeitiskā ekvivalence: vēstule veselības aprūpes speciālistiem, 1998. gada janvāris. Pieejams: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E u.c. Vienas devas, randomizēts, krustenisks amlodipīna maleāta un amlodipīna bezilāta bioekvivalences pētījums veseliem brīvprātīgajiem. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH u.c. Antihipertensīvās atbildes reakcijas uz amlodipīnu farmakodinamiskā modelēšana. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19. Meredita PA. Ģenēriskās zāles. Terapeitiskā līdzvērtība. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Ģenēriskā verapamila seruma koncentrācijas un atbildes reakcijas atšķirības gados vecākiem cilvēkiem. Farmakoterapija 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. Ģenērisko un zīmolvārdu psihoaktīvo zāļu bioekvivalence un terapeitiskā efektivitāte. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Jauni bioekvivalences pētījumi: individuālā bioekvivalence un populācijas bioekvivalence. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Čens ML, Lesko LJ. Pārskatīta individuālā bioekvivalence. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Ģenēriskās un zīmolu zāles. Vai pirms tirdzniecības atļaujas piešķiršanas ir pietiekami ņemti vērā dažādi kritēriji? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Vai visas šīs klases narkotikas ir savstarpēji aizstājamas? In: Evaluating Clinical Research: Viss, kas mirdz, nav zelts. Ņujorka: Springer, 2007: 115-19.
26. Wiecek A, Mihail A. Eiropas normatīvās vadlīnijas biolīdzīgajiem līdzekļiem. Nephrol Dial Transplant 2006;21 (Suppl 5): v17-20.
27. Davies G. Mainot sāli, mainot zāles. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frenks RG. Pašreizējais ģenērisko zāļu regulējums. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorphism in generic drug product development. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everetts RM, Deskotess G., Rolins M. u.c. Pravadolīna maleāta (WIN 48098-6) nefrotoksicitāte suņiem: pierādījumi par maleīnskābes izraisītu akūtu tubulāru nekrozi. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. Barības vada čūlas un dažādu alprenolola sāļu līmenis plazmā: iespējamā ietekme uz klīniku. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32.ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), Zāļu novērtēšanas un izpētes centrs (CDER), Vadlīnijas nozarei: Q3A piemaisījumi jaunās zāļu vielās, 2008. gada jūnijs.
33.ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), Zāļu novērtēšanas un izpētes centrs (CDER), Vadlīnijas nozarei: Q3B(R2) piemaisījumi jaunos zāļu produktos, 2006. gada jūlijs.
34. Amlodipine Citizen Petition, ko iesniedza Pfizer Inc. Pieejams: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J u.c. Amlodipīna maleāta iespējamo piemaisījumu identificēšana un raksturojums. J Pharm Biomed Anal 2006; 40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J u.c. Šķidruma hromatogrāfijas divdimensiju kodolmagnētiskās rezonanses spektroskopijas pielietojums, izmantojot pirmskoncentrācijas kolonnas uztveršanu un šķidruma hromatogrāfijas masas spektrometriju, lai identificētu noārdīšanās produktus komerciālās amlodipīna maleāta tabletēs. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Eiropas Zāļu aģentūra (EMEA), Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (CHMP), Vadlīnijas par genotoksisko piemaisījumu robežvērtībām, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, Londona 2006. gads.
38. Mērdoks D, Heel RC. Amlodipīns. Pārskats par tā farmakodinamiskajām un farmakokinētiskajām īpašībām un terapeitisko lietošanu sirds un asinsvadu slimību ārstēšanā. Drugs 1991;41:478-505.
39. Norvasc. Uzņēmums Pfizer Inc. Pieejams: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipīns: jauns kalcija antagonists. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Taisnība. Uzņēmums Pfizer Inc. Pieejams: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Uzņēmums Pfizer Inc. Pieejams: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS u.c. Insulta un miokarda infarkta profilakse ar amlodipīna un angiotenzīna receptoru blokatoriem: kvantitatīvs pārskats. Hipertensija 2007;50:181-8.
44. Dati lietā. Uzņēmums Pfizer Inc.
45. Eiropas Zāļu aģentūra (EMEA), Patentēto zāļu komiteja (CPMP), Atzinums pēc 29. panta nosūtīšanas: Amlovita. Londona, 2004. gada 26. aprīlis. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​Eiropas Zāļu aģentūra (EMEA), Patentēto zāļu komiteja (CPMP), Atzinums pēc 29. panta nosūtīšanas: Talam. Londona, 2004. gada 27. aprīlis. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J u.c. Daudzcentru, 8 nedēļu, paralēlu grupu, randomizēta, dubultmaskēta, dubultfiktīva, III fāzes klīniskā pētījuma rezultāti, lai novērtētu amlodipīna maleāta un amlodipīna bezilāta efektivitāti un panesamību korejiešu pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu hipertensiju. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Dienvidāfrikā pieejams jauns amlodipīna (Amloc) produkts. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J u.c. ASV patenta pieteikuma publikācija, US 2005/0019395 A1, 2005. gada 27. janvāris.
50. Harisons HE, Harisons HC. Nieru glikozūrijas, fosfatūrijas un aminoacidūrijas eksperimentāla ražošana, injicējot maleīnskābi. Zinātne 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria, ko izraisa maleīnskābe. III. Sulfhidrila savienojumu iedarbība. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M u.c. Maleāta nefrotoksicitāte: traumu mehānismi un korelē ar išēmisku/hipoksisku tubulāro šūnu nāvi. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53. Makowiecka-Cies?la M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Deviņu mēnešu amlodipīna maleāta un amlodipīna bezilāta terapijas novērošana pacientiem ar esenciālo hipertensiju: ​​vai sāls formai ir nozīme? Arteriālā hipertensija 2005; 9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL, et al. Vienreizējas perorālas amlodipīna devas izvietojuma salīdzinājums jauniem un gados vecākiem cilvēkiem. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Amlodipīna, ilgstošas ​​​​darbības dihidropiridīna kalcija antagonista, ietekme novecošanas hipertensijā: farmakodinamika saistībā ar izvietojumu. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F u.c. Angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitori un kalcija kanālu blokatori koronāro sirds slimību un insultu profilaksei. Hipertensija. 2005; 46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK u.c. Kombinētā terapija pret monoterapiju asinsspiediena pazemināšanā: metaanalīze par 11 000 dalībniekiem no 42 pētījumiem. Am J Med 2009; 122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ u.c. Vieglas hipertensijas ārstēšanas pētījums. Gala rezultāti. JAMA 1993;270:713-24.
59.ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), Veselības un cilvēku pakalpojumu departaments, Pārtikas un zāļu administrācijas Zāļu novērtēšanas un izpētes centrs (CDER), Bioloģijas novērtēšanas un izpētes centrs (CBER): Vadlīnijas nozarei: populācijas farmakokinētika, 1999. gada februāris. Pieejams vietnē: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

AKTUĀLA TĒMA

ĢENĒRISKO ZĀĻU EVIVALENCE: FARMACEITISKIE ASPEKTI

A. P. Arzamascevs, V. L. Dorofejevs

Nosaukta Maskavas Medicīnas akadēmija. I. M. Sečenova

IZŠĶĪDĪŠANAS TESTS

Farmakokinētiskie testi ir diezgan dārgi un laikietilpīgi. Tāpēc pēdējos gados ir aktīvi apspriests jautājums par farmakopejas analīzē labi zināmā “šķīdināšanas” testa piemērojamību ģenērisko zāļu bioekvivalences noteikšanai.

Protams, pastāv korelācijas problēma starp veikto eksperimentu rezultātiem iekšā vitro Un iekšā vivo, jo šādu korelāciju ne vienmēr ir iespējams noteikt. Turklāt, neskatoties uz acīmredzamajām izlaišanas ātruma atšķirībām iekšā vitro, būtiskas biopieejamības atšķirības var netikt konstatētas, un otrādi – vieni un tie paši šķīdināšanas testa rādītāji ne vienmēr nosaka ģenērisko zāļu bioekvivalenci. Tomēr ir zināms, ka zāļu terapeitiskās neekvivalences gadījumā bieži vien atšķiras aktīvās vielas izdalīšanās ātrums no zāļu formas, kas liek izmantot “šķīdināšanas” testu kā alternatīvu. farmakokinētiskie testi.

Cietai perorālai lietošanai zāļu formas(tabletes, dražejas, kapsulas, granulas) “šķīšanas” tests ir viens no svarīgākajiem kvalitātes kritērijiem. Faktiski tā izmantošana narkotiku analīzē

AKTUĀLA TĒMA

narkotiku un tiek mēģināts ieviest ND testu, kas kopā ar farmaceitiskās ekvivalences novērtējumu ļautu vismaz aptuveni novērtēt bioekvivalenci.

Ir zināms, ka divas faktoru grupas ietekmē zāļu izdalīšanos no narkotikām.

1. Vielu fizikāli ķīmiskās īpašības
cijas.

1. 
   Vielas šķīdība.
2. 
   Vielas daļiņu izmērs.
3. 
   Vielas kristāliskais stāvoklis.

2. No narkotikām atkarīgi faktori
veidlapas.

1. 
   Ražošanas tehnoloģija.
2. 
   Palīgvielas.

ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes (FDA) vadlīnijās 6 nozarei par šķīdināšanas testu un PVO dokumentos izmantota 1995. gadā ierosinātā zāļu biofarmaceitiskā klasifikācija. Šīs klasifikācijas pamatā ir divas svarīgas zāļu vielas īpašības: šķīdība un uzsūkšanās kuņģa-zarnu traktā. Tiek pieņemts, ka viela ir “labi šķīstoša”, ja maksimālā (tirgū pieejamā) aktīvās vielas deva izšķīst 250 ml buferšķīduma 37 ± 1 °C temperatūrā un pH vērtībās 1,2-6,8. Vielu uzskata arī par “labi absorbētu”, ja no kuņģa-zarnu trakta uzsūcas vismaz 85% devas, ko novērtē pēc masas bilances vai salīdzinot ar intravenozu ievadīšanu.

Saskaņā ar šiem kritērijiem izšķir 4 vielu grupas:

1. 
   Tie labi šķīst un labi uzsūcas.
2. 
   Tie slikti šķīst un labi uzsūcas.
3. 
   Tie labi šķīst un slikti uzsūcas.
4. 
   Tie slikti šķīst un slikti uzsūcas.

4. grupas zālēm vēlams lietot parenterālus ievadīšanas veidus.

2. grupas zāles ir klasiski objekti pētījumiem, izmantojot “šķīdināšanas” testu, jo tieši tiem ražošanas tehnoloģijai ir vislielākā nozīme: vielas daļiņu izmēram, tās kristāliskajam stāvoklim, zāļu formas veidam un īpašībām. .

6 www. fda. gov.

Tajā pašā laikā rodas jautājums par nepieciešamību izmantot “šķīšanas” testu 1. un 3. grupas vielām. Zāļu formas īpašības, daļiņu izmērs un vielas kristāliskais stāvoklis šajā gadījumā būtiski neietekmē aktīvās vielas izdalīšanos. Turklāt 1. grupā “šaurās vietas” vispār nav. Tomēr FDA šajā gadījumā norāda, ka testu ir vērts veikt, un, ja aktīvā viela 15 minūtēs izdalās vismaz par 85%, mēs varam teikt, ka izšķīšana neietekmē biopieejamību, jo noteicošais faktors šajā gadījumā būs būt kuņģa iztukšošanās ātrumam.

Par testu korelāciju iekšā vivo Un iekšā vitro FDA norāda, ka šāda korelācija, visticamāk, tiks konstatēta 2. grupai un retāk tiks konstatēta 1. un 3. grupai.

Tālāk rodas šāds jautājums: vai ZD ietvaros veiktie šķīdināšanas testi ir pietiekami, lai, pamatojoties uz to rezultātiem, varētu izdarīt secinājumu par bioekvivalenci? Zāļu novērtējums ar “šķīšanas” testu farmakopejas analīzē tiek veikts vienā laika posmā. Parasti tas ir 45 minūtes, ja vien konkrētām zālēm ND nav īpaši norādīts citādi. Vairāki autori ir parādījuši, ka vispārējiem salīdzinājumiem nepietiek ar viena punkta analīzi. Šāda analīze sniedz tikai aptuvenu priekšstatu par aktīvās vielas izdalīšanās pakāpi. Turklāt katrs ražotājs saskaņā ar vispārīgajām farmakopejas prasībām var brīvi izvēlēties šķīdināšanas vidi un maisītāja vai groza rotācijas ātrumu. Un, ja viņam neizdodas ražot augstas kvalitātes ģenērisko (bioekvivalentu oriģinālajam medikamentam), viņš var vienkārši palielināt maisīšanas ātrumu, lai sasniegtu bēdīgi slaveno 70% izšķīšanu 45 minūtēs.

Tāpēc, izmantojot šķīdināšanas testu, lai novērtētu bioekvivalenci, ir jāiegūst vairāki laika punkti, no kuriem tiek veidota izdalīšanās līkne, un testa zāles un atsauces zāles jāpārbauda vienādos apstākļos. PVO ieteikumi liecina, ka dažos gadījumos pārbaudāmo un oriģinālo zāļu šķīdināšanas profilu salīdzinājums var kalpot par pamatu secinājumam par to bioekvivalenci.

Cits jautājums: kad var ierobežot sevi, lai noteiktu bioekvivalenci?

VEDOMOSTI NC ESMP, 1, 2007

"izšķīšanas" tests? PVO iesaka, pirmkārt, koncentrēties uz šķīdināšanas ātrumu: farmakokinētikas pētījumus var izlaist, ja zāles no zāļu formas izdalās ļoti ātri (vismaz 85% 15 minūtēs) vai ātri (vismaz 85% 30 minūtēs). Otrkārt, ir jāpierāda arī testa un oriģinālo zāļu izdalīšanās profilu līdzība (izņemot gadījumu "vismaz 85% 15 minūtēs" - skatīt zemāk).

Farmakokinētikas pētījumos līknei jābūt vismaz 2 punktiem koncentrācijas palielināšanās fāzei un vismaz 5 koncentrācijas samazināšanās fāzei. Izšķīdināšanas līknē koncentrācija tikai palielinās, tāpēc punktu skaits jāizvēlas atkarībā no tā, kādas zāles tiek analizētas un kādas zāles tās satur. 1. un 3. grupas zālēm FDA iesaka ņemt paraugus ik pēc 5 līdz 10 minūtēm. Tas nozīmē, ka, analizējot zāles ar nemodificētu izdalīšanos 60-70 minūšu laikā, izšķīdināšanas līknē jābūt vismaz 6 punktiem. Lai salīdzinātu abus šķīdināšanas profilus, ir jāanalizē 12 vienības testa produkta un 12 vienības sākotnējās zāles.

Lai salīdzinātu izdalīšanās profilus, FDA iesaka cita starpā izmantot no modeļa neatkarīgu metodi, aprēķinot divus parametrus: atšķirības koeficientu (/,) un līdzības koeficientu. (f 2 ) .

Atšķirības koeficients parāda atšķirību starp līknēm procentos un tiek aprēķināts, izmantojot šādu formulu:

I IVC

X 100,

A= L

Z*r

Kur: P - laika punktu skaits, R t - punktā t, %;

T t - punktā t, %.

Līdzības koeficients attiecīgi novērtē divu līkņu līdzību procentos un aprēķina, izmantojot formulu:

/, = 50 x l g

t = 1

Tiek uzskatīts, ka starp līknēm nav atšķirības, ja:

• 
  starpības koeficients ņem vērtības no 0 līdz 15;
• 
  Līdzības koeficients ņem vērtības no 50 līdz 100.

Šajā gadījumā ir jāievēro šādi nosacījumi:

• 
  vērā ņemamo laika punktu skaitam jābūt vismaz 3;
• 
  abu zāļu pārbaudes apstākļiem jābūt vienādiem, un paraugu ņemšana jāveic ar vienādiem laika intervāliem;
• 
  pēc abu zāļu 85% izdalīšanās līmeņa sasniegšanas var ņemt vērā visus punktus līdz šim līmenim un vienu nākamo punktu;
• 
  variācijas koeficientam pirmajā laika punktā jābūt ne vairāk kā 20%, bet nākamajiem - ne vairāk kā 10%.

PVO iesaka izmantot tikai līdzības koeficientu, lai salīdzinātu izdalīšanās profilus. Tas pats parametrs ir apskatīts vadlīnijās. Dokumentos arī norādīts, ka, ja 85% vai vairāk zāļu nonāk šķīdumā 15 minūšu laikā, tad šķīdināšanas kinētika tiek uzskatīta par līdzvērtīgu bez matemātiska novērtējuma.

Zāļu ievadīšanas ceļi ļauj pietuvoties tāda jēdziena definīcijai kā bioekvivalence. Ir jēga to noteikt tikai zālēm, kurām ir sistēmiska iedarbība. Bioekvivalences problēma ir cieši saistīta ar ģenērisko zāļu parādīšanos. Kā liecina daudzu valstu farmācijas tirgus analīze, būtisku apgrozījuma daļu veido nevis oriģinālie produkti, bet gan to lētākas kopijas vai analogi (tā sauktās ģenēriskās formas jeb ģenēriskās zāles). ASV ģenēriskās zāles veido vairāk nekā 12% no zāļu pārdošanas apjoma, Rietumeiropas valstīs šis rādītājs svārstās no 30 līdz 60%, Krievijā - līdz 90%83.
Par vienu no pirmajiem likumiem, kas regulē ģenērisko zāļu ražošanu, var uzskatīt 1938. gadā ASV pieņemto likumu53. Pirmā modernā šī termina definīcija tika piedāvāta Francijā 1986. gadā. Ģenēriskās zāles tika saprastas kā “oriģinālo zāļu kopijas, kuru ražošana un tirdzniecība ir iespējama pēc patenta, kas aizsargā inovatīvo medikamentu, termiņa beigām”84. Vēlāk tika ieviests precizējums: “Konkrēta ražotāja medikaments, kas pēc būtības ir līdzīgs oriģinālajam produktam, uzrādīts tādā pašā zāļu formā un ar tādu pašu aktīvo vielu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu un bioekvivalenci kā oriģinālajam produktam”85.
Tomēr ir acīmredzams, ka šīs prasības dažos gadījumos var būt nepietiekamas, lai noteiktu divu zāļu terapeitisko ekvivalenci.
Viena no izplatītākajām jēdziena “ģenērisks” definīcijām ir tāda, ka tās ir zāles, kas reģistrētas, pamatojoties uz nepilnīgu dokumentāciju (reģistrācijas dokumentu kopu). Citiem vārdiem sakot, pasaules praksē ģenēriskās zāles lielākajā daļā gadījumu klīnikā netiek pārbaudītas. Nesenā pagātnē atļauja to lietošanai tika veikta, pamatojoties uz pieņēmumu: "Ja reproducētās zāles sastāvs un zāļu forma ir ļoti līdzīga oriģinālam, tad arī terapeitiskajām īpašībām jābūt līdzīgām." Tomēr laika gaitā prasības, kas saistītas ar ģenērisko zāļu terapeitiskās līdzvērtības apstiprināšanu ar to novatoriskajiem analogiem, ir kļuvušas stingrākas, t.i. zāles, kurām ir veikta klīniska pārbaude. Izšķir šādus līdzvērtības veidus:

• Farmaceitiskā - oriģinālo zāļu sastāva un zāļu formas pilnīga reproducēšana ar ģenērisku medikamentu. Turklāt zālēm, kurām ir farmaceitiskā ekvivalence, var būt atšķirīga biopieejamība, t.i. terapeitiskie efekti.
• Farmakokinētika (bioekvivalence) - farmakokinētisko parametru līdzība.

• Terapeitiskā - ģenērisko zāļu efektivitāte un drošība farmakoterapijā ir līdzīga oriģinālajām zālēm.

Terminu “bioekvivalence” visplašāk izmanto, lai noteiktu ģenērisko zāļu līdzību oriģinālajām zālēm. Bioekvivalences noteikšanas nozīme ir saistīta ar šādiem apsvērumiem86:

• Oriģinālie medikamenti, ko ražo labi pazīstami farmācijas uzņēmumi, tiek ražoti saskaņā ar Labas medicīnas prakses (GMP) prasībām; tiem parasti ir veikti plaši klīniskie pētījumi. Ģenērisko zāļu atbilstību LRP prasībām var būt grūti noteikt, un šo zāļu klīniskie pētījumi ir reti.
• Ģenērisko zāļu izejvielu izmaksas ir aptuveni 50% no ražošanas izmaksām, kas var mudināt negodīgus ražotājus meklēt lētākas (un zemākas kvalitātes) izejvielas. Papildu materiālu izmaksas ģenērisko zāļu ražošanā var būt saistītas ar ģeogrāfisko attālumu no augstas kvalitātes izejvielu ražotājiem.
• Veidojot ģenēriskās zāles, ir nepieciešams saglabāt oriģinālo palīgvielu sastāvu, kas tomēr ne vienmēr ir zināms. Ģenērisko zāļu palīgvielu lietošana tiek regulēta, pamatojoties uz Pasaules Veselības organizācijas ieteikumiem87, 88.

Neatkarīgi no ražotāja vispārīgajām veidlapām ir jāpiemēro šādas prasības tāpat kā oriģinālajiem izstrādājumiem:

• kvalitāte;
• efektivitāte;
• drošību.

Ja tiek iegūti pozitīvi bioekvivalences rezultāti, tiek uzskatīts, ka plaši klīniskie pētījumi nav nepieciešami, jo ģenērisko zāļu aktīvās sastāvdaļas terapeitiskais efekts ir zināms un atbilst oriģinālo zāļu iedarbībai89. Bioekvivalences pētījums ļauj “vienlīdzināt tiesības” uz oriģinālu dārgu farmaceitisko produktu un lētu ģenērisko medikamentu90.
Jāpiebilst, ka šobrīd pastāv dažādas metodes zāļu bioekvivalences noteikšanai, ko izstrādājusi Krievijas Federācijas Veselības ministrijas Farmakoloģiskā komiteja91, ASV FDA92, Pasaules Veselības organizācija, Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra93, kā arī citus starptautiskus un nacionālus dokumentus.
Saskaņā ar Krievijas Veselības ministrijas Farmakoloģiskās komitejas prasībām "divas zāles ir bioekvivalentas, ja tās nodrošina vienādu zāļu biopieejamību". Līdzīgas prasības izvirza Skandināvijas Medicīnas padome94. Acīmredzot tāds

formulējums nav pietiekams, jo tajā nav ņemts vērā laiks līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai vai zāļu eliminācijas ātrums. PVO ir devusi stingrāku definīciju: “Divi farmaceitiskie produkti ir bioekvivalenti, ja tie ir farmaceitiski līdzvērtīgi un to biopieejamības parametri (pieejamības ātrums un pakāpe) pēc ievadīšanas vienā un tajā pašā molārā devā ir tik līdzīgi, ka to iedarbība var tikt samazināta. sagaidāms, ka tas būs būtībā tāds pats. Līdzīgas prasības nosaka FDA, bioekvivalenci pārbaudot, izmantojot ne-modeļa metodi tieši no farmakokinētikas līknēm (1.31. att.); Tiek ņemti vērā šādi parametri95:

• AUC0-t ir laukums zem farmakokinētiskās līknes no farmakoloģisko zāļu ievadīšanas brīža līdz laikam t;
• AUC0-™ - laukums zem farmakokinētiskās līknes no farmakoloģisko zāļu ievadīšanas brīža līdz brīdim

(bezgalība);

• maksimālās koncentrācijas St vērtība,^ un tās sasniegšanas laiks T^^;
• biopieejamība, ko aprēķina kā laukumu attiecību zem farmakokinētiskajām līknēm (sk. 1.9. att.).

Rīsi. 1.31. Oriģinālo zāļu (1) un ģenērisko (2) bioekvivalentu (a) un nebioekvivalentu (b) farmakokinētikas līkņu piemēri
Kā izriet no iepriekš minētajām prasībām, tiek ņemta vērā ne tikai farmakoloģisko zāļu uzņemšana, bet arī izdalīšanās.
FDA bioekvivalences vadlīnijās liels uzsvars tiek likts uz pētījuma plānošanu. Dizains tiek veikts dubultmaskētā, pāru salīdzinājuma AB/BA krosovera dizainā. Tiek pētīta gan vienas zāļu injekcijas, gan ilgstošas ​​terapijas ietekme.
PVO vadlīnijās līdzīgu zāļu, kas pieejamas no dažādiem avotiem (tā dēvētajām vairāku avotu zālēm) savstarpējas aizvietojamības noteikšanai, norādīts, ka bioekvivalence visbiežāk tiek izmantota, lai apstiprinātu terapeitisko ekvivalenci. Tajā pašā laikā ir iespējamas arī citas pieejas.

Jā. Jo īpaši tas var ietvert farmakodinamisko īpašību salīdzinošu noteikšanu (t.i., farmakoloģiskās īpašības, piemēram, zīlītes paplašināšanos, sirdsdarbības ātruma vai asinsspiediena izmaiņas), ierobežotus salīdzinošus klīniskos pētījumus, in vitro testus, piemēram, zāļu formas šķīdības noteikšanu ( šķīdināšanas tests), tostarp šķīdības profila veidā, kas noteikts vairākos punktos. Tomēr in vitro un in vivo iegūto rezultātu konsekvenci mazākā mērā nosaka zāļu šķīdība ūdenī un lielākā mērā to caurlaidība caur tievās zarnas sieniņu (1.22. tabula), tāpēc pastāv 1.22. “zelta standarts” vielām, kuru caurlaidība ir labi pētīta (1.23. tabula).
1.22. tabula. Biofarmaceitisko parametru korelācija in vitro un in vivo eksperimentos zālēm ar tūlītēju aktīvās vielas izdalīšanos

Klase narkotikas	Šķīdība	Caurlaidība	In vitro un in vivo parametru korelācija
es	Augsts	Augsts	Pastāv, ja šķīdināšanas ātrums ir mazāks par kuņģa izdalīšanās ātrumu, pretējā gadījumā korelācija ir maza vai vispār nav
II	Zems	Augsts	Pastāv, ja in vitro un in vivo šķīdināšanas ātrums ir vienāds, ar nosacījumu, ka deva nav pārāk liela
III	Augsts	Zems	Korelāciju nosaka absorbcija (caurlaidība), neliela vai vispār nav korelācijas ar šķīdību
IV	Zems	Zems	Vāja korelācija vai tās nav

1.23. tabula. Ieteicamie marķieri ģenērisko zāļu aktīvo komponentu caurlaidības klasificēšanai
Marķieris	Caurlaidība	Piezīmes
a-metildopa	Zems	Aminoskābju transportētājs
Antipirīns	Augsts	Caurlaidības marķieris
Atenolols	Zems	Starpšūnu caurlaidības standarts
Verapamils	Augsts	-
Hipotiazīds	Zems	IV klase (1.22. tabula)
Karbamazepīns	Augsts	-
Ketoprofēns	Augsts	-
Kofeīns	Augsts	-
Mannīts	Augsts	Caurlaidības robežzīme
Metoprolols	Augsts	Iekšējais standarts no zemas līdz augstai caurlaidībai
Naproksēns	Augsts	-
Polietilēnglikols	Zema (molekulmasa no 4000) līdz augsta (molekulmasa no 400)	Var izmantot kā neabsorbējamu marķieri

1.23. tabula. Beigas

Caurlaidība

Propanolols

Iekšējais standarts

Teofilīns

IV klase (1.22. tabula)

Īpaši pierādījumi par terapeitisko līdzvērtību nav nepieciešami, ja visas ķīmiskās (piemēram, piemaisījumu profils), farmaceitiskās (piemēram, stabilitātes) un ražošanas īpašības atbilst izvēlētā atsauces standarta īpašībām. Citiem vārdiem sakot, tiek uzskatīts, ka tehnisko parametru atbilstība pati par sevi garantē terapeitisko līdzvērtību.
Ņemiet vērā, ka mēs runājam par salīdzinošiem testiem ar zālēm, kuru terapeitiskā vērtība tiek uzskatīta par pierādītu. Šajā sakarā rodas jautājums par atsauces zāļu, citādi standarta vai “salīdzinājuma” izvēli PVO terminoloģijā. Ir vispāratzīts, ka ģenērisko zāļu bioekvivalence ir jāsalīdzina ar oriģinālo produktu. Tomēr problēma ir tā, ka ilgstoši ieviestajām zālēm var būt grūti noteikt, kurš “zīmols” pirmais ienāca pasaules tirgū. Dažos gadījumos inovatīvās zāles ir zināmas, taču tās vairs nav ražotas, un tāpēc to paraugi faktiski nav pieejami lietošanai salīdzinošajos pētījumos. Šai situācijai var būt vairāki iemesli: patentu pārdošana vai apmaiņa, farmācijas uzņēmumu apvienošanās, neformālas vienošanās starp uzņēmumiem par tirgus segmentu sadali utt.
Ņemot to vērā, standartu atlasē tiek plaši izmantotas alternatīvas pieejas. Viņi bieži koncentrējas uz noteiktas sērijas zālēm, kas bija pirmās, kas reģistrētas jebkurā valstī (nevis pasaulē), vai analogu, kas saņēmis visplašāko atzinību ārstu un pacientu vidū (tā sauktais tirgus līderis). ). Ir skaidrs, ka, izmantojot šo pieeju, standartu izvēle dažādās valstīs var būt atšķirīga. Turklāt gan pirmās reģistrētās zāles, gan tirgus līderis konkrētajā valstī paši var būt ģenēriskās zāles. Īpaši šī situācija ir raksturīga bijušajām sociālistiskajām valstīm. Šajos gadījumos jaunu ģenērisko zāļu reģistrācija atgādina fotokopēšanu no kopijām, kas, kā zināms, noved pie oriģinālam arvien mazāk līdzīgu tekstu vai zīmējumu parādīšanās. Pamatojoties uz šiem apsvērumiem, PVO ir paveikts liels darbs, lai identificētu oriģinālos produktus, kurus var izmantot kā “zelta standartu” bioekvivalences noteikšanai61,96.
1999. gadā PVO ekspertu komitejas sēdē tika apspriesta salīdzinājuma saraksta pirmā versija, kurā bija gandrīz 300 pozīcijas, un tā tika apstiprināta un iekļauta ar nepieciešamajiem paskaidrojumiem.

papildinājumi gala dokumenta tekstā. Saraksts ir sadalīts divās daļās, kas gandrīz vienādas pēc apjoma. Pirmajā no tiem (saraksts A*) ir ieteiktie salīdzinājumi. Otrā daļa (saraksts B) ir pārējā daļa, ietverot zāles, kurām nevarēja atrast atsauces “zīmolus”, piemēram, digoksīna, rezerpīna, fenobarbitāla tabletes, kā arī zāles, kurām var nebūt nepieciešami īpaši līdzvērtības pierādījumi ( paracetamols, hlorokvīns utt.). Salīdzināmo vielu saraksts (t.i., A saraksts) ir publicēts PVO biļetenā68.
Saraksta otrā daļa (saraksts B) parādīsies kā ekspertu komitejas ziņojuma pielikums. Jāuzsver, ka PVO rekomendāciju izmantošanas procesā šajā jomā saraksta otrajai daļai (saraksts B) ir ne mazāk svarīga loma kā pirmajai, kā tas redzams no lēmumu pieņemšanas diagrammas par saraksta izvēli. atsauces zāles.

Bioekvivalences problēma ir cieši saistīta ar ģenērisko zāļu parādīšanos. Lai salīdzinātu ģenēriskās zāles ar oriģinālajām zālēm, tiek pētīta to farmakokinētiskā vai bioekvivalence.
Šis pētījums ietver vairāku parametru noteikšanu, kas atspoguļo salīdzināmo zāļu uzsūkšanās, izplatīšanās un izdalīšanās procesus no organisma:

1. laukumu vērtības zem farmakokinētiskām līknēm;
2. viņu attiecības;
3. zāļu maksimālās koncentrācijas vērtība un laiks tās sasniegšanai.

Izvēloties salīdzināmās zāles (salīdzināmo līdzekli), viņi vadās pēc atsauces zāļu saraksta - terapijas “zelta standartiem”, ko izstrādājuši PVO eksperti.

• Tam nav nekāda sakara ar indīgo un spēcīgu zāļu aptieku sarakstiem.

Ģenēriskām zālēm jāatbilst šādām prasībām:

• · satur to pašu aktīvo vielu tādā pašā devā un zāļu formā kā oriģinālās zāles;
• · pēc stipruma ir identisks oriģinālajām zālēm;
• · ir tādas pašas lietošanas indikācijas kā oriģinālajām zālēm;
• · jābūt bioekvivalentam oriģinālajām zālēm (t.i., pēc iekšķīgas lietošanas tādam pašam zāļu daudzumam asinīs jābūt tādai pašai koncentrācijai kā oriģinālajām zālēm).

Ja zāles nav līdzvērtīgas bioloģiskā nozīmē dažādu ražošanas tehnoloģiju un/vai dažādu palīgvielu un pildvielu klātbūtnes dēļ, tad to terapeitiskais efekts var būt atšķirīgs (neekvivalents). Tāpēc, salīdzinot dažādu firmu medikamentus, galvenie jēdzieni farmakoloģisko raksturlielumu jomā ir jēdzieni bioekvivalence, farmaceitiskā ekvivalence un alternatīva, terapeitiskā ekvivalence.

Farmaceitiski līdzvērtīgas zāles - preparāti vienā zāļu formā, kas satur vienas un tās pašas aktīvās vielas tādā pašā daudzumā, kas atbilst vienādu vai līdzīgu standartu prasībām. Amerikas Savienotajās Valstīs farmaceitiski līdzvērtīgas zāles ir tās, kas satur vienas un tās pašas aktīvās sastāvdaļas vienā un tajā pašā zāļu formā, ir paredzētas vienam un tam pašam ievadīšanas ceļam un ir identiskas aktīvo vielu stipruma vai koncentrācijas ziņā.

Farmaceitiskās alternatīvās zāles - zāles, kas satur vienu un to pašu ārstniecisko vielu, bet atšķiras pēc šīs vielas ķīmiskās formas (tie ir dažādi šo vielu sāļi, esteri vai kompleksi), zāļu formas vai iedarbības stipruma.

Bioekvivalentas zāles - zāles, kas, ievadot vienādās devās, nodrošina vienādu aktīvo vielu koncentrāciju asinīs un organisma audos.

ES divas zāles tiek uzskatītas par bioekvivalentiem, ja tās ir farmaceitiski līdzvērtīgas vai alternatīvas un ja to biopieejamība (absorbcijas ātrums un apjoms) pēc ievadīšanas vienā un tajā pašā molārā devā ir līdzīga tādā mērā, ka to efektivitāte un drošība būtībā ir vienāda.

Amerikas Savienotajās Valstīs bioekvivalentās zāles ir definētas kā farmaceitiski līdzvērtīgas vai alternatīvas zāles, kurām ir salīdzināma biopieejamība, pētot līdzīgos eksperimentālos apstākļos.

Bioekvivalence nozīmē, ka ģenēriskās zāles, kas ir bioekvivalentas oriģinālajām zālēm, nodrošina tādu pašu farmakodinamisko efektu, tādu pašu zāļu terapijas efektivitāti un drošību.

Bioekvivalences pētījumi ir nepieciešami, lai apstiprinātu ģenērisko zāļu kvalitāti un to atbilstību oriģinālajām zālēm.

Bioekvivalentās zāles ir paredzētas kā terapeitiski līdzvērtīgas.

Terapeitiski līdzvērtīgas zāles - zāles, kas satur vienu un to pašu aktīvo vielu vai zāļu vielu un saskaņā ar klīnisko pētījumu rezultātiem ir vienādas efektivitātes un drošuma. Nosakot terapeitisko ekvivalenci, pētāmās zāles tiek salīdzinātas ar zālēm, kuru efektivitāte un drošība jau ir noteikta un vispārpieņemta.

Zāles var uzskatīt par terapeitiski līdzvērtīgām tikai tad, ja tās ir farmaceitiski līdzvērtīgas. Šajā gadījumā var sagaidīt, ka tiem būs tāda pati klīniskā iedarbība un tāda pati drošība, ja tos ievada pacientiem.

Biopieejamības jēdziens ir cieši saistīts ar bioekvivalences jēdzienu.

Biopieejamība - daļa no zāļu, kas nonāk sistēmiskajā cirkulācijā pa ekstravaskulāru ievadīšanas ceļu.

Ievadot intravaskulāri, zāles pilnībā nonāk asinsritē, un to bioloģiskā pieejamība ir 100%. Izmantojot citus ievadīšanas veidus (pat intramuskulāri un subkutāni), biopieejamība gandrīz nekad nesasniedz 100%, jo zālēm ir jāiziet cauri vairākām bioloģiskām šūnu membrānām (kuņģa gļotādai, aknām, muskuļiem utt.), un tikai daļa no tā sasniedz sistēmiskā asins plūsma. Zāļu iedarbība lielā mērā ir atkarīga no tā, cik liela ir šī daļa.

Biopieejamību ietekmējošie faktori:

• · zāļu ievadīšanas veids;
• · pacienta ķermeņa individuālās īpašības;
• · kuņģa-zarnu trakta, sirds un asinsvadu sistēmas, aknu, nieru stāvoklis;
• · biofarmaceitiskie faktori (zāļu forma, palīgvielu sastāvs, zāļu ražošanas tehnoloģijas īpatnības).

Zāles, kas satur vienas un tās pašas zāļu vielas, bet ražo dažādas farmācijas kompānijas, var būtiski atšķirties pēc biopieejamības. Biopieejamības atšķirības izraisa atšķirības terapeitiskajā iedarbībā un atšķirīgu blakusparādību biežumu un smagumu.

3.5.1. PAMATJĒDZIENI

Bioloģiskās pieejamības jēdziens ir cieši saistīts ar bioekvivalences jēdzienu. Divas zāles tiek uzskatītas par bioekvivalentiem, ja tās nodrošina vienādu zāļu vielas biopieejamību pēc ievadīšanas vienā devā un vienā zāļu formā.

Saskaņā ar PVO (1994., 1996.) un ES (1992.) regulām, bioekvivalentu zāļu farmakokinētisko parametru atšķirības nedrīkst pārsniegt 20%.

Pašlaik bioekvivalences izpēte ir galvenais ģenērisko zāļu biomedicīniskās kvalitātes kontroles veids. Bioekvivalences noteikšanas kā metodes ieviešana ļauj izdarīt apzinātu secinājumu par salīdzināmo zāļu kvalitāti, efektivitāti un drošumu, pamatojoties uz mazāku primārās informācijas apjomu un īsākā laikā nekā klīnisko pētījumu laikā.

Mūsdienās ir izstrādāti PVO (1996), ES (1992), Krievijas Federācijas (1995, 2000) noteikumi bioekvivalences pētīšanai. Tajos izklāstīts galvenais bioekvivalences pētījumu veikšanas pamatojums. Šie pētījumi ir jāveic, ja pastāv bioekvivalences trūkuma vai zāļu farmakoterapeitiskās iedarbības un klīniskās drošības samazināšanās risks.

Piemēram, obligāti tiek novērtētas zāles tādu stāvokļu ārstēšanai, kuriem nepieciešama garantēta terapeitiskā iedarbība; zāles ar nelielu terapeitisko platumu; zāles, kuru farmakokinētiku sarežģī absorbcijas samazināšanās par mazāk nekā 70% vai augsta eliminācija (vairāk nekā 79%); zāles ar neapmierinošām fizikāli ķīmiskajām īpašībām (zema šķīdība, nestabilitāte, polimorfisms); zāles ar dokumentētiem pierādījumiem par biopieejamības problēmu.

Bioekvivalences pētījumi (farmakokinētiskā ekvivalence) nekādā gadījumā nav uzskatāmi par alternatīvu farmaceitiskās ekvivalences testiem - ģenērisko zāļu līdzvērtībai zāļu kvalitatīvā un kvantitatīvā sastāva ziņā, kas novērtēta ar farmakopejas testiem, jo ​​farmaceitiskā ekvivalence negarantē farmakokinētisko ekvivalenci. Tajā pašā laikā bioekvivalences pētījumi liecina, ka ģenēriskās zāles, kas ir bioekvivalentas oriģinālajām zālēm, nodrošina tādu pašu farmakoterapijas efektivitāti un drošību, tas ir, tie ir terapeitiski ekvivalenti.

Bioekvivalences novērtējums balstās uz salīdzināmo zāļu ārstnieciskās vielas relatīvās biopieejamības izpētes rezultātiem. Pēc savas būtības bioekvivalences pētījumi ir īpašs farmakokinētikas pētījumu veids. Pirmkārt, jāuzsver, ka bioekvivalences pētījumi ir klīniskie pētījumi, kur pētījuma subjekts ir cilvēks. Tāpēc uz šādiem pētījumiem attiecas tās pašas oficiālās prasības un noteikumi, kas attiecas uz visiem citiem klīniskajiem pētījumiem. Pētījumus, lai noteiktu bioekvivalenci, jāplāno un jāveic dažāda profila speciālistu komanda: klīniskie farmakologi, klīnicisti, bioķīmiķi un analītiskie ķīmiķi. Bioekvivalences pētījumi ir jāveic, pilnībā ievērojot labas klīniskās prakses (GLP) principus, lai nodrošinātu iesniegto datu kvalitāti un aizsargātu pētāmo personu tiesības, veselību un labklājību.

Bioekvivalences pētījumi ar dzīvniekiem nav plaši pieņemti un tiek izmantoti reti. Tos izmanto tikai preklīnisko pētījumu stadijā vai veterinārajā medicīnā paredzēto zāļu izpētei. Parasti termins "bioekvivalence" šajā gadījumā tiek aizstāts ar terminu "farmakokinētiskā ekvivalence".

Nosakot pretmikrobu zāļu līdzvērtību, iespējams izmantot in vitro metodes, tomēr šajā gadījumā terminu “bioekvivalence” vēlams neizmantot.

Šobrīd Ukrainā ir pietiekama materiāltehniskā bāze, tiek izmantotas ļoti efektīvas metodes farmakokinētisko parametru noteikšanai, kā arī ir sagatavoti speciālisti bioekvivalences pētījumu jomā, kas ļauj atrisināt aktuālo ģenērisko zāļu efektivitātes un drošuma novērtēšanas problēmu. vietējā un ārvalstu produkcija.

3.5.2. PĒTĪJUMA OBJEKTI

BIOEKVIVALENCE

Bioekvivalences pētījumu objekti ir ģenēriskās zāles, kas paredzētas ekstravaskulārai ievadīšanai (orālai, sublingvālai u.c.) ar nosacījumu, ka šo zāļu iedarbību veicina zāļu parādīšanās sistēmiskajā cirkulācijā. Kā salīdzinājumam vajadzētu izmantot atbilstošo oriģinālo medikamentu vai tā analogu, kas ir plaši izmantots medicīnā (vēlams tāds, kas ražots saskaņā ar oriģinālo zāļu autoru licenci).

Dažos gadījumos līdzvērtības apstiprinājums nav nepieciešams. Piemēram, apstiprinātu sistēmisku līdzekļu farmaceitiskajiem analogiem šķīdumu veidā - injekciju šķīdumi, šķīdumi ārējai lietošanai, acu pilieni.

Zālēm, uz kurām neattiecas biopieejamības jēdziens (nesistēmiskas zāles - ārējās, oftalmoloģiskās, vaginālās utt.), Ir ieteicams veikt salīdzinošus klīniskos vai farmakodinamiskos pētījumus.

3.5.3. PRIEKŠMETA KONINGENTS

PĒCOT BIOEKVIVALENCI

Ņemot vērā to, ka biopieejamības parametrus var būtiski ietekmēt individuālās anatomiskās un fizioloģiskās īpatnības, bioekvivalences pētījumā pētāmajai populācijai jābūt pēc iespējas viendabīgākai. Lai samazinātu iegūto datu izplatību, tiek veikti zāļu izmēģinājumi ar veseliem brīvprātīgajiem. Var piedalīties abu dzimumu personas vecumā no 18 līdz 55 gadiem. Subjektu ķermeņa masa nedrīkst pārsniegt 20% no vecuma fizioloģiskās normas konkrētam dzimumam. Vēlams, lai subjekti nesmēķētu. Pirms pētījuma uzsākšanas ir nepieciešams veikt rūpīgu anamnēzes vākšanu, kā arī pārbaudīt subjektus, izmantojot standarta laboratorijas testus, lai izslēgtu personas ar traucētu eliminācijas orgānu (aknu, nieru) un sirds un asinsvadu sistēmas darbību. Pirms testēšanas un tās laikā var veikt īpašas medicīniskās pārbaudes, kuru nepieciešamību nosaka pētāmo zāļu farmakoloģisko īpašību īpatnības.

Dažos gadījumos veselu brīvprātīgo vietā pētījuma grupā tiek iekļauti pacienti ar noteiktām slimībām. Šāda situācija var rasties, ja pētāmajam medikamentam ir zināmas blakusparādības un brīvprātīgo veselība var tikt nopietni kaitēta (piemēram, pētot zāles, ko lieto onkoloģijā, HIV infekcijas ārstēšanā u.c.).

Bioekvivalences pētījumam nepieciešamais minimālais subjektu skaits ir 12 cilvēki. Brīvprātīgo banka, kas atbilst augstākminētajiem kritērijiem, tiek veidota, ņemot vērā kandidātu dalību citos pētījumos un ziedošanā. Minimālais intervāls starp dalību citos pētījumos un ziedošanu ir 3 mēneši. Visiem brīvprātīgajiem ir jābūt informētiem par testa mērķi un norisi, kas ir dokumentēts īpašā “Informētā piekrišanā”.

Pētījuma plānošanai un veikšanai jābalstās uz zināšanām par pētāmo zāļu farmakokinētiku un farmakodinamiku.

2 nedēļas pirms testa sākuma brīvprātīgie tiek aicināti atkārtoti apkopot anamnēzi. Ja laika posmā pirms sarunas brīvprātīgais cieta no slimībām, kas varētu ietekmēt pētījuma rezultātus, viņš netiek iekļauts subjektu grupā.

Gatavojoties pētījumam, tiek atlasīti arī rezerves kopijas gadījumā, ja tiek negaidīti nomainīti brīvprātīgie, kuri izstājušies no pētījuma. Dubļu skaits ir 25% no brīvprātīgo skaita.

Visiem priekšmetiem ir jāizveido standarta nosacījumi, proti:

> pārtikas un ūdens režīms (standarta diēta 1 dienai pirms pētījuma un visā tā laikā);

> pilnīga izslēgšana no jebkādu citu medikamentu lietošanas 2 dienas pirms pētījuma uzsākšanas;

paredzamās zāles un farmakokinētikas pētījuma laikā;

> izvairīšanās no alkohola, kofeīna, narkotiku, koncentrētu sulu lietošanas;

> standarta motora režīms un ikdienas rutīna.

Brīvprātīgo veselības stāvoklis, viņu atbilstība režīmam,

Uztura organizēšanu, pareizu asins paraugu atlasi un to apstrādi kontrolē klīniskie pētnieki.

Bioekvivalences pētījumi tiek veikti ar vienu devu (vēlams augstāko) konkrētās ģenēriskās zāles noteiktā zāļu formā, pat ja tā ir deklarēta reģistrācijai vairākās devās. Ilgstošas ​​darbības zāļu formu gadījumā bioekvivalence jāpārbauda katrai devai atsevišķi. Bioekvivalences novērtējums var būt balstīts gan uz datiem, kas iegūti no vienreizējas zāļu lietošanas, gan no to atkārtotas (kursa) lietošanas. Pēdējā gadījumā ir nepieciešams, lai subjekti saņemtu zāles vienā un tajā pašā vienreizējā devā ar tādu pašu dozēšanas intervālu (saskaņā ar instrukcijām medicīniskai lietošanaišīs zāles), līdz tiek sasniegts līdzsvara stāvoklis.

Bioekvivalences pētījumu dizaina iezīme ir tāda, ka katrs no subjektiem saņem gan pētāmās zāles, gan salīdzināmās zāles. Izvēloties brīvprātīgos grupās, priekšroka tiek dota krustojuma metodei ar nejaušinātu brīvprātīgo sadalījumu.

Laika intervāls starp pētāmo zāļu un salīdzināmo zāļu lietošanu ir atkarīgs no zāļu cirkulācijas ilguma organismā, un tam ir jābūt vismaz 6 pussabrukšanas periodiem (T 1/2) - Brīvprātīgie pavada laiku pēc pirmās lietošanas beigām. mācību periods pirms otrā sākuma mājās, bet ir jāievēro šis noteiktā režīma periods.

3.5.4. ASINS PARAUGU IZVĒLE PĒTĪJUMA LAIKĀ

BIOEKVIVALENCE

Biomateriāls, kurā bioekvivalences pētījumos jānosaka zāļu koncentrācija, ir plazma, serums vai vesels

asinis. Paraugu ņemšanas shēmu, tāpat kā jebkurā farmakokinētikas pētījumā, nosaka zāļu koncentrācijas-laika līknes forma. Jo sarežģītāka forma, jo biežāk jāņem paraugi. Paraugu ņemšanas laikam jānodrošina, ka katram farmakokinētiskās līknes fragmentam tiek iegūti vairāki punkti - vismaz divi sākotnējā koncentrācijas pieauguma fāzei un vismaz pieci tās samazināšanās fāzei. Kopējam zāļu koncentrācijas novērošanas ilgumam jābūt vismaz 4 reizes lielākam par pusperiodu.

Ievācot asins paraugus, stingri jāievēro šādi nosacījumi:

> asinis tiek ņemtas no elkoņa vēnas caur speciālu kubitālo katetru;

> pirmo asiņu porciju (sākotnējo, tas ir, pirms zāļu lietošanas) paņem no rīta tukšā dūšā 5-10 minūtes pēc katetra ievietošanas kubitālajā vēnā;

> turpmākās paraugu ņemšanas laiks atbilst pētījuma programmai un ir atkarīgs no pētāmo zāļu farmakokinētikas;

> asins paraugi ir rūpīgi marķēti (subjekta kods, parauga numurs un zāļu nosaukums);

> laika intervāls starp asins paraugu ņemšanu un tā apstrādi nedrīkst pārsniegt 5 minūtes;

> plazmas vai seruma paraugi jāuzglabā temperatūrā, kas nepārsniedz -20 °C;

> pirmā ēdienreize atļauta ne agrāk kā 4 stundas pēc zāļu lietošanas;

> ja rodas neparedzētas situācijas, kas izslēdz iespēju veikt asins paraugu ņemšanu noteiktajā laika intervālā, darbs ar šo subjektu turpinās, bet šifrētā caurule paliek tukša.

3.5.5. METODES ZĀĻU KONCENTRĀCIJAS NOTEIKŠANAI ASINS PARAUGOS, PĒTĪJOT BIOLEKVIVALENCI

Lai noteiktu zāļu koncentrāciju plazmā, serumā vai asinīs, var izmantot dažādas metodes (fizikāli ķīmiskās, imunoloģiskās, mikrobioloģiskās un citas), kas nodrošina iespēju droši kontrolēt zāļu koncentrāciju izvēlētajos farmakokinētiskā pētījuma apstākļos, jo īpaši tā ilgumu un atbilstošu Vispārīgās prasības selektivitāte, precizitāte, reproducējamība.

Ja presistēmiskas zāļu eliminācijas dēļ tas netiek konstatēts asinīs nemainītā stāvoklī un (vai) tam nav bioloģiskas aktivitātes (priekšzāles), ir jānosaka bioloģiski aktīvā metabolīta koncentrācija, nevis priekšzāles.

3.5.6. FARMAKOKInēTISKĀ ANALĪZE

DATI. BIOEKVIVALENTES NOVĒRTĒJUMS

Zāļu vai tā galvenā bioloģiski aktīvā metabolīta (ja pētītās zāles ir priekšzāles) biopieejamības novērtējums balstās uz farmakokinētisko parametru vērtību salīdzinājumu, kas iegūts, analizējot zāļu "koncentrācijas C - laika t" līknes. pētāmās un atsauces zāles.

Atsevišķas laukuma vērtības zem koncentrācijas-laika līknēm - AUC (gan zāļu koncentrācijas novērošanas laikā - AUQ, gan diapazonā no 0 līdz °° - AUCL), maksimālā koncentrācija C max un laiks, lai to sasniegtu f max, jāaprēķina saskaņā ar "koncentrācijas - laika" datiem, kas noteikti katram subjektam par katru no pētītajām zālēm. Parametru A11C g, C max un t max vērtības var novērtēt, izmantojot abas modeļa metodes (aprakstot “zāļu koncentrācijas laiks” datus matemātiskais modelis), un ar nemodeļa metodēm (lielākā no izmērītajām koncentrācijas vērtībām - C max un atbilstošais novērotā maksimuma laiks - i max). AUC* vērtību aprēķina, izmantojot parasto vai log trapecveida metodi. AUCL vērtības nosaka pēc formulas: AUCL = AUC t + C t /K el kur C t un K e1 ir attiecīgi aprēķinātās zāļu koncentrācijas vērtības pēdējā paraugā un eliminācijas konstante. Lai aprēķinātu C t un K e i, farmakokinētiskās līknes beigu (monoeksponenciālo) posmu apraksta, izmantojot nelineārās regresijas analīzi vai taisnās līnijas vienādojumu In C - t koordinātēs, izmantojot lineārās regresijas metodi.

Ja novērošanas periods ir pietiekams, kad AUC t > > 80% AUCoo, AUC* vērtības ir jāizmanto, lai novērtētu pētāmo zāļu pilnīgu uzsūkšanos, un ar nosacījumu, ka AUCj Turpmākā farmakokinētisko datu analīze ietver individuālo attiecību AUC aprēķināšanu. t vai AUC, (attiecīgi f un f - relatīvās absorbcijas pakāpes aprēķini) un C max (/") jebkurai zāļu formai, attiecība C max /AUC* vai C max /AUCoo kā absorbcijas ātruma raksturlielumi - parastajām formām un ilgstošas ​​darbības formām - atšķirības starp C max un vērtībām minimālā koncentrācija C min, kas saistīts ar integrālo vidējo koncentrāciju C ss = AUC t /t, kur t ir ārstnieciskās vielas koncentrācijas novērošanas ilgums.

Bioekvivalences novērtējums tiek veikts pēc parametriem AUCf vai AUC^, kā arī C max - jebkurai zāļu formai, pēc parametriem C max /AUC f vai C raax /AUCoo - parastajām formām un pēc parametra (C max - C min) / C ss - ilgstošas ​​darbības formām.

Zāles tiek uzskatītas par bioekvivalentām, ja pētāmo zāļu ģeometriskā vidējā 90% ticamības intervāls, kas aprēķināts katra uzskaitītā farmakokinētiskā parametra (izņemot Cmax) logaritmiski pārveidoto vērtību individuālajām attiecībām pret references zāles, ir robežās no 0,80..1.25. C pārbaudei atbilstošās robežas ir 0,70...1,43. Iepriekš minētā ticamības intervāla robežas tiek aprēķinātas, izmantojot divus vienpusējus testus (vēlams Šuirmaņa metodi) pēc farmakokinētisko parametru vērtību logaritmiskās transformācijas.

Ja nosauktais ticamības intervāls AUC* vai AUCoo parametru gadījumā ir ārpus noteiktajām robežām, zāles tiek uzskatītas par bioekvivalentiem.