За оферта:Мередит П.А. Замяна на оригинал лекарстваза генерични лекарства: биоеквивалентност и терапевтична еквивалентност на различни соли на амлодипин // RMJ. 2009. № 18. С. 1150

Според дефиницията генерик е лекарство, чието предписване на активното вещество не е защитено с патент и/или изключително право. За да се потвърди фактът на взаимозаменяемост на иновативна марка и генеричен продукт, е необходимо да се установи тяхната биоеквивалентност. На фармацевтичния пазар генеричните лекарства са доста конкурентни. Но дори като се вземе предвид тяхната биоеквивалентност, тези вещества могат да се различават от регистрираните лекарстваи тяхното използване е свързано с редица потенциално значими аспекти. Следващият преглед предоставя доказателства относно хипотетичните разлики между генерични и маркови лекарства и техните последици за клиничната практика. Като пример разглеждаме антагониста на калциевите канали амлодипин, лекарство за лечение на сърдечно-съдови заболявания, например хипертония и стенокардия, което се използва под формата на две соли: безилат (Norvasc, Istin и Amlor *) и малеат ( някакъв ген -рики).
Методи
През август 2008 г. беше извършено търсене в литературните научни бази данни Med-line и EMBASE без ограничения в датата на публикуване. Параметрите за търсене бяха статии с пълен текст английски език, съдържащ както ключови думи (амлодипин, бионаличност, стабилност, токсичност, генерични лекарства, терапевтична еквивалентност), така и независими от текста термини (амлодипин безилат, амлодипин малеат, еквивалентност, насоки, соли). Освен това беше анализирана и библиографията на списъка с препратки. Резултатите от търсенето за биоеквивалентност и терапевтична еквивалентност не са взети предвид като основа за систематичния преглед. Независимо от това, прегледът по-долу все още може да се счита за систематичен, тъй като включва всички налични научни данни за амлодипин малеат (в рамките на дадените ограничения). Предоставена е и информация от водещи европейски и американски сайтове, посветени на този проблем.
Терминология на понятията
"еквивалентност" и "прилика"
Въпреки някои разлики във формулировката, експерти както от Европейската агенция по лекарствата (EMA), така и от Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) дефинират понятията „фармацевтична алтернатива“ и „фармацевтична еквивалентност“ по подобен начин (Таблица 1). Генеричните лекарства – алтернативни или еквивалентни – имат същия състав от активни съставки като оригиналното лекарство. Въпреки това, те могат да се различават от него по форма, размер, цвят, конфигурация на вдлъбнатини (вдлъбнатини) върху равна повърхност, механизъм на освобождаване (незабавен, модифициран и т.н.), ексципиенти (оцветители, аромати, консерванти, свързващи вещества, пълнители, лубриканти, дезинтегриращи агенти и др.), по метод на производство, срок на годност, вид на опаковката и, с някои ограничения, етикетиране. Допускат се различни състави на помощни вещества, които се предполага, че са инертни, но генеричният трябва да има същото съотношение на активни и спомагателни компоненти като оригиналното лекарство.
По дефиниция биоеквивалентността означава липсата на значителна разлика между лекарствата в скоростта и степента на абсорбция (т.е. бионаличност), когато се използват в една и съща моларна доза (Таблица 1). Биоеквивалентните лекарства се считат за „по същество подобни“, както е признато от FDA. Те „имат еднакъв качествен и количествен състав (има предвид съдържанието на активни активни съставки), лекарствена форма и са биоеквивалентни до степента, в която научно изследванене е доказано, че лекарството с лекарско предписание се различава от оригиналното по своята ефективност и безопасност.“ Парадоксално, насоките на EALS съдържат две интерпретации на терапевтичната еквивалентност (Таблица 1): фармацевтично еквивалентните лекарства се считат за терапевтично еквивалентни, ако имат доказана биоеквивалентност, но в случай на фармацевтично алтернативни лекарства може да са необходими данни от допълнителни (пред)клинични изследвания, които биха ни позволяват да говорим за тяхната терапевтична еквивалентност.
Всички тези условия са отразени в законовите изисквания за употребата на генерични лекарства. Ако ние говорим заза фармацевтично еквивалентни лекарства, то за тях е приложима съкратената процедура за регистрация на нови лекарства (АНДА). Когато подава ANDA, спонсорът трябва да предостави доказателство за биоеквивалентност между фармацевтично еквивалентния генеричен и марковото лекарство (Фигура 1), които са определени като терапевтично еквивалентни. За разлика от приложението за ново лекарство(NDA), който има високи изисквания за качество, не изисква непременно да се предоставят данни за клинична безопасност и ефикасност в случай на ANDA (фиг. 1).
Оценка и критерии
биоеквивалентност
Въпреки факта, че в различни страниса използвани различни методиоценка на биоеквивалентността, предвиждат указанията на Световната здравна организация (СЗО). обща препоръка- включване в кръстосано проучване на най-малко 12 клинично здрави възрастни доброволци на възраст 18-55 години с нормално телесно тегло. На практика биоеквивалентността се изследва в рандомизирани, кръстосани, двуетапни проучвания в групи от 18-24 клинично здрави и относително млади доброволци. Обикновено еднократна доза от генерично или оригинално лекарство се приема при стандартни условия (като се вземат предвид естеството на диетата, количеството консумирана течност, нивото на физическа дейности времето на приемане на лекарството). За да се сведе до минимум вариабилността между субектите, се формират стандартни проби и се използват стандартизирани протоколи, в резултат на което всякакви възникнали отклонения, които надхвърлят статистически допустимите граници, могат да се отдадат на разликите в предписанията, а не на индивидуалните характеристики на субектите. Освен това получените данни предполагат, че оценката на системното освобождаване на активния компонент е по-чувствителна, когато проучванията се провеждат с единична доза, а не с множество дози. Тъй като едновременното приемане на храна и през устата лекарстваможе да повлияе на биоеквивалентността, се препоръчва (в случай на дългодействащи лекарства) или дори се изисква (в случай на взаимодействия лекарство-храна) да се извърши допълнително изследване на съставките, включени в стандартизирания набор от храни.
Фармакокинетичните ефекти на лекарствата се оценяват и анализират статистически, като се използват параметри като площта под кривата на плазмената концентрация спрямо времето (AUC) и максималната плазмена концентрация (Cmax). Тези показатели позволяват най-точно определяне на степента и скоростта на абсорбция на лекарството (т.е. бионаличност) и неговата експозиция, крайния полуживот (t 1/2), константата на скоростта на елиминиране (λ Z) и - при специфични обстоятелства - скорост на отделяне на урина (AC). Можем да говорим за биоеквивалентност, ако 90% доверителен интервал (CI) на AUC и Cmax за съотношението генерично/оригинално лекарство е между 0,80 и 1,25. Тъй като данните са логаритмирани за сравнение, възниква асиметрия, наречена правило -20%/+25%. Въпреки това, за лекарства с критична доза, които имат тесен терапевтичен индекс (т.е. малка разлика между минималната ефективна концентрация и минималната токсична концентрация) - имуносупресори, антиепилептични лекарства, сърдечни гликозиди (дигоксин), антикоагуланти (варфарин) - границите на тези стойности са намалени. Това се дължи на факта, че дори относително малки колебания в системното ниво на такива лекарствени веществамогат да провокират забележима промяна във фармакодинамиката, а именно тяхната ефективност или честота на поява страничен ефект. За лекарства с висока интрасубектна вариабилност (>30%) и малка токсичност при Cmax, EA (но не и FDA) позволява 90% CI за Cmax да бъде разширен до 0,75 до 1,33. Необходимостта от оценка на tmax за установяване на биоеквивалентност се определя от регулаторните закони. Това отчасти се дължи на липсата на единни статистически методи за анализиране на tmax - стойност, която (за разлика от непрекъснатите променливи AUC и Cmax) е дискретна и зависи от плана за вземане на проби, определен от протокола. По този начин, за разлика от FDA, EMA изисква tmax да се определя само когато има клинично значима индикация за бързо освобождаване/начало на действие или когато се появят доказателства за неблагоприятен ефект.
Несъгласие по въпроса
взаимозаменяемост
EALS не дава ясни препоръки относно взаимозаменяемостта на биоеквивалентните лекарства. Според FDA в Съединените щати около 20% от генеричните лекарства не са биоеквивалентни на регистрираните марки и следователно тези лекарства не могат да се считат за взаимозаменяеми. Но колкото и да е парадоксално, експертите на FDA посочват, че няма документирани доказателства, че специфичен генерик не може да замени съответното патентовано оригинално лекарство. По този начин лекарите не трябва да се притесняват, ако пациент откаже оригиналното лекарство и премине към генерично лекарство (или промени от едно генерично лекарство към друго).
Въпреки това, предвид различията в терминологията на биоеквивалентността и подходите за нейната оценка, както и в критериите за терапевтична еквивалентност (което повдига въпроса за терапевтичната ефективност на лекарството), изглежда целесъобразно да се разгледат различни аспекти на взаимозаменяемостта.
Доказателство за изследване
чрез биоеквивалентност
Обикновено резултатите от проучванията за биоеквивалентност се използват от здравните организации за разработване на разпоредби, но рядко се публикуват. Обикновено тези данни са свободно достъпни на съответните уебсайтове или могат да бъдат получени чрез Закона за свобода на информацията (ако са данни от изследвания в САЩ), но частично ограниченият достъп все още изключва техния лесен анализ и проверка от широката научна общност.
Заключенията относно биоеквивалентността на някои лекарства се основават главно на резултатите от относително малки изпитвания с фиксирани дози при клинично здрави доброволци. Следователно такива изследвания не постигат равновесни лекарствени концентрации. Но в случая на мнозинството хронични болестиЗа да се постигне терапевтичен ефект, е необходимо не само да се постигне такава концентрация на лекарството, но и да се поддържа дълго време. Ако пациентът е на поддържаща терапия, нивото на лекарството в кръвта му обикновено е по-високо, отколкото след приемане на една доза (понякога няколко пъти). По този начин, по време на проучвания, включващи клинично здрави доброволци, получените данни не отразяват реалните ситуации, наблюдавани в клинична практика. Това може да доведе до определени затруднения, тъй като е възможно по време на поддържаща терапия фармакокинетиката на лекарството да се промени под въздействието на хипотетично инертни ексципиенти (помощни вещества) и примеси и / или в резултат на натрупване на активни метаболити. Освен това е вероятно характеристиките на хомогенна група от клинично здрави доброволци и извадка от пациенти да се различават (във последния случай по-възрастни индивиди с различни съпътстващи заболявания, приемащи различни лекарства за хипертония и/или коронарна болестсърце) и следователно данните не могат да бъдат екстраполирани. Фармакокинетиката на лекарството може също да се промени поради физиологични процесистареене, в резултат на взаимодействия със съпътстващи лекарства и/или поради наличие на съпътстващи заболявания. Следователно ефектите на едно лекарство при здрав човек не могат да се сравняват с ефектите на същото лекарство в ежедневната клинична практика. Типични примери са прокаин хидрохлорид, чиято степен на усвояване при клинично здрави индивиди и пациенти с остър инфарктмиокарда е статистически значимо различен и генеричният верапамил, който е биоеквивалентен на оригиналния продукт само при млади и клинично здрави хорано не и при по-възрастни пациенти.
Освен това стойностите на еквивалентност, вариращи от 0,8 до 1,25, също са критикувани, тъй като теоретично скоростта и/или степента на абсорбция на сравняваните лекарства може действително да се различават с 20% (фиг. 2). За лекарствата с регистрирано търговско наименование стандартите са много по-строги (5%), а за лекарствата с тесен терапевтичен индекс изискванията са опростени. Фините разлики в бионаличността стават важни, когато лекарството е слабо разтворимо във вода, има нелинейна кинетика и/или модифициран профил на освобождаване.
Съществува и по-фундаментален проблем, свързан с факта, че наистина биоеквивалентните лекарства имат същия ефект върху конкретен пациент (т.е. те са терапевтично еквивалентни). Но на практика не е възможно да се определи това, тъй като проучванията за биоеквивалентност анализират средните стойности за генерични и оригинални продукти, отразяващи средната еквивалентност по отношение на бионаличността. Това обаче не е достатъчно, за да се прецени колко са взаимозаменяеми лекарствата. Резултатите, получени с помощта на други подходи - популационни или индивидуални - могат да се считат за по-надеждни: те позволяват да се оцени не само средната биоеквивалентност, но и равенството в разпределението на бионаличността в рамките на и между субектите. Регулаторните органи обаче не санкционират използването на алтернативни подходи и прилагането им е разрешено само в специални ситуации.
Понятия за регулаторни норми
"терапевтична еквивалентност"
Говорейки за терапевтичната еквивалентност, която се установява чрез биоеквивалентност, трябва да се отбележи, че идентичността на ексципиентите не е строго необходимо условие. Съставът на последния обаче играе важна роля за осигуряване на стабилност и поддържане външен видпродукт и следователно разликите в съдържанието на ексципиента могат да причинят несъответствие терапевтично действиеи профил на безопасност/толерантност. В допълнение, срокът на годност на таблетните форми на лекарствата зависи от характеристиките на техния производствен процес (ниво на компресионно налягане, използване на ротационни или други машини и др.). Повечето проучвания за биоеквивалентност е малко вероятно да вземат предвид тези аспекти.
Добре известно е, че по отношение на резултатите от лечението не всички лекарства от един и същи терапевтичен клас са взаимозаменяеми и това може да се дължи на редица фактори. Генеричните и оригиналните продукти не са изключение в този случай. Така всички антихипертензивни лекарства се регистрират на базата на това, че намаляват артериално налягане(АД). При намаляване на кръвното налягане със специфично количество, тези лекарства се очаква да имат подобен ефект върху фиксираните крайни точки, намалявайки риска от (не)фатален инсулт, МИ или сърдечна недостатъчност. Но ако генеричното лекарство съдържа, например, различна сол на активната съставка, тогава това предположение може да не е правилно. Следователно, за да се установи взаимозаменяемостта на лекарствените вещества, е по-подходящо те да се сравняват директно за дълъг период от време, като се има предвид честотата на поява на определени клинични събития като първична крайна точка. Въпреки че това не се отнася за всички генерични лекарства, трябва да се подчертае, че те са много по-склонни да се възползват от регулаторните насоки за биологично подобни лекарства (т.е. биологични, генерични и получени чрез биотехнологии лекарствени продукти), отколкото от настоящите насоки. Съгласно насоките на EALS за тези вещества трябва да се извършат (пред)клинични изпитвания преди регистрация на фармацевтичния пазар.
Сол на активната съставка
като ключов фактор
Алтернативните соли на патентовани лекарства се считат от EMA и FDA за нови химически единици. И все пак процедурата за регистриране на такива лекарства е значително опростена поради предишен (клиничен) опит с употребата на други соли. Ако е надеждно установено, че фармакокинетиката, фармакодинамиката и/или токсичността на активното вещество на лекарството, което съдържа друг вид сол, не се променят (и тези фактори могат да повлияят на ефективността и/или безопасността на лекарството), тогава приложима е съкратената процедура за подаване на формуляр 505b (2) или хибридно NDA.
Приблизително половината от активните съставки на лекарствата за терапевтична употреба са соли (а не свободни киселини или основи). Синтезът на алтернативни видове соли на лекарства е метод за оптимизиране на техните физикохимични свойства - като разтворимост, хигроскопичност, (термо) стабилност, разтворимост, течливост, механизъм на разграждане - без промяна на структурата. Но същите тези свойства определят степента, до която лекарството се задържа в тялото и следователно формата на солта може да повлияе на биологични характеристики(т.е. фармакокинетика и фармакодинамика), клинична ефективност. Понастоящем няма надеждни методи, които да ни позволят точно да предвидим как промяната във вида на солта ще повлияе на състоянието на активното вещество.
За да могат да подадат ANDA, съдържаща информация за биоеквивалентност, и да получат официална регистрация на фармацевтичния пазар преди изтичането на патента на оригиналния продукт, фармацевтичните компании често използват други видове соли, когато произвеждат генерични лекарства. Такива генерични лекарства не трябва автоматично да се считат за фармацевтичен еквивалент на оригиналното лекарство; по-скоро те трябва да се разглеждат като фармацевтична алтернатива, т.е. химично производно на активното вещество. От това логично следва, че терапевтичната еквивалентност на такива генерици не може да се прецени само въз основа на данни за биоеквивалентност и са необходими допълнителни предклинични и клинични изпитвания за широкото им прилагане в практиката.
Ефект върху абсорбцията
поносимост и безопасност
Друг фактор, който влияе върху бионаличността на лекарството поради промяна в неговата разтворимост, е полиморфизмът твърдо. Дефинира се като способността на дадено вещество да поддържа строго подредена конформация и/или молекулно подреждане, когато е в кристално състояние.
Солите се различават по своята разтворимост във вода и скорост на разтваряне. Тези характеристики определят степента на абсорбция на лекарството in vivo и следователно неговата фармакокинетика и биологични свойства. Това още веднъж показва необходимостта от провеждане на проучвания за биоеквивалентност, въпреки че въпросите за поносимостта и безопасността на лекарствата не винаги се разглеждат в тях. Например, конюгирани катиони или аниони на солеобразуващи агенти могат да реагират със соли, като по този начин причиняват токсичен ефект. Тези данни са получени от предклинични изпитвания на правадолин малеат, чиято нефротоксичност е доказано, че се дължи на образуването на малеинова киселина. Смяната на вида сол може да има и други непредсказуеми последствия. По този начин нарушаването на стомашно-чревния тракт поради употребата на някои соли на ал-пре-нолол, открити при експериментални животни в езофагеалния тест, е свързано с повишаване на неговата разтворимост. И накрая, те също могат да бъдат нарушени лекарствени взаимодействия: Установено е, че анестетичното вещество пропоксифен хидрохлорид дестабилизира ацетилсалициловата киселина.
Въздействие върху стабилността
и оптимално писане
Хигроскопичността и хидрофобността на солта отчасти определят стабилността на активното вещество на лекарството, особено ако то лесно се хидролизира. В случай на ниска точка на топене на солта, настъпва пластична деформация на лекарството, последвана от втвърдяване или агрегация на активното вещество. В резултат на това дозировката на лекарството престава да бъде универсална и други характеристики на твърдата лекарствена форма се влошават, което се отразява негативно на процеса промишлено производство.
Биологично активни примеси
Химическите примеси, които се появяват по време на синтеза на определено лекарство или поради неговата нестабилност, могат да провокират токсични явления по време на употребата му. Следователно съдържанието на примеси не трябва да надвишава допустимите норми, предписани в нормативните документи на Международната конференция за хармонизиране на техническите изисквания за регистрация на лекарства, използвани при хора.
Нестабилността на лекарството, дължаща се на промени във формата на сол, може да бъде демонстрирана с помощта на примера на амлодипин малеат (фиг. 3). За разлика от безилата (фиг. 3), малеатът претърпява разграждане, което води до образуването на химически примеси. Една такава реакция е добавянето на първичната аминова група на амлодипин към ненаситена малеинова киселина. Това нежелана реакциявъзниква както на етапа на синтез на солта на активното вещество на лекарството, така и по време на процеса на производство и съхранение Завършени продукти. При изследване на стабилността на експерименталните фармакологични предписания беше установено, че съдържанието на примеси може да достигне 2%. Не е ясно дали това има някакво клинично значение, но е сигурно, че биологичната активност на тези примеси не съответства на характеристиките на амлодипин. Резултатите от лигандния и ензимния анализ на пречистени (>99%) продукти на разграждане (100 nM) показват широк обхватмедиирани от тях молекулярни и тъканни ефекти, включително влошаване на контрактилитета на изолиран сърдечен мускул.
Освен това при провеждане на високоефективна течна хроматография бяха открити 6 вида примеси в състава на амлодипин малеат в количества от 0,43 до 1,42%. В таблетки амлодипин малеат (но не и безилат) са идентифицирани два основни продукта на разграждане, което още веднъж потвърждава хипотезата за различен профил на стабилност на тези лекарствени съединения. По този начин, присъщата нестабилност на амлодипин малеат, която причинява появата на примеси (т.е. биологично активни продукти на разграждане) в готовата дозирана форма, не ни позволява да говорим за еквивалентността на малеиновата и безилатната сол на амлодипина.
Примесите и продуктите на разграждане в резултат на промени в солната форма на активния компонент могат потенциално да имат генотоксичен ефект. Наскоро комисията по медицински лекарстваЗа клинична употреба EALS издаде отделни насоки за генотоксични примеси. То представя обща схемаИ практически препоръкикак да се неутрализира действието на генотоксичните примеси, които се съдържат в лекарства, синтезирани на базата на нови активни съставки. В САЩ, Канада и Япония няма такива насоки и все още не са намерени решения на проблема.
Амлодипин безилат и амлодипин малеат: кратка информация
Клинични данни за амлодипин безилат
Механизмът на действие на амлодипин, дихидропиридинов калциев антагонист, е да отпусне гладкомускулните клетки съдова стенаи намаляване на периферните съдова резистентност, което води до намаляване на системното кръвно налягане. Поради свойството да предизвиква дилатация на периферните и коронарни съдовеспира пристъп на стенокардия, което също отчасти се дължи на намаляване на кислородната нужда на миокарда и спадане на тонуса на коронарните съдове (т.е. облекчаване на техния спазъм). Всичко това заедно допринася за възстановяването коронарен кръвен поток.
През 1992 г. Pfizer пусна амлодипин безилат под формата на таблетки за еднократна дневна доза (дозировка 2,5-5-10 mg), регистрирайки го под търговски имена Norvasc (САЩ и повечето европейски страни), Eastin (Великобритания, Ирландия) и Amlor (Белгия, Франция). Показания за предписване на амлодипин са: артериална хипертонияхронична стабилна ангина и вазоспастична ангина (Prinzmetal или вариант).
Клиничният профил на амлодипин беше активно проучен както на етапа на неговото развитие, така и след регистрацията. Специално вниманиему беше дадено фармакологични свойства, както и дългосрочна безопасност и ефикасност (с анализ на фиксирани крайни точки). Почти всички данни за безопасността и ефективността на амлодипин се отнасят до неговата безилатна сол. Резултатите от наскоро завършен мета-анализ показват, че като средство за предотвратяване на инсулт, като един от сърдечно-съдови заболяванияамлодипин безилат е по-ефективен от други антихипертензивни лекарстваи плацебо (коефициент на риск 0,81 на стр<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Амлодипин безилат и амлодипин малеат
В повечето европейски страни патентът за амлодипин изтича през 2004 г., в САЩ е удължен до 2007 г. В допълнение към оригиналната марка, която е защитена с патент, в много европейски страни (Германия, Швеция, Великобритания и др.) , в Корея и Южна Африка също се появиха генерични лекарства, съдържащи амлодипин малеат като активна съставка. От 2007 г. генеричните версии на амлодипин безилат са достъпни по целия свят.
Солта на малеиновата киселина първоначално е била използвана в производството на амлодипин, но по-късно е била изоставена поради редица причини, включително присъщата нестабилност на лекарственото вещество и проблеми с формирането на таблетките. Необходимо е също така да се вземе предвид информацията за нефротоксичния ефект на малеиновата киселина при гризачи. Впоследствие наличието на токсични ефекти както на малеиновата киселина, така и на правадолин малеата беше потвърдено в други проучвания (виж по-горе). Следователно съмненията относно безопасността на търговските предписания на амлодипин малеат при хора не са неоснователни, което наложи провеждането на редица клинични изпитвания преди широкото му използване в практиката.
Само няколко проучвания са сравнявали биоеквивалентността на амлодипин малеат и само едно е публикувало резултатите. Има свободно достъпни данни за ефективността и безопасността на амлодипин малеат при есенциална хипертония, но не и при стабилна стенокардия.
Отворено, рандомизирано, двуетапно кръстосано проучване в група от 24 клинично здрави доброволци (на възраст 24-45 години) изследва дали единична доза амлодипин малеат (Omicron Pharma) е биоеквивалентна на Norvasc/амлодипин безилат (Pfizer). Тъй като нямаше статистически значима разлика между тези вещества по отношение на AUC и Cmax и границите на CI за амлодипин малеат (Таблица 2) бяха в границите, разрешени от EALS (за Cmax 0,75-1,33), беше направено заключението за тяхната биоеквивалентност . Очевидно в клиничната практика и двете соли са взаимозаменяеми, тъй като кинетиката на амлодипин малеат в кръвната плазма се определя само от свойствата на самата молекула. В Съединените щати обаче тези лекарствени форми няма да се считат за взаимозаменяеми поради факта, че тук изискванията за лекарства с висока вариабилност са по-строги.
Като се има предвид факта, че стационарната концентрация на амлодипин в кръвта трябва да бъде много по-висока и е по-вероятно хипертонията да се развие в напреднала възраст (доказано е, че фармакокинетиката на амлодипин се променя при такива хора), има силен аргумент за необходимостта от за оценка на биоеквивалентността в проучвания, включващи пациенти в напреднала възраст чрез предписване на лекарства в множество дози.
Ефикасността и безопасността на амлодипин безилат и амлодипин малеат са анализирани в две многоцентрови рандомизирани контролирани проучвания. Първото е проведено в продължение на 8 седмици в Южна Корея (n=118), целта му е сравнително проучване на Norvasc (Pfizer) и амлодипин малеат (неизвестен производител). Второто проучване започва като двойно-сляпо (за 3 месеца) и след това продължава като отворено (за 6 месеца); Полски учени оцениха Norvasc (Pfizer) и Tenox (Krka, Словения) в група от 250 души. И двете проучвания включват пациенти с артериална хипертония в стадий 2-3. Първоначално, в продължение на две седмици, лекарствата, приемани преди това от субектите, бяха преустановени, след което беше предписан амлодипин безилат или амлодипин малеат в доза от 5-10 mg 1 път на ден. Според резултатите от корейско проучване, според предварително определен критерий (промяна на диастоличното кръвно налягане с 4 mm Hg), ефективността на амлодипин малеат не надвишава тази на амлодипин безилат (фиг. 4). Изборът на тази стойност обаче е произволен и не е подкрепен от ясно установени регулаторни норми, а наличните епидемиологични данни предполагат, че такива колебания в диастолното кръвно налягане могат да повлияят на сърдечно-съдовите резултати: ако резултатите от 61 кохортни проучвания и 147 рандомизирани проучвания са мета- анализирани се оказва, че промяната на диастоличното кръвно налягане с 4 mm Hg. причинява разлика в честотата на коронарната болест на сърцето с 20%, а на инсулт с 29%. Освен това, по време на терапия с амлодипин безилат, малко по-голям брой пациенти са успели да контролират кръвното налягане в сравнение с употребата на амлодипин малеат (съответно 92 и 86%). Стана възможно да се говори за сравнима ефективност на двете лекарства като антихипертензиви след 3 месеца, през които проучването е проведено в Полша (фиг. 4A). Въпреки че през последните 6 месеца има статистически значимо повишаване на кръвното налягане с 0,9 mm Hg. в групата, получаваща амлодипин малеат (стр<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Липсата на статистически значима разлика в резултатите от двете проучвания позволява на техните автори да заключат, че амлодипин малеат може да се разглежда като алтернатива на амлодипин безилат. Не бива обаче да се правят прибързани обобщения и да се казва, че тези лекарства са взаимозаменяеми, тъй като тези проучвания не дефинират ясно критериите за включване и изключване, размерът на извадката е ограничен и няма дългосрочни резултати (>3 месеца). За да се говори за терапевтичната еквивалентност на лекарствата по отношение на техния антихипертензивен ефект, са необходими опити в кохорти от най-малко 600 души с продължителност най-малко 6 месеца. Основната цел на лечението с антихипертензивни лекарства е да се повлияят фиксирани крайни точки (т.е. намаляване на честотата на инсулт и инфаркт на миокарда), така че най-доброто решение при изследване на терапевтичната еквивалентност е провеждането на широкомащабни, надлъжни клинични изпитвания с директно сравнение на ефектите. Едно от тези дългосрочни (приблизително 4,4 години) проучвания има рандомизиран, двойно-сляп, плацебо-контролиран дизайн. Но публикуваният доклад съдържа данни само за кумулативната честота на големи сърдечно-съдови събития във всички групи на антихипертензивно лечение в сравнение с плацебо, което изключва възможността за независима оценка на амлодипин малеат. Също така трябва да се определи дали амлодипин малеат е терапевтично еквивалентен на амлодипин безилат като антиангинозно средство.
Заключение
Въпреки факта, че терминологията на понятия като биоеквивалентност и терапевтична еквивалентност е дефинирана преди няколко десетилетия, все още има дебат относно взаимозаменяемостта на генеричните и оригиналните лекарства. Биоеквивалентността, както посочват европейски и американски експерти, предполага, но не гарантира наличието на терапевтична еквивалентност. Това може да се дължи на редица причини, включително: с вариации в биоеквивалентността, разрешени за генеричните лекарства и преобладаващата оценка на тези лекарства само в краткосрочни проучвания, включващи малък брой млади и клинично здрави индивиди. По-важното е, че липсата на данни от клинични проучвания с фиксирани крайни точки, които биха демонстрирали дългосрочната ефикасност и безопасност на генеричните лекарства, поставя под въпрос уместността на настоящите критерии като цяло, тъй като пациентът е изложен на известен риск.
Въпреки че генеричните и оригиналните лекарства трябва да съдържат едни и същи активни съставки, да имат същия начин на приложение, да имат еднаква сила, качество, степен на чистота и фармакологична идентичност, те могат да се различават, например, в състава на примесите, които трябва да бъдат инертни, но не е задължително да е така. Освен това, въпреки възможността за опростено заявление за регистрация на лекарство, което съдържа различна форма на сол, промяната на вида на солта може да повлияе на профила на лекарството, както се вижда от много наблюдения (например оригиналната марка амлодипин безилат и генеричен амлодипин малеат). Въпреки че е доказано, че и двете формулировки са биоеквивалентни по дефиниция, към днешна дата те не са сравнявани директно в реални клинични условия в дългосрочен план. Освен това трябва да се избягва неоправдано предписване на амлодипин малеат поради (потенциалната) нефротоксичност на малеиновата киселина/малеатите при животни и/или наличието на биологично активни примеси в лекарството в резултат на разрушаване на активното вещество или други процеси. Необходимо е да се проведат редица изследвания, за да се говори с пълна увереност за терапевтичната взаимозаменяемост на амлодипин безилат и малеинови соли.

* Norvasc, Istin и Amlor са регистрирани търговски обекти
Имена на марките Pfizer

Резюме изготвено от д.ф.н. Е.Б. Третяк
по материали от статия на П.А. Мередит
„Потенциални опасения относно генеричното заместване: биоеквивалентност срещу терапевтична еквивалентност
на различни форми на сол на амлодипин"
Текущи медицински изследвания и мнения 2009;
Vol. 25, № 9: 2179-2189

Литература
1. Genazzani AA, Pattarino F. Трудности при производството на идентични лекарствени продукти от гледна точка на фармацевтичната технология. Лекарства R D 2008; 9: 65-72.
2. Световна здравна организация. Достъпно на: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. САЩ Администрация по храните и лекарствата (FDA), Център за оценка и изследване на лекарства (CDER), Оранжева книга - Одобрени лекарствени продукти с оценки за терапевтична еквивалентност, 28-мо издание, 2008 г. Достъпно на: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Европейска агенция по лекарствата (EMEA), Комитет за патентовани лекарствени продукти (CPMP), Бележка за насоки относно изследването на бионаличността и биоеквивалентността, CPMP/EWP/QWP/1401/98, юли 2001 г.
5. САЩ Администрация по храните и лекарствата (FDA), Център за оценка и изследване на лекарства (CDER), Ръководство за индустрията: Проучвания за бионаличност и биоеквивалентност за перорално прилагани лекарствени продукти - общи съображения, март 2003 г.
6. Мередит PA, Уникалната история на Adalat - нифедипинова стомашно-чревна терапевтична система. European Cardiovascular Disease 2007; Брой 1, юли 2007 г. Наличен на: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Генерично заместване: употребата на лекарствени продукти, съдържащи различни соли и последици за безопасността и ефикасността. Eur J Pharm Sci 2006; 28: 1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et al. Фармацевтични примеси: регулаторна перспектива за съкратени приложения за нови лекарства. Adv Drug Deliv Rev 2007; 59: 64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et al. Бионаличност и биоеквивалентност: регулаторен преглед на FDA. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Международна хармонизация на проучванията за биоеквивалентност и общи проблеми. Yakugaku Zasshi 2000; 120: 1193-200.
11. Мередит П. Биоеквивалентност и други неразрешени проблеми при заместването на генеричните лекарства. Clin Ther 2003; 25: 2875-90.
12. Birkett DJ. Генериците - равни или не? Austr Prescr 2003; 26: 85-7.
13. Besag FM. Приемливо ли е генерично предписване при епилепсия? Drug Saf 2000; 23: 173-82.
14. Европейска агенция по лекарствата (EMEA), CPMP Efficacy Working Party Therapeutic Subgroup on Pharmacokinetics (EWP-PK), юли 2006 г. Достъпно на: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Биоеквивалентността на силно променливи лекарства и лекарствени продукти. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16.САЩ Администрация по храните и лекарствата (FDA), Терапевтична еквивалентност на генеричните лекарства: Писмо до здравните специалисти, януари 1998 г. Налично на: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et al. Рандомизирано, кръстосано изследване за биоеквивалентност с единична доза на амлодипин малеат спрямо амлодипин безилат при здрави доброволци. Clin Exp Hypertens 2007; 29: 539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH, et al. Фармакодинамично моделиране на антихипертензивния отговор към амлодипин. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19. Мередит PA. Генерични лекарства. Терапевтична еквивалентност. Drug Saf 1996; 15: 233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Разлики в серумните концентрации и отговорите на генеричния верапамил при възрастните хора. Фармакотерапия 1993; 13: 359-68.
21. Borgherini G. Биоеквивалентността и терапевтичната ефикасност на генерични спрямо маркови психоактивни лекарства. Clin Ther 2003; 25: 1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Нови проучвания за биоеквивалентност: индивидуална биоеквивалентност и популационна биоеквивалентност. Yakugaku Zasshi 2000; 120: 1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Преглед на индивидуалната биоеквивалентност. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Генерични и маркови лекарства. Различните критерии взети ли са предвид в достатъчна степен преди издаване на разрешение за пускане на пазара? Acta Clin Belg Suppl 2006; (1): 48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Всички лекарства от даден клас взаимозаменяеми ли са? В: Оценка на клиничните изследвания: Всичко, което блести, не е злато. Ню Йорк: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. Европейски регулаторни насоки за биоподобни. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (Suppl 5): v17-20.
27. Дейвис Г. Смяна на солта, смяна на лекарството. Pharm J 2001; 266: 322-3.
28. Франк RG. Продължаващото регулиране на генеричните лекарства. N Engl J Med 2007; 357: 1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Полиморфизъм при разработването на генерични лекарствени продукти. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et al. Нефротоксичност на правадолин малеат (WIN 48098-6) при кучета: доказателство за индуцирана от малеинова киселина остра тубулна некроза. Fundam Appl Toxicol 1993; 21: 59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. Язви на хранопровода и плазмени нива на различни соли на алпренолол: потенциални последици за клиниката. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986; 58: 55-60.
32. САЩ Администрация по храните и лекарствата (FDA), Център за оценка и изследване на лекарства (CDER), Ръководство за индустрията: Q3A примеси в нови лекарствени вещества, юни 2008 г.
33. САЩ Администрация по храните и лекарствата (FDA), Център за оценка и изследване на лекарства (CDER), Ръководство за индустрията: Q3B(R2) примеси в нови лекарствени продукти, юли 2006 г.
34. Гражданска петиция за амлодипин от Pfizer Inc. Достъпно на: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Идентифициране и характеризиране на потенциални примеси на амлодипин малеат. J Pharm Biomed Anal 2006; 40: 605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Приложение на течна хроматография-двуизмерна ядрено-магнитна резонансна спектроскопия с използване на улавяне на колона с предварителна концентрация и течна хроматография-масспектрометрия за идентифициране на продукти на разграждане в стресирани търговски амлодипин малеатни таблетки. J Chromatogr A 2008; 1181: 67-76.
37. Европейска агенция по лекарствата (EMEA), Комитет за лекарствени продукти за хуманна употреба (CHMP), Насоки за границите на генотоксични примеси, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, Лондон 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. Амлодипин. Преглед на неговите фармакодинамични и фармакокинетични свойства и терапевтична употреба при сърдечно-съдови заболявания. Лекарства 1991; 41: 478-505.
39. Norvasc. Pfizer Inc. Наличен на: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Амлодипин: нов калциев антагонист. Am J Hosp Pharm 1994; 51: 59-68.
41. Вярно. Pfizer Inc. Налично на: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Амлор. Pfizer Inc. Налично на: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et al. Предотвратяване на инсулт и инфаркт на миокарда чрез блокери на амлодипин и ангиотензин рецептори: количествен преглед. Хипертония 2007; 50: 181-8.
44. Данни във файл. Pfizer Inc.
45. Европейска агенция по лекарствата (EMEA), Комитет за патентовани лекарствени продукти (CPMP), Становище след сезиране по член 29: Amlovita. Лондон, 26 април 2004 г. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​​​Европейска агенция по лекарствата (EMEA), Комитет за патентовани лекарствени продукти (CPMP), Становище след сезиране по член 29: Talam. Лондон, 27 април 2004 г. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, et al. Резултати от многоцентрово, 8-седмично, паралелно групово, рандомизирано, двойно-сляпо, двойно манекен клинично изпитване фаза III за оценка на ефикасността и поносимостта на амлодипин малеат спрямо амлодипин безилат при корейски пациенти с лека до умерена хипертония. Clin Ther 2005; 27: 441-50.
48. Нов продукт амлодипин (Amloc), наличен в Южна Африка. Cardiovasc J S Afr 2005; 16:61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Публикация на заявка за патент на САЩ, US 2005/0019395 A1, 27 януари 2005 г.
50. Харисън HE, Харисън HC. Експериментално производство на бъбречна глюкозурия, фосфатурия и аминоацидурия чрез инжектиране на малеинова киселина. Наука 1954; 120: 606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Аминоацидурия, причинена от малеинова киселина. III. Ефектът на сулфхидрилните съединения. Acta Biochim Pol 1959; 6: 411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et al. Малеатна нефротоксичност: механизми на увреждане и корелира с исхемична/хипоксична тубулна клетъчна смърт. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53. Makowiecka-Cies?la M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Деветмесечно проследяване на лечението с амлодипин малеат и амлодипин безилат при пациенти с есенциална хипертония: има ли значение солната форма? Артериална хипертония 2005; 9: 364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL, et al. Сравнение на разпределението на единични перорални дози амлодипин при млади и възрастни индивиди. J Cardiovasc Pharmacol 1988; 12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Ефекти на амлодипин, дългодействащ дихидропиридинов калциев антагонист при стареене на хипертония: фармакодинамика във връзка с разположението. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим и блокери на калциевите канали за коронарна болест на сърцето и превенция на инсулт. Хипертония. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. Комбинирана терапия срещу монотерапия за намаляване на кръвното налягане: мета-анализ на 11 000 участници от 42 проучвания. Am J Med 2009; 122: 290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. Проучване за лечение на лека хипертония. Крайни резултати. JAMA 1993; 270: 713-24.
59. САЩ Администрация по храните и лекарствата (FDA), Министерство на здравеопазването и човешките услуги, Център за оценка и изследване на лекарствата (CDER), Център за оценка и изследване на биологични продукти (CBER): Ръководство за индустрията: Популационна фармакокинетика, февруари 1999 г. Налично на: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

АКТУАЛНА ТЕМА

ЕКВИВАЛЕНТНОСТ НА ГЕНЕРИЧНИТЕ ЛЕКАРСТВА: ФАРМАЦЕВТИЧНИ АСПЕКТИ

А. П. Арзамасцев, В. Л. Дорофеев

Московска медицинска академия на име. И. М. Сеченова

ТЕСТ ЗА РАЗТВАРЯНЕ

Фармакокинетичните тестове са доста скъпи и отнемат време. Ето защо през последните години активно се дискутира въпросът за приложимостта на теста за „разтваряне“, добре познат от фармакопейния анализ, за ​​установяване на биоеквивалентността на генеричните лекарства.

Разбира се, съществува проблем с корелацията между резултатите от проведените експерименти в витро И в vivo, тъй като такава корелация не винаги е възможно да се идентифицира. Освен това, въпреки очевидните разлики в скоростите на освобождаване в витро, значителни разлики в бионаличността може да не бъдат открити и обратното - едни и същи показатели на теста за разтваряне не винаги определят биоеквивалентността на генериците. Известно е обаче, че в случай на терапевтична нееквивалентност на лекарствата често има разлика в скоростта на освобождаване на активното вещество от лекарствената форма, което води до използването на теста за „разтваряне“ като алтернатива на фармакокинетични тестове.

За твърд орален лекарствени форми(таблетки, дражета, капсули, гранули) тестът за “разтваряне” е един от най-важните критерии за качество. Всъщност използването му в анализа на лекарства

АКТУАЛНА ТЕМА

на лекарството и има опит да се въведе в ND тест, който заедно с оценката на фармацевтичната еквивалентност би позволил поне приблизителна оценка на биоеквивалентността.

Известно е, че две групи фактори влияят върху освобождаването на лекарството от лекарството.

1. Физико-химични свойства на веществата
ции.

1. 
   Разтворимост на веществото.
2. 
   Размер на частиците на веществото.
3. 
   Кристално състояние на веществото.

2. Лекарствено-зависими фактори
форми.

1. 
   Технология на производство.
2. 
   Помощни вещества.

Указанията на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA)6 за промишлеността относно теста за разтваряне и документите на СЗО използват биофармацевтичната класификация на лекарствата, предложена през 1995 г. Тази класификация се основава на две важни свойства на лекарственото вещество: разтворимост и абсорбция в стомашно-чревния тракт. Приема се, че дадено вещество е „силно разтворимо“, ако максималната (налична на пазара) доза от активното вещество се разтваря в 250 ml буфер при температура 37 ± 1 ° C и стойности на рН 1,2-6,8. Дадено вещество също се счита за „добре абсорбирано“, ако най-малко 85% от дозата се абсорбира от стомашно-чревния тракт, оценено чрез баланс на масата или в сравнение с интравенозно приложение.

В съответствие с тези критерии се разграничават 4 групи вещества:

1. 
   Те се разтварят добре и се абсорбират добре.
2. 
   Те се разтварят слабо и се абсорбират добре.
3. 
   Те се разтварят добре и се абсорбират слабо.
4. 
   Те се разтварят слабо и се абсорбират слабо.

За лекарства от група 4 е за предпочитане да се използват парентерални пътища на приложение.

Лекарствата от 2-ра група са класически обекти за изследване с помощта на теста "разтваряне", тъй като за тях технологията на производство е от най-голямо значение: размерът на частиците на веществото, неговото кристално състояние, видът и свойствата на лекарствената форма. .

6 www. FDA. gov.

В същото време възниква въпросът за необходимостта от използване на теста за „разтваряне“ за вещества от 1-ва и 3-та група. Свойствата на дозираната форма, размерът на частиците и кристалното състояние на веществото в този случай не влияят значително на освобождаването на активното вещество. Освен това в група 1 изобщо няма „тесни места“. Въпреки това FDA в този случай показва, че тестът си струва да се проведе и ако активното вещество се освобождава за 15 минути с поне 85%, тогава можем да кажем, че разтварянето не влияе на бионаличността, тъй като определящият фактор в този случай ще да бъде скоростта на изпразване на стомаха.

Относно корелацията на тестовете в vivo И в витро FDA посочва, че такава корелация е по-вероятно да бъде открита за група 2 и по-малко вероятно да бъде открита за групи 1 и 3.

След това възниква следният въпрос: достатъчни ли са тестовете за разтваряне, проведени в рамките на ND, за да се направи заключение за биоеквивалентност въз основа на техните резултати? Оценката на лекарствата чрез теста за „разтваряне“ във фармакопейния анализ се извършва в един момент. Обикновено това са 45 минути, освен ако не е изрично посочено друго в ND за конкретно лекарство. Редица автори са показали, че анализът в една точка е недостатъчен за общи сравнения. Такъв анализ дава приблизителна представа само за степента на освобождаване на активното вещество. Освен това, всеки производител, в съответствие с общите фармакопейни изисквания, е свободен да избира самостоятелно средата за разтваряне и скоростта на въртене на бъркалката или кошницата. И ако не успее да произведе висококачествено генерично лекарство (биоеквивалентно на оригиналното лекарство), тогава той може просто да увеличи скоростта на разбъркване, за да постигне прословутите 70% разтваряне за 45 минути.

Следователно, когато се използва тестът за разтваряне за оценка на биоеквивалентността, трябва да се получат няколко времеви точки, от които се изгражда кривата на освобождаване, и изпитваното лекарство и референтното лекарство трябва да бъдат тествани при едни и същи условия. Препоръките на СЗО показват, че в някои случаи сравнението на профилите на разтваряне на тестовите и оригиналните лекарства може да послужи като основа за заключение за тяхната биоеквивалентност.

Друг въпрос: кога човек може да се ограничи да установи биоеквивалентност?

ВЕДОМОСТИ NC ESMP, 1, 2007

тест за "разтваряне"? СЗО препоръчва да се съсредоточи, първо, върху скоростта на разтваряне: фармакокинетичните изследвания могат да бъдат пропуснати, ако лекарството се освобождава много бързо (най-малко 85% за 15 минути) или бързо (поне 85% за 30 минути) от лекарствената форма. Второ, сходството на профилите на освобождаване на теста и оригиналните лекарства също трябва да бъде доказано (с изключение на случая на „поне 85% за 15 минути“ - вижте по-долу).

При фармакокинетични изследвания кривата трябва да съдържа поне 2 точки за фазата на повишаване на концентрацията и най-малко 5 за фазата на намаляване на концентрацията. На кривата на разтваряне концентрацията само се увеличава, така че броят на точките трябва да бъде избран в зависимост от това какво лекарство се анализира и какво лекарство съдържа. За лекарства от група 1 и 3 FDA препоръчва вземане на проби на всеки 5 до 10 минути. Това означава, че когато се анализират лекарства с непроменено освобождаване в рамките на 60-70 минути, трябва да има най-малко 6 точки на кривата на разтваряне. За да се сравнят двата профила на разтваряне, е необходим анализ на 12 единици от тестовия продукт и 12 единици от оригиналното лекарство.

За да се сравнят профилите на освобождаване, FDA препоръчва да се използва, наред с другото, независим от модела метод чрез изчисляване на два параметъра: коефициент на различие (/,) и коефициент на подобие (f 2 ) .

Коефициентът на разлика показва разликата между кривите като процент и се изчислява по следната формула:

I IV° С

х 100,

А= Л

Z*r

Където: П -брой времеви точки, Р T - освобождаване от референтното лекарство в точката T, %;

T T - освобождаване от тестовото лекарство в точката T, %.

Коефициентът на сходство оценява съответно сходството на две криви като процент и се изчислява по формулата:

/, = 50 x l g

T = 1

Счита се, че няма разлика между кривите, ако:

• 
  коефициентът на разликата приема стойности от 0 до 15;
• 
  Коефициентът на сходство приема стойности от 50 до 100.

В този случай трябва да бъдат изпълнени следните условия:

• 
  броят на взетите предвид времеви точки трябва да бъде най-малко 3;
• 
  условията на изпитване за двете лекарства трябва да бъдат еднакви и вземането на проби трябва да се извършва на еднакви интервали от време;
• 
  след достигане на ниво на освобождаване от 85% на двете лекарства, всички точки до това ниво и една следваща точка могат да бъдат взети под внимание;
• 
  коефициентът на вариация за първата времева точка трябва да бъде не повече от 20%, а за следващите не повече от 10%.

СЗО препоръчва използването само на фактора на сходство за сравняване на профилите на освобождаване. Същият параметър се обсъжда в Насоките. Документите също така посочват, че ако 85% или повече от лекарството премине в разтвор в рамките на 15 минути, тогава кинетиката на разтваряне се счита за еквивалентна без математическа оценка.

Пътищата на приложение на лекарствени вещества ни позволяват да се доближим до определението на такова понятие като биоеквивалентност. Има смисъл да се определя само за лекарства, които имат системен ефект. Проблемът с биоеквивалентността е тясно свързан с появата на генеричните лекарства. Както показа анализът на фармацевтичния пазар в много страни, значителна част от оборота не са оригинални продукти, а техните по-евтини копия или аналози (така наречените генерични форми или генерици). В САЩ генеричните лекарства представляват повече от 12% от продажбите на лекарства; в страните от Западна Европа тази цифра варира от 30 до 60%, в Русия - до 90%83.
Един от първите закони, регулиращи производството на генерични лекарства, може да се счита законът, приет през 1938 г. в САЩ53. Първата съвременна дефиниция на този термин е предложена във Франция през 1986 г. Под генерични лекарства се разбират „копия на оригиналното лекарство, чието производство и търговия са възможни след изтичане на патента, защитаващ иновативното лекарство“84. По-късно е въведено уточнение: „Лекарство от конкретен производител, което е съществено сходно с оригиналния продукт, представено в същата лекарствена форма и със същия качествен и количествен състав на активните съставки и биоеквивалентност като оригиналния продукт“85.
Въпреки това е очевидно, че тези изисквания в някои случаи може да са недостатъчни за определяне на терапевтичната еквивалентност на две лекарства.
Една от общоприетите дефиниции на понятието „генерик” е, че това е лекарство, регистрирано въз основа на непълно досие (комплект регистрационни документи). С други думи, в световната практика генериците в по-голямата част от случаите не се тестват в клиниката. В близкото минало разрешението за употребата им беше извършено въз основа на предположението: „Ако съставът и лекарствената форма на възпроизведеното лекарство са много сходни с тези на оригинала, тогава и терапевтичните свойства трябва да бъдат подобни.“ С течение на времето обаче изискванията, свързани с потвърждаване на терапевтичната еквивалентност на генеричните лекарства с техните иновативни аналози, станаха по-строги, т.е. лекарства, които са преминали клинична оценка. Разграничават се следните видове еквивалентност:

• Фармацевтични - пълно възпроизвеждане от генерично лекарство на състава и лекарствената форма на оригиналното лекарство. Освен това, лекарства, които имат фармацевтична еквивалентност, могат да имат различна бионаличност, т.е. терапевтични ефекти.
• Фармакокинетика (биоеквивалентност) - сходство на фармакокинетичните параметри.

• Терапевтични - ефективността и безопасността на генеричното лекарство във фармакотерапията са подобни на оригиналното лекарство.

Терминът „биоеквивалентност“ се използва най-широко за определяне на сходството на генерично лекарство с оригиналното лекарство. Значението на определянето на биоеквивалентността се дължи на следните съображения86:

• Оригиналните лекарства, произведени от известни фармацевтични компании, се произвеждат в съответствие с изискванията за добра медицинска практика (GMP); те обикновено са били подложени на обширни клинични изпитвания. Съответствието с изискванията на GMP може да бъде трудно да се установи за генерични лекарства, а клиничните изпитвания за тези лекарства са рядкост.
• Цената на суровините за генеричните лекарства е около 50% от производствените разходи, което може да накара недобросъвестните производители да търсят по-евтини (и по-нискокачествени) суровини. Допълнителните материални разходи при производството на генерични лекарства могат да бъдат свързани с географското разстояние от производителите на висококачествени суровини.
• При създаването на генерични лекарства е необходимо да се изисква запазване на оригиналния състав на ексципиентите, което обаче не винаги е известно. Използването на ексципиенти в генеричните лекарства се регулира въз основа на препоръките на Световната здравна организация87, 88.

Независимо от производителя, следните изисквания трябва да се прилагат за генеричните форми по същия начин, както за оригиналните продукти:

• качество;
• ефективност;
• безопасност.

Ако се получат положителни резултати от биоеквивалентността, се счита, че не са необходими обширни клинични изпитвания, тъй като терапевтичният ефект на активната съставка на генеричното лекарство е известен и съответства на този на оригиналното лекарство89. Проучване за биоеквивалентност дава възможност за „изравняване на правата“ на оригинален скъп фармацевтичен продукт и евтино генерично лекарство90.
Трябва да се отбележи, че понастоящем съществуват различни методи за определяне на биоеквивалентността на лекарствата, разработени от Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация91, FDA на САЩ92, Световната здравна организация, Европейската агенция за оценка на лекарствата93, както и други международни и национални документи.
Според изискванията на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Русия, „две лекарства са биоеквивалентни, ако осигуряват еднаква бионаличност на лекарството“. Подобни изисквания са дадени от Скандинавския медицински съвет94. Очевидно такива

формулировката не е достатъчна, тъй като не отчита времето за достигане на максимална концентрация или скоростта на елиминиране на лекарствата. По-строга дефиниция е дадена от СЗО: „Два фармацевтични продукта са биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни и техните параметри на бионаличност (скорост и степен на наличност) след прилагане в същата моларна доза са сходни до такава степен, че техните ефекти могат да бъдат се очаква да бъде по същество същото.“ Подобни изисквания са наложени от FDA, като биоеквивалентността се тества с помощта на немоделен метод директно от фармакокинетичните криви (фиг. 1.31); Разглеждат се следните параметри95:

• AUC0-t е площта под фармакокинетичната крива от момента на прилагане на фармакологичното лекарство до време t;
• AUC0-™ - площ под фармакокинетичната крива от момента на прилагане на фармакологичното лекарство до времето

(безкрайност);

• стойността на максималната концентрация St,^ и времето за достигането й T^^;
• бионаличност, изчислена като съотношението на площите под фармакокинетичните криви (виж фиг. 1.9).

Ориз. 1.31. Примери за биоеквивалентни (а) и небиоеквивалентни (б) фармакокинетични криви за оригинално лекарство (1) и генерично (2)
Както следва от горните изисквания, се взема предвид не само приемането, но и екскрецията на фармакологичното лекарство.
Насоките за биоеквивалентност на FDA поставят голям акцент върху дизайна на изследването. Дизайнът се извършва в двойно-сляпо, сравнение по двойки AB/BA кросоувър дизайн. Изследва се както ефектът от еднократното инжектиране на лекарството, така и ефектът от продължителната терапия.
Насоките на СЗО за определяне на взаимозаменяемостта на подобни лекарства, налични от различни източници (така наречените лекарства от множество източници), отбелязват, че биоеквивалентността най-често се използва за потвърждаване на терапевтичната еквивалентност. В същото време са възможни и други подходи.

да По-специално, това може да включва сравнително определяне на фармакодинамичните характеристики (т.е. фармакологични свойства, напр. разширяване на зеницата, промени в сърдечната честота или кръвното налягане), ограничени сравнителни клинични изпитвания, in vitro тестове, например определяне на разтворимостта на дозираната форма ( тест за разтваряне), включително под формата на профил на разтворимост, установен в няколко точки. Въпреки това, последователността на резултатите, получени in vitro и in vivo, се определя в по-малка степен от разтворимостта на лекарствата във вода и в по-голяма степен от тяхната пропускливост през стената на тънките черва (Таблица 1.22), следователно има „златен стандарт“ от вещества, чиято пропускливост е добре проучена (Таблица 1.23).
Таблица 1.22. Корелация на биофармацевтични параметри в in vitro и in vivo експерименти за лекарства с незабавно освобождаване на активното вещество

Клас лекарства	Разтворимост	Пропускливост	Корелация на in vitro и in vivo параметри
аз	Високо	Високо	Съществува, ако скоростта на разтваряне е по-ниска от скоростта на излизане от стомаха, в противен случай има малка или никаква корелация
II	ниско	Високо	Съществува, ако скоростите на разтваряне in vitro и in vivo са еднакви, при условие че дозата не е твърде висока
III	Високо	ниско	Корелацията се определя от абсорбцията (пропускливостта), малка или никаква корелация с разтворимостта
IV	ниско	ниско	Слаба или никаква корелация

Таблица 1.23. Препоръчителни маркери за класифициране на пропускливостта на активните компоненти на генеричните лекарства
Маркер	Пропускливост	Бележки
а-метилдопа	ниско	Преносител на аминокиселини
антипирин	Високо	Маркер за пропускливост
Атенолол	ниско	Стандарт за междуклетъчна пропускливост
Верапамил	Високо	-
Хипотиазид	ниско	Клас IV (Таблица 1.22)
Карбамазепин	Високо	-
Кетопрофен	Високо	-
Кофеин	Високо	-
Манитол	Високо	Маркер на границата на пропускливостта
Метопролол	Високо	Вътрешен стандарт с ниска до висока пропускливост
Напроксен	Високо	-
Полиетилен гликол	Ниско (молекулно тегло 4000) до високо (молекулно тегло 400)	Може да се използва като неабсорбиращ се маркер

Таблица 1.23. Край

Пропускливост

Пропанолол

Вътрешен стандарт

Теофилин

Клас IV (Таблица 1.22)

Не се изисква конкретно доказателство за терапевтична еквивалентност, ако всички химични (напр. профил на примеси), фармацевтични (напр. стабилност) и производствени характеристики са в съответствие с тези на избрания референтен стандарт. С други думи, смята се, че съответствието на техническите параметри само по себе си гарантира терапевтична еквивалентност.
Имайте предвид, че говорим за сравнителни тестове с лекарства, чиято терапевтична стойност се счита за доказана. В тази връзка възниква въпросът за избора на референтно лекарство, иначе стандарт, или „компаратор” по терминологията на СЗО. Общоприето е, че сравнението на биоеквивалентността на генерично лекарство трябва да се прави с оригиналния продукт. Проблемът обаче е, че за лекарства, които са били въведени от дълго време, може да бъде трудно да се определи коя „марка“ е първата, която е навлязла на световния пазар. В някои случаи иновативното лекарство е известно, но е престанало да се произвежда и следователно неговите проби на практика не са достъпни за използване в сравнителни изпитвания. Може да има няколко причини за тази ситуация: продажби или обмен на патенти, сливания на фармацевтични компании, неофициални споразумения между компании за разделяне на пазарни сегменти и др.
Като се има предвид това, широко се използват алтернативни подходи за избор на стандарти. Те често се фокусират върху лекарство от дадена серия, което е първото регистрирано във всяка страна (а не в света), или върху аналог, който е получил най-широко признание сред лекари и пациенти (т.нар. пазарен лидер ). Ясно е, че при този подход изборът на стандарти може да е различен в различните страни. Освен това както първото регистрирано лекарство, така и лидерът на пазара в дадена страна могат сами по себе си да бъдат генерични. Тази ситуация е особено характерна за бившите социалистически страни. В тези случаи регистрацията на нови генерични продукти наподобява фотокопиране от копия, което, както е известно, води до появата на текстове или рисунки, които все по-малко приличат на оригинала. Въз основа на тези съображения в рамките на СЗО е свършена много работа за идентифициране на оригинални продукти, които могат да се използват като „златен стандарт“ за определяне на биоеквивалентността61,96.
През 1999 г. първата версия на списъка на сравнителните продукти, съдържащ почти 300 позиции, беше обсъдена на заседание на експертната комисия на СЗО, одобрена от нея и включена с необходимите пояснения.

допълнения към текста на окончателния документ. Списъкът е разделен на две почти еднакви по обем части. Първият от тях (списък A*) съдържа препоръчителните компаратори. Втората част (списък B) е останалата част, включително лекарства, за които не могат да бъдат намерени референтни „марки“, например таблетки дигоксин, резерпин, фенобарбитал, както и лекарства, за които може да не се изискват специални доказателства за еквивалентност ( парацетамол, хлорохин и др.). Списъкът на сравнителните продукти (т.е. списък A) е публикуван в бюлетина на СЗО68.
Втората част от списъка (списък Б) ще бъде включена като приложение към доклада на експертната комисия. Трябва да се подчертае, че в процеса на използване на препоръките на СЗО в тази област, втората част от списъка (списък B) играе не по-малко важна роля от първата, както се вижда от диаграмата за вземане на решение за избор на референтно лекарство.

Проблемът с биоеквивалентността е тясно свързан с появата на генеричните лекарства. За да се сравнят генеричните лекарства с оригиналните, се изследва тяхната фармакокинетична еквивалентност или биоеквивалентност.
Това изследване включва определянето на няколко параметъра, които отразяват процесите на абсорбция, разпределение и екскреция от тялото на сравняваните лекарства:

1. стойности на площите под фармакокинетичните криви;
2. тяхната връзка;
3. стойността на максималната концентрация на лекарството и времето за нейното достигане.

При избора на лекарство за сравнение (компаратор) те се ръководят от списъка с референтни лекарства - „златни стандарти“ на терапията, разработени от експерти на СЗО.

• Няма нищо общо с аптечните списъци на отровни и мощни лекарства.

Един генеричен лекарствен продукт трябва да отговаря на следните изисквания:

• · съдържат същото активно вещество в същата доза и лекарствена форма като оригиналния лекарствен продукт;
• · да е идентичен по сила на оригиналния лекарствен продукт;
• · имат същите показания за употреба като оригиналното лекарство;
• · да бъде биоеквивалентен на оригиналното лекарство (т.е. след перорално приложение същото количество от лекарството трябва да има същата концентрация в кръвта като оригиналното лекарство).

Ако лекарствата не са еквивалентни в биологичен смисъл поради различни технологии на производство и/или наличието на различни помощни съставки и пълнители, тогава техният терапевтичен ефект може да бъде различен (нееквивалентен). Следователно, когато се сравняват лекарства от различни компании, основните понятия във фармакологичните характеристики са понятията биоеквивалентност, фармацевтична еквивалентност и алтернативност, терапевтична еквивалентност.

Фармацевтично еквивалентни лекарства - препарати в една и съща лекарствена форма, които съдържат едни и същи активни вещества в еднакво количество, отговарящи на изискванията на същите или сходни стандарти. В Съединените щати фармацевтично еквивалентни лекарства са тези, които съдържат същите активни съставки в една и съща дозирана форма, предназначени са за същия начин на приложение и са идентични по сила или концентрация на активни вещества.

Фармацевтични алтернативни лекарства - лекарства, които съдържат едно и също лекарствено вещество, но се различават по химичната форма на това вещество (те са различни соли, естери или комплекси на тези вещества), дозирана форма или сила на действие.

Биоеквивалентни лекарства - лекарства, които дават еднаква концентрация на активни вещества в кръвта и тъканите на тялото, когато се прилагат в равни дози по един и същи начин.

В ЕС два лекарствени продукта се считат за биоеквивалентни, ако са фармацевтично еквивалентни или алтернативни и ако тяхната бионаличност (скорост и степен на абсорбция) след прилагане на една и съща моларна доза е подобна до степента, в която тяхната ефективност и безопасност са по същество еднакви.

В Съединените щати биоеквивалентните лекарства се определят като фармацевтично еквивалентни или алтернативни лекарства, които имат сравнима бионаличност, когато се изследват при подобни експериментални условия.

Биоеквивалентността означава, че генеричните лекарства, които са биоеквивалентни на оригинала, осигуряват същия фармакодинамичен ефект, същата ефективност и безопасност на лекарствената терапия.

Необходими са изследвания за биоеквивалентност, за да се потвърди качеството на генеричните лекарства и тяхното съответствие с оригиналното лекарство.

Биоеквивалентните лекарства са предназначени да бъдат терапевтично еквивалентни.

Терапевтично еквивалентни лекарства - лекарства, които съдържат същото активно вещество или лекарствено вещество и според резултатите от клиничните проучвания имат същата ефективност и безопасност. При определяне на терапевтичната еквивалентност изследваното лекарство се сравнява с лекарство, чиято ефективност и безопасност вече са установени и общоприети.

Лекарствата могат да се считат за терапевтично еквивалентни само ако са фармацевтично еквивалентни. В този случай може да се очаква те да имат същия клиничен ефект и същата безопасност, когато се прилагат на пациенти.

Концепцията за бионаличност е тясно свързана с концепцията за биоеквивалентност.

Бионаличност - част от лекарството, което навлиза в системното кръвообращение чрез екстраваскуларен път на приложение.

Когато се прилага интраваскуларно, лекарството напълно навлиза в кръвния поток и неговата бионаличност е 100%. При други начини на приложение (дори мускулно и подкожно) бионаличността почти никога не достига 100%, тъй като лекарството трябва да премине през редица биологични клетъчни мембрани (стомашна лигавица, черен дроб, мускули и др.) и само част от него достига до системен кръвен поток. Ефектът на лекарството до голяма степен зависи от това колко голяма е тази част.

Фактори, влияещи върху бионаличността:

• · начин на приложение на лекарството;
• · индивидуални характеристики на тялото на пациента;
• · състояние на стомашно-чревния тракт, сърдечно-съдовата система, черния дроб, бъбреците;
• · биофармацевтични фактори (лекарствена форма, състав на ексципиентите, характеристики на технологията за производство на лекарства).

Лекарства, съдържащи едни и същи лекарствени вещества, но произведени от различни фармацевтични компании, могат значително да се различават по бионаличност. Разликите в бионаличността водят до разлики в терапевтичната ефикасност и различна честота и тежест на страничните ефекти.

3.5.1. ОСНОВНИ ПОНЯТИЯ

Тясно свързана с концепцията за бионаличност е концепцията за биоеквивалентност. Две лекарства се считат за биоеквивалентни, ако осигуряват една и съща бионаличност на лекарствената субстанция след приложение в същата доза и в една и съща дозирана форма.

Според разпоредбите на СЗО (1994, 1996) и ЕС (1992) разликите във фармакокинетичните параметри за биоеквивалентни лекарства не трябва да надвишават 20%.

Понастоящем изследването на биоеквивалентността е основният вид биомедицински контрол на качеството на генеричните лекарства. Въвеждането на определянето на биоеквивалентността като метод дава възможност да се направи информирано заключение за качеството, ефективността и безопасността на сравняваните лекарства въз основа на по-малко количество първична информация и за по-кратко време, отколкото по време на клиничните изпитвания.

Днес съществуват разпоредби за изследване на биоеквивалентността на СЗО (1996), ЕС (1992) и Руската федерация (1995, 2000). Те излагат основната обосновка за провеждане на проучвания за биоеквивалентност. Тези изследвания трябва да се извършат, ако съществува риск от липса на биоеквивалентност или риск от намаляване на фармакотерапевтичния ефект и клиничната безопасност на лекарството.

Например, задължително се оценяват лекарства за лечение на състояния, при които се изисква гарантиран терапевтичен ефект; лекарства с малък терапевтичен обхват; лекарства, чиято фармакокинетика е усложнена от намаляване на абсорбцията с по-малко от 70% или с високо елиминиране (повече от 79%); лекарства с незадоволителни физикохимични свойства (ниска разтворимост, нестабилност, полиморфизъм); лекарства с документирани доказателства за проблем с бионаличността.

Изследванията за биоеквивалентност (фармакокинетична еквивалентност) по никакъв начин не трябва да се разглеждат като алтернатива на тестовете за фармацевтична еквивалентност - еквивалентността на генеричните лекарства по отношение на качествения и количествения състав на лекарствата, оценени чрез фармакопейни тестове, тъй като фармацевтичната еквивалентност не гарантира фармакокинетична еквивалентност. В същото време проучванията за биоеквивалентност показват, че генеричните лекарства, които са биоеквивалентни на оригинала, осигуряват същата ефективност и безопасност на фармакотерапията, тоест те са терапевтични еквиваленти.

Оценката на биоеквивалентността се основава на резултатите от изследване на относителната бионаличност на лекарственото вещество в сравняваните лекарства. По своята същност изследванията за биоеквивалентност са специален вид фармакокинетично изследване. На първо място, трябва да се подчертае, че проучванията за биоеквивалентност са клинични изпитвания, при които обектът на изследването е човек. Следователно, такива проучвания са обект на същите официални изисквания и разпоредби като всички други клинични изпитвания. Екип от специалисти с различни профили трябва да планира и провежда проучвания за определяне на биоеквивалентността: клинични фармаколози, клиницисти, биохимици и аналитични химици. Проучванията за биоеквивалентност трябва да се провеждат в пълно съответствие с принципите на добрата клинична практика (GLP), за да се гарантира качеството на представените данни и да се защитят правата, здравето и благосъстоянието на участниците в изследването.

Изследванията за биоеквивалентност при животни не са широко приети и се използват рядко. Те се използват само на етапа на предклиничните изследвания или в случай на изследване на лекарства, предназначени за употреба във ветеринарната медицина. По правило терминът „биоеквивалентност“ в този случай се заменя с термина „фармакокинетична еквивалентност“.

При определяне на еквивалентността на антимикробните лекарства е възможно да се използват in vitro методи, но в този случай се предпочита да не се използва терминът „биоеквивалентност“.

В момента Украйна разполага с достатъчна материално-техническа база, използват се високоефективни методи за определяне на фармакокинетичните параметри и се обучават специалисти в областта на изследванията на биоеквивалентността, което позволява да се реши неотложният проблем за оценка на ефективността и безопасността на генеричните лекарства от местно и чуждестранно производство.

3.5.2. ОБЕКТИ НА ИЗСЛЕДВАНЕ

БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Обект на изследване на биоеквивалентността са генерични лекарства, предназначени за екстраваскуларно приложение (перорално, сублингвално и др.), При условие че ефектът на тези лекарства се медиира от появата на лекарството в системното кръвообращение. Като лекарство за сравнение трябва да използвате съответното оригинално лекарство или негов аналог, който е намерил широко медицинско приложение (за предпочитане такъв, който се произвежда по лиценз от авторите на оригиналното лекарство).

В някои случаи не се изисква потвърждение за еквивалентност. Например за фармацевтични аналози на одобрени системни средства под формата на разтвори - инжекционни разтвори, разтвори за външна употреба, капки за очи.

За лекарства, за които концепцията за бионаличност не се прилага (несистемни лекарства - външни, офталмологични, вагинални и др.), Препоръчва се провеждането на сравнителни клинични или фармакодинамични изследвания.

3.5.3. ПРЕДМЕТЕН КОНТИНГЕНТ

ПРИ ИЗУЧВАНЕ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТТА

Като се има предвид факта, че параметрите на бионаличността могат да бъдат значително повлияни от индивидуалните анатомични и физиологични характеристики, популацията, изследвана в изследването на биоеквивалентността, трябва да бъде възможно най-хомогенна. За да се намали разпространението на получените данни, се провеждат изпитвания на лекарства върху здрави доброволци. Право на участие имат лица от двата пола на възраст от 18 до 55 години. Телесното тегло на изследваните лица не трябва да надвишава 20% от възрастовата физиологична норма за даден пол. За предпочитане е субектите да са непушачи. Преди да започнете изследването, е необходимо да се извърши задълбочено снемане на анамнеза, както и да се изследват субекти чрез стандартни лабораторни тестове, за да се изключат лица с нарушена функция на елиминиращите органи (черен дроб, бъбреци) и сърдечно-съдовата система. Преди и по време на тестването могат да се извършват специални медицински прегледи, необходимостта от които се определя от особеностите на фармакологичните свойства на изследваното лекарство.

В някои случаи вместо здрави доброволци в изследваната група се включват пациенти с определени заболявания. Тази ситуация може да възникне, ако изследваното лекарство има известни странични ефекти и здравето на доброволците може да бъде сериозно увредено (например изследване на лекарства, използвани в онкологията, при лечение на HIV инфекция и т.н.).

Минималният брой субекти, необходими за изследване за биоеквивалентност, е 12 души. Създава се банка от доброволци, които отговарят на горните критерии, като се взема предвид участието на кандидатите в други изследвания и дарения. Минималният интервал между участието в други изследвания и донорството е 3 месеца. Всички доброволци трябва да бъдат информирани за целта и процедурата на теста, което се документира в специално „Информирано съгласие“.

Планирането и провеждането на изследването трябва да се основава на познаване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на изследваното лекарство.

2 седмици преди началото на теста, доброволците са поканени да вземат втора медицинска история. Ако в периода, предхождащ разговора, доброволец е претърпял някакви заболявания, които биха могли да повлияят на резултатите от изследването, той не се включва в групата на субектите.

По време на подготовката за изследването се избират и резервни копия в случай на неочаквано заместване на отпаднали от изследването доброволци. Броят на резервните копия е 25% от броя на доброволците.

Трябва да се създадат стандартни условия за всички предмети, а именно:

> хранително-воден режим (стандартна диета за 1 ден преди изследването и през цялото му времетраене);

> пълно изключване на приема на каквито и да било други лекарства за 2 дни преди провеждане на изследването;

очаквани лекарства и по време на фармакокинетичното изследване;

> избягване на употребата на алкохол, кофеин, наркотици, концентрирани сокове;

> стандартен двигателен режим и дневен режим.

Здравословното състояние на доброволците, тяхното спазване на режима,

Организацията на храненето, правилният подбор на кръвни проби и тяхната обработка се контролират от клинични изследователи.

Изследванията за биоеквивалентност се провеждат с една доза (за предпочитане най-високата) от дадено генерично лекарство в дадена лекарствена форма, дори ако е заявено за регистрация в няколко дози. В случай на лекарствени форми с продължително действие, биоеквивалентността трябва да се проверява за всяка доза поотделно. Оценката на биоеквивалентността може да се основава както на данни, получени от еднократно приложение на лекарства, така и от тяхната многократна (курсова) употреба. В последния случай е необходимо субектите да получават лекарствата в една и съща единична доза с еднакъв интервал на дозиране (в съответствие с инструкциите за медицинска употребаот това лекарство), докато се постигне стабилно състояние.

Характеристика на дизайна на проучванията за биоеквивалентност е, че всеки от субектите получава както изследваното лекарство, така и лекарството за сравнение. При подбора на доброволци в групи се дава предпочитание на кръстосания метод с произволно разпределение на доброволците.

Интервалът от време между приема на изследваното лекарство и лекарството за сравнение зависи от продължителността на циркулацията на лекарството в тялото и трябва да бъде най-малко 6 полуживота (T 1/2) - Доброволците прекарват времето след края на първия учебен период преди началото на втория у дома, но трябва да се придържа към този период от установения режим.

3.5.4. ИЗБОР НА КРЪВНИ ПРОБИ ПО ВРЕМЕ НА ИЗСЛЕДВАНЕ

БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ

Биоматериалът, в който трябва да се определят лекарствените концентрации при изследванията за биоеквивалентност, е плазма, серум или цял

кръв. Схемата за вземане на проби, както във всяко фармакокинетично изследване, се определя от формата на кривата концентрация-време на лекарството. Колкото по-сложна е формата, толкова по-често трябва да се вземат проби. Времето за вземане на проби трябва да гарантира получаването на няколко точки за всеки фрагмент от фармакокинетичната крива - най-малко две за фазата на първоначално повишаване на концентрацията и най-малко пет за фазата на нейното намаляване. Общата продължителност на наблюдение на лекарствените концентрации трябва да бъде най-малко 4 пъти по-голяма от полуживота.

При вземане на кръвни проби трябва стриктно да се спазват следните условия:

> кръв се взема от лакътната вена чрез специален кубитален катетър;

> първата порция кръв (първоначална, т.е. преди приема на лекарството) се взема сутрин на празен стомах 5-10 минути след инсталирането на катетъра в кубиталната вена;

> времето за последващо вземане на проби съответства на изследователската програма и зависи от фармакокинетиката на изследваното лекарство;

> кръвните проби са внимателно етикетирани (код на субекта, номер на пробата и име на лекарството);

> интервалът от време между вземането на кръв и нейната обработка не трябва да надвишава 5 минути;

> пробите от плазма или серум трябва да се съхраняват при температура не по-висока от -20 °C;

> първото хранене е разрешено не по-рано от 4 часа след приема на лекарството;

> ако възникнат непредвидени ситуации, които изключват възможността за вземане на кръвна проба в рамките на установения интервал от време, работата с този субект продължава, но криптираната епруветка остава празна.

3.5.5. МЕТОДИ ЗА ОПРЕДЕЛЯНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ КОНЦЕНТРАЦИИ В КРЪВНИ ПРОБИ ПРИ ИЗСЛЕДВАНЕ НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТ

За определяне на концентрацията на лекарства в плазма, серум или цяла кръв могат да се използват различни методи (физикохимични, имунологични, микробиологични и други), осигуряващи възможност за уверено проследяване на концентрацията на лекарството при избраните условия на фармакокинетичното изследване, в определена неговата продължителност и съотв Общи изискванияселективност, точност, възпроизводимост.

Ако поради предсистемно елиминиране на лекарството, то не се открива в кръвта в непроменено състояние и (или) няма биологична активност (пролекарство), е необходимо да се определи концентрацията на биологично активния метаболит, а не на пролекарство.

3.5.6. ФАРМАКОКИНЕТИЧЕН АНАЛИЗ

ДАННИ. ОЦЕНКА НА БИОЕКВИВАЛЕНТНОСТТА

Оценката на бионаличността на лекарството или неговия основен биологично активен метаболит (ако изследваните лекарства са пролекарства) се основава на сравнение на стойностите на фармакокинетичните параметри, получени от анализа на кривите "концентрация C - време t" за лекарството изследваното и референтното лекарство.

Индивидуални стойности на площта под кривите концентрация-време - AUC (както в рамките на продължителността на наблюдение на концентрацията на лекарството - AUQ, така и в диапазона от 0 до °° - AUCL), максималната концентрация C max и времето за постигането му f max трябва да се изчисли според данните за "концентрация - време", установени за всеки субект за всяко от изследваните лекарства. Стойностите на параметрите A11C g, C max и t max могат да бъдат оценени с помощта на двата моделни метода (чрез описание на данните за „концентрация на лекарството - време“ математически модел), и чрез немоделни методи (най-голямата от измерените стойности на концентрация - C max и съответното време на наблюдавания максимум - i max). Стойността на AUC* се изчислява, като се използва обикновен или логаритмичен трапецовиден метод. Стойностите на AUCL се определят по формулата: AUCL = AUC t + C t /K el където C t и K e1 са изчислените стойности на концентрацията на лекарството в последната проба и съответно константата на елиминиране. За да се изчислят Ct и K ei, крайният (моноекспоненциален) участък от фармакокинетичната крива се описва с помощта на нелинеен регресионен анализ или уравнение с права линия в In C - t координати с помощта на метода на линейна регресия.

Ако периодът на проследяване е достатъчен, когато AUC t > > 80% AUCoo, стойностите на AUC* трябва да се използват за оценка на пълната абсорбция на изследваното лекарство и при условие, че AUCj Последващият анализ на фармакокинетичните данни включва изчисляване на индивидуалните съотношения AUC t или AUC, (f и f, съответно - оценки на относителната степен на абсорбция) и C max (/") за всякакви лекарствени форми, съотношенията C max /AUC* или C max /AUCoo като характеристики на степента на абсорбция - за редовни форми и за дългодействащи форми - разликите между стойностите на C max и минимална концентрация C min, свързана с интегралната средна концентрация C ss = AUC t /t, където t е продължителността на наблюдение на концентрацията на лекарственото вещество.

Оценката на биоеквивалентността се извършва според параметрите AUCf или AUC^, както и C max - за всякакви лекарствени форми, според параметрите C max /AUC f или C raax /AUCoo - за конвенционалните форми и според параметъра (C max - C min)/C ss - за дългодействащи форми.

Лекарствата се считат за биоеквивалентни, ако 90% доверителен интервал за геометричната средна стойност, изчислена за индивидуалните съотношения на логаритмично трансформираните стойности на всеки от изброените фармакокинетични параметри (с изключение на Cmax), за изследваното лекарство към тези за референтно лекарство, е в рамките на 0,80...1,25. За C проверка съответните граници са 0,70...1,43. Границите на горния доверителен интервал се изчисляват с помощта на два едностранни теста (за предпочитане метод на Schuirmann) след логаритмична трансформация на стойностите на фармакокинетичните параметри.

Ако посоченият доверителен интервал в случай на параметрите AUC* или AUCoo е извън установените граници, лекарствата се считат за небиоеквивалентни