Aldosteroni ihmisillä on mineralokortikoidihormonien, kolesterolin johdannaisten, pääedustaja.

Synteesi

Se suoritetaan lisämunuaiskuoren zona glomerulosassa. Progesteroni, joka muodostuu kolesterolista, käy läpi peräkkäisen hapettumisen matkallaan aldosteroniksi. 21-hydroksylaasi, 11-hydroksylaasi ja 18-hydroksylaasi. Lopulta muodostuu aldosteronia.

Steroidihormonien synteesikaavio (täydellinen kaavio)

Synteesin ja erityksen säätely

Aktivoida:

• angiotensiini II vapautuu reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivoituessa,
• lisääntynyt keskittyminen kalium-ionit veressä (liittyy kalvon depolarisaatioon, kalsiumkanavien avautumiseen ja adenylaattisyklaasin aktivoitumiseen).

Reniini-angiotensiinijärjestelmän aktivointi

1. Tämän järjestelmän aktivoimiseksi on kaksi lähtökohtaa:

• paineen lasku munuaisten afferenteissa arterioleissa, mikä määritetään baroreseptoreita juxtaglomerulaarisen laitteen solut. Syynä tähän voi olla mikä tahansa munuaisten verenkiertohäiriö - ateroskleroosi munuaisvaltimot, lisääntynyt veren viskositeetti, kuivuminen, verenhukka jne.
• Na+-ionien pitoisuuden lasku primaarisessa virtsassa munuaisten distaalisissa tubuluksissa, jonka määräävät juxtaglomerulaarisen laitteen solujen osmoreseptorit. Esiintyy suolattoman ruokavalion seurauksena, kun diureetteja käytetään pitkään.

Jatkuvaa ja munuaisten verenkierrosta riippumatonta reniinin eritystä (perus) ylläpitää sympaattinen hermosto.

1. Kun suoritetaan yksi tai molemmat solun pisteet juxtaglomerulaarinen laite aktivoituvat ja niistä entsyymi erittyy veriplasmaan reniini.
2. Plasman reniinille on substraatti - α2-globuliinifraktion proteiini angiotensinogeeni. Proteolyysin seurauksena dekapeptidi ns angiotensiini I. Seuraavaksi angiotensiini I osallistumalla angiotensiiniä konvertoiva entsyymi(APF) muuttuu angiotensiini II.
3. Angiotensiini II:n pääkohteet ovat sileät myosyytit verisuonet Ja zona glomerulosa cortex lisämunuaiset:

• verisuonten stimulaatio aiheuttaa niiden kouristuksen ja palautumisen verenpaine.
• erittyy lisämunuaisista stimulaation jälkeen aldosteroni, jotka vaikuttavat munuaisten distaalisiin tubuluksiin.

Kun aldosteroni vaikuttaa munuaistiehyisiin, reabsorptio lisääntyy Na+-ionit, seuraa natriumia vettä. Tämän seurauksena verenkiertoelimen paine palautuu ja natriumionien pitoisuus veriplasmassa ja siten primäärivirtsassa kasvaa, mikä vähentää RAAS:n toimintaa.

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivointi

Toimintamekanismi

Sytosolinen.

Tavoitteet ja tehosteet

Vaikuttaa sylkirauhaset, munuaisten distaalisissa tiehyissä ja keräyskanavissa. Vahvistaa munuaisissa natriumionien reabsorptio ja kalium-ionien menetys seuraavien vaikutusten kautta:

• lisää Na +,K + -ATPaasin määrää epiteelisolujen tyvikalvossa,
• stimuloi mitokondrioiden proteiinien synteesiä ja lisää solussa syntyvän energian määrää Na +,K + -ATPaasin työhön,
• stimuloi Na-kanavien muodostumista munuaisten epiteelisolujen apikaalisella kalvolla.

Patologia

Hyperfunktio

Connin oireyhtymä (primaarinen aldosteronismi) – esiintyy adenoomien yhteydessä zona glomerulosa. Sille on ominaista oireiden triadi: verenpainetauti, hypernatremia, alkaloosi.

Toissijainen hyperaldosteronismi - juxtaglomerulaaristen solujen hyperplasia ja hyperfunktio sekä reniinin ja angiotensiini II:n liiallinen eritys. Verenpaine nousee ja turvotus ilmaantuu.

Järjestelmän osat

• Angiotensiini I
• Angiotensiini II
• Proreniini
• Angiotensiinia konvertoiva entsyymi

Reniini-angiotensiini (Reniini-angiotensiini-aldosteroni) -järjestelmän komponentit

Reniini-angiotensiini-aldesteroni-kaskadi alkaa preproreniinin biosynteesillä reniinin mRNA:sta juxtaglomerulaarisissa soluissa ja muuttuu proreniiniksi pilkkomalla 23 aminohappoa. Endoplasmisessa retikulumissa proreniini glykosyloituu ja saa aspartaattiproteaaseille ominaisen kolmiulotteisen rakenteen. Valmis proreniinin muoto koostuu sekvenssistä, joka sisältää 43 reniiniä sisältävän N-päähän kiinnittynyt jäännös 339-341 jäljellä. Oletetaan, että reniiniin liittyy ylimääräinen proreniinisekvenssi (prosegmentti), joka estää vuorovaikutuksen angiotensinogeenin kanssa. Suurin osa proreniinista vapautuu vapaasti systeemiseen verenkiertoon eksosytoosin kautta, mutta osa muuttuu reniiniksi endopeptidaasien vaikutuksesta jukstaglomerulaaristen solujen eritysrakeissa. Reniini, joka muodostuu eritysrakeista, vapautuu myöhemmin verenkiertoon, mutta tätä prosessia säätelee tiukasti paine, Ang 2, NaCl, solunsisäisten kalsiumionipitoisuuksien kautta. Siksi terveitä ihmisiä kiertävän proreniinin tilavuus on kymmenen kertaa suurempi kuin aktiivisen reniinin pitoisuus plasmassa. On kuitenkin edelleen epäselvää, miksi inaktiivisen esiasteen pitoisuus on niin korkea.

Reniinin erityksen hallinta

Reniinin aktiivista eritystä säätelee neljä riippumatonta tekijää:

1. munuaisten baroreseptorimekanismi afferentissa valtimossa, joka havaitsee muutokset munuaisten perfuusiopaineessa.
2. Muutokset NaCl-pitoisuuksissa distaalinen osa nefroni. Tämä virtaus mitataan Cl-konsentraation muutoksena nefronin distaalisen kierteisen tubuluksen makula densa -solujen toimesta munuaiskorpuskkelin viereisellä alueella.
3. Sympaattisten hermojen stimulaatio beeta-1-adrenergisten reseptorien kautta.
4. Negatiivinen palautemekanismi, joka toteutuu angiotensiini 2:n suoralla vaikutuksella juxtaglomerulaarisiin soluihin. Reniinin eritystä aktivoituu perfuusiopaineen tai NaCl-tason lasku ja sympaattisen aktiivisuuden lisääntyminen. Reniiniä syntetisoidaan myös muissa kudoksissa, kuten aivoissa, lisämunuaisissa, munasarjoissa, rasvakudoksessa, sydämessä ja verisuonissa.

Reniinin erityksen säätely on määräävä tekijä RAAS:n toiminnassa.

Reniini-angiotensiinijärjestelmän vaikutusmekanismi

Reniini säätelee RAAS:n alkunopeutta rajoittavaa vaihetta poistamalla N-päätteen segmentin angiotensinogeeni biologisesti inertin dekapeptidin muodostamiseksi angiotensiini 1 tai Ang-(1-10). Ensisijainen angiotensinogeenin lähde on maksa. Pitkäaikainen veren angiotensinogeenipitoisuuden nousu, kuten raskauden, Cushingin oireyhtymän tai glukokortikoidihoidon aikana tapahtuva kohoaminen, voi aiheuttaa kohonnutta verenpainetta, vaikka on näyttöä siitä, että plasman angiotensiinipitoisuuksien krooninen nousu kompensoituu osittain reniinin erityksen vähenemisellä. Inaktiivinen dekapeptidi Ang 1 hydrolysoituu angiotensiinia konvertoiva entsyymi (ACE), joka katkaisee C-terminaalisen dipeptidin ja muodostaa siten Ang 2 oktapeptidi, biologisesti aktiivinen, voimakas vasokonstriktori. ACE on eksopeptidaasi ja sitä erittävät pääasiassa keuhkojen ja munuaisten endoteeli ja neuroepiteelisolut. Entsyymitoiminta ACE lisää vasokonstriktiota ja vähentää vasodilataatiota.

Uusia tietoja reniini-angiotensiinijärjestelmän komponenteista

Vaikka Ang2 on RAAS:n biologisesti aktiivisin tuote, on näyttöä siitä, että myös muilla agiotensiinien 1 ja 2 metaboliiteilla voi olla merkittävää aktiivisuutta. Angiotensiini 3 ja 4 (Ang 3 ja Ang 4) muodostuu aminohappojen pilkkoutuessa angiotensiini 2:n N-päästä aminopeptidaasien A ja N vaikutuksesta. Ang 3 ja 4 muodostuvat useimmiten kudoksissa, joissa on paljon näitä entsyymejä, esimerkiksi aivoissa. ja munuaiset. Ang 3, heptapeptidi, joka muodostuu aminohapon pilkkoutumisesta N-päästä, löytyy yleisimmin keskushermostojärjestelmästä, jossa Ang III:lla on tärkeä rooli verenpaineen ylläpitämisessä. Ang IV heksapeptidi on seurausta entsymaattisesta lisäkatkaisusta AngIII:lla. Ang 2 ja 4 oletetaan toimivan yhteistyössä. Esimerkkinä on verenpaineen nousu aivoissa, joka johtuu näiden angiotensiinien vaikutuksesta AT1-reseptoriin. Lisäksi tämä Ang 4:n hemodynaaminen vaikutus vaatii sekä Ang2:n että itse AT1-reseptorin läsnäolon. Peptideillä, jotka on tuotettu pilkkomalla aminohappoja C-päästä, voi myös olla biologista aktiivisuutta. Esimerkiksi Ang-(1-7), angiotensiini 2:n heptapeptidifragmentti, voidaan muodostaa sekä Ang2:sta että Angl:stä useiden endopeptidaasien vaikutuksesta tai karboksipeptidaasien vaikutuksesta (esim. ACE-homologi nimeltä ACE2) spesifisesti. Ang2:ssa. Toisin kuin ACE, ACE2 ei voi osallistua Ang1:n muuntamiseen Ang2:ksi eivätkä ACE:n estäjät (ACEI:t) estä sen aktiivisuutta. Ang-(1-7), joka toimii spesifisten reseptorien kautta, kuvattiin ensin vasodilataattoriksi ja luonnolliseksi ACEI-estäjäksi. Sille katsotaan myös sydäntä suojaavia ominaisuuksia. ACE2 voi myös pilkkoa yksittäisen aminohapon C-päästä, mikä johtaa Ang-(1-9), peptidiin, jolla on tuntematon toiminta.

Angiotensiini II -reseptorit

Ainakin 4 angiotensiinireseptorin alatyyppiä on kuvattu.

1. Ensimmäinen tyyppi AT1-R on mukana toteutuksessa suurin määrä Angiotensiinin vakiintuneet fysiologiset ja patofysiologiset toiminnot 2. Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään (vasokonstriktio, kohonnut verenpaine, lisääntynyt sydämen supistumiskyky, verisuonten ja sydämen kohonnut verenpaine), vaikutus munuaisiin (Na + -reabsorptio, estävä reniinin vapautuminen), sympaattinen hermosto, lisämunuainen (aldosteronisynteesin stimulaatio). AT1-R-reseptori välittää myös angiotensiinin vaikutuksia solujen kasvuun, lisääntymiseen, tulehdusvasteisiin ja oksidatiiviseen stressiin. Tämä reseptori on G-proteiiniin kytketty ja sisältää seitsemän kalvoon upotettua sekvenssiä. AT1-R on laajalti edustettuna monissa Ang 2:n kohteena olevissa solutyypeissä.
2. Toinen AT2-R-tyyppi on laajalti edustettuna aivojen ja munuaisten alkionkehityksen aikana, sitten postnataalisen kehityksen aikana tämän reseptorin määrä vähenee. Siitä huolimatta on näyttöä matala taso AT2-reseptori voi toimia välittäjänä verisuonten laajenemisprosessissa ja sillä on myös antiproliferatiivisia ja antiapoptoottisia vaikutuksia verisuonten sileässä lihaksessa ja se estää sydänlihassolujen kasvua. Munuaisissa AT2-aktivaation uskotaan vaikuttavan takaisinabsorptioon proksimaalisessa kierteisessä tubuluksessa ja stimuloivan reaktioita, jotka muuttavat prostaglandiini E2:n prostaglandiini F2α:ksi.2,7. Joidenkin näiden At2:een liittyvien toimien merkitys on kuitenkin edelleen tutkimatta.
3. Kolmannen tyypin (AT3) reseptorien toimintoja ei täysin ymmärretä.
4. Neljäs reseptorityyppi (AT4) osallistuu plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorin vapautumiseen (angiotensiini 2:n, samoin kuin 3:n ja 4:n vaikutuksen alaisena). Ang 1–7:lle ominaisten vaikutusten, mukaan lukien vasodilataatio, natriureesi, vähentynyt proliferaatio ja sydämen suojaus, uskotaan välittyvän ainutlaatuisten reseptorien kautta, jotka eivät sitoudu Ang 2:een, kuten MAS-reseptori.

On myös huomattava, että viimeaikaiset tiedot osoittavat korkean affiniteetin pintareseptoreiden olemassaolon, jotka sitovat sekä reniiniä että proreniinia. Niitä löytyy aivojen, sydämen, istukan ja munuaisten kudoksista (poendoteliaalisen sileän lihaksen ja mesangiumin). Tällaisten reseptorien vaikutukset tähtäävät paikallisesti lisäämään Ang2:n tuotantoa ja laukaisemaan solunulkoisia kinaaseja, kuten MAP-kinaasit, joihin kuuluvat ERK1 ja ERK2. Nämä tiedot valaisevat reniinin ja proreniinin aktivoimia Ang2-riippumattomia solujen kasvumekanismeja.

Vaikutus muihin eritteisiin

Kuten aiemmin todettiin, Ang2 stimuloi AT1-reseptorien kautta lisämunuaisen glomerulosalueen aldosteronin tuotantoa. Aldosteroni on tärkein K+-Na+-tasapainon säätelijä ja siksi sillä on tärkeä rooli nestemäärän säätelyssä. Se lisää natriumin ja veden takaisinabsorptiota distaalisissa kierteisissä tiehyissä ja keräyskanavissa (sekä paksusuolessa sekä sylki- ja hikirauhasissa) ja aiheuttaa siten kalium- ja vetyionien erittymistä. Angiotensiini 2 yhdessä solunulkoisen kaliumionitason kanssa ovat merkittävimmät aldosteronin säätelijät, mutta Ang2:n synteesiä voivat aiheuttaa myös ACTH, norepinefriini, endoteliini, serotoniini ja ANP ja NO estävät. On myös tärkeää huomata, että Ang 2 tärkeä tekijä lisämunuaisten zona glomerulosan trofismi, joka ilman sen läsnäoloa voi surkastua.

Ja se muuttuu proreniiniksi poistamalla 23 aminohappoa. Endoplasmisessa retikulumissa proreniini glykosyloituu ja saa aspartaattiproteaaseille ominaisen kolmiulotteisen rakenteen. Valmis proreniinin muoto koostuu sekvenssistä, joka sisältää 43 reniiniä sisältävän N-päähän kiinnittynyt jäännös 339-341 jäljellä. Oletetaan, että reniiniin liittyy ylimääräinen proreniinisekvenssi (prosegmentti), joka estää vuorovaikutuksen angiotensinogeenin kanssa. Suurin osa proreniinista vapautuu vapaasti systeemiseen verenkiertoon eksosytoosin kautta, mutta osa muuttuu reniiniksi endopeptidaasien vaikutuksesta jukstaglomerulaaristen solujen eritysrakeissa. Reniini, joka muodostuu eritysrakeista, vapautuu myöhemmin verenkiertoon, mutta tätä prosessia säätelee tiukasti paine, angiotensiini 2, NaCl, solunsisäisten kalsiumionipitoisuuksien kautta. Siksi terveillä ihmisillä kiertävän proreniinin tilavuus on kymmenen kertaa suurempi kuin aktiivisen reniinin pitoisuus plasmassa. On kuitenkin edelleen epäselvää, miksi inaktiivisen esiasteen pitoisuus on niin korkea.

Reniinin erityksen hallinta

Reniinin aktiivista eritystä säätelee neljä riippumatonta tekijää:

1. Munuaisten baroreseptorimekanismi afferentissa valtimossa, joka havaitsee muutokset munuaisten perfuusiopaineessa.
2. Muutokset NaCl-tasoissa distaalisessa nefronissa. Tämä virtaus mitataan Cl-konsentraation muutoksena nefronin distaalisen kierteisen tubuluksen makula densa -solujen toimesta munuaiskorpuskkelin viereisellä alueella.
3. Sympaattisten hermojen stimulaatio beeta-1-adrenergisten reseptorien kautta.
4. Negatiivinen palautemekanismi, joka toteutuu angiotensiini 2:n suoralla vaikutuksella juxtaglomerulaarisiin soluihin.

Reniinin eritystä aktivoituu perfuusiopaineen tai NaCl-tason lasku ja sympaattisen aktiivisuuden lisääntyminen. Reniiniä syntetisoidaan myös muissa kudoksissa, kuten aivoissa, lisämunuaisissa, munasarjoissa, rasvakudoksessa, sydämessä ja verisuonissa.

Reniinin erityksen säätely on määräävä tekijä RAAS:n toiminnassa.

Reniini-angiotensiinijärjestelmän vaikutusmekanismi

Reniini säätelee RAAS:n alkunopeutta rajoittavaa vaihetta poistamalla N-päätteen segmentin angiotensinogeeni biologisesti inertin dekapeptidin muodostamiseksi angiotensiini 1 tai Ang-(1-10). Ensisijainen angiotensinogeenin lähde on maksa. Pitkäaikainen veren angiotensinogeenipitoisuuden nousu, jota esiintyy raskauden, Cushingin oireyhtymän tai glukokortikoidihoidon aikana, voi aiheuttaa kohonnutta verenpainetta, vaikka on näyttöä siitä, että plasman angiotensiinipitoisuuksien krooninen nousu kompensoituu osittain reniinin erityksen vähenemisellä. Inaktiivinen dekapeptidi Ang 1 hydrolysoituu keuhkojen kapillaarin endoteelisoluissa angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE), joka katkaisee C-terminaalisen dipeptidin ja muodostaa siten Ang 2 oktapeptidi, biologisesti aktiivinen, voimakas vasokonstriktori. ACE on eksopeptidaasi ja sitä erittävät pääasiassa keuhkojen ja munuaisten endoteeli ja neuroepiteelisolut. ACE:n entsymaattinen aktiivisuus on lisätä vasokonstriktiota ja vähentää vasodilataatiota.

Uusia tietoja reniini-angiotensiinijärjestelmän komponenteista

Vaikka Ang2 on RAAS:n biologisesti aktiivisin tuote, on näyttöä siitä, että myös muilla agiotensiinien 1 ja 2 metaboliiteilla voi olla merkittävää aktiivisuutta. Angiotensiini 3 ja 4 (Ang 3 ja Ang 4) muodostuu aminohappojen pilkkoutuessa angiotensiini 2:n N-päästä aminopeptidaasien A ja N vaikutuksesta. Ang 3 ja 4 muodostuvat useimmiten kudoksissa, joissa on paljon näitä entsyymejä, esimerkiksi aivoissa. ja munuaiset. Ang 3, heptapeptidi, joka muodostuu aminohapon pilkkoutumisesta N-päästä, löytyy yleisimmin keskushermostojärjestelmästä, jossa Ang III:lla on tärkeä rooli verenpaineen ylläpitämisessä. Ang IV heksapeptidi on seurausta entsymaattisesta lisäkatkaisusta AngIII:lla. Ang 2 ja 4 oletetaan toimivan yhteistyössä. Esimerkkinä on verenpaineen nousu aivoissa, joka johtuu näiden angiotensiinien vaikutuksesta AT1-reseptoriin. Lisäksi tämä Ang 4:n hemodynaaminen vaikutus vaatii sekä Ang2:n että itse AT1-reseptorin läsnäolon. Peptideillä, jotka on tuotettu pilkkomalla aminohappoja C-päästä, voi myös olla biologista aktiivisuutta. Esimerkiksi Ang-(1-7), angiotensiini 2:n heptapeptidifragmentti, voidaan muodostaa sekä Ang2:sta että Angl:stä useiden endopeptidaasien vaikutuksesta tai karboksipeptidaasien vaikutuksesta (esim. ACE-homologi nimeltä ACE2) spesifisesti. Ang2:ssa. Toisin kuin ACE, ACE2 ei voi osallistua Ang1:n muuntamiseen Ang2:ksi eivätkä ACE:n estäjät (ACEI:t) estä sen aktiivisuutta. Ang-(1-7), joka toimii spesifisten reseptorien kautta, kuvattiin ensin vasodilataattoriksi ja luonnolliseksi ACEI-estäjäksi. Sille katsotaan myös sydäntä suojaavia ominaisuuksia. ACE2 voi myös pilkkoa yksittäisen aminohapon C-päästä, mikä johtaa Ang-(1-9), peptidiin, jolla on tuntematon toiminta.

Angiotensiini II -reseptorit

Ainakin 4 angiotensiinireseptorin alatyyppiä on kuvattu.

1. Ensimmäinen AT1-R-tyyppi osallistuu angiotensiini 2:n suurimman osan vakiintuneiden fysiologisten ja patofysiologisten toimintojen toteuttamiseen. Vaikutus sydän- ja verisuonijärjestelmään (vasokonstriktio, kohonnut verenpaine, lisääntynyt sydämen supistumiskyky, verisuonten ja sydämen verenpainetauti), vaikutus munuaiset (Na + -reabsorptio, reniinin erittymisen estäminen), sympaattinen hermosto, lisämunuainen (aldosteronisynteesin stimulaatio). AT1-R-reseptori välittää myös angiotensiinin vaikutuksia solujen kasvuun, lisääntymiseen, tulehdusvasteisiin ja oksidatiiviseen stressiin. Tämä reseptori on G-proteiiniin kytketty ja sisältää seitsemän kalvoon upotettua sekvenssiä. AT1-R on laajalti edustettuna monissa Ang 2:n kohteena olevissa solutyypeissä.
2. Toinen AT2-R-tyyppi on laajalti edustettuna aivojen ja munuaisten alkionkehityksen aikana, sitten postnataalisen kehityksen aikana tämän reseptorin määrä vähenee. On näyttöä siitä, että aikuisen kehon alhaisesta ilmentymistasosta huolimatta AT2-reseptori voi toimia välittäjänä vasodilataatioprosessissa ja sillä on myös antiproliferatiivisia ja antiapoptoottisia vaikutuksia verisuonten sileässä lihaksessa ja se estää sydänlihassolujen kasvua. Munuaisissa AT2:n aktivoitumisen uskotaan vaikuttavan takaisinabsorptioon proksimaalisessa kierteisessä tubuluksessa ja stimuloivan reaktioita, jotka muuttavat prostaglandiini E2:n prostaglandiini F2α:ksi.2,7. Joidenkin näiden At2:een liittyvien toimien merkitys on kuitenkin edelleen tutkimatta.
3. Kolmannen tyypin (AT3) reseptorien toimintoja ei täysin ymmärretä.
4. Neljäs reseptorityyppi (AT4) osallistuu plasminogeeniaktivaattori-inhibiittorin vapautumiseen (angiotensiini 2:n, samoin kuin 3:n ja 4:n vaikutuksen alaisena). Ang 1–7:lle ominaisten vaikutusten, mukaan lukien vasodilataatio, natriureesi, vähentynyt proliferaatio ja sydämen suojaus, uskotaan välittyvän ainutlaatuisten reseptorien kautta, jotka eivät sitoudu Ang 2:een, kuten MAS-reseptori.

On myös huomattava, että viimeaikaiset tiedot osoittavat korkean affiniteetin pintareseptoreiden olemassaolon, jotka sitovat sekä reniiniä että proreniinia. Niitä löytyy aivojen, sydämen, istukan ja munuaisten kudoksista (poendoteliaalisen sileän lihaksen ja mesangiumin). Tällaisten reseptorien vaikutukset tähtäävät paikallisesti lisäämään Ang2:n tuotantoa ja laukaisemaan solunulkoisia kinaaseja, kuten MAP-kinaasit, joihin kuuluvat ERK1 ja ERK2. Nämä tiedot valaisevat reniinin ja proreniinin aktivoimia Ang2-riippumattomia solujen kasvumekanismeja.

Vaikutus muihin eritteisiin

Kuten aiemmin todettiin, Ang2 stimuloi AT1-reseptorien kautta lisämunuaisen glomerulosalueen aldosteronin tuotantoa. Aldosteroni on tärkein K+-Na+-tasapainon säätelijä ja siksi sillä on tärkeä rooli nestemäärän säätelyssä. Se lisää natriumin ja veden takaisinabsorptiota distaalisissa kierteisissä tiehyissä ja keräyskanavissa (sekä paksusuolessa sekä sylki- ja hikirauhasissa) ja aiheuttaa siten kalium- ja vetyionien erittymistä. Angiotensiini 2 yhdessä solunulkoisen kaliumionitason kanssa ovat merkittävimmät aldosteronin säätelijät, mutta Ang2:n synteesiä voivat aiheuttaa myös ACTH, norepinefriini, endoteliini, serotoniini ja ANP ja NO estävät. On myös tärkeää huomata, että Ang 2 on tärkeä tekijä lisämunuaisten zona glomerulosan trofismissa, joka ilman sen läsnäoloa voi surkastua.

ACE:n estäjien farmakodynaaminen vaikutus liittyy ACE:n salpaukseen, joka muuttaa angiotensiini I:n angiotensiini II:ksi veressä ja kudoksissa, mikä johtaa ATII:n paineen ja muiden neurohumoraalisten vaikutusten eliminoitumiseen ja estää myös bradykiniinin inaktivoitumista, mikä tehostaa verisuonia laajentava vaikutus.

Useimmat ACE:n estäjät ovat aihiolääkkeitä (paitsi kaptopriili, lisinopriili), joiden toiminnan toteuttavat aktiiviset metaboliitit. ACE:n estäjät eroavat affiniteetistaan ​​ACE:lle, vaikutukseltaan kudosten RAAS:iin, lipofiilisyydestä ja eliminaatioreiteistä.

Pääasiallinen farmakodynaaminen vaikutus on hemodynaaminen, joka liittyy ääreisvaltimoiden ja laskimoiden verisuonten laajenemiseen, johon, toisin kuin muihin verisuonia laajentaviin lääkkeisiin, ei liity sydämen sykkeen nousua SAS:n toiminnan vähenemisen vuoksi. ACE:n estäjien munuaisvaikutukset liittyvät glomerulaaristen valtimoiden laajentumiseen, lisääntyneeseen natriureesiin ja kaliumin kertymiseen aldosteronin erityksen vähenemisen seurauksena.

ACE-estäjien hemodynaamiset vaikutukset ovat niiden hypotensiivisten vaikutusten taustalla; potilailla, joilla on kongestiivista sydämen vajaatoimintaa - sydämen laajentumisen vähentämiseen ja sydämen minuuttitilavuuden lisäämiseen.

ACE:n estäjillä on organoprotektiivisia (sydän-, vaso- ja nefroprotektiivisia) vaikutuksia; vaikuttaa suotuisasti hiilihydraattiaineenvaihduntaan (vähentää insuliiniresistenssiä) ja lipidien aineenvaihdunta(lisää HDL-tasoja).

ACE-estäjiä käytetään verenpainetaudin, vasemman kammion toimintahäiriön ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon, ja niitä käytetään akuutin sydäninfarktin, diabeteksen, nefropatioiden ja proteinurian hoitoon.

Luokkakohtaisia ​​haittavaikutuksia ovat yskä, ensimmäisen annoksen hypotensio ja angioedeema, atsotemia.

Avainsanat: angiotensiini II, ACE:n estäjät, verenpainetta alentava vaikutus, organoprotektiivinen vaikutus, sydäntä suojaava vaikutus, nefroprotektiivinen vaikutus, farmakodynamiikka, farmakokinetiikka, sivuvaikutukset, lääkkeiden yhteisvaikutukset.

RENINI-ANGIOTENSIAALISEN DOsterONEJÄRJESTELMÄN RAKENNE JA TOIMINNOT

Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmällä (RAAS) on tärkeitä humoraalisia vaikutuksia sydän- ja verisuonijärjestelmään, ja se osallistuu verenpaineen säätelyyn. RAAS:n keskeinen linkki on angiotensiini II (AT11) (kaavio 1), jolla on voimakas suora vasokonstriktorivaikutus pääasiassa valtimoissa ja epäsuora vaikutus keskushermostoon vapauttaen katekoliamiineja lisämunuaisista ja lisäämällä perifeerisiä verisuonten vastustuskyky, joka stimuloi aldosteronin eritystä ja johtaa nesteen kertymiseen ja veren tilavuuden kasvuun. ), stimuloi katekoliamiinien (norepinefriini) ja muiden neurohormonien vapautumista sympaattisista päistä. AT11:n vaikutus verenpainetasoihin johtuu sen vaikutuksesta verisuonten sävyyn sekä sydämen ja verisuonten rakenteellisiin uudelleenjärjestelyihin ja uudelleenmuotoiluihin (taulukko 6.1). Erityisesti ATII on myös kasvutekijä (tai kasvun modulaattori) sydänlihassoluille ja verisuonten sileille lihassoluille.

Kaavio 1. Reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän rakenne

Muiden angiotensiinin muotojen toiminnot. Angiotensiini I:llä ei ole juurikaan merkitystä RAAS-järjestelmässä, koska se muuttuu nopeasti ATP:ksi, lisäksi sen aktiivisuus on 100 kertaa pienempi kuin ATP:n aktiivisuus. Angiotensiini III toimii samalla tavalla kuin ATP, mutta sen painevaikutus on 4 kertaa heikompi kuin ATP. Angiotensiini 1-7 muodostuu angiotensiini I:n konversion seurauksena. Toimintojensa suhteen se eroaa merkittävästi ATP:stä: se ei aiheuta painetta aiheuttavaa vaikutusta, vaan päinvastoin johtaa verenpaineen laskuun. ADH:n eritykseen, prostaglandiinin synteesin stimulaatioon ja natriureesiin.

RAAS:lla on säätelevä vaikutus munuaisten toimintaan. ATP aiheuttaa voimakkaan kouristuksen afferentissa valtimossa ja paineen laskun glomeruluksen kapillaareissa, heikentää suodatusta nefronissa. Vähentyneen suodatuksen seurauksena natrium imeytyy takaisin proksimaalinen osa nefroni, mikä johtaa natriumpitoisuuden nousuun distaalisissa tubuluksissa ja nefronissa olevan makula densan Na-herkkien reseptorien aktivoitumiseen. Turkin mukaan

Matala palaute liittyy reniinin vapautumisen estymiseen ja glomerulusten suodatusnopeuden lisääntymiseen.

RAAS:n toiminta liittyy aldosteroniin ja palautemekanismin kautta. Aldosteroni on tärkein solunulkoisen nesteen tilavuuden ja kaliumin homeostaasin säätelijä. Aldosteronilla ei ole suoraa vaikutusta reniinin ja ATP:n erittymiseen, mutta sillä voi olla epäsuora vaikutus natriumin pidättymisen kautta elimistössä. ATP ja elektrolyytit osallistuvat aldosteronin erityksen säätelyyn, ja ATP stimuloi ja natrium ja kalium vähentävät sen muodostumista.

Elektrolyyttihomeostaasi liittyy läheisesti RAAS:n toimintaan. Natrium ja kalium eivät vain vaikuta reniinin aktiivisuuteen, vaan myös muuttavat kudosten herkkyyttä ATP:lle. Samaan aikaan toiminnan säätelyssä

reniini, natriumilla on tärkeä rooli, ja aldosteronin erityksen säätelyssä kaliumilla ja natriumilla on sama vaikutus.

RAAS:n fysiologista aktivaatiota havaitaan natriumin ja nesteen menetyksellä, verenpaineen merkittävällä laskulla, johon liittyy suodatuspaineen lasku munuaisissa, sympaattisen hermoston aktiivisuuden lisääntyminen ja myös monien humoraalisten aineiden vaikutuksen alaisena ( vasopressiini, eteisen natriureettinen hormoni, antidiureettinen hormoni).

Koko rivi sydän-ja verisuonitaudit voi myötävaikuttaa RAAS:n patologiseen stimulaatioon, erityisesti verenpainetaudissa, sydämen vajaatoiminnassa ja akuutissa sydäninfarktissa.

Nyt tiedetään, että RAS ei toimi vain plasmassa (endokriininen toiminta), vaan myös monissa kudoksissa (aivot, verisuonen seinämät, sydän, munuaiset, lisämunuaiset, keuhkot). Nämä kudosjärjestelmät voivat toimia plasmajärjestelmästä riippumatta solutasolla (parakriininen säätely). Siksi ATII:n lyhytaikaiset vaikutukset, jotka johtuvat sen vapaasti kiertävästä systeemisessä verenkierrossa, ja viivästyneet vaikutukset, joita säätelevät kudosten RAS:n kautta ja vaikuttavat elinvaurion rakenteellisiin ja adaptiivisiin mekanismeihin, erotetaan toisistaan ​​(taulukko 6.2).

Taulukko 6.2

RAAS:n eri fraktiot ja niiden vaikutukset

RAAS:n avainentsyymi on angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE), joka varmistaa ATI:n muuttumisen ATII:ksi. Suurin osa ACE:sta on systeemisessä verenkierrossa, mikä muodostaa kiertävän ATII:n ja lyhytaikaisia ​​geodynaamisia vaikutuksia. AT:n muuntaminen ATII:ksi kudoksissa voidaan suorittaa paitsi ACE:n avulla myös muiden entsyymien avulla.

tami (kymaasit, endoperoksidit, katepsiini G jne.); uskovat, että niillä on johtava rooli kudos-RAS:n toiminnassa ja kehityksessä pitkäkestoisia vaikutuksia kohde-elinten toiminnan ja rakenteen mallintaminen.

ACE on identtinen bradykiniinin hajoamiseen osallistuvan kininaasi II -entsyymin kanssa (kaavio 1). Bradykiniini on voimakas verisuonia laajentava aine, joka säätelee mikroverenkiertoa ja ionien kuljetusta. Bradykiniinillä on erittäin lyhyt aika elämää ja sitä esiintyy verenkierrossa (kudoksissa) pieninä pitoisuuksina; siksi se vaikuttaa paikallisena hormonina (parakriinina). Bradykiniini edistää solunsisäisen Ca2+:n lisääntymistä, joka on NO-syntetaasin kofaktori, joka osallistuu endoteelia rentouttavan tekijän (typpioksidin tai NO) muodostumiseen. Endoteelia rentouttava tekijä, joka estää verisuonilihasten supistumisen ja verihiutaleiden aggregaation, on myös mitoosin ja verisuonten sileän lihaksen proliferaation estäjä, mikä tarjoaa antiaterogeenisen vaikutuksen. Bradykiniini stimuloi myös PGE:n synteesiä verisuonten endoteelissä 2 ja SMM 2 (prostasykliini) - voimakkaat verisuonia laajentavat aineet ja verihiutaleita estävät aineet.

Siten bradykiniini ja koko kiniinijärjestelmä ovat RAAS:n vastaisia. ACE:n estäminen mahdollisesti lisää kiniinien tasoa sydämen ja verisuonten seinämän kudoksissa, mikä tarjoaa antiproliferatiivisia, iskeemisiä, aterogeenisiä ja verihiutaleita estäviä vaikutuksia. Kiniinit lisäävät verenkiertoa, diureesia ja natriureesia muuttamatta merkittävästi glomerulusten suodatusnopeutta. PG E 2 ja SMM 2 niillä on myös diureettisia ja natriureettisia vaikutuksia ja ne lisäävät munuaisten verenkiertoa.

RAAS:n avainentsyymi on angiotensiiniä konvertoiva entsyymi (ACE), joka varmistaa ATI:n muuttumisen ATII:ksi ja osallistuu myös bradykiniinin hajoamiseen.

ACE:N estäjien vaikutusmekanismi ja farmakologia

ACE:n estäjien farmakodynaamiset vaikutukset liittyvät ACE:n salpaamiseen ja ATS:n muodostumisen vähentämiseen veressä ja kudoksissa,

eliminoimalla sen painetta aiheuttavat ja muut neurohumoraaliset vaikutukset. Samaan aikaan palautemekanismin mukaan plasman reniinin ja ATI:n tasot voivat nousta sekä aldosteronin taso tilapäisesti laskea. ACE-estäjät estävät bradykiniinin tuhoutumisen, mikä täydentää ja tehostaa niiden verisuonia laajentavaa vaikutusta.

On olemassa monia erilaisia ​​ACE-estäjiä ja useita tärkeitä ominaisuuksia, jotka erottavat tämän ryhmän lääkkeet (taulukko 6.3):

1) kemiallinen rakenne (Sff-ryhmän läsnäolo, karboksyyliryhmä, fosforia sisältävä);

2) lääketoiminta (ystävä tai aihiolääke);

3) vaikutus kudoksen RAAS:iin;

4) farmakokineettiset ominaisuudet (lipofiilisyys).

Taulukko 6.3

ACE-estäjien ominaisuudet

ACE-estäjien kudosjakauman luonne (kudosspesifisyys) riippuu lipofiilisyyden asteesta, joka määrää tunkeutumisen eri kudoksiin, ja kudosten ACE-estäjiin sitoutumisen voimakkuudesta. ACE-estäjien suhteellista tehoa (affiniteettia) on tutkittu in vitro. Tiedot eri ACE-estäjien tehokkuudesta on esitetty alla:

Kinaprilaatti = Benatseprilaatti = Trandaloprilaatti = Silatsaprilaatti = Ramiprilaatti = Perindoprilaatti > Lisinoprilaatti > Enalaprilaatti > Fosinoprilaatti > Kaptopriili.

ACE:hen sitoutumisen voimakkuus ei määrää ainoastaan ​​ACE-estäjien vaikutusvoimakkuutta, vaan myös niiden vaikutuksen kestoa.

ACE:n estäjien farmakodynaamiset vaikutukset ovat luokkaspesifisiä ja liittyvät ACE:n salpaamiseen ja ATP:n muodostumisen vähentämiseen veressä ja kudoksissa samalla kun eliminoivat sen paineita aiheuttavat ja muut neurohumoraaliset vaikutukset sekä estävät bradykiniinin tuhoutumista, mikä edistää ACE:n muodostumista. verisuonia laajentavat tekijät (PG, NO), täydentävät verisuonia laajentavaa vaikutusta.

ACE:N estäjien FARMAKODYNAMIIKKA

ACE:n estäjien tärkein farmakodynaaminen vaikutus on hemodynaaminen, joka liittyy ääreisvaltimoiden ja laskimoiden verisuonten laajenemiseen ja kehittyy monimutkaisten muutosten seurauksena sydän- ja verisuonijärjestelmän neurohumoraalisessa säätelyssä (RAAS:n ja SAS:n toiminnan suppressio). Vaikutusmekanismin mukaan ne eroavat olennaisesti suorista verisuonia laajentavista aineista ja kalsiumantagonisteista, jotka vaikuttavat suoraan verisuonten seinämään, ja reseptorivasodilataattoreista (α- ja β-salpaajat). Ne vähentävät perifeeristä verisuonten vastusta, lisäävät sydämen minuuttitilavuutta eivätkä vaikuta sykkeeseen, koska ATP:n stimuloiva vaikutus SAS:iin poistetaan. ACE-estäjien hemodynaaminen vaikutus havaitaan riippumatta veren reniiniaktiivisuudesta. ACE-estäjien verisuonia laajentava vaikutus ilmenee alueellisen verenkierron paranemisena aivojen, sydämen ja munuaisten elimissä ja kudoksissa. Munuaiskudoksessa ACE:n estäjät laajentavat efferenttejä (efferenttejä) glomerulaarisia arterioleja ja vähentävät intraglomerulaarista hypertensiota. Ne aiheuttavat myös natriureesia ja kaliumin kertymistä aldosteronin erityksen vähenemisen seurauksena.

ACE:N estäjien HEMODYNAAMINEN VAIKUTUS OVAT NIIDEN HYPOTENSIIVINEN VAIKUTUKSEN PERUSTA

Verenpainetta alentava vaikutus ei johdu ainoastaan ​​ATP:n muodostumisen vähenemisestä, vaan myös bradykiniinin hajoamisen estämisestä. Bradykiniini voimistaa verisuonten sileän lihaksen endoteelistä riippuvaa rentoutumista muodostamalla verisuonia laajentavia prostalandiineja ja endoteelia rentouttavia tekijöitä (NO). .

Useimpien ACE:n estäjien verenpainetta alentava vaikutus alkaa 1-2 tunnin kuluttua, maksimivaikutus kehittyy keskimäärin 2-6 tunnin kuluttua, vaikutuksen kesto on 24 tuntia (lukuun ottamatta lyhyimmin vaikuttavia - kaptopriilia ja enalapriilia, joka kestää 6-12 tuntia) (Taulukko 6.4 ). Inhibiittoreiden hemodynaamisen vaikutuksen alkamisnopeus vaikuttaa suoraan "ensimmäisen annoksen" hypotension siedettävyyteen ja vaikeusasteeseen.

Taulukko 6.4

ACE:n estäjien verenpainetta alentavan vaikutuksen kesto

ACE:n estäjien verenpainetta alentavan vaikutuksen jakautuminen ajassa ei aina ole täysin riippuvainen farmakokinetiikasta, eikä kaikille lääkkeille, edes pitkävaikutteisille, ole ominaista korkea T/p-indeksi (taulukko 6.5).

Taulukko 6.5

ACE-estäjien T/p-suhde

ACE:n estäjät vähentävät norepinefriinin vapautumista ja verisuonen seinämän reaktiivisuutta verisuonia supistaville aineille sympaattinen aktivointi mitä potilailla käytetään sepelvaltimotauti sydän akuutissa sydäninfarktissa ja reperfuusiorytmioiden uhka. Potilailla, joilla on kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, perifeerisen systeemisen vastuksen (jälkikuormituksen) väheneminen, keuhkojen verisuonten vastustuskyky ja kapillaaripaine (esikuormitus) johtaa sydämen onteloiden laajentumisen vähenemiseen, parantuneeseen diastoliseen täyttymiseen, lisääntyneeseen sydämen minuuttitilavuuteen ja lisääntyneeseen toleranssiin liikunta. Lisäksi ACE-estäjien neurohumoraaliset vaikutukset hidastavat sydämen ja verisuonten uusiutumista.

Estämällä ATII:n neurohumoraaliset vaikutukset ACE:n estäjillä on selvä organoprotektiivinen vaikutus: sydäntä suojaava, verisuonia suojaava ja nefroprotektiivinen; ne aiheuttavat useita hyödyllisiä aineenvaihduntavaikutuksia, jotka parantavat hiilihydraatti- ja lipidiaineenvaihduntaa. ACE-estäjien mahdolliset vaikutukset on esitetty taulukossa. 6.6.

ACE:n estäjillä on sydäntä suojaava vaikutus, joka aiheuttaa LVH:n regression ja estää sydänlihaksen uudelleenmuodostumisen, iskeemisen ja reperfuusiovaurion. Sydäntä suojaava vaikutus on luokkaspesifinen kaikille ACE:n estäjille ja johtuu toisaalta AT11:n trofisen vaikutuksen eliminaatiosta sydänlihakseen ja toisaalta sympaattisen aktiivisuuden modulaatiosta, koska AT11 on tärkeä vapauttamisen säätelijä

Taulukko 6.6

ACE-estäjien farmakodynaamiset vaikutukset

katekoliamiinit, ja ATP:n esto johtaa laskuun sympaattinen vaikutus sydämessä ja verisuonissa. ACE-estäjien sydäntä suojaavien vaikutusten toteutuksessa tietty paikka kuuluu kiniineille. Bradykiniinit ja prostaglandiinit johtuen niiden iskeemisestä vaikutuksesta, kapillaarien laajentumisesta ja lisääntymisestä

hapen toimittaminen sydänlihakseen edistää lisääntynyttä mikroverenkiertoa, aineenvaihdunnan palautumista ja sydänlihaksen pumppaustoimintoa LVH:n regression taustalla ja infarktin jälkeisellä kaudella.

ACE:n estäjien hallitseva rooli LVH:n vähentämisessä muihin verenpainelääkkeiden luokkiin verrattuna on todistettu, eikä verenpainetta alentavan vaikutuksen vakavuuden ja LVH:n regression välillä ole yhteyttä (ne voivat estää LVH:n ja sydänlihasfibroosin kehittymisen ilmankin verenpaineen laskusta).

ACE-estäjät osoittavat verisuonia suojaavaa vaikutusta kumoamalla toisaalta ATII:n vaikutukset verisuonten AT1-reseptoreihin ja toisaalta aktivoimalla bradykiniinijärjestelmää, parantaen endoteelin toimintaa ja niillä on antiproliferatiivinen vaikutus verisuonten sileään lihakseen.

ACE:n estäjillä on antiaterogeeninen vaikutus, jonka mekanismina on antiproliferatiiviset ja migraatiota estävät vaikutukset verisuonten sileissä lihassoluissa ja monosyyteissä, kollageenimatriisin muodostumisen väheneminen, antioksidanttiset ja anti-inflammatoriset vaikutukset. Antiaterogeenista vaikutusta täydentää ACE:n estäjien endogeenisen fibrinolyysin ja verihiutaleiden aggregaation eston tehostaminen; plasman aterogeenisuuden väheneminen (LDL- ja triglyseridien lasku ja HDL-arvon nousu); ne estävät ateroskleroottisen plakin repeämän ja aterotromboosin. Ramipriilin ja kinapriilin antiaterogeeniset ominaisuudet on osoitettu kliinisissä tutkimuksissa.

ACE:n estäjillä on tärkeä munuaisia ​​suojaava vaikutus, joka estää taudin etenemistä munuaisten vajaatoiminta ja vähentää proteinuriaa. Nefroprotektiivinen vaikutus on luokkakohtainen ja tyypillinen kaikille lääkkeille. Munuaisen glomeruluksen pääasiallisesti efferenttien arteriolien laajentumiseen liittyy intraglomerulaarisen suodatuspaineen, suodatusfraktion ja hyperfiltraation lasku, mikä johtaa proteinurian (pääasiassa matalan molekyylipainon proteiinien) vähenemiseen potilailla, joilla on diabeettinen ja hypertensiivinen nefropatia. Munuaisvaikutukset, jotka johtuvat munuaisten verisuonten suuresta herkkyydestä ACE:n estäjien verisuonia laajentavalle vaikutukselle, ilmaantuvat aikaisemmin kuin perifeerisen verisuoniresistenssin väheneminen, ja verenpainetta alentava vaikutus välittää niitä vain osittain. ACE:n estäjien antiproteinuurisen vaikutuksen mekanismi on anti-inflammatorinen vaikutus glomerulusten tyvikalvoon ja antiproliferatiivinen vaikutus.

glomeruluksen mesangiaalisissa soluissa, mikä vähentää sen läpäisevyyttä keski- ja korkeamolekyylipainoisille proteiineille. Lisäksi ACE:n estäjät eliminoivat ATII:n troofiset vaikutukset, jotka stimuloivat mesangiaalisolujen kasvua, niiden kollageenin ja munuaistiehyiden epidermaalisen kasvutekijän tuotantoa, ja ne nopeuttavat nefroskleroosin kehittymistä.

On todettu, että ACE:n estäjien lipofiilisyys määrää kudoksen RAS:n vaikutuksen ja mahdollisesti organoprotektiiviset vaikutukset (taulukko 6.8).

ACE-estäjien vertaileva farmakokinetiikka on esitetty taulukossa. 6.9

Useimpien ACE:n estäjien (lukuun ottamatta kaptopriilia ja lisinopriiliä) erottuva farmakokineettinen piirre on

Taulukko 6.8

Tärkeimpien ACE-estäjien aktiivisten muotojen lipofiilisyysindeksi

Huomautus. Negatiivinen arvo osoittaa hydrofiilisyyttä.

voimakas metabolia maksassa, mukaan lukien presysteeminen, mikä johtaa aktiivisten metaboliittien muodostumiseen ja johon liittyy merkittävää yksilöllistä vaihtelua. Tämä farmakokinetiikka tekee ACE:n estäjät samankaltaisia ​​kuin "aihiolääkkeet", joiden farmakologinen vaikutus suun kautta annon jälkeen johtuu aktiivisten metaboliittien muodostumisesta maksassa. Rekisteröity Venäjälle parenteraalinen muoto enalapriili on enalaprilaatin synteettinen analogi, jota käytetään verenpainekriisien lievitykseen.

ACE-estäjien huippupitoisuus saavutetaan veriplasmassa 1-2 tunnin kuluttua ja se vaikuttaa hypotension kehittymisnopeuteen. ACE:n estäjät sitoutuvat voimakkaasti plasman proteiineihin (70-90 %). Puoliintumisaika vaihtelee: 3 tunnista 24 tuntiin tai enemmän, vaikka farmakokinetiikka vaikuttaa vähemmän hemodynaamisen vaikutuksen kestoon. Haavassa on kolme vaihetta -

sen nopea lasku, mikä kuvastaa leviämisvaihetta (T 1/2 a); eliminaation alkuvaihe, joka heijastaa kudoksen ACE:hen liittymättömän fraktion eliminaatiota (T 1/2 b); pitkä terminaalinen eliminaatiovaihe, joka heijastaa aktiivisten metaboliittien dissosioituneen fraktion eliminoitumista ACE:n kanssa tehdystä kompleksista, joka voi olla 50 tuntia (ramipriilille) ja määrittää annosteluvälin.

Lääkkeet metaboloituvat edelleen glukuronideiksi (paitsi lisinopriili ja silatsapriili). Suurin lääketieteellinen merkitys on tapoja poistaa ACE:n estäjät:

pääosin munuaiset (yli 60 %) - lisinopriili, silatsapriili, enalapriili, kinapriili, perindopriili; sappien (spirapriili, trandolapriili) tai sekoitettuna. Sappien erittyminen on tärkeä vaihtoehto munuaisten kautta tapahtuvalle eliminaatiolle, erityisesti kroonisen munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä.

INDIKAATIOT

Verenpainetauti(Taulukko 6.9). ACE:n estäjillä on verenpainetta alentava vaikutus lähes kaikissa verenpaineen muodoissa plasman reniiniaktiivisuudesta riippumatta. Barorefleksi ja muut kardiovaskulaariset refleksit eivät muutu, eikä ortostaattista hypotensiota ole. Tämä lääkeluokka luokitellaan ensilinjan lääkkeiksi verenpainetaudin hoidossa. Monoterapia on tehokas 50 %:lla verenpainepotilaista. Verenpainetta alentavan vaikutuksensa lisäksi ACE:n estäjät vähentävät verenpainepotilailla kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riskiä (mahdollisesti enemmän kuin muut verenpainelääkkeet). ACE:n estäjät ovat suosituimpia lääkkeitä verenpainetaudin ja diabeteksen yhdistelmään, koska se pienentää merkittävästi kardiovaskulaarista riskiä.

Vasemman kammion systolinen toimintahäiriö ja krooninen sydämen vajaatoiminta. ACE-estäjiä tulee määrätä kaikille potilaille, joilla on vasemman kammion toimintahäiriö, riippumatta sydämen vajaatoiminnan oireista. ACE:n estäjät ehkäisevät ja hidastavat sepelvaltimotaudin kehittymistä, vähentävät AMI-riskiä ja äkkikuolema vähentää sairaalahoidon tarvetta. ACE-estäjät vähentävät vasemman kammion laajentumista ja estävät sydänlihaksen uudelleenmuodostumista, vähentävät kardioskleroosia. ACE-estäjien tehokkuus lisääntyy vasemman kammion toimintahäiriön vaikeusasteella.

Akuutti sydäninfarkti. ACE-estäjien käyttö akuutin sydäninfarktin alkuvaiheessa vähentää potilaiden kuolleisuutta. ACE-estäjät ovat erityisen tehokkaita verenpainetaudin, diabeteksen ja korkean riskin potilaiden taustalla.

Diabetes mellitus ja diabeettinen nefropatia. Kaikki ACE:n estäjät hidastavat munuaisvaurion etenemistä tyypin I ja II diabetes mellituksessa verenpainetasosta riippumatta. ACE:n estäjät hidastavat kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemistä muissa nefropatioissa. ACE:n estäjien pitkäaikaiseen käyttöön liittyy diabeteksen ja sydän- ja verisuonikomplikaatioiden ilmaantuvuuden väheneminen

Taulukko 6.9

ACE-estäjien käyttöaiheet

komplikaatioita. ACE-estäjien käyttöön liittyy pienempi uusien diabetes mellitustapausten ilmaantuvuus kuin muiden verenpainelääkkeiden (diureettien, beetasalpaajien, kalsiuminestäjien) käyttöön.

VASTA-AIHEET

ACE-estäjät ovat vasta-aiheisia potilaille, joilla on molemminpuolinen munuaisvaltimon ahtauma tai yksittäisen munuaisen ahtauma, sekä munuaisensiirron jälkeen (munuaisten vajaatoiminnan riski); potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta; hyperkalemia; vaikea aorttastenoosi (johon liittyy hemodynaamisia häiriöitä); angioedeeman kanssa, myös minkä tahansa ACE-estäjän käytön jälkeen.

ACE-estäjät ovat vasta-aiheisia raskauden aikana. ACE-estäjien käyttö raskauden aikana johtaa alkiotoksisiin vaikutuksiin: ensimmäisen kolmanneksen aikana kuvataan sydämen, verisuonten, munuaisten ja aivojen epämuodostumia; II ja III raskauskolmanneksella - johtaa sikiön hypotensioon, kallon luuston hypoplasiaan, munuaisten vajaatoimintaan, anuriaan ja jopa sikiön kuolemaan, joten ACE:n estäjien käyttö on lopetettava heti raskauden toteamisen jälkeen.

Varovaisuutta tarvitaan, kun autoimmuunisairaudet, kollagenoosi, erityisesti systeeminen lupus erythematosus tai skleroderma

(lisää neutropenian tai agranulosytoosin kehittymisen riskiä); luuytimen lama.

Annosteluperiaatteet. ACE:n estäjien annostelulla on omat ominaisuutensa, jotka liittyvät voimakkaan hemodynaamisen (hypotensiivisen) vaikutuksen riskiin, ja siihen liittyy annoksen titrausmenetelmä - käyttäen alhaista lääkkeen annosta, jonka jälkeen sitä nostetaan 2 viikon välein keskimääräiseen terapeuttinen (tavoite)annos saavutetaan. Tavoiteannos on tärkeää saavuttaa sekä verenpainetaudin, sepelvaltimotaudin että nefropatioiden hoidossa, koska juuri näillä annoksilla havaitaan ACE:n estäjien suurin organoprotektiivinen vaikutus.

Taulukko 6.10

ACE-estäjien annostelu

ACE:N estäjien sivuvaikutukset

ACE-estäjillä on samat luokkaspesifiset sivuvaikutukset (AE), koska niillä on yhteinen vaikutusmekanismi, joka liittyy ACE-entsyymin ei-selektiiviseen salpaukseen. K-luokkakohtainen

joitakin ACE-estäjien sivuvaikutuksia ovat: 1) yleisimmät ovat hypotensio, yskä, ihottuma, hyperkalemia; 2) harvemmin - angioedeema, hematopoieesihäiriöt, makuaisti ja munuaisten vajaatoiminta (erityisesti potilailla, joilla on molemminpuolinen munuaisvaltimoiden ahtauma ja sydämen vajaatoiminta, jotka saavat diureetteja).

"Ensimmäisen annoksen" hypotensio ja siihen liittyvä huimaus ovat tyypillisiä kaikille ACE:n estäjille; ne ovat ilmentymä hemodynaamisesta vaikutuksesta (taajuus jopa 2%, sydämen vajaatoiminnassa - jopa 10%). Erityisen yleistä ensimmäisen annoksen ottamisen jälkeen iäkkäillä potilailla, potilailla, joilla on korkea plasman reniiniaktiivisuus, krooninen sydämen vajaatoiminta, hyponatremia ja samanaikainen diureettien käyttö. "Ensimmäisen annoksen" hypotension vakavuuden vähentämiseksi suositellaan lääkeannosten hidasta titrausta.

Yskä - ACE-estäjien luokkakohtainen AE; sen esiintymistiheys vaihtelee laajasti 5-20%, useimmiten ei riipu lääkkeiden annoksesta ja esiintyy pääasiassa naisilla. Yskän kehittymismekanismi liittyy kiniini-kallikreiinijärjestelmän aktivoitumiseen ACE:n salpauksen vuoksi. Tässä tapauksessa bradykiniini voi kerääntyä paikallisesti keuhkoputken seinämään ja aktivoida muita tulehdusta edistäviä peptidejä (esim. aine P, neuropeptidi Y) sekä histamiinia, jotka vaikuttavat bronkomotoriseen toimintaan ja aiheuttavat yskää. ACE-estäjien lopettaminen lopettaa yskän kokonaan.

Hyperkalemia (yli 5,5 mmol/l) johtuu aldosteronin erityksen vähenemisestä, joka tapahtuu, kun ATP:n muodostuminen estyy, ja sitä voidaan havaita potilailla, joilla on krooninen munuaisten vajaatoiminta, kun he käyttävät kaliumia säästäviä diureetteja ja kaliumlisäaineita yhdessä.

Ihottuma ja angioödeema (Quincken turvotus) liittyvät kohonneisiin bradykiniinitasoihin.

Munuaisten vajaatoimintaa (kohonnut kreatiniini ja jäännöstyppi veriplasmassa) voidaan havaita ACE:n estäjähoidon alussa ja se on ohimenevää. Plasman kreatiniinin merkittävää nousua voidaan havaita potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja munuaisvaltimon ahtauma, johon liittyy korkea plasman reniiniaktiivisuus ja efferenttien valtimoiden kouristukset; näissä tapauksissa lääke on lopetettava.

Neukopeniaa, trombosytopeniaa ja agranulosytoosia esiintyy erittäin harvoin (alle 0,5 %).

Taulukko 6.11

ACE:n estäjien lääkevuorovaikutukset

LÄÄKEMUOTOTIEDOT

ACE-estäjillä ei ole farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia; kaikki lääkevuorovaikutukset niiden kanssa ovat farmakodynaamisia.

ACE-estäjät ovat vuorovaikutuksessa ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden, diureettien, kaliumlisäaineiden ja verenpainelääkkeiden kanssa (taulukko 6.11). ACE-estäjien yhdistelmä diureettien ja muiden verenpainetta alentavien aineiden kanssa voi lisätä verenpainetta alentavaa vaikutusta, kun taas diureetteja käytetään tehostamaan ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Käytettäessä yhdessä ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden kanssa (lukuun ottamatta aspiriinia verihiutaleiden torjuntaannoksina alle 150 mg/vrk), tämä voi johtaa ACE:n estäjien verenpainetta alentavan vaikutuksen heikkenemiseen nesteretention ja PG:n synteesin estymisen vuoksi. verisuonen seinämä. Kaliumia säästävät diureetit ja muut K+:a sisältävät aineet (esim. KCl, kaliumlisät) voivat lisätä hyperkalemian riskiä. Estrogeenia sisältävät lääkkeet voivat heikentää ACE:n estäjien verenpainetta alentavaa vaikutusta. Varovaisuutta on noudatettava käytettäessä samanaikaisesti lääkkeitä, joilla on myelosuppressiivisia vaikutuksia.

Taulukko 6.12

ACE:n estäjien farmakokinetiikka

Catad_tema Verenpainetauti - artikkelit

Catad_tema Lihavuus - artikkelit

Liikalihavuus ja verenpainetauti

E.I. Astashkin, M.G. Glezer
Moskova lääketieteen akatemia niitä. I. M. Sechenova

YHTEENVETO
Katsauksessa analysoidaan liikalihavuuden roolia verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisessä, tämän suhteen patofysiologisia mekanismeja sekä reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) määräävää roolia. Käsitellään liikalihavien potilaiden korkean verenpaineen farmakologisen korjaamisen kysymyksiä käyttämällä kiinteää RAAS:n ja verapamiilin salpaavien lääkkeiden yhdistelmää. Esitetään analyysi sibutramiinin käytön tehokkuudesta ja turvallisuudesta painonpudotukseen potilailla, joilla on korkea verenpaine.
Avainsanat: liikalihavuus, verenpainetauti, hoito.

ABSTRAKTI
Kirjoittajat analysoivat liikalihavuuden roolia verenpainetaudin ja sydän- ja verisuonisairauksien kehittymisessä, tämän suhteen patofysiologisia mekanismeja ja renniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) hallitsevaa roolia. Osoitettiin, että korkean verenpaineen farmakologinen korjaaminen lihavilla potilailla kiinteällä RAAS-salpaajien ja verapamiilin yhdistelmällä on tehokasta. Esitetään analyysi sibutramiinin tehokkuudesta ja turvallisuudesta painonpudotuksessa potilailla, joilla on korkea verenpaine.
Avainsanat: liikalihavuus, verenpainetauti, hoito.

Käsiteltävän aiheen relevanssi johtuu siitä, että kaikkialla maailmassa viime vuodet Lihavien ihmisten määrä on lisääntynyt merkittävästi. Liikalihavuutta pidetään tällä hetkellä yhtenä tärkeimmistä tekijöistä, jotka edistävät sellaisten sairauksien kehittymistä, jotka ovat pääasiallinen aikuisten kuolinsyy. Ensinnäkin puhumme tyypin 2 diabeteksen sekä sydän- ja verisuonisairauksien ja syöpäsairauksien kehittymisestä. Yhden kilon painon nousu lisää sydän- ja verisuonisairauksien riskiä 3,1 % ja diabeteksen riskiä 4,5-9 %.

Tiedetään, että liikalihavuuden yhteydessä riski sairastua verenpainetautiin, tekijä, joka vaikuttaa merkittävästi myös sydän- ja verisuonitautien, kuten sydänkohtausten ja aivohalvausten, esiintymiseen kolminkertaistuu normaalipainoisiin verrattuna. Kuten INTERSALT-tutkimuksessa osoitettiin, jokaista 4,5 painokiloa kohden systolinen verenpaine (BP) nousee 4,5 mmHg. Taide. .

Liikalihavuus riskitekijänä naisilla hypertensio, varsinkin vanhemmalla iällä, esiintyy useammin kuin miehillä. Yksi syy tähän on hypoestrogenismi, jota esiintyy postmenopausaalisella kaudella. Joitakin liikalihavuuden esiintyvyyden piirteitä erityyppisissä valtimotaudissa havaitaan. Siten iäkkäillä naisilla, joilla on eristetty systolinen verenpaine, liikalihavuus ei ole yhtä yleistä, eikä painonpudotuksen vaikutuksesta tähän potilasluokkaan ole tietoa. Naisilla, joilla on vatsan liikalihavuus ja systol-diastolinen verenpainetauti, painonpudotus on tärkeä pointti taudin hallinnassa.

Lihavuuden yhteydessä esiintyy useita hemodynaamisia muutoksia, erityisesti verenkierron, aivohalvauksen tilavuuden ja sydämen minuuttitilavuuden lisääntyminen suhteellisen normaalilla verisuonten vastustuskyky. Uskotaan, että liikalihavien potilaiden korkea verenpaine johtuu pääasiassa lisääntyneestä sydämen minuuttitilavuudesta ja "riittämättömän normaalista" perifeerisesta resistanssista.

Tällä hemodynaamisella tilalla on stimuloiva vaikutus kahteen antagonistiseen säätelyjärjestelmään, jotka säätelevät veren määrää ja perifeerinen vastus- reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä (RAAS) ja sydämen natriureettinen peptidijärjestelmä. Niiden säätelyhäiriöt voivat suurelta osin selittää korkean sydämen minuuttimäärän liikalihavilla hypertensiivisillä potilailla. Lisäksi nämä sydän- ja verisuonijärjestelmän säätelyjärjestelmät ovat osallisina aineenvaihdunnan muutoksissa, jotka liittyvät ylipainoon sydän- ja verisuonitaudeissa.

Joten liikalihavuudessa kolmella päämekanismilla on merkittävä rooli valtimon hypertension patogeneesissä: