Алдостеронът при хората е основният представител на минералкортикоидните хормони, производни на холестерола.

Синтез

Осъществява се в зоната гломерулоза на надбъбречната кора. Прогестеронът, образуван от холестерол, претърпява последователно окисление по пътя си до алдостерон. 21-хидроксилаза, 11-хидроксилаза и 18-хидроксилаза. В крайна сметка се образува алдостерон.

Схема за синтез на стероидни хормони (пълна схема)

Регулиране на синтеза и секрецията

Активирате:

ангиотензин II, освободени при активиране на системата ренин-ангиотензин,
повишена концентрация калиеви йонив кръвта (свързано с деполяризация на мембраната, отваряне на калциеви канали и активиране на аденилат циклаза).

Активиране на системата ренин-ангиотензин

За да активирате тази система, има две начални точки:

намаляване на наляганетов аферентните артериоли на бъбреците, което се определя барорецепториклетки на юкстагломеруларния апарат. Причината за това може да бъде всяко нарушение на бъбречния кръвен поток - атеросклероза бъбречни артерии, повишен вискозитет на кръвта, дехидратация, загуба на кръв и др.
намаляване на концентрацията на Na + йонив първичната урина в дисталните тубули на бъбреците, което се определя от осморецепторите на клетките на юкстагломеруларния апарат. Възниква в резултат на безсолна диета, при продължителна употреба на диуретици.

Постоянната и независима от бъбречния кръвен поток секреция на ренин (базална) се поддържа от симпатиковата нервна система.

При изпълнение на една или и двете точки на клетката юкстагломеруларен апаратсе активират и от тях ензимът се отделя в кръвната плазма ренин.
За ренин в плазмата има субстрат - протеин от α2-глобулиновата фракция ангиотензиноген. В резултат на протеолизата се образува декапептид т.нар ангиотензин I. На следващо място, ангиотензин I с участието ангиотензин конвертиращ ензим(APF) се превръща в ангиотензин II.
Основните мишени на ангиотензин II са гладките миоцити кръвоносни съдове И zona glomerulosa cortexнадбъбречни жлези:

стимулирането на кръвоносните съдове предизвиква техния спазъм и възстановяване кръвно налягане.
секретирани от надбъбречните жлези след стимулация алдостерон, въздействащи върху дисталните тубули на бъбреците.

Когато алдостеронът действа върху бъбречните тубули, реабсорбцията се увеличава Na+ йони, следва натрий вода. В резултат на това налягането в кръвоносната система се възстановява и концентрацията на натриеви йони се повишава в кръвната плазма и следователно в първичната урина, което намалява активността на RAAS.

Активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Механизъм на действие

Цитозолен.

Цели и ефекти

Влияе слюнчените жлези, върху дисталните тубули и събирателните канали на бъбреците. Укрепва в бъбреците реабсорбция на натриеви йонии загуба на калиеви йони чрез следните ефекти:

увеличава количеството на Na +,K + -ATPase върху базалната мембрана на епителните клетки,
стимулира синтеза на митохондриални протеини и увеличаване на количеството енергия, генерирана в клетката за работата на Na +,K + -ATPase,
стимулира образуването на Na канали върху апикалната мембрана на бъбречните епителни клетки.

Патология

Хиперфункция

Синдром на Кон (първичен алдостеронизъм) – възниква при аденоми зона гломерулоза. Характеризира се с триада от симптоми: хипертония, хипернатремия, алкалоза.

Вторихипералдостеронизъм - хиперплазия и хиперфункция на юкстагломерулните клетки и прекомерна секреция на ренин и ангиотензин II. Има повишаване на кръвното налягане и появата на оток.

Системни компоненти

Ангиотензин I
Ангиотензин II
Проренин
Ангиотензин конвертиращ ензим

Компоненти на системата ренин-ангиотензин (ренин-ангиотензин алдостерон).

Ренин-ангиотензин-алдестеронова каскадазапочва с биосинтеза на препроренин от ренинова иРНК в юкстагломерулни клетки и се превръща в проренин чрез разцепване на 23 аминокиселини. В ендоплазмения ретикулум проренинът претърпява гликозилиране и придобива 3-D структура, която е характерна за аспартатните протеази. Готовата форма на проренин се състои от последователност, включваща 43 остатък, прикрепен към N-края на ренин, съдържащ 339-341 остатък. Предполага се, че допълнителна проренинова последователност (просегмент) е свързана с ренина, за да се предотврати взаимодействието с ангиотензиногена. По-голямата част от проренина се освобождава свободно в системното кръвообращение чрез екзоцитоза, но част от него се превръща в ренин чрез действието на ендопептидази в секреторните гранули на юкстагломерулните клетки. Ренинът, образуван в секреторни гранули, впоследствие се освобождава в кръвния поток, но този процес е строго контролиран от налягане, Ang 2, NaCl, чрез вътреклетъчни концентрации на калциеви йони. Следователно здрави хораобемът на циркулиращия проренин е десет пъти по-висок от концентрацията на активния ренин в плазмата. Все още обаче остава неясно защо концентрацията на неактивния прекурсор е толкова висока.

Контрол на секрецията на ренин

Активната секреция на ренин се регулира от четири независими фактора:

бъбречният барорецепторен механизъм в аферентната артериола, който усеща промените в бъбречното перфузионно налягане.
Промени в нивата на NaCl в дистален участъкнефрон. Този поток се измерва като промяна в концентрацията на Cl - от клетките на макулата денза на дисталния извит тубул на нефрона в областта, съседна на бъбречното телце.
Стимулиране от симпатиковите нерви чрез бета-1 адренергични рецептори.
Механизъм на отрицателна обратна връзка, реализиран чрез директното действие на ангиотензин 2 върху юкстагломерулните клетки. Секрецията на ренин се активира чрез намаляване на перфузионното налягане или нивото на NaCl и повишаване на симпатиковата активност. Ренинът се синтезира и в други тъкани, включително мозъка, надбъбречната жлеза, яйчниците, мастната тъкан, сърцето и кръвоносните съдове.

Контролът на секрецията на ренин е определящ фактор за активността на RAAS.

Механизъм на действие на ренин-ангиотензиновата система

Ренинът регулира началния етап на ограничаване на скоростта на RAAS чрез премахване на N-терминалния сегмент ангиотензиногенза образуването на биологично инертен декапептид ангиотензин 1или Ang-(1-10). Основният източник на ангиотензиноген е черният дроб. Дългосрочните повишения на нивата на ангиотензиноген в кръвта, като тези, които възникват по време на бременност, синдром на Кушинг или лечение с глюкокортикоиди, могат да причинят хипертония, въпреки че има доказателства, че хроничните повишения на плазмените концентрации на ангиотензин са частично компенсирани от намалената секреция на ренин. Неактивният декапептид Ang 1 се хидролизира ангиотензин конвертиращ ензим (ACE), който отцепва С-терминалния дипептид и по този начин образува Ang 2 октапептид, биологично активен, мощен вазоконстриктор. ACE е екзопептидаза и се секретира главно от белодробен и бъбречен ендотел и невроепителни клетки. Ензимна активност ACE е да увеличи вазоконстрикцията и да намали вазодилатацията.

Нови данни за компонентите на ренин-ангиотензиновата система

Въпреки че Ang2 е най-биологично активният продукт на RAAS, има доказателства, че други метаболити на агиотензини 1 и 2 също могат да имат значителна активност. Ангиотензин 3 и 4 (Ang 3 и Ang 4)се образуват чрез разцепване на аминокиселини от N-края на ангиотензин 2 поради действието на аминопептидази A и N. Ang 3 и 4 най-често се произвеждат в тъкани с високо съдържание на тези ензими, например в мозъка и бъбреците. Ang 3, хептапептид, образуван от разцепването на аминокиселина от N-края, най-често се среща в централната нервна система, където Ang III играе важна роля в поддържането на кръвното налягане. Ang IVхексапептидът е резултат от по-нататъшно ензимно разцепване от AngIII. Предполага се, че Ang 2 и 4 работят съвместно. Пример е повишаването на кръвното налягане в мозъка, причинено от действието на тези ангиотензини върху AT1 рецептора. Освен това, този хемодинамичен ефект на Ang 4 изисква присъствието както на Ang2, така и на самия AT1 рецептор. Пептидите, произведени чрез разцепване на аминокиселини от С-края, също могат да имат биологична активност. Например, Ang-(1-7), хептапептиден фрагмент на ангиотензин 2, може да се образува както от Ang2, така и от Ang1 чрез действието на редица ендопептидази или чрез действието на карбоксипептидази (напр. ACE хомолог, наречен ACE2) специално на Ang2. За разлика от ACE, ACE2 не може да участва в превръщането на Ang1 в Ang2 и неговата активност не се инхибира от ACE инхибиторите (ACEI). Ang-(1-7), който функционира чрез специфични рецептори, е описан за първи път като вазодилататор и като естествен инхибитор на ACEI. Приписват му се и кардиопротективни свойства. ACE2 може също да разцепи една аминокиселина от С-края, което води до Ang-(1-9), пептид с неизвестна функция.

Рецептори за ангиотензин II

Описани са поне 4 подтипа ангиотензин рецептор.

Първият тип AT1-R участва в изпълнението най-голямото числоустановени физиологични и патофизиологични функции на ангиотензин 2. Ефект върху сърдечно-съдовата система (вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, повишен сърдечен контрактилитет, съдова и сърдечна хипертония), ефект върху бъбреците (Na + реабсорбция, инхибиращо освобождаване на ренин), симпатикова нервна система, надбъбречна жлеза (стимулиране на синтеза на алдостерон). AT1-R рецепторът също медиира ефектите на ангиотензина върху клетъчния растеж, пролиферацията, възпалителните реакции и оксидативния стрес. Този рецептор е свързан с G протеин и съдържа седем вградени в мембраната последователности. AT1-R е широко представен в много типове клетки, насочени към Ang 2.
Вторият тип AT2-R е широко представен по време на ембрионалното развитие на мозъка и бъбреците, след това по време на постнаталното развитие количеството на този рецептор намалява. Има доказателства, че въпреки ниско нивоекспресия в тялото на възрастен, АТ2 рецепторът може да действа като медиатор в процеса на вазодилатация и също така да има антипролиферативни и антиапоптотични ефекти в съдовата гладка мускулатура и да инхибира растежа на кардиомиоцитите. Смята се, че в бъбреците активирането на АТ2 влияе върху реабсорбцията в проксималните извити тубули и стимулира реакции, които превръщат простагландин Е2 в простагландин F2α.2,7. Въпреки това, значението на някои от тези действия, свързани с At2, остава неизследвано.
Функциите на рецепторите от трети тип (AT3) не са напълно изяснени.
Четвъртият тип рецептор (AT4) участва в освобождаването на инхибитора на плазминогенния активатор (под влияние на ангиотензин 2, както и 3 и 4). Счита се, че ефектите, характерни за Ang 1–7, включително вазодилатация, натриуреза, намалена пролиферация и сърдечна защита, са медиирани чрез уникални рецептори, които не се свързват с Ang 2, като MAS рецептора.

Трябва също да се отбележи, че последните данни показват съществуването на повърхностни рецептори с висок афинитет, които свързват както ренин, така и проренин. Те се намират в тъканите на мозъка, сърцето, плацентата и бъбреците (в поендотелната гладка мускулатура и мезангиума). Ефектите на такива рецептори са насочени към локално увеличаване на производството на Ang2 и задействане на извънклетъчни кинази, като MAP кинази, които включват ERK1 и ERK2. Тези данни хвърлят светлина върху Ang2-независимите механизми на клетъчен растеж, активирани от ренин и проренин.

Ефект върху други секрети

Както беше отбелязано по-рано, Ang2, чрез AT1 рецептори, стимулира производството на алдостерон от зоната гломерулоза на надбъбречната жлеза. Алдостеронът е най-важният регулатор на K+-Na+ баланса и по този начин играе важна роля в контрола на обема на течностите. Той повишава реабсорбцията на натрий и вода в дисталните извити тубули и събирателни канали (както и в дебелото черво и слюнчените и потните жлези) и по този начин предизвиква екскрецията на калиеви и водородни йони. Ангиотензин 2, заедно с извънклетъчното ниво на калиеви йони, са най-значимите регулатори на алдостерона, но синтезата на Ang2 може също да бъде причинена от ACTH, норепинефрин, ендотелин, серотонин и инхибирана от ANP и NO. Също така е важно да се отбележи, че Ang 2 важен фактортрофизъм на зона гломерулоза на надбъбречните жлези, която без нейното присъствие може да атрофира.

И се превръща в проренин чрез елиминиране на 23 аминокиселини. В ендоплазмения ретикулум проренинът претърпява гликозилиране и придобива 3-D структура, която е характерна за аспартатните протеази. Готовата форма на проренин се състои от последователност, включваща 43 остатък, прикрепен към N-края на ренин, съдържащ 339-341 остатък. Предполага се, че допълнителна проренинова последователност (просегмент) е свързана с ренина, за да се предотврати взаимодействието с ангиотензиногена. По-голямата част от проренина се освобождава свободно в системното кръвообращение чрез екзоцитоза, но част от него се превръща в ренин чрез действието на ендопептидази в секреторните гранули на юкстагломерулните клетки. Ренинът, образуван в секреторни гранули, впоследствие се освобождава в кръвния поток, но този процес е строго контролиран от налягане, ангиотензин 2, NaCl, чрез вътреклетъчни концентрации на калциеви йони. Следователно при здрави хора обемът на циркулиращия проренин е десет пъти по-висок от концентрацията на активен ренин в плазмата. Все още обаче остава неясно защо концентрацията на неактивния прекурсор е толкова висока.

Контрол на секрецията на ренин

Активната секреция на ренин се регулира от четири независими фактора:

Бъбречният барорецепторен механизъм в аферентната артериола, който усеща промените в бъбречното перфузионно налягане.
Промени в нивата на NaCl в дисталния нефрон. Този поток се измерва като промяна в концентрацията на Cl - от клетките на макулата денза на дисталния извит тубул на нефрона в областта, съседна на бъбречното телце.
Стимулиране от симпатиковите нерви чрез бета-1 адренергични рецептори.
Механизъм на отрицателна обратна връзка, реализиран чрез директното действие на ангиотензин 2 върху юкстагломерулните клетки.

Секрецията на ренин се активира чрез намаляване на перфузионното налягане или нивото на NaCl и повишаване на симпатиковата активност. Ренинът се синтезира и в други тъкани, включително мозъка, надбъбречната жлеза, яйчниците, мастната тъкан, сърцето и кръвоносните съдове.

Контролът на секрецията на ренин е определящ фактор за активността на RAAS.

Механизъм на действие на ренин-ангиотензиновата система

Ренинът регулира началния етап на ограничаване на скоростта на RAAS чрез премахване на N-терминалния сегмент ангиотензиногенза образуването на биологично инертен декапептид ангиотензин 1или Ang-(1-10). Основният източник на ангиотензиноген е черният дроб. Дългосрочните повишения на кръвните нива на ангиотензиноген, които се появяват по време на бременност, при синдром на Кушинг или по време на лечение с глюкокортикоиди, могат да причинят хипертония, въпреки че има доказателства, че хроничните повишения на плазмените концентрации на ангиотензин са частично компенсирани от намаляване на секрецията на ренин. Неактивният декапептид Ang 1 се хидролизира в ендотелните клетки на белодробните капиляри ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE), който отцепва С-терминалния дипептид и по този начин образува Ang 2 октапептид, биологично активен, мощен вазоконстриктор. ACE е екзопептидаза и се секретира главно от белодробен и бъбречен ендотел и невроепителни клетки. Ензимната активност на ACE е да увеличи вазоконстрикцията и да намали вазодилатацията.

Нови данни за компонентите на ренин-ангиотензиновата система

Рецептори за ангиотензин II

Описани са поне 4 подтипа ангиотензин рецептор.

Първият тип AT1-R участва в осъществяването на най-голям брой установени физиологични и патофизиологични функции на ангиотензин 2. Ефект върху сърдечно-съдовата система (вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, повишен сърдечен контрактилитет, съдова и сърдечна хипертония), ефект върху бъбреците (реабсорбция на Na +, инхибиране на екскрецията на ренин), симпатикова нервна система, надбъбречна жлеза (стимулиране на синтеза на алдостерон). AT1-R рецепторът също медиира ефектите на ангиотензина върху клетъчния растеж, пролиферацията, възпалителните реакции и оксидативния стрес. Този рецептор е свързан с G протеин и съдържа седем вградени в мембраната последователности. AT1-R е широко представен в много типове клетки, насочени към Ang 2.
Вторият тип AT2-R е широко представен по време на ембрионалното развитие на мозъка и бъбреците, след това по време на постнаталното развитие количеството на този рецептор намалява. Има доказателства, че въпреки ниското ниво на експресия в тялото на възрастни, АТ2 рецепторът може да действа като медиатор в процеса на вазодилатация и също така да има антипролиферативни и антиапоптотични ефекти в съдовата гладка мускулатура и да инхибира растежа на кардиомиоцитите. В бъбреците се смята, че активирането на АТ2 влияе върху реабсорбцията в проксималните извити тубули и стимулира реакции, които превръщат простагландин Е2 в простагландин F2α.2,7. Въпреки това, значението на някои от тези действия, свързани с At2, остава неизследвано.
Функциите на рецепторите от трети тип (AT3) не са напълно изяснени.
Четвъртият тип рецептор (AT4) участва в освобождаването на инхибитора на плазминогенния активатор (под влияние на ангиотензин 2, както и 3 и 4). Счита се, че ефектите, характерни за Ang 1–7, включително вазодилатация, натриуреза, намалена пролиферация и сърдечна защита, са медиирани чрез уникални рецептори, които не се свързват с Ang 2, като MAS рецептора.

Ефект върху други секрети

Както беше отбелязано по-рано, Ang2, чрез AT1 рецептори, стимулира производството на алдостерон от зоната гломерулоза на надбъбречната жлеза. Алдостеронът е най-важният регулатор на K+-Na+ баланса и по този начин играе важна роля в контрола на обема на течностите. Той повишава реабсорбцията на натрий и вода в дисталните извити тубули и събирателни канали (както и в дебелото черво и слюнчените и потните жлези) и по този начин предизвиква екскрецията на калиеви и водородни йони. Ангиотензин 2, заедно с извънклетъчното ниво на калиеви йони, са най-значимите регулатори на алдостерона, но синтезата на Ang2 може също да бъде причинена от ACTH, норепинефрин, ендотелин, серотонин и инхибирана от ANP и NO. Важно е също така да се отбележи, че Ang 2 е важен фактор в трофиката на zona glomerulosa на надбъбречните жлези, която без неговото присъствие може да атрофира.

Фармакодинамичният ефект на АСЕ инхибиторите е свързан с блокиране на АСЕ, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II в кръвта и тъканите, което води до елиминиране на пресора и други неврохуморални ефекти на ATII, а също така предотвратява инактивирането на брадикинин, което повишава вазодилатиращ ефект.

Повечето АСЕ инхибитори са пролекарства (с изключение на каптоприл, лизиноприл), чието действие се осъществява от активни метаболити. АСЕ инхибиторите се различават по своя афинитет към АСЕ, техния ефект върху тъканния RAAS, липофилността и пътищата на елиминиране.

Основният фармакодинамичен ефект е хемодинамичен, свързан с периферна артериална и венозна вазодилатация, която, за разлика от други вазодилататори, не е придружена от повишаване на сърдечната честота поради намаляване на активността на SAS. Бъбречните ефекти на АСЕ инхибиторите са свързани с дилатация на гломерулните артериоли, повишена натриуреза и задържане на калий в резултат на намалена секреция на алдостерон.

Хемодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са в основата на техните хипотензивни ефекти; при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност - за намаляване на сърдечната дилатация и увеличаване на сърдечния дебит.

АСЕ инхибиторите имат органопротективни (кардио-, вазо- и нефропротективни) ефекти; имат благоприятен ефект върху въглехидратния метаболизъм (намаляват инсулиновата резистентност) и липиден метаболизъм(повишава нивата на HDL).

АСЕ инхибиторите се използват за лечение на артериална хипертония, левокамерна дисфункция и сърдечна недостатъчност и се използват при остър миокарден инфаркт, захарен диабет, нефропатии и протеинурия.

Специфичните за класа нежелани реакции включват кашлица, хипотония при първа доза и ангиоедем, азотемия.

Ключови думи: ангиотензин II, АСЕ инхибитори, хипотензивен ефект, органопротективен ефект, кардиопротективен ефект, нефропротективен ефект, фармакодинамика, фармакокинетика, странични ефекти, лекарствени взаимодействия.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНАЛНАТА ДОСТЕРОННА СИСТЕМА

Системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) има важни хуморални ефекти върху сърдечно-съдовата система и участва в регулирането на кръвното налягане. Централната връзка на RAAS е ангиотензин II (AT11) (Схема 1), който има мощен директен вазоконстрикторен ефект главно върху артериите и индиректен ефект върху централната нервна система, освобождавайки катехоламини от надбъбречните жлези и предизвиквайки повишаване на периферните съдова резистентност, стимулираща секрецията на алдостерон и водеща до задържане на течности и увеличаване на кръвния обем. ), стимулира освобождаването на катехоламини (норепинефрин) и други неврохормони от симпатиковите окончания. Ефектът на AT11 върху нивата на кръвното налягане се дължи на неговия ефект върху съдовия тонус, както и чрез структурно преструктуриране и ремоделиране на сърцето и кръвоносните съдове (Таблица 6.1). По-специално, ATII също е растежен фактор (или модулатор на растежа) за кардиомиоцити и васкуларни гладкомускулни клетки.

Схема 1.Структура на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Функции на други форми на ангиотензин.Ангиотензин I е от малко значение в системата RAAS, тъй като бързо се превръща в АТФ, освен това неговата активност е 100 пъти по-малка от активността на АТФ. Ангиотензин III действа подобно на АТФ, но неговата пресорна активност е 4 пъти по-слаба от АТФ. Ангиотензин 1-7 се образува в резултат на превръщането на ангиотензин I. По отношение на функциите си той се различава значително от АТФ: не предизвиква пресорен ефект, а напротив, води до понижаване на кръвното налягане поради към секрецията на ADH, стимулиране на синтеза на простагландини и натриуреза.

RAAS има регулаторен ефект върху бъбречната функция. ATP причинява мощен спазъм на аферентната артериола и намаляване на налягането в капилярите на гломерула, намаляване на филтрацията в нефрона. В резултат на намалената филтрация, реабсорбцията на натрий в проксимална част nephron, което води до повишаване на концентрацията на натрий в дисталните тубули и активиране на Na-чувствителните рецептори на macula densa в нефрона. По козина

Органи и тъкани	Ефекти
	Вазоконстрикция (освобождаване на NA, вазопресин, ендотелин-I), инактивиране на NO, потискане на tPA
	Инотропни и хронотропни ефекти Спазъм на коронарните артерии
	спазъм бъбречни съдове(повече еферентни артериоли) Намаляване и пролиферация на мезангиални клетки Реабсорбция на натрий, екскреция на калий Намалена секреция на ренин
Надбъбречните жлези	Секреция на алдостерон и адреналин
мозък	Секреция на вазопресин, антидиуретичен хормон Активиране на SNS, стимулиране на центъра за жажда
Тромбоцити	Стимулиране на адхезията и агрегацията
Възпаление	Активиране и миграция на макрофаги Експресия на адхезия, хемотаксис и цитокинови фактори
Трофични фактори	Хипертрофия на кардиомиоцити, съдови SMCs Стимулиране на проонкогени, растежни фактори Повишен синтез на компоненти на извънклетъчния матрикс и металопротеинази

Ниската обратна връзка е придружена от инхибиране на освобождаването на ренин и повишаване на скоростта на гломерулна филтрация.

Функционирането на RAAS е свързано с алдостерона и чрез механизъм за обратна връзка. Алдостеронът е най-важният регулатор на обема на извънклетъчната течност и калиевата хомеостаза. Алдостеронът няма пряк ефект върху секрецията на ренин и АТФ, но може да има индиректен ефект чрез задържане на натрий в тялото. АТФ и електролитите участват в регулирането на секрецията на алдостерон, АТФ стимулира, а натрият и калият намаляват образуването му.

Електролитната хомеостаза е тясно свързана с активността на RAAS. Натрият и калият не само влияят върху активността на ренина, но също така променят чувствителността на тъканите към АТФ. В същото време в регулирането на дейността

ренин, натрият играе основна роля, а в регулацията на секрецията на алдостерон калият и натрият имат същото влияние.

Физиологичното активиране на RAAS се наблюдава при загуба на натрий и течност, значително понижаване на кръвното налягане, придружено от спад на филтрационното налягане в бъбреците, повишена активност на симпатиковата нервна система, както и под влиянието на много хуморални агенти ( вазопресин, предсърден натриуретичен хормон, антидиуретичен хормон).

Цяла линия сърдечно-съдови заболяванияможе да допринесе за патологично стимулиране на RAAS, по-специално при хипертония, застойна сърдечна недостатъчност, остър миокарден инфаркт.

Вече е известно, че RAS функционира не само в плазмата (ендокринна функция), но и в много тъкани (мозък, съдова стена, сърце, бъбреци, надбъбречни жлези, бели дробове). Тези тъканни системи могат да работят независимо от плазмената система, на клетъчно ниво (паракринна регулация). Следователно се прави разлика между краткосрочните ефекти на ATII, причинени от неговата свободно циркулираща фракция в системното кръвообращение, и забавените ефекти, регулирани чрез тъканна RAS и засягащи структурните и адаптивни механизми на органно увреждане (Таблица 6.2).

Таблица 6.2

Различни фракции на RAAS и техните ефекти

Ключовият ензим на RAAS е ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE), който осигурява превръщането на ATI в ATII. Основното количество ACE присъства в системното кръвообращение, осигурявайки образуването на циркулиращи ATII и краткосрочни геодинамични ефекти. Превръщането на AT в ATII в тъканите може да се извърши не само с помощта на ACE, но и с други ензими.

tami (химази, ендопероксиди, катепсин G и др.); вярват, че те играят водеща роля във функционирането на тъканната RAS и развитието дълготрайни ефектимоделиране на функцията и структурата на целевите органи.

ACE е идентичен на ензима кининаза II, участващ в разграждането на брадикинин (Схема 1). Брадикининът е мощен вазодилататор, участващ в регулацията на микроциркулацията и йонния транспорт. Брадикининът има много кратък периодживот и присъства в кръвния поток (тъканите) в ниски концентрации; следователно, той ще упражнява своите ефекти като локален хормон (паракринен). Брадикининът насърчава увеличаването на вътреклетъчния Ca 2+, който е кофактор за NO синтетазата, участваща в образуването на ендотелиум-релаксиращ фактор (азотен оксид или NO). Ендотелният релаксиращ фактор, който блокира мускулната контракция на съдовете и агрегацията на тромбоцитите, също е инхибитор на митозата и пролиферацията на гладката мускулатура на съдовете, което осигурява антиатерогенен ефект. Брадикининът също така стимулира синтеза на PGE в съдовия ендотел 2 и ЗГУ 2 (простациклин) - мощни вазодилататори и тромбоцитни антиагреганти.

По този начин брадикининът и цялата кининова система противодействат на RAAS. Блокирането на ACE потенциално повишава нивото на кинините в тъканите на сърцето и съдовата стена, което осигурява антипролиферативни, антиисхемични, антиатерогенни и антитромбоцитни ефекти. Кинините помагат за увеличаване на кръвния поток, диурезата и натриурезата, без да променят значително скоростта на гломерулната филтрация. ПГ Е 2 и ЗГУ 2 също имат диуретичен и натриуретичен ефект и повишават бъбречния кръвоток.

Ключовият ензим на RAAS е ангиотензин-конвертиращият ензим (ACE), той осигурява превръщането на ATI в ATII и също участва в разграждането на брадикинина.

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ И ФАРМАКОЛОГИЯ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

Фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са свързани с блокиране на АСЕ и намаляване на образуването на ATS в кръвта и тъканите,

елиминиране на неговите пресорни и други неврохуморални ефекти. В същото време, според механизма на обратната връзка, нивото на плазмения ренин и ATI може да се повиши, както и нивото на алдостерона може временно да се понижи. АСЕ инхибиторите предотвратяват разрушаването на брадикинина, което допълва и засилва техния съдоразширяващ ефект.

Има много различни АСЕ инхибитори и няколко важни характеристики, които отличават лекарствата в тази група (Таблица 6.3):

1) химична структура (наличие на Sff група, карбоксилна група, съдържаща фосфор);

2) лечебна дейност (приятелили пролекарство);

3) влияние върху тъканния RAAS;

4) фармакокинетични свойства (липофилност).

Таблица 6.3

Характеристики на АСЕ инхибиторите

лекарства	Химическа група	Лекарствена активност	Ефект върху тъканния RAAS
Каптоприл		лекарство
Еналаприл	карбокси-	пролекарство
Беназеприл	карбокси-	пролекарство
Квинаприл	карбокси-	пролекарство
Лизиноприл	карбокси-	лекарство
Моексиприл	карбокси-	пролекарство
Периндоприл	карбокси-	пролекарство
Рамиприл	карбокси-	пролекарство
Трандолаприл	карбокси-	пролекарство
Фозиноприл		пролекарство
Цилазаприл	карбокси-	пролекарство

Естеството на тъканно разпределение (тъканна специфичност) на АСЕ инхибиторите зависи от степента на липофилност, която определя проникването в различни тъкани, и от силата на свързване към тъканите на АСЕ инхибиторите. Относителната ефективност (афинитет) на АСЕ инхибиторите е проучена инвитро.Данните за сравнителната ефективност на различни АСЕ инхибитори са представени по-долу:

Квинаприлат = Беназеприлат = Трандалоприлат = Цилазаприлат = Рамиприлат = Периндоприлат > Лизиноприл > Еналаприлат > Фозиноприлат > Каптоприл.

Силата на свързване с АСЕ определя не само силата на действие на АСЕ инхибиторите, но и продължителността на тяхното действие.

Фармакодинамичните ефекти на АСЕ инхибиторите са специфични за класа и са свързани с блокиране на АСЕ и намаляване на образуването на АТФ в кръвта и тъканите, като същевременно елиминират неговите пресорни и други неврохуморални ефекти, както и предотвратяват разрушаването на брадикинин, което насърчава образуването на вазодилатиращи фактори (PG, NO), допълва вазодилатиращия ефект.

ФАРМАКОДИНАМИКА НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

Основният фармакодинамичен ефект на АСЕ инхибиторите е хемодинамичен, свързан с периферна артериална и венозна вазодилатация и развиващ се в резултат на сложни промени в неврохуморалната регулация на сърдечно-съдовата система (потискане на активността на RAAS и SAS). Според механизма на действие те се различават фундаментално както от директните вазодилататори, така и от калциевите антагонисти, действащи директно върху съдовата стена, и от рецепторните вазодилататори (α- и β-блокери). Те намаляват периферното съдово съпротивление, увеличават сърдечния дебит и не влияят на сърдечната честота поради елиминирането на стимулиращия ефект на АТФ върху SAS. Хемодинамичният ефект на АСЕ инхибиторите се наблюдава независимо от активността на ренин в кръвта. Вазодилататорният ефект на АСЕ инхибиторите се проявява чрез подобряване на регионалния кръвен поток в органите и тъканите на мозъка, сърцето и бъбреците. В бъбречната тъкан АСЕ инхибиторите имат дилатиращ ефект върху еферентните (еферентни) гломерулни артериоли и намаляват интрагломерулната хипертония. Те също така причиняват натриуреза и задържане на калий в резултат на намалена секреция на алдостерон.

ХЕМОДИНАМИЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ СА В ОСНОВАТА НА ХИПОТЕНЗИВНИЯ ИМ ЕФЕКТ

Хипотензивният ефект се дължи не само на намаляване на образуването на АТФ, но и на предотвратяване на разграждането на брадикинин, който потенцира ендотелиум-зависимата релаксация на съдовата гладка мускулатура чрез образуването на вазодилатиращи просталандини и ендотелен релаксиращ фактор (NO). .

При повечето АСЕ инхибитори хипотензивният ефект започва след 1-2 часа, максималният ефект се развива средно след 2-6 часа, продължителността на действие достига 24 часа (с изключение на най-краткодействащите - каптоприл и еналаприл, действието на която продължава 6-12 часа) (Таблица 6.4). Скоростта на настъпване на хемодинамичния ефект на инхибиторите пряко влияе върху поносимостта и тежестта на хипотонията на "първата доза".

Таблица 6.4

Продължителност на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите

Разпределението на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите във времето не винаги зависи точно от фармакокинетиката и не всички лекарства, дори тези с продължително действие, се характеризират с висок T / p индекс (Таблица 6.5).

Таблица 6.5

T/p съотношение на АСЕ инхибиторите

АСЕ инхибиторите намаляват освобождаването на норепинефрин и реактивността на съдовата стена към вазоконстриктора симпатикова активациякакво се използва при пациенти коронарна болестсърце при остър миокарден инфаркт и заплахата от реперфузионни аритмии. При пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, намаляване на периферното системно съпротивление (следнатоварване), белодробно съдова резистентности капилярното налягане (предварително натоварване) води до намалена дилатация на сърдечните кухини, подобрено диастолно пълнене, увеличен сърдечен дебит и повишена толерантност към физическа дейност. В допълнение, неврохуморалните ефекти на АСЕ инхибиторите забавят сърдечното и съдовото ремоделиране.

Като блокират неврохуморалните ефекти на ATII, АСЕ инхибиторите имат изразен органопротективен ефект: кардиопротективен, вазопротективен и нефропротективен; предизвикват редица благоприятни метаболитни ефекти, като подобряват въглехидратната и липидната обмяна. Потенциалните ефекти на АСЕ инхибиторите са представени в табл. 6.6.

АСЕ инхибиторите проявяват кардиопротективен ефект, причинявайки регресия на LVH, предотвратявайки ремоделиране, исхемично и реперфузионно увреждане на миокарда. Кардиопротективният ефект е класово специфичен за всички АСЕ инхибитори и се дължи, от една страна, на елиминирането на трофичния ефект на АТ11 върху миокарда, а от друга, на модулирането на симпатиковата активност, тъй като АТ11 е важен регулатор на освобождаването

Таблица 6.6

Фармакодинамични ефекти на АСЕ инхибиторите

катехоламини, а инхибирането на АТФ води до намаляване симпатично влияниевърху сърцето и кръвоносните съдове. В осъществяването на кардиопротективните ефекти на АСЕ инхибиторите определено място принадлежи на кинините. Брадикинин и простагландини, поради техния антиисхемичен ефект, разширяват капилярите и повишават

доставянето на кислород към миокарда допринася за повишена микроциркулация, възстановяване на метаболизма и помпената функция на миокарда на фона на регресия на LVH и в слединфарктния период.

Преобладаващата роля на АСЕ инхибиторите за намаляване на LVH в сравнение с други класове антихипертензивни лекарства е доказана и няма връзка между тежестта на хипотензивния ефект и регресията на LVH (те могат да предотвратят развитието на LVH и миокардна фиброза дори при липса на на понижаване на кръвното налягане).

АСЕ инхибиторите проявяват вазопротективен ефект, като отменят ефектите на ATII върху съдовите AT1 рецептори, от една страна, и от друга, активират брадикининовата система, подобряват ендотелната функция и имат антипролиферативен ефект върху съдовата гладка мускулатура.

АСЕ инхибиторите имат антиатерогенен ефект, чийто механизъм е антипролиферативен и антимиграционен ефект върху васкуларните гладкомускулни клетки и моноцити, намаляване на образуването на колагеновата матрица, антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти. Антиатерогенният ефект се допълва от потенцирането на ендогенната фибринолиза и антитромбоцитния ефект (инхибиране на тромбоцитната агрегация) от АСЕ инхибиторите; намаляване на плазмената атерогенност (намаляване на LDL и триглицериди и повишаване на HDL); предотвратяват разкъсването на атеросклеротичните плаки и атеротромбозата. Антиатерогенни свойства са показани в клинични проучвания за рамиприл и квинаприл.

АСЕ инхибиторите имат важен нефропротективен ефект, като предотвратяват прогресирането на бъбречна недостатъчности намаляване на протеинурията. Нефропротективният ефект е класово специфичен и е характерен за всички лекарства. Разширяването на предимно еферентните артериоли на бъбречния гломерул е придружено от намаляване на вътрегломерулното филтрационно налягане, филтрационната фракция и хиперфилтрацията, което води до намаляване на протеинурията (главно протеини с ниско молекулно тегло) при пациенти с диабетна и хипертонична нефропатия. Бъбречните ефекти, дължащи се на високата чувствителност на бъбречните съдове към вазодилатиращия ефект на АСЕ инхибиторите, се появяват по-рано от намаляването на периферното съдово съпротивление и са само частично медиирани от хипотензивния ефект. Механизмът на антипротеинуричния ефект на АСЕ инхибиторите е противовъзпалителният ефект върху гломерулната базална мембрана и антипролиферативният ефект

върху мезангиалните клетки на гломерула, което намалява неговата пропускливост към протеини със средно и високо молекулно тегло. В допълнение, АСЕ инхибиторите елиминират трофичните ефекти на ATII, който чрез стимулиране на растежа на мезангиалните клетки, тяхното производство на колаген и бъбречен тубуларен епидермален растежен фактор ускорява развитието на нефросклероза.

Установено е, че липофилността на АСЕ инхибиторите определя ефекта върху тъканния RAS и вероятно органопротективните ефекти (Таблица 6.8).

Сравнителната фармакокинетика на АСЕ инхибиторите е представена в таблица. 6.9.

Отличителна фармакокинетична характеристика на повечето АСЕ инхибитори (с изключение на каптоприл и лизиноприл) е

Таблица 6.8

Индекс на липофилност на активните форми на основните АСЕ инхибитори

Забележка.Отрицателна стойност показва хидрофилност.

изразен метаболизъм в черния дроб, включително пресистемен, водещ до образуване на активни метаболити и придружен от значителна индивидуална вариабилност. Тази фармакокинетика прави АСЕ инхибиторите подобни на "пролекарства", чието фармакологично действие след перорално приложение се дължи на образуването на активни метаболити в черния дроб. Регистриран в Русия парентерална формаеналаприл е синтетичен аналог на еналаприлат, който се използва за облекчаване на хипертонични кризи.

Максималната концентрация на АСЕ инхибиторите се постига в кръвната плазма след 1-2 часа и влияе върху скоростта на развитие на хипотония. АСЕ инхибиторите имат висока степен на свързване с плазмените протеини (70-90%). Времето на полуживот е променливо: от 3 часа до 24 часа или повече, въпреки че фармакокинетиката има по-малко влияние върху продължителността на хемодинамичния ефект. Има три фази на раната-

бързият му спад, отразяващ етапа на разпространение (T 1/2 a); началната фаза на елиминиране, отразяваща елиминирането на фракцията, несвързана с тъканния ACE (T 1/2 b); дълга крайна фаза на елиминиране, отразяваща елиминирането на дисоциираната фракция на активните метаболити от комплекса с ACE, която може да достигне 50 часа (за рамиприл) и определя интервала на дозиране.

Лекарствата се метаболизират допълнително, за да образуват глюкурониди (с изключение на лизиноприл и цилазаприл). Най велик клинично значениеима начини за елиминиране на АСЕ инхибиторите:

предимно бъбречни (повече от 60%) - лизиноприл, цилазаприл, еналаприл, квинаприл, периндоприл; жлъчни (спираприл, трандолаприл) или смесени. Жлъчната екскреция е важна алтернатива на бъбречното елиминиране, особено при наличие на хронична бъбречна недостатъчност.

ПОКАЗАНИЯ

Артериална хипертония(Таблица 6.9). АСЕ инхибиторите имат хипотензивен ефект при почти всички форми на хипертония, независимо от активността на плазмения ренин. Барорефлексът и други сърдечно-съдови рефлекси не се променят и няма ортостатична хипотония. Този клас лекарства се класифицират като лекарства от първа линия при лечение на хипертония. Монотерапията е ефективна при 50% от пациентите с хипертония. В допълнение към своя хипотензивен ефект, АСЕ инхибиторите при пациенти с хипертония намаляват риска от сърдечно-съдови усложнения (вероятно повече от други антихипертензивни лекарства). АСЕ инхибиторите са лекарства на избор при комбинация от хипертония и захарен диабет поради значително намаляване на сърдечно-съдовия риск.

Левокамерна систолна дисфункция и хронична сърдечна недостатъчност.АСЕ инхибиторите трябва да се предписват на всички пациенти с левокамерна дисфункция, независимо от наличието на симптоми на сърдечна недостатъчност. АСЕ инхибиторите предотвратяват и забавят развитието на ХСН, намаляват риска от ОМИ и внезапна смърт, намаляват нуждата от хоспитализация. АСЕ инхибиторите намаляват дилатацията на лявата камера и предотвратяват ремоделирането на миокарда, намаляват кардиосклерозата. Ефективността на АСЕ инхибиторите нараства с тежестта на левокамерната дисфункция.

Остър миокарден инфаркт.Използването на АСЕ инхибитори в ранните стадии на остър миокарден инфаркт намалява смъртността на пациентите. АСЕ инхибиторите са особено ефективни на фона на хипертония, захарен диабет и високорискови пациенти.

Захарен диабет и диабетна нефропатия.Всички АСЕ инхибитори забавят прогресирането на бъбречното увреждане при захарен диабет тип I и II, независимо от нивата на кръвното налягане. АСЕ инхибиторите забавят прогресията на хроничната бъбречна недостатъчност при други нефропатии. Дългосрочната употреба на АСЕ инхибитори е придружена от намаляване на честотата на диабет и сърдечно-съдови усложнения

Таблица 6.9

Показания за употреба на АСЕ инхибитори

усложнения. Употребата на АСЕ инхибитори е придружена от по-ниска честота на нови случаи на захарен диабет в сравнение с други антихипертензивни лекарства (диуретици, бета-блокери, калциеви антагонисти).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

АСЕ инхибиторите са противопоказани при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на единствен бъбрек, както и след бъбречна трансплантация (риск от развитие на бъбречна недостатъчност); при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност; хиперкалиемия; с тежка аортна стеноза (с хемодинамични нарушения); с ангиоедем, включително след употреба на който и да е АСЕ инхибитор.

АСЕ инхибиторите са противопоказани по време на бременност. Употребата на АСЕ инхибитори по време на бременност води до ембриотоксични ефекти: през първия триместър са описани малформации на сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка; в II и III триместър - води до хипотония на плода, хипоплазия на черепните кости, бъбречна недостатъчност, анурия и дори смърт на плода, поради което АСЕ инхибиторите трябва да бъдат прекратени веднага след установяване на бременност.

Необходимо е повишено внимание, когато автоимунни заболявания, колагеноза, особено системен лупус еритематозус или склеродермия

(увеличава риска от развитие на неутропения или агранулоцитоза); депресия на костния мозък.

Принципи на дозиране. Дозирането на АСЕ инхибиторите има свои собствени характеристики, свързани с риска от изразен хемодинамичен (хипотензивен) ефект и включва използването на метод за титриране на дозата - използване на първоначална ниска доза от лекарството, последвано от увеличаване на интервали от 2 седмици до средната е достигната терапевтична (целева) доза. Важно е да се постигне целевата доза както за лечение на хипертония, CHF, така и за нефропатии, тъй като именно в тези дози се наблюдава максималният органопротективен ефект на АСЕ инхибиторите.

Таблица 6.10

Дозиране на АСЕ инхибитори

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ НА АСЕ ИНХИБИТОРИТЕ

АСЕ инхибиторите, поради общия механизъм на действие, свързан с неселективно блокиране на АСЕ ензима, имат същите клас-специфични странични ефекти (AE). K клас специфичен

някои от нежеланите реакции на АСЕ инхибиторите включват: 1) най-честите са хипотония, кашлица, обрив, хиперкалиемия; 2) по-рядко - ангиоедем, нарушения на хемопоезата, вкус и нарушена бъбречна функция (по-специално при пациенти с двустранна стеноза на бъбречната артерия и застойна сърдечна недостатъчност, получаващи диуретици).

Хипотонията от „първата доза“ и свързаното с нея замайване са характерни за всички АСЕ инхибитори; те са проява на хемодинамичния ефект (честота до 2%, при сърдечна недостатъчност - до 10%). Особено често след приемане на първата доза, при пациенти в напреднала възраст, при пациенти с висока активност на плазмения ренин, с хронична сърдечна недостатъчност, с хипонатриемия и едновременна употреба на диуретици. За да се намали тежестта на хипотонията на „първата доза“, се препоръчва бавно титриране на дозите на лекарството.

Кашлица - клас-специфично АЕ на АСЕ инхибиторите; честотата на появата му варира в широки граници от 5 до 20%, най-често не зависи от дозата на лекарствата и се среща главно при жени. Механизмът на развитие на кашлицата е свързан с активирането на системата кинин-каликреин поради блокиране на ACE. В този случай брадикининът може да се натрупва локално в бронхиалната стена и да активира други провъзпалителни пептиди (например субстанция P, невропептид Y), както и хистамин, които засягат бронхомотора и провокират кашлица. Спирането на АСЕ инхибиторите напълно спира кашлицата.

Хиперкалиемията (над 5,5 mmol/l) е резултат от намаляване на секрецията на алдостерон, което възниква при блокиране на образуването на АТФ и може да се наблюдава при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, докато приемат едновременно калий-съхраняващи диуретици и калиеви добавки.

Кожен обрив и ангиоедем (оток на Квинке) са свързани с повишени нива на брадикинин.

Нарушена бъбречна функция (повишен креатинин и остатъчен азот в кръвната плазма) може да се наблюдава в началото на лечението с АСЕ инхибитори и е преходна. Значително повишаване на плазмения креатинин може да се наблюдава при пациенти със ЗСН и стеноза на бъбречната артерия, придружено от висока активност на плазмения ренин и спазъм на еферентните артериоли; в тези случаи е необходимо спиране на лекарството.

Невкопения, тромбоцитопения и агранулоцитоза се наблюдават изключително рядко (по-малко от 0,5%).

Таблица 6.11

Лекарствени взаимодействия на АСЕ инхибиторите

Взаимодействащи лекарства	Механизъм на взаимодействие	Резултат от взаимодействието
Диуретици Тиазид, бримка	Дефицит на натрий и течности	Тежка хипотония, риск от бъбречна недостатъчност
Калий-съхраняващ	Намалено образуване на алдостерон	Хиперкалиемия
Антихипертензивни лекарства	Повишена ренинова активност или симпатикова активност	Повишен хипотензивен ефект
НСПВС (особено индометацин)	Потискане на синтеза на PG в бъбреците и задържане на течности
Калиеви препарати, хранителни добавкисъдържащи калий	Фармакодинамични	Хиперкалиемия
Хемопоетични супресанти	Фармакодинамични	Риск от неутропения и агранулоцитоза
Естрогени	Задържане на течности	Намален хипотензивен ефект

ЛЕКАРСТВЕНИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

АСЕ инхибиторите нямат фармакокинетични взаимодействия; всички лекарствени взаимодействия с тях са фармакодинамични.

АСЕ инхибиторите взаимодействат с нестероидни противовъзпалителни лекарства, диуретици, калиеви добавки и антихипертензивни лекарства (Таблица 6.11). Комбинацията от АСЕ инхибитори с диуретици и други антихипертензивни средства може да доведе до повишен хипотензивен ефект, докато диуретиците се използват за потенциране на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Когато се използва заедно с нестероидни противовъзпалителни средства (с изключение на аспирин в антитромбоцитни дози под 150 mg/ден), това може да доведе до отслабване на хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите поради задържане на течности и блокиране на синтеза на PG в съдовата стена. Калий-съхраняващи диуретици и други К+-съдържащи средства (напр. KCl, калиеви добавки) могат да повишат риска от хиперкалиемия. Лекарствата, съдържащи естроген, могат да намалят хипотензивния ефект на АСЕ инхибиторите. Необходимо е повишено внимание, когато се използват едновременно лекарства, които имат миелосупресивен ефект.

Таблица 6.12

Фармакокинетика на АСЕ инхибитори

Catad_tema Артериална хипертония - статии

Catad_tema Затлъстяване - статии

Затлъстяване и артериална хипертония

Публикувано в сп.:
ПРОБЛЕМИ НА ЖЕНСКОТО ЗДРАВЕ № 4, том 3, 2008 г.

Е. И. Асташкин, М. Г. Глезер
Москва медицинска академиятях. И.М.Сеченова

РЕЗЮМЕ
В обзора се анализира ролята на затлъстяването в развитието на артериалната хипертония и сърдечно-съдовите заболявания, патофизиологичните механизми на тази връзка и доминиращата роля на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС). Обсъждат се въпросите за фармакологичната корекция на високото кръвно налягане при пациенти със затлъстяване с помощта на фиксирана комбинация от лекарства, които блокират RAAS и верапамил. Представен е анализ на ефективността и безопасността на употребата на сибутрамин за отслабване при пациенти с високо кръвно налягане.
Ключови думи:затлъстяване, артериална хипертония, лечение.

РЕЗЮМЕ
Авторите анализират ролята на затлъстяването в развитието на артериалната хипертония и сърдечно-съдовите заболявания, патофизиологичните механизми на тази връзка и доминиращата роля на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS). Доказано е, че фармакологичната корекция на високото кръвно налягане при пациенти със затлъстяване с фиксирана комбинация от блокери на RAAS и верапамил е ефективна. Представен е анализът на ефективността и безопасността на сибутрамин за отслабване при пациенти с високо кръвно налягане.
Ключови думи:затлъстяване, артериална хипертония, лечение.

Актуалността на разглежданата тема се дължи на факта, че в целия свят в последните годиниИма значително увеличение на броя на хората със затлъстяване. Понастоящем затлъстяването се счита за един от основните фактори, допринасящи за развитието на заболявания, които са основните причини за смъртността сред възрастните. На първо място, става дума за развитието на захарен диабет тип 2, както и сърдечно-съдови и онкологични заболявания. Увеличаването на теглото с 1 кг увеличава риска от сърдечно-съдови заболявания с 3,1% и диабет с 4,5-9%.

Известно е, че при затлъстяване рискът от развитие на артериална хипертония, фактор, който значително влияе и върху появата на сърдечно-съдови заболявания като инфаркти и инсулти, се утроява в сравнение с хората с нормално телесно тегло. Както е показано в проучването INTERSALT, за всеки 4,5 kg наддаване на тегло, систолното кръвно налягане (BP) се повишава с 4,5 mmHg. Изкуство. .

Затлъстяването като рисков фактор при жени с артериална хипертония, особено в напреднала възраст, се среща по-често, отколкото при мъжете. Една от причините за това е хипоестрогенизмът, който се проявява в периода след менопаузата. Отбелязват се някои особености на разпространението на затлъстяването при различни видове артериална хипертония. По този начин сред по-възрастните жени с изолирана систолна хипертония затлъстяването не е толкова често и няма данни за ефекта от загубата на тегло върху тази категория пациенти. При жени с абдоминално затлъстяване и систоло-диастолични форми на артериална хипертония загубата на тегло е важен моментв контрола на болестта.

При затлъстяване настъпват редица хемодинамични промени, по-специално увеличаване на обема на циркулиращата кръв, ударния обем и сърдечния дебит с относително нормални съдова резистентност. Смята се, че високото кръвно налягане при пациенти със затлъстяване се дължи главно на повишен сърдечен дебит с "неадекватно нормално" периферно съпротивление.

Това хемодинамично състояние има стимулиращ ефект върху две антагонистични регулаторни системи, които контролират кръвния обем и периферно съпротивление- системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) и системата на сърдечния натриуретичен пептид. Тяхната дисрегулация може до голяма степен да обясни високия сърдечен дебит при пациенти със затлъстяване и хипертония. Освен това, тези сърдечно-съдови регулаторни системи участват в метаболитните промени, свързани с наднорменото телесно тегло при сърдечно-съдови заболявания.

И така, при затлъстяването три основни механизма играят важна роля в патогенезата на артериалната хипертония:

активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон;

активиране на симпатиковата нервна система;

прекомерно задържане на натрий и течности в тялото.

Патогенезата на развитието на артериална хипертония и сърдечно-съдови заболявания при затлъстяване е схематично показана на фигура 1.

Фигура 1. Схема на патогенезата на артериалната хипертония и сърдечно-съдовите заболявания при затлъстяване

Системна и тъканна ренин-ангиотензин-алдостеронова система и нейните промени при затлъстяване

RAAS включва ангиотензиноген, ренин, ангиотензин I, ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE) и ангиотензин II (AT II). AT II има разнообразен ефект върху различни клетки, които имат специфични рецептори.

Според класическите концепции ангиотензиногенът се образува в черния дроб и под въздействието на ренин, синтезиран в перигломерулните клетки на бъбреците (юкстагломерулни клетки), ангиотензиногенът се превръща в кръвта в ангиотензин I. ACE е отговорен за разцепването на AT I, което води до образуването на AT II.

Важно е да се отбележи, че при затлъстяването има нарушение на механизмите, регулиращи функционирането на RAAS. При физиологични условия повишаването на активността на RAAS води до повишаване на периферното съдово съпротивление и съответно до повишаване на кръвното налягане. Според принципа на обратната връзка повишаването на кръвното налягане трябва да доведе до намаляване на секрецията на ренин, спад на нивата на AT II и намаляване на нивата на алдостерон. Това от своя страна намалява задържането на течности и натрий и поддържа кръвното налягане на нормални нива.

Въпреки това, при пациенти с висцерално затлъстяване, регулирането на нивото на системните циркулиращи компоненти на RAAS е нарушено. Въпреки повишеното кръвно налягане, задържането на натрий и течности, както и увеличаването на обема на циркулиращата кръв, активността на плазмения ренин и алдостерон остава нормална или дори леко повишена. Такава дисрегулация на RAAS при затлъстяване може да бъде следствие от увеличаване на образуването на компоненти на RAAS и/или вторично повишаване на тяхната концентрация поради дефекти в натриуретичната пептидна система.

Установено е, че в допълнение към кръвния RAAS има тъкан, или т.нар. локален RAAS, който е идентифициран в редица тъкани и органи, включително мозъка, сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците, тестисите, мастната тъкан и т.н.

Както е известно, два фактора играят ключова роля при образуването на AT II: ренинова активност и концентрация на ангиотензиноген. Синтез и секреция на ангиотензиноген в клетките различни видовене само определя повишаване на локалната концентрация на AT II, но също така повишава системната активност на RAAS. Хроничната инфузия на AT II в мишки беше придружена от значително повишаване на съдържанието на ангиотензиногенна иРНК в адипоцитите. Тези резултати показват наличието на положителна обратна връзка между AT II и ангиотензиногена, където повишаването на нивото на единия агент стимулира образуването на втория. При затлъстяване, особено от висцерален тип, активността на плазмения ренин остава, както вече беше посочено, на нормално или леко повишено ниво, а нивата на ангиотензиноген и AT II се повишават.

Структура и физиологични свойства на мастната тъкан

Мастната тъкан съдържа различни видове клетки, включително адипоцити, макрофаги, фибробласти, васкуларни ендотелни клетки и преадипоцити (адипобласти). Последният тип клетки идва от плурипотентни мезодермални стволови клетки. Нови диференцирани („малки”) адипоцити се образуват от преадипоцитите в тялото на възрастния човек. Тези адипоцити се увеличават по размер ("големи" адипоцити) поради увеличения хранителен прием на мастни киселини. Дълговерижните мастни киселини навлизат в адипоцитите от кръвта и се отлагат под формата на неутрални триацилглицероли. Мастната тъкан е отговорна за съхранението и секрецията на дълговерижни мастни киселини, които действат като един от основните енергийни субстрати за много органи и тъкани, например сърдечните и скелетните мускули. „По-големите“ адипоцити отделят значително повече наситени мастни киселини. Хидролизата на триглицеридите и освобождаването на мастни киселини се извършват под въздействието на вътреклетъчната хормонално-чувствителна липаза, чиято активност се контролира от катехоламини (положителна регулация) и инсулин (отрицателна регулация).

Ендокринна активност на мастната тъкан

За разлика от подкожна мазнина, което обикновено представлява 75% от общата мастна тъкан на тялото и е основното място за съхранение на липиди, висцералната мазнина в момента се счита за активна тъкан, произвеждаща хормони.

Адипоцитите произвеждат широк обхватхормони и цитокини, участващи в метаболизма на глюкоза (адипонектин, резистин и др.), липиди (трансферен протеин на холестерол естер), възпаление (TNF-α, интерлевкин-6), коагулация (инхибитор на плазминогенния активатор-1), регулиране на кръвното налягане (ангиотензиноген, AT II), хранително поведение (лептин), както и повлияване на метаболизма и функционалната активност на различни органи и тъкани, включително мускули, черен дроб, мозък и кръвоносни съдове (виж таблицата).

Таблица. Ендокринна функция на адипоцитите: адипоцитокини

Адипоцитокини	Ефекти на адипоцитокините
Лептин	Усвояване на храната, мастна маса
Адипонектин
Резистин	Инсулинова резистентност, възпаление
Висфатин	Инсулинова резистентност
Оментин	Инсулинова резистентност
Серпин, освободен от висцерална мастна тъкан (Vaspin)	Инсулинова резистентност
Апелин	Вазодилатация
Трансферен протеин на холестерил естер (CETP)	Липиден метаболизъм
Липопротеинова липаза (LPL)	Липиден метаболизъм
Хормонално чувствителна липаза (HSL)	Липиден метаболизъм
Протеин-4, свързващ адипоцитни мастни киселини (A-FABP-4 (aP2))	Липиден метаболизъм
Перлипин	Липиден метаболизъм
Ренитол свързващ протеин (RBP)	Липиден метаболизъм
Протеин, стимулиращ ацилирането (ASP)	Липиден метаболизъм
Ангиотензин II (AT II)	Артериално налягане
Ангиотензин конвертиращ ензим (ACE)	Артериално налягане
Ангиотензиноген (AGT)	Артериално налягане
Фактор на туморна некроза алфа (TNF-a)	Възпаление
Интерлевкин, 6 (IL-6)	Възпаление
С-реактивен протеин (CRP)	Възпаление
Адипоцит-трипсин/комплемент фактор D (Адипсин)	Възпаление
Макрофаг хемоатрактант протеин-1 (MCP-1)	Атрактант за макрофаги
Междуклетъчна адхезионна молекула-1 (ICAM-1)	Активиране на макрофаги
Инхибитор на плазминогенния активатор-1 (PAI-1)	Фибринолиза

Важно е да се подчертае, че дори и малко увеличение на обема висцерална мазнинаиграе важна роля при метаболитни нарушения, регулиране на водно-електролитния баланс и сърдечно-съдови заболявания.

С увеличаване на масата на мастната тъкан се увеличава съдържанието на почти всички адипокини в кръвта. Изключение прави адипонектинът, чието ниво пада при тези условия. Лептинът и адипонектинът са най-изследваните адипокини в момента.

Лептин.Производството на лептин се извършва главно в "големите" адипоцити. Лептинът често се разглежда като сигнална молекула, която медиира връзката между хранителни вещества, влизащи в тялото, състоянието на мастната тъкан и централната нервна система (хипоталамуса). Лептинът повишава липидното окисление в черния дроб, както и липолизата в адипоцитите и скелетните мускули. Инсулинът стимулира образуването на лептин. Нивата на лептин също се влияят от свободни мастни киселини, TNF-α, естрогени и растежен хормон.

Адипонектин.Производството на адипонектин се извършва изключително в адипоцитите. Адипонектинът има разнообразни биологични ефекти - има антиатерогенен ефект, повишава чувствителността на клетките към инсулин, потиска синтеза на глюкоза в черния дроб, засилва нейния транспорт до мускулите, повишава окисляването на мастните киселини. Нивата на адипонектин са намалени при затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет тип 2.

Мастна тъкан и активност на RAAS

Оказа се, че мастната тъкан е на второ място след черния дроб по образуване на ангиотензиноген. Например количеството ангиотензиногенна иРНК в адипоцитите е около 70% от нивото в черния дроб. Връзката между нивата на ангиотензиноген, затлъстяването и артериалната хипертония е ясно демонстрирана в експерименти с трансгенни мишки, които експресират излишни количества ангиотензиноген в мастната тъкан. Тези мишки имат висцерално затлъстяване и хипертония. Преадипоцити и диференцирани мастни клеткиимат пълен набор от компоненти, необходими за локалния синтез на AT II, както и AT 1 рецептора за AT II, който осигурява вътреклетъчното предаване на сигнали за активиране, задействани от AT II. При затлъстяване обемът на висцералните диференцирани адипоцити се увеличава 20-30 пъти. Затлъстяването се характеризира с дисфункция на адипоцитите, което се разбира като повишено образуване и секреция на различни адипокини, цитокини, както и увеличаване на съдържанието на компоненти на RAAS, предимно във висцералната мазнина.

Обобщавайки данните от различни проучвания, можем да кажем, че при затлъстяване се наблюдава повишаване на активността на RAAS, което се отразява в следните факти:

адипоцитите произвеждат значителни количества ангиотензиноген;

директно в адипоцитите, съдържанието на ренин се увеличава, както се вижда от повишаване на нивото на ренинова иРНК;

съдържанието на ренин-свързващ протеин се увеличава;

повишена активност на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE);

значително повишено съдържание на AT II в човешка мастна тъкан и култивирани човешки адипоцити инвитро ;

човешката мастна тъкан съдържа рецептори за ренин, които индиректно участват в локалния синтез на AT I от ангиотензиноген;

в адипоцитите се повишава експресията на рецептори за AT II тип 1 (AT 1 рецептори).

Високата активност на RAAS от своя страна води до увеличаване на масата на мастната тъкан. По-конкретно, трансгенни мишки, свръхекспресиращи ангиотензиноген само в мастните клетки, показват повишени нива на ангиотензиноген в кръвта, развитие на хипертония и увеличена маса на мастната тъкан. Тъкан AT II по същество функционира като растежен фактор за адипоцитите. AT II, в резултат на ефекта си върху AT 1 рецепторите, предизвиква повишаване на протеина циклин D 1, който участва в регулирането на растежа и деленето на мастните клетки. Доказано е, че AT II индуцира преминаването на G1 фазата на клетъчния цикъл в човешки преадипоцити. Този ефект се свързва с ефект върху AT1 рецепторите и последващо активиране на циклин D1-зависима киназа.

Установено е, че AT II предизвиква диференциация на преадипоцитите, активира ключови ензими за образуване на липиди (липогенеза) и увеличава натрупването на триглицериди в адипоцитите.

Висцералното затлъстяване е придружено от повишаване на активността на 11-бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1, което води до образуването на кортизол, ключов хормон в диференциацията на преадипоцитите в адипоцити.

Активността на тъканната RAS е тясно свързана с производството на адипокини от мастната тъкан. Например, доказано е, че AT II индуцира експресия на лептин в адипоцитите. Предполага се, че такава активност е характерна само за локално синтезиран AT II, за разлика от системния AT II.

Затлъстяване и активност на симпатиковата нервна система

При затлъстяване, особено при коремния му вариант, много често се наблюдава активиране на симпатиковата нервна система. NAS (Normotesive Aging Study) установи увеличение на норепинефрин в урината, пропорционално на индекса на телесна маса. Докато отслабвате, активността на симпатиковата нервна система намалява.

Повишената активност на симпатиковата нервна система при затлъстяване се улеснява от наличието на хиперинсулинемия и инсулинова резистентност. Инсулинът може сам да увеличи активността на симпатоадреналната система, но това може да се дължи отчасти на действието на лептина. Известно е, че с увеличаване на степента на затлъстяване се повишава нивото на лептин на гладно, който се секретира от адипоцитите. Лептинът повишава активността на симпатиковата нервна система, особено в бъбреците. Това води, от една страна, до висока производителност и повишена сърдечна честота, а от друга, до повишена реабсорбция на натрий и увеличаване на вътресъдовия кръвен обем.

Установена е връзка между RAAS и симпатиковата нервна система. Активирането на симпатиковата нервна система е свързано с повишена секреция на ренин в бъбреците и това се случва независимо от интрареналната сензорна система, която регулира секрецията на ренин от бъбреците. Освен това, увеличаването на цикличния аденозин монофосфат под въздействието на катехоламините стимулира експресията на ангиотензиноген в човешките адипоцити. Увеличаването на нивата на AT II повишава активността на симпатиковата нервна система при хората. Установено е, че AT II активира локалната симпатикова нервна система, която участва в повишаването на телесната температура (термогенеза). Лечението със студ води до повишаване на съдържанието на AT II в адипоцитите без съпътстваща промяна в плазмените нива на AT II.

По този начин дисрегулацията на RAAS при затлъстяване може също да стимулира активността на симпатиковата нервна система.

Методи за фармакологична корекция на високо кръвно налягане при затлъстяване

Приносът на различни патогенетични механизми за поддържане на високо кръвно налягане при затлъстяване може да бъде различен. Следователно антихипертензивните лекарства с много различни механизми на действие могат да имат благоприятен ефект в тази ситуация.

В съответствие със съвременните препоръки за лечение на артериална хипертония, ключът към успеха на значително намаляване на кръвното налягане е използването на комбинирана терапия. При пациенти със затлъстяване, на първо място, основните компоненти на такава терапия трябва да съдържат комбинация от лекарства, които намаляват активността на RAAS (ACE инхибитори и сартани), с лекарства, които намаляват активността на симпатиковата нервна система (β-блокери и недихидропиридинови калциеви антагонисти) и диуретици. Висока ефективностИзползването на лекарства, които блокират RAAS при затлъстяване, е показано в много проучвания. Що се отнася до употребата на β-блокери, данните са много противоречиви, на първо място, като цяло поради съмнения относно тяхната полезност за лечение на пациенти с неусложнена артериална хипертония, и второ, поради факта, че β-блокерите най-малко класическите, могат да увеличат теглото на пациентите и да повишат инсулиновата резистентност. Следователно, ако изберем β-блокери за лечение на пациенти със затлъстяване или метаболитен синдром, тогава това трябва да бъдат лекарства със специални свойства, по-специално карведилол и небиволол.

В същото време беше установено, че недихидропиридиновият калциев антагонист верапамил може не само значително да намали кръвното налягане, но и да намали активността на симпатиковата нервна система.

По този начин, в случай на затлъстяване, комбинация от лекарства, които блокират RAAS и верапамил, може да се използва за лечение на артериална хипертония.

Трябва да се подчертае, че този тип комбинация от лекарства съществува под формата на готова комбинирана лекарствена форма - лекарството Tarka, което съдържа мастноразтворим ACEI - trandolapril и верапамил с бавно освобождаване (verapamil SR). Този подход е много важен за ефективната терапия, тъй като използването на готови лекарствени форми подобрява придържането на пациента към лечението.

Има доказателства, че Tarka в по-голяма степен от всеки от неговите компоненти понижава кръвното налягане, има изразена способност да намалява левокамерната хипертрофия, спомага за нормализиране на ендотелната функция и е метаболитно неутрален дори при пациенти със захарен диабет.

Двойното действие - намаляване на активността на RAAS под влиянието на трандолаприл и симпатиковата нервна система поради удължено действие на верапамил - осигурява важен ефект върху патогенетични механизмиразвитието на артериална хипертония при затлъстяване и механизмите, които провокират увреждането на таргетните органи при този тип хипертония.

Когато се обсъжда лечението на хипертония при затлъстяване, трябва да се обърне специално внимание на факта, че терапията, базирана на комбинацията от трандалаприл и верапамил дълго действащ, ви позволява да намалите риска от развитие на диабет в сравнение с използването на друга тактика на лечение - комбинация от сартан с малка доза тиазиден диуретик. Проучването STAR ясно показва, че когато Tarka се използва в продължение на една година, се развиват по-малко хора с метаболитен синдром, при които абдоминалното затлъстяване е преобладаващо състояние диабет(фиг. 2) .

Фигура 2. Развитие на нови случаи на захарен диабет (глюкоза на гладно > 126 mg/dL или 2-часов тест за глюкозен толеранс > 200 mg/dL) по вид антихипертензивна терапия при лица с метаболитен синдром в проучването STAR

Освен това, според проучването STAR-LET, дори когато захарният диабет се появява на фона лекарствена терапияпрехвърлянето на тези пациенти да приемат лекарството Tarka позволи нормализиране на въглехидратния метаболизъм при половината от пациентите.

Резултатите от тези проучвания ни принуждават да преразгледаме препоръките за лекарствена терапияартериална хипертония при хора с метаболитен синдром и да започне терапия с комбинация, съдържаща АСЕ инхибитор (или сартан) и калциев антагонист, или да прехвърли пациентите на подобна терапия.

Както многократно е споменавано, за лечението на артериалната хипертония важна роля играе намаляването на теглото на пациентите и степента на абдоминално затлъстяване. Разбира се, намаляването на телесното тегло по един или друг начин може да окаже значително влияние върху намаляването на честотата на сърдечно-съдовите заболявания. В момента има различни подходи за лекарствена терапия на затлъстяването. Първият е симптоматично лечение, а именно намаляване на броя на консумираните калории чрез намаляване на усвояването на мазнини от храната. Този подход може да се нарече компенсаторен. Всъщност при такава терапия заболяването не се елиминира (тъй като пациентът продължава да преяжда), а само временно се компенсира от лекарството. Друг подход за лечение на наднорменото тегло и затлъстяването е да се обърне внимание на корена на проблема, а именно хроничното преяждане. Ето как действа сибутрамин (Meridia). Води до бързо засищане и намалява количеството консумирана храна чрез потискане на обратното захващане на норепинефрин и серотонин в синапсите на невронните вериги. Днес Меридиа е единствената оригинално лекарство, премахване на причината за затлъстяването.

Основната разлика между сибутрамин е, че без да причинява намаляване на апетита, той насърчава по-ранното начало на чувство за ситост. Човек се отървава от патологичния навик на преяждане, което води до постепенно и устойчиво намаляване на телесното тегло. Под въздействието на сибутрамин консумацията на храна се намалява с приблизително 20%. В допълнение, сибутрамин косвено влияе върху нивото на биогенните амини в кръвта, които активират адренергичните рецептори в мастната тъкан и инициират липолизата в адипоцитите, което е придружено от промяна в съдържанието на енергийни субстрати в кръвта. Сибутрамин, благодарение на активирането на β2- и β3-адренергичните рецептори, подобрява процесите на термогенеза и увеличава потреблението на енергия в организма.

Клиничната ефикасност и безопасност на сибутрамин (Meridia) са доказани в голям брой многоцентрови проучвания. По-специално, в проучването STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), включващо 605 пациенти със затлъстяване, беше показано, че двугодишната употреба на сибутрамин намалява теглото на пациентите 3 пъти, а обиколката на талията - 2 пъти по-изразено. отколкото плацебо.. Важно е, че 80% от пациентите поддържат загубата на тегло в продължение на две години, в сравнение с 16% от пациентите, получаващи плацебо (p< 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов висока плътностсе увеличава с 21% с намаляване на нивата на липопротеините с ниска плътност и триглицеридите.

Благоприятният ефект от загубата на тегло при лечението на пациенти с артериална хипертония и други сърдечно-съдови заболявания може да се дължи и на факта, че намаляването на интраабдоминалната мазнина може да намали механичното притискане на бъбреците, което може да доведе до подобрено кръвоснабдяване на бъбреците и намаляване на активността на RAAS. Намаляването на мастната тъкан в и около бъбреците може да доведе до намалено интерстициално налягане, компресия на тънката част от примката на Henley, повишен кръвен поток във vasa recta и намалена тубулна реабсорбция на Na+ и вода. По този начин загубата на тегло поради нелекарствени или лекарствени методи за корекция може да намали кръвното налягане.

Доскоро обаче реално клинична практикасибутрамин се използва с повишено внимание, опасявайки се, че е възможно отрицателно влияниевърху кръвното налягане и сърдечната честота, което от своя страна може да доведе, макар и при малък брой пациенти, до неприятни субективни усещания. За изследване на ефекта на сибутрамин върху сърдечно-съдовата система и доказване на безопасността на лекарството при група пациенти с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания, широкомащабно многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано международно проучване SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), при което са наблюдавани 10 742 пациенти, от които 97% със сърдечно-съдови заболявания, 88 с артериална хипертония и 84% със захарен диабет тип 2. Въз основа на резултатите от първия завършен етап на изследването беше установено, че приложението на сибутрамин води до значително (p< 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .

Възниква естествен въпрос как този или онзи тип антихипертензивна терапия ще се свърже с лечението със сибутрамин. Проведени са няколко проучвания, за да се отговори на този въпрос. Например, беше показано, че употребата на комбинирана лекарствена форма, съдържаща верапамил 180 mg/трандолаприл 2 mg в комбинация със сибутрамин 10 mg, води до по-изразено понижение на кръвното налягане в продължение на 6 месеца, отколкото антихипертензивната терапия самостоятелно - систолното кръвно налягане се понижава, съответно с 21,9 ± 8,1 спрямо 15,9 ± 12,3 mm Hg. Изкуство. и диастолното - с 15,7 ± 8,1 срещу 9,1 ± 9,9 mm Hg. Изкуство. (р = 0,03). Комбинираната терапия също води до по-изразено подобрение на антропометричните параметри; надежден (стр<5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .

Проучването HOS (хипертония-затлъстяване-сибутрамин) е 16-седмично, проспективно, многоцентрово, плацебо-контролирано, двойно-сляпо проучване, сравняващо различни антихипертензивни режими (фелодипин 5 mg/рамиприл 5 mg (n = 57), верапамил 180 mg/ трандолаприл 2 mg (n = 55), метопролол сукцинат 95 mg/хидрохлоротиазид 12,5 mg n = 59), когато е предписан сибутрамин и плацебо. Това проучване потвърди, че сибутрамин може да повиши кръвното налягане. Следователно, разбира се, е необходима адекватна антихипертензивна терапия по време на употребата на сибутрамин при пациенти с артериална хипертония. Доказано е също, че при лечение с комбинация от β-блокер и хидрохлоротиазид, положителните ефекти на сибутрамин по отношение на загуба на тегло, обиколка на талията и ефект върху метаболитния профил са значително по-слабо изразени, отколкото когато се комбинира с комбинирана терапия с ACE инхибитори и калциеви антагонисти със сибутрамин. Това още веднъж потвърждава необходимостта от внимателен подбор на антихипертензивна терапия при пациенти със затлъстяване, особено при провеждане на програми, насочени към намаляване на теглото. И в заключение трябва да се отбележи, че от наша гледна точка един от съществените проблеми, които намаляват ефективността на борбата със затлъстяването, е, че нито лекарите, нито населението считат затлъстяването за значим рисков фактор. Освен това пациентите често не се оценяват като затлъстели. Например, в проучването POLONESE, според оценката на лекарите, базирана на изчисленията на ИТМ, затлъстяването при мъжете и жените е регистрирано три пъти по-често, отколкото според самооценката на пациентите. По този начин трябва да се засили и да се проведе разяснителна работа сред населението за необходимостта от предотвратяване на наддаване на тегло, коригиране на съществуващото затлъстяване и значението на постоянното лечение на артериалната хипертония.

ЛИТЕРАТУРА
1. Флегал К.М., Карол М.Д., Огдън К.К., Джонсън К.Л. Разпространение и тенденции в затлъстяването сред възрастните в САЩ, 1999-2000 г. JAMA 2002; 288:1723-7.
2. Pi-Sunyer F.X. Епидемиологията на централното разпределение на мазнините във връзка с болестта. Nutr Rev 2004; 62 (7): 120-6.
3. Arbeeny C.M. Справяне с неудовлетворената медицинска нужда от безопасни и ефективни терапии за отслабване. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.
4. Stamler J., Rose G., Stamler R. и др. Резултати от проучването INTERSALT. Последици за общественото здраве и медицинските грижи. Хипертония 1989; 14(5): 570-7.
5. Jedrychowski W., Mroz E., Bojanczyk M., Jedrychowska I. Наднормено тегло и хипертония при възрастните хора - резултатите от проучването на общността. Arch Gerontol Geriatr 1991; 13 (1): 61-9.
6. Канай Х., Токунага К., Фуджиока С. и др. Намаляването на интраабдоминалната висцерална мазнина може да намали кръвното налягане при затлъстели жени с хипертония. Хипертония 1996; 27 (1): 125-9.
7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. Американска сърдечна асоциация; Комитет по затлъстяването към Съвета по хранене, физическа активност и метаболизъм. Затлъстяване и сърдечно-съдови заболявания: патофизиология, оценка и ефект от загуба на тегло: актуализация на научната декларация на Американската сърдечна асоциация от 1997 г. относно затлъстяването и сърдечните заболявания от Комитета по затлъстяването към Съвета по хранене, физическа активност и метаболизъм. Тираж 2006; 113:898-918.
8. Алперт М.А. Кардиомиопатия при затлъстяване; патофизиология и еволюция на клиничния синдром. Am J Med Sci 2001; 321: 225-36.
9. Aneja A., El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Хипертония и затлъстяване. Последни Progr Horm Res 2004; 59: 169-205.
10. Engeli S., Sharma A.M. Системата ренин-ангиотензин и натриуретичните пептиди при хипертония, свързана със затлъстяването. J Mol Med 2001; 79: 21-9.
11. Lafontan M., Moro C., Sengenes C. и др. Неподозирана метаболитна роля за предсърдните натриуретични пептиди: контрол на липолизата, мобилизацията на липидите и системните нива на неестерифицирани мастни киселини при хора. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 2032-42.
12. Хол Й.Е. Бъбреци, хипертония и затлъстяване. Хипертония 2003; 41(3): 625-33.
13. Купър Р., Макфарлейн Андерсън Н., Бенет Ф. И. и др. ACE, ангиотензиноген и затлъстяване: потенциален път, водещ до хипертония. J Hum Hypertens 1997; 11: 107-11.
14. Lu N., Boustany-Kari C.M., Daugherty A., Cassis L.A. Ангиотензин II повишава експресията на адипозен ангиотензиноген. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: 1280-7.
15. Енгели С., Негрел Р., Шарма А.М. Физиология и патофизиология на ренин-ангиотензиновата система на мастната тъкан. Хипертония 2000; 35(6): 1270-7.
16. Otto T.C., Lane M.D. Развитие на мастна тъкан: от стволова клетка до адипоцит. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40: 229-42.
17. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.J. Дисфункция на мастната тъкан при затлъстяване, диабет и съдови заболявания. Eur Heart J 2008; 29: 2959-71.
18. Wannathee S.G., Lowe G.D., Rumley A. и др. Адипокини и риск от диабет тип 2 при възрастни мъже. Diabetes Core 2007; 30: 1200-5.
19. Chu N.F., Spiegelman D., Hotamisligil G.S., et al. Нивата на плазмен инсулин, лептин и разтворими TNF рецептори във връзка със свързаните със затлъстяването атерогенни и тромбогенни рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания сред мъжете. Атеросклероза 2001; 157: 495-503.
20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Връзка между размера на адипоцитите и експресията и секрецията на адипокин. J Clin Endocrinol Metab 2007; 6(92): 1023-33.
21. Ran J, Hirano T, Fukui T, et al. Инфузията на ангиотензин II намалява плазменото ниво на адипонектин чрез неговия рецептор тип 1 при плъхове: следствие за свързаната с хипертония инсулинова резистентност. Метаболизъм 2006; 55: 478-88.
22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Серумна концентрация на имунореактивен лептин при хора с нормално тегло и затлъстяване. N Engl J Med 1996; 334:292-5.
23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Централната нервна система контролира приема на храна. Nature 2000; 404 (6778): 661-71.
24. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Проопиомеланокортиновите неврони са директни мишени за лептрин в хипоталамуса. Ендокринология 1997; 138; 4489-92.
25. Long Y.C., Zierath J.R. AMP-активирана протеин киназна сигнализация в метаболитната регулация. J Clin Invest 2006; 116: 1776-83.
26. Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M. и др. Преходно повишаване на генната експресия на затлъстяване след прием на храна или приложение на инсулин. Nature 1995; 377:527-9.
27. Zhang H.H., Kumar S., Barnet A.H., Eggo M.C. Факторът на туморна некроза-алфа упражнява двойни ефекти върху синтеза и освобождаването на човешки адипозен лептин. Mol Cell Endocrinol 2000; 159: 79-88.
28. Линдзи Р. С., Фунахаши Т., Хансън Р. Л. и др. Адипонектин и развитие на диабет тип 2 в индийското население на Пима. Lancet 2002; 360: 57-8.
29. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., et al. Ниските плазмени нива на адипонектин са свързани с нисък риск от бъдещи сърдечно-съдови събития при пациенти с клинично очевидно съдово заболяване. Am Heart J 2007; 154 (750): 1-7.
30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Адипозният ангиотензиноген участва в растежа на мастната тъкан и регулирането на кръвното налягане. FASEB J 2001; 15: 2727-9.
31. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Физиология на локалните системи ренин-ангиотензин. Physiol Rev 2006; 86: 747-803.
32. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M., et al. Човешката мастна тъкан експресира ангиотензиноген и ензими, необходими за превръщането му в ангиотензин II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925-9.
33. Gorzelniak K., Engeli S., Janke J., et al. Хормонална регулация на ренин-ангиотензиновата система на човешката мастна тъкан: връзка със затлъстяването и хипертонията. J Hypertens 2002; 20: 965-73.
34. Engeli S., Gorzelniak K., Kreutz R., et al. Ко-експресия на гени на системата ренин-ангиотензин в човешка мастна тъкан. J Hypertens 1999; 17: 555-60.
35. Achard V., Boullu-Ciocca S., Desbrière R., et al. Експресия на ренинов рецептор в човешка мастна тъкан. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292: 274-82.
36. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Ренин-ангиотензинова система, натриуретични пептиди, затлъстяване, метаболитен синдром и хипертония: интегриран изглед при човека. J Hypertens 2008; 26: 831-43.
37. Crandall D.L., Armellino D.C., Busler D.E., et al. Ангиотензин II рецептори в човешки преадипоцити: роля в регулирането на клетъчния цикъл. Ендокринология 1999; 140: 154-8.
38. Saint-Marc P., Kozak L.P., Ailhaud G., et al. Ангиотензин II като трофичен фактор на бялата мастна тъкан: стимулиране на образуването на мастни клетки. Ендокринология 2001; 142: 487-92.
39. Watanabe G., Lee R. J., Albanese C., et al. Ангиотензин II активиране на циклин D1-зависима киназна активност. J Biol Chem 1996; 271:22570-7.
40. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G., Negrel R. Диференциация на преадипозни клетки: паракринна роля на простациклин при стимулиране на мастни клетки от ангиотензин-II. Ендокринология 1994; 135:2030-6.
41. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Ангиотензин II повишава липогенезата в 3T3-L1 и човешките мастни клетки. Ендокринология 1997; 138: 1512-9.
42. Wake D.J., Walker B.R. Инхибиране на 11бета-хидроксистероид дехидрогеназа тип 1 при затлъстяване. Ендокринна 2006; 29: 101-8.
43. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., et al. Регулиране на 11beta-HSD гени в човешката мастна тъкан: влияние на централното затлъстяване и загуба на тегло. Obes Res 2004; 12:9-17.
44. Kim S., Whelan J., Claycombe K., et al. Ангиотензин II повишава секрецията на лептин от 3T3-L1 и човешките адипоцити чрез простагландин-независим механизъм. J Nutr 2002; 132: 1135-40.
45. Cassis L.A., English V.L., Bharadwaj K., Boustany C.M. Диференциални ефекти на локалния спрямо системния ангиотензин II при регулирането на освобождаването на лептин от адипоцитите. Ендокринология 2004; 145: 169-74.
46.Mancia G., Bousquet P., Elghozi J.L., et al. Симпатиковата нервна система и метаболитен синдром. J Hypertens 2007; 25: 909-20.
47. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Активност на симпатиковата система при затлъстяване и метаболитен синдром. Ann N Y Acad Sci 2006; 1083: 129-52.
48. Landsberg L., Troisi R., Parker D. и др. Затлъстяване, кръвно налягане и симпатикова нервна система. Ann Epidemiol 1991; 1: 295-303.
49. Serazin V., Dos Santos E., Morot M., Giudicelli Y. Експресията и секрецията на човешки адипозен ангиотензиногенен ген се стимулират от цикличен AMP чрез повишена активност на свързване на елемент, отговарящ на ДНК цикличен AMP. Ендокринна 2004; 25: 97-104.
50. Касис Л.А. Роля на ангиотензин II в термогенезата на кафявата мастна тъкан по време на студена аклиматизация. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265:860-5.
51. Cassis L.A., Dwoskin L.P. Пресинаптична модулация на освобождаване на невротрансмитери от ендогенен ангиотензин II в кафява мастна тъкан. J Neural Transm 1991; 34: 129-37.
52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Лизиноприл срещу хидрохлоротиазид при пациенти с хипертония със затлъстяване: многоцентрово плацебо-контролирано проучване. Проучвателна група за лечение на пациенти със затлъстяване и хипертония (TROPHY). Хипертония 1997; 30(1): 2140-5.
53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., et al. Ефикасността и безопасността на фиксирани комбинации с ниски и високи дози ирбесартан/хидрохлоротиазид при пациенти с неконтролирано систолично кръвно налягане при монотерапия: проучването INCLUSIVE. J Clin Hypertens (Гринуич) 2005; 7(10): 578-86.
54. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мичка В.Б. от името на изследователската група за IVF. Многоцентрово, рандомизирано, отворено проучване, изследващо ефективността на промените в начина на живот и терапията с АСЕ инхибитори (квинаприл) при пациенти със затлъстяване и артериална хипертония (IVF). Артериална хипертония 2003; 9(6): 3-6.
55. Джейкъб С., Рет К., Хенриксен Е. Дж. Антихипертензивна терапия и инсулинова чувствителност: трябва ли да предефинираме ролята на бета-блокерите? Am J Hypertens 1998; 11(10): 1258-65.
56. Kaaja R, Kujala S, Manhem K, et al. Ефекти от симпатиколитичната терапия върху индексите на инсулиновата чувствителност при жени с хипертония след менопауза. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45 (7): 394-401.
57. Kuperstein R., Sasson Z. Ефекти от антихипертензивната терапия върху метаболизма на глюкозата и инсулина и върху масата на лявата камера: рандомизирано, двойно-сляпо, контролирано проучване на 21 хипертоници със затлъстяване. Тираж 2000 г.; 102 (15): 1802-6.
58. Халперин A.K., Cubeddu L.X. Ролята на блокерите на калциевите канали при лечението на хипертония. Am Heart J 1986; 111 (2): 363-82.
59. Макалистър Р.Г. мл. Клинична фармакология на агенти, блокиращи бавни канали. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25 (2): 83-102.
60. Binggeli C., Corti R., Sudano I., et al. Ефекти от хроничната блокада на калциевия канал върху активността на симпатиковия нерв при хипертония. Хипертония 2002; 39(4): 892-6.
61. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., et al. Ефектите на класовете дихидропиридин и фенилалкиламин калциев антагонист върху автономната функция при хипертония: проучването VAMPHYRE. Am J Hypertens 2001; 14(11): 1083-9.
62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. Модели на съответствие на пациенти, лекувани с 2 отделни антихипертензивни средства спрямо комбинирана терапия с фиксирана доза Am J Hypertens 2004; 175:223.
63. Дезии Ц.М. Ретроспективно проучване на постоянството при комбинирана терапия с едно хапче срещу. едновременна терапия с две таблетки при пациенти с хипертония. Управлявайте грижата. 2000 г.; 9(9): 2-6.
64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Модели на придържане сред пациенти, лекувани с комбинация с фиксирана доза спрямо отделни антихипертензивни средства. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(12): 1279-83.
65. Jackson K. Устойчивост на фиксирана срещу свободна комбинация с валсартан и HCTZ при пациенти с хипертония. Value Health Suppl 2006; 9:363.
66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Сърдечно-съдови ефекти на комбинация трандолаприл/верапамил при пациенти с лека до умерена есенциална хипертония. Am J Cardiol 1997; 79(6): 826-8.
67. Reynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Trandolapril/verapamil с продължително освобождаване: преглед на употребата му при лечението на есенциална хипертония. Наркотици 2005; 65 (13): 1893-914.
68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Управление на хипертонията при пациенти с диабет - фокус върху комбинацията trandolapril/verapamil. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(4): 453-65.
69. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., et al. Разлики в глюкозния толеранс между комбинации от антихипертензивни лекарства с фиксирани дози при хора с метаболитен синдром. Грижа за диабета 2006; 29(12): 2592-7.
70. Bakris G., Molitch M., Zhou Q., et al. Възстановяване на свързания с диуретици нарушен глюкозен толеранс и нововъзникнал диабет: резултати от проучването STAR-LET. J Cardiometab Syndrome 2008; 3 (1): 18-25.
71. Bailey C.J., Ден C. Нови фармакологични подходи към затлъстяването. Практика при затлъстяване 2005; 1:2-5.
72. Яновски С.З., Яновски Я.А.Й. затлъстяване. N Engl J Med 2002; 346 (8): 591-602.
73. Ден C., Бейли C.J. Сибутрамин актуализация. Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2: 392-7.
74. James W.P., Astrup A., Finer N., et al. Ефект на сибутрамин върху поддържането на тегло след загуба на тегло: рандомизирано проучване. Проучвателна група STORM. Изпитване със сибутрамин за намаляване и поддържане на затлъстяването. Lancet 2000; 356:2119-25.
75. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W., et al. Сърдечно-съдови реакции към управление на теглото и сибутрамин при високорискови субекти: анализ от проучването SCOUT. Eur Heart J 2007; 28(23): 2915-23.
76. Sharma A.M., Caterson I.D., Coutinho W., et al. Промени в кръвното налягане, свързани със сибутрамин и управление на теглото - анализ от 6-седмичния начален период на проучването за сърдечно-съдови резултати със сибутрамин (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
77. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., et al. Ефекти на комбинацията сибутрамин плюс верапамил със забавено освобождаване/трандолаприл върху кръвното налягане и метаболитните променливи при пациенти с хипертония със затлъстяване. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(10): 1629-39.
78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Оптимално лечение на хипертония, свързана със затлъстяването: проучването Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS). Тираж 2007; 115 (15): 1991-8.
79. Глезер М.Г. Резултати от руското проучване POLONESE (Ефикасност и безопасност на енаренала при пациенти с артериална хипертония). Терапевтичен архив 2006; 4: 44-50.

Какъв фактор предизвиква секрецията на ренин. Ренин-ангиотензин-алдостеронова система (RAAS). Механизъм на действие на ренин-ангиотензиновата система

Синтез

Схема за синтез на стероидни хормони (пълна схема)

Регулиране на синтеза и секрецията

Активиране на системата ренин-ангиотензин

Активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон

Механизъм на действие

Цели и ефекти

Патология

Хиперфункция

Системни компоненти

Компоненти на системата ренин-ангиотензин (ренин-ангиотензин алдостерон).

Контрол на секрецията на ренин

Механизъм на действие на ренин-ангиотензиновата система

Нови данни за компонентите на ренин-ангиотензиновата система

Рецептори за ангиотензин II

Ефект върху други секрети

Контрол на секрецията на ренин

Механизъм на действие на ренин-ангиотензиновата система

Нови данни за компонентите на ренин-ангиотензиновата система

Рецептори за ангиотензин II

Ефект върху други секрети

Затлъстяване и артериална хипертония

Тайното значение на картите за игра

Църквата на Свети Николай Чудотворец на Берсеневка