סוגי שקילות של תרופות מקוריות וגנריות. ביו-פארמה. גורמים פרמצבטיים ותפקידם בהשגת תרופות סטנדרטיות מקבילות מבחינה טיפולית. זמינות ביולוגית ושקילות טיפולית של תרופות

לציטוט: Meredith P.A. החלפת מקור תרופותעבור תרופות גנריות: שקילות ביולוגית ושקילות טיפולית של מלחים שונים של אמלודיפין // RMJ. 2009. מס' 18. ש' 1150

על פי ההגדרה, גנרי הוא מוצר תרופתי, אשר מרשם החומר הפעיל בו אינו מוגן בפטנט ו/או בזכות בלעדית. כדי לאשר את עובדת ההחלפה של מותג חדשני וגנרי, יש צורך לבסס את הביואקוויוולנטיות שלהם. בשוק התרופות, תרופות גנריות הן תחרותיות למדי. אבל גם אם לוקחים בחשבון את הביואקוויוולנטיות שלהם, חומרים אלה עשויים להיות שונים מאלה הרשומים תרופות, והיישום שלהם קשור למספר היבטים בעלי פוטנציאל משמעותי. הסקירה הבאה מציגה נתונים על הבדלים היפותטיים בין נוסחאות גנריות ונוסחאות קנייניות והשלכותיהן על הפרקטיקה הקלינית. כדוגמה, נחשב אנטגוניסט תעלות הסידן אמלודיפין - תרופה לטיפול במחלות לב וכלי דם, למשל, יתר לחץ דם ואנגינה פקטוריס, המשמשת בצורה של שני מלחים: בסילאט (נורבסק, איסטין ואמלור *) ומלאט. (כמה גנים -ריקים).
שיטות
חיפוש במאגרי הספרות של נתונים מדעיים Med-line ו-EMBASE בוצע באוגוסט 2008 ללא הגבלות על תאריך הפרסום. פרמטרי החיפוש היו מאמרים בטקסט מלא שפה אנגליתהמכיל שתי מילות מפתח (אמלודיפין, זמינות ביולוגית, יציבות, רעילות, תרופות גנריות, שקילות טיפולית) ומונחים בלתי תלויים בטקסט (אמלודיפין בסילאט, אמלודיפין מאלאט, שקילות, הנחיות, מלחים). בנוסף, נותחה הביבליוגרפיה לפי רשימת הפניות. תוצאות החיפוש אחר "שוויון ביולוגי" ו"שקילות טיפולית" לא נחשבו כבסיס לסקירה שיטתית. עם זאת, הסקירה שלהלן עדיין יכולה להיחשב שיטתית, מכיוון שהיא כוללת את כל הנתונים המדעיים הזמינים על מליאט אמלודיפין (בכפוף למגבלות נתונות). מידע מסופק גם מאתרים מובילים באירופה ובאמריקאים המוקדשים לנושא זה.
טרמינולוגיה של מושגים
"שוויון" ו"דמיון"
למרות הבדלים מסוימים בניסוח, מומחים מסוכנות התרופות האירופית (EAMA) וממינהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) מגדירים את המושגים "חלופה תרופתית" ו"שוויון תרופות" בצורה דומה (טבלה 1). לתרופות גנריות - חלופיות או שוות ערך - יש את אותו הרכב של חומרים פעילים כמו התרופה המקורית. עם זאת, הם עשויים להיות שונים ממנו בצורה, גודל, צבע, תצורת חריצים (סימנים) על משטח שטוח, מנגנון שחרור (מיידי, שונה וכו'), חומרי עזר (צבעים, ריחות, חומרים משמרים, קלסרים, חומרי מילוי, חומרי סיכה, חומרי פירוק וכו'), לפי שיטת ייצור, תאריך תפוגה, סוג האריזה, ולפי הגבלות מסוימות, תיוג. מותרים הרכבים שונים של חומרי עזר, שאמורים להיות אינרטיים, עם זאת, הגנרי צריך להיות בעל אותו יחס של רכיבים פעילים ורכיבים עזר כמו התרופה המקורית.
לפי ההגדרה, ביו-אקוויוולנטיות פירושה היעדר הבדל משמעותי בין תרופות מבחינת קצב ודרגת הספיגה (כלומר, זמינות ביולוגית) כאשר משתמשים בהן באותו מינון מולרי (טבלה 1). תרופות ביולוגיות נחשבות ל"הומוגניות באופן מהותי", כפי שמוכרות על ידי ה-FDA. יש להם אותו הרכב איכותי וכמותי (כלומר התוכן של פעיל חומרים פעילים), צורת מינון, והם ביו-אקווילנטיים במידה מחקר מדעילא הוכח שהתרופה עם מרשם רפואי שונה מהמקורית מבחינת יעילותה ובטיחותה. באופן פרדוקסלי, קיימות שתי פרשנויות של שקילות טיפולית בהנחיות EALS (טבלה 1): תרופות שוות ערך מבחינה תרופתית נחשבות שוות ערך מבחינה טיפולית בנוכחות ביולוגית מוכחת, אך במקרה של תרופות אלטרנטיביות מבחינה תרופתית, עשויים להיות ניסויים קליניים נוספים (טרום) נתונים נדרשים שיאפשרו לנו לדבר על השקילות הטיפולית שלהם.
כל התנאים הללו באים לידי ביטוי בדרישות החוק לשימוש בתרופות גנריות. אם אנחנו מדבריםלגבי תרופות מקבילות מבחינה פרמצבטית, הן כפופות לנוהל מקוצר של רישום תרופה חדשה (ANDA). בעת הגשת בקשה ל-ANDA, נותן החסות חייב לספק הוכחה לשקילות ביולוגית בין מוצר גנרי שווה ערך מבחינה פרמצבטית למוצר פטנט (איור 1), המוגדר כשווה ערך טיפולי. בניגוד ליישום עבור תרופה חדשה(NDA), אשר הגשתו מטיל דרישות איכות גבוהות, במקרה של ANDA, אין צורך לספק נתונים על בטיחות ויעילות קלינית (איור 1).
הערכה וקריטריונים
ביו-שוויון
למרות העובדה שב מדינות שונותמשומשים שיטות שונותהערכת ביולוגית, מספקות ההנחיות של ארגון הבריאות העולמי (WHO). המלצה כללית- לכלול במחקר חתך לפחות 12 מתנדבים מבוגרים בריאים מבחינה קלינית בגילאי 18-55 עם משקל גוף תקין. בפועל, ביו-אקוויוולנטיות נחקרת במחקרי הצלבה אקראיים דו-שלביים בקבוצות של 18-24 מתנדבים בריאים קלינית וצעירים יחסית. בדרך כלל, מנה אחת של תרופה גנרית או מקורית נלקחת בתנאים סטנדרטיים (בהתחשב באופי התזונה, כמות הנוזלים הנצרכת, הרמה פעילות גופניתוזמן הניהול). כדי למזער את השונות בין-נבדקים, נוצרות דגימות סטנדרטיות ונעשה שימוש בפרוטוקולים מתוקננים, וכתוצאה מכך ניתן לייחס את כל הסטיות המתרחשות מעבר לטווח המקובל מבחינה סטטיסטית להבדל במתכונים, ולא למאפיינים האישיים של התרופה. נושאים. יתרה מכך, הנתונים שהתקבלו מצביעים על כך שההערכה של השחרור המערכתי של הרכיב הפעיל רגישה יותר אם מחקרים מבוצעים במנה בודדת, ולא במינונים מרובים. מאז צריכת מזון בו זמנית דרך הפה תרופותעלולים להשפיע על הביואקוויוולנטיות, מומלץ (במקרה של תרופות ארוכות טווח) או אפילו נדרש (במקרה של אינטראקציות בין התרופה לרכיבי המזון) לערוך בדיקות נוספות למרכיבים המרכיבים את ערכת המזון הסטנדרטית.
ההשפעות הפרמקוקינטיות של תרופות מוערכות ומנתחות סטטיסטית במונחים של פרמטרים כמו השטח מתחת לעקומת ריכוז הפלזמה לעומת זמן (AUC) וריכוז הפלזמה המקסימלי (Cmax). אינדיקטורים אלה מאפשרים את הקביעה המדויקת ביותר של דרגת וקצב הספיגה של התרופה (כלומר זמינות ביולוגית) וחשיפתה, זמן מחצית החיים הסופי (t 1/2), קבוע קצב החיסול (λ Z) וכן - בנסיבות ספציפיות - קצב הפרשת השתן (AS). ניתן לשקול שקילות ביולוגית אם רווח הסמך של 90% (CI) של AUC ו-Cmax עבור יחס התרופה הגנרית/מקורית הוא בין 0.80 ל-1.25. מכיוון שהנתונים נלקחים באופן לוגריתמי לשם השוואה, קיימת אסימטריה הנקראת כלל -20%/+25%. עם זאת, עבור תרופות במינון קריטי בעלות אינדקס טיפולי צר (כלומר, הבדל קטן בין הריכוז היעיל המינימלי למינימום ריכוז רעיל) - תרופות לדיכוי חיסון, תרופות אנטי אפילפטיות, גליקוזידים לבביים (דיגוקסין), נוגדי קרישה (וורפרין) - גבולות הערכים הללו מופחתים. זאת בשל העובדה כי אפילו תנודות קטנות יחסית ברמת המערכת של כאלה חומרים רפואייםיכול לעורר שינוי ניכר בפרמקודינמיקה, כלומר, יעילותם או תדירות התרחשותם תופעות לוואי. במקרה של תרופות עם שונות תוך נבדק גבוהה (>30%) ורעילות מועטה כאשר ה-Cmax מגיע, ה-EALS (אך לא ה-FDA) מאפשר הארכת 90% CI Cmax ל-0.75-1.33. הצורך להעריך את tmax כדי לבסס שוויון ביולוגי נקבע על ידי החוקים השולטים. זה נובע בין השאר מהיעדר שיטות סטטיסטיות אחידות לניתוח tmax - ערך ש(בניגוד למשתנים הרציפים AUC ו-Cmax) הוא דיסקרטי ותלוי בתוכנית הדגימה המצוינת בפרוטוקול. לפיכך, בניגוד ל-FDA, ה-EALS דורש רק לקבוע את tmax אם קיימות אינדיקציות משמעותיות מבחינה קלינית לשחרור מהיר/התחלת פעולה או אם מתרחשים סימנים לתופעות לוואי.
הבדלים בנושא
חֲלִיפוּת
ה-EALS אינו מציע המלצות ברורות בנוגע להחלפה של תרופות ביולוגיות. על פי ה-FDA, בארה"ב, כ-20% מהתרופות הגנריות אינן ביולוגיות של מותגים רשומים, ולכן תרופות אלו אינן יכולות להיחשב ניתנות להחלפה. אך באופן פרדוקסלי, מומחי ה-FDA מציינים שאין הוכחות מתועדות לכך שתרופה גנרית מסוימת אינה יכולה להחליף את תרופת המקור המתאימה לפטנט. לפיכך, הרופאים אינם צריכים לדאוג אם המטופל מסרב לתרופה המקורית ועובר לגנרי (או משנה מגנרי אחד לאחר).
עם זאת, בהתחשב בהבדלים בטרמינולוגיה של ביו-אקוויוולנטיות ובגישות להערכתה, כמו גם בקריטריונים לשקילות טיפולית (מה שמעלה את שאלת היעילות הטיפולית של התרופה), נראה כי ראוי לשקול היבטים שונים של תחליפיות.
עדות מחקרית
ביו-שוויון
ככלל, תוצאות מחקרי ביו-אקוויוולנטיות משמשות ארגוני בריאות לפיתוח תקנות, אך מתפרסמות לעיתים רחוקות מאוד. בדרך כלל נתונים אלה זמינים באופן חופשי באתרי האינטרנט הרלוונטיים או שניתן להשיגם באמצעות חוק חופש המידע (אם מדובר בנתוני מחקר אמריקאיים), אך גישה מוגבלת חלקית עדיין מונעת את הניתוח והאימות הקלים שלהם על ידי הקהילה המדעית הכללית.
מסקנות לגבי השקילות הביו-אקוויוולנטית של תרופות מסוימות מבוססות בעיקר על תוצאות של ניסויים קטנים יחסית במינון קבוע הכולל מתנדבים בריאים קלינית. לכן, במהלך מחקרים כאלה, ריכוז שיווי המשקל של תרופות אינו מושג. אבל במקרה של הרוב מחלות כרוניותכדי להשיג אפקט טיפולי, יש צורך לא רק להשיג ריכוז כזה של התרופה, אלא גם לשמור עליו לאורך זמן. אם המטופל נמצא בטיפול תחזוקה, אזי רמת התרופה בדמו גבוהה בדרך כלל מאשר לאחר נטילת מנה בודדת (לעיתים מספר פעמים). לפיכך, במהלך מחקרים הכוללים מתנדבים בריאים קלינית, הנתונים שהתקבלו אינם משקפים את המצבים האמיתיים שנצפו ב פרקטיקה קלינית. זה יכול לגרום לקשיים מסוימים, שכן יתכן שבמהלך טיפול תחזוקה הפרמקוקינטיקה של התרופה משתנה בהשפעת חומרי עזר (חומרי מילוי) וזיהומים אינרטיים באופן היפותטי ו/או כתוצאה מהצטברות של מטבוליטים פעילים. בנוסף, המאפיינים של קבוצה הומוגנית של מתנדבים בריאים קלינית ושל מדגם של חולים עשויים להיות שונים (במקרה האחרון, מדובר באנשים מבוגרים עם מחלות נלוות שונות, הנוטלים מגוון תרופות ליתר לחץ דם ו/או מחלה כרוניתלבבות), ולכן לא ניתן לבצע אקסטרפולציה של נתונים. הפרמקוקינטיקה של התרופה יכולה גם להשתנות על רקע תהליכים פיזיולוגייםהזדקנות, כתוצאה מאינטראקציה עם תרופות המשמשות בו זמנית ו/או עקב נוכחות של מחלות נלוות. לכן, לא ניתן להשוות את ההשפעה של חומר תרופתי על אדם בריא לבין ההשפעות של אותה תרופה בפרקטיקה הקלינית היומיומית. דוגמאות אופייניות הן פרוקאין הידרוכלוריד, שמידת הספיגה שלו אצל אנשים בריאים קלינית וחולים עם אוטם חריףאוטם שריר הלב שונה באופן מובהק סטטיסטית, ו-ורפמיל גנרי, שהוא שווה ערך ביולוגי למוצר המקורי רק אצל צעירים וקליניים אנשים בריאיםאבל לא בחולים מבוגרים.
יתרה מכך, ערכי שקילות הנעים בין 0.8 ל-1.25 זוכים גם לביקורת, מכיוון שתיאורטית קצב ו/או דרגת הספיגה של התרופות המושוואות יכול להיות שונה ב-20% (איור 2). לתרופות בעלות שם מסחרי רשום התקנים מחמירים בהרבה (5%), ולתרופות בעלות אינדקס טיפולי צר הדרישות מפושטות. הבדלים קטנים בזמינות הביולוגית הופכים חשובים כאשר התרופה מסיסת בצורה גרועה במים, בעלת קינטיקה לא ליניארית ו/או פרופיל שחרור שונה.
ישנה בעיה מהותית יותר הקשורה לעובדה שלתרופות ביו-אקוילנטיות באמת יש את אותה השפעה על מטופל מסוים (כלומר, שוות ערך מבחינה טיפולית). אך בפועל, לא ניתן לקבוע זאת, מאחר שמחקרי ביולוגית מנתחים את הערכים הממוצעים עבור גנריות ומוצרים מקוריים, המשקפים את השקילות הממוצעת במונחים של זמינות ביולוגית. עם זאת, זה לא מספיק כדי לשפוט עד כמה תרופות ניתנות להחלפה. מהימנים יותר יכולים להיחשב לתוצאות המתקבלות באמצעות גישות אחרות - אוכלוסיה או אינדיבידואלית: הן מאפשרות לך להעריך לא רק את הביואקוויוולנטיות הממוצעת, אלא גם את השוויון בהתפלגות הזמינות הביולוגית בתוך ובין נבדקים. עם זאת, הרגולטורים אינם מאשרים גישות חלופיות, ויישומה מותר רק במצבים מיוחדים.
נורמות רגולטוריות של המושג
"שוויון טיפולי"
אם כבר מדברים על שקילות טיפולית, אשר נקבעת על ידי ביו-אקוויוולנטיות, יש לציין שזהות חומרי העזר אינה תנאי הכרחי לחלוטין. עם זאת, ההרכב של האחרון ממלא תפקיד חשוב בהבטחת יציבות ותחזוקה מראה חיצונימוצר, ולכן הבדלים בתכולת חומרי המילוי עלולים לגרום לאי התאמה פעולה טיפוליתופרופיל בטיחות/סובלנות. בנוסף, חיי המדף של טבליות של תרופות תלויות במאפייני תהליך הייצור שלהן (רמת לחץ דחיסה, שימוש במכונות מסתובבות או אחרות וכו'). ברוב מחקרי הביואקוויוולנטיות, סביר להניח שהיבטים אלה לא יילקחו בחשבון.
ידוע היטב שלא כל התרופות באותה כיתה טיפולית ניתנות להחלפה מבחינת תוצאות הטיפול, וזה עשוי לנבוע ממספר גורמים. מוצרים גנריים ומקוריים במקרה זה אינם יוצאי דופן. לפיכך, כל התרופות להורדת לחץ דם נרשמות על בסיס שהן מפחיתות לחץ עורקי(גֵיהִנוֹם). על ידי הפחתת לחץ דם בכמות מסוימת, לתרופות אלו צפויה השפעה זהה על נקודות הקצה הקבועות של הפחתת הסיכון לשבץ מוחי (לא) קטלני, אוטם שריר הלב או אי ספיקת לב. אבל אם הגנרי מכיל, למשל, מלח נוסף של החומר הפעיל, ייתכן שההנחה הזו לא נכונה. לכן, על מנת לבסס את ההחלפה בין חומרים רפואיים, נכון יותר להשוות אותם ישירות על פני תקופה ארוכה, בהתחשב בתדירות התרחשותם של אירועים קליניים מסוימים כנקודת הסיום העיקרית. למרות שזה לא חל על כל התרופות הגנריות, יש להדגיש שהן הרבה יותר מתאימות לא להמלצות מודרניות, אלא לתקנות על תרופות דומות ביולוגית (כלומר תרופות ביולוגיות, גנריות ומוצרים רפואיים המיוצרים באמצעות ביוטכנולוגיה). על פי הנחיות EALS לחומרים אלו, עליהם לעבור בדיקה (פרה) קלינית לפני שניתן יהיה לרשום אותם בשוק התרופות.
מלח של החומר הפעיל
כגורם מפתח
מלחים חלופיים של תרופות מוגנת בפטנט נחשבים על ידי ה-EALA וה-FDA כתרכובות כימיות חדשות. עם זאת, הליך הרישום של תרופות כאלה מפושט מאוד בשל ניסיון קודם (קליני) בשימוש במלחים אחרים. אם יתברר בצורה מהימנה שהפרמקוקינטיקה, הפרמקודינמיקה ו/או הרעילות של החומר הפעיל של התרופה, המכיל סוג אחר של מלח, לא משתנה (וגורמים אלה יכולים להשפיע על היעילות ו/או הבטיחות של התרופה), אז ההליך המקוצר להגשת בקשה בטופס 505b חל (2), או NDA היברידי.
כמחצית מהמרכיבים הפעילים בתרופות לשימוש טיפולי הם מלחים (ולא חומצות חופשיות או בסיסים). הסינתזה של סוגי מלחים חלופיים של תרופות היא שיטה לייעול תכונותיהם הפיזיקליות-כימיות - כגון מסיסות, היגרוסקופיות, (תרמו)יציבות, מסיסות, נזילות, מנגנון פירוק - מבלי לשנות את המבנה. אבל אותן תכונות קובעות את המידה שבה התרופה נשמרת בגוף, ולכן, צורת המלח יכולה להשפיע עליה. מאפיינים ביולוגיים(כלומר פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה), יעילות קלינית. נכון להיום, אין שיטות אמינות שיאפשרו לחזות במדויק כיצד שינוי בסוג המלח ישפיע על מצב החומר הפעיל.
על מנת שניתן יהיה להגיש בקשה ל-ANDA המכיל מידע על שקילות ביולוגית ולקבל רישום רשמי בשוק התרופות לפני פקיעת הפטנט של המוצר המקורי, חברות תרופות משתמשות לרוב בסוגים אחרים של מלחים בייצור תרופות גנריות. תרופות גנריות כאלה לא אמורות להיחשב אוטומטית כמקבילה הפרמצבטית של מוצר המקור, אלא יש להתייחס אליהן כאלטרנטיבה פרמצבטית, כלומר. נגזרת כימית של החומר הפעיל. מכאן נובע באופן הגיוני שלא ניתן לשפוט את השקילות הטיפולית של תרופות גנריות כאלה רק על בסיס נתוני ביו-אקוויוולנטיות, ונדרשים ניסויים פרה-קליניים וקליניים נוספים לצורך הכנסתם הנרחבת לפועל.
השפעה על ספיגה
סובלנות ובטיחות
גורם נוסף המשפיע על הזמינות הביולוגית של תרופה עקב שינויים במסיסות שלה הוא פולימורפיזם. גוף מוצק. זה מוגדר כיכולתו של חומר לשמור על מבנה מסודר ו/או סידור של מולקולות במצב גבישי.
מלחים שונים במסיסותם במים ובקצב ההמסה. מאפיינים אלו קובעים את מידת הספיגה של התרופה in vivo, ומכאן הפרמקוקינטיקה והתכונות הביולוגיות שלה. זה מעיד שוב על הצורך במחקרי שקילות ביולוגית, אם כי נושאי הסבילות והבטיחות של תרופות לא תמיד מתחשבים בהם. לדוגמה, קטיונים מצומדים או אניונים של חומרים יוצרי מלח יכולים להגיב עם מלחים, ובכך לגרום להשפעה רעילה. נתונים אלו התקבלו מניסויים פרה-קליניים ב-maleate pravadolin, שהוכח שהרעילות הנפרוטית שלו נובעת מהיווצרות חומצה מאלאית. לשינוי סוג המלח יכולות להיות השלכות בלתי צפויות אחרות. אז, שיבוש של מערכת העיכול על רקע השימוש בכמה מלחים של אל-פרה-נולול, שזוהה בחיות ניסוי בבדיקת הוושט, קשור לעלייה במסיסותו. לבסוף, ניתן להפר אותם אינטראקציות תרופתיות: חומר ההרדמה propoxyphene hydrochloride נמצא כמעורער בחומצה אצטילסליצילית.
השפעה על היציבות
ואיות אופטימלי
ההיגרוסקופיות וההידרופוביות של המלח קובעות חלקית את היציבות של החומר הפעיל של התרופה, במיוחד אם היא עוברת הידרוליזה בקלות. במקרה של נקודת התכה נמוכה של המלח, מתרחשת דפורמציה פלסטית של התכשיר, ולאחר מכן התמצקות או צבירה של החומר הפעיל. כתוצאה מכך, המינון של התרופה מפסיק להיות אוניברסלי, ומאפיינים אחרים של צורת המינון המוצקה מתדרדרים, מה שמשפיע לרעה על התהליך. ייצור תעשייתי.
זיהומים פעילים ביולוגית
זיהומים כימיים המופיעים במהלך הסינתזה של תרופה מסוימת או בשל חוסר היציבות שלה עלולים לעורר השפעות רעילות בעת השימוש בה. לכן, התוכן של זיהומים לא יעלה על הגבולות המותרים שנקבעו במסמכים הרגולטוריים של הוועידה הבינלאומית להרמוניזציה של דרישות טכניות לרישום תרופות בשימוש בבני אדם.
ניתן להדגים את חוסר היציבות של התרופה עקב שינוי בצורת המלח באמצעות הדוגמה של מלאט אמלודיפין (איור 3). בניגוד לבסילאט (איור 3), המלאט עובר פירוק, מה שגורם להיווצרות זיהומים כימיים. תגובה אחת כזו היא הוספה של קבוצת האמינים הראשונית של אמלודיפין לחומצה מאלאית בלתי רוויה. זֶה תגובה שליליתמתרחש הן בשלב הסינתזה של המלח של החומר הפעיל של התרופה, והן במהלך הייצור והאחסון מוצרים מוגמרים. כאשר חקרו את היציבות של ניסויים תרופתיים ניסויים, נמצא כי תכולת הזיהומים יכולה להגיע ל-2%. לא ברור אם יש לכך משמעות קלינית, אך ידוע בוודאות שהפעילות הביולוגית של זיהומים אלו אינה תואמת את המאפיינים של אמלודיפין. התוצאות של ניתוח ליגנד ואנזים של תוצרי פירוק מטוהרים (>99%) (100 ננומטר) מצביעות על טווח רחבהשפעות מולקולריות ורקמות המתווכות על ידם, כולל החמרה בכיווץ של שריר לב מבודד.
יתרה מכך, בעת עריכת כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים בהרכב של מלאט אמלודיפין, נמצאו 6 סוגי זיהומים בכמות של בין 0.43 ל-1.42%. בטבליות של מלאט אמלודיפין (אך לא בסילאט), זוהו שני תוצרי פירוק עיקריים, מה שמאשר שוב את ההשערה של פרופיל יציבות שונה של תרכובות רפואיות אלו. לפיכך, חוסר היציבות הטבועה באמלודיפין מאלאט, הגורמת להופעת זיהומים בצורת המינון המוגמרת (כלומר, תוצרי פירוק פעילים ביולוגית), אינה מאפשרת לנו לדבר על השקילות של מלחי המלאיים והבסילטים של אמלודיפין.
זיהומים ותוצרי פירוק כתוצאה משינוי צורת המלח של הרכיב הפעיל עלולים להיות בעלי השפעה גנוטוקסית. לאחרונה הועדה בנושא תרופותל שימוש קליני EALS פרסמה הנחיות נפרדות לגבי זיהומים גנוטוקסיים. זה מציג תכנית כלליתו עצות מעשיותכיצד לנטרל את ההשפעה של זיהומים גנוטוקסיים הכלולים בתרופות המסונתזות על בסיס חומרים פעילים חדשים. אין הנחיות כאלה בארה"ב, קנדה ויפן, ועדיין לא נמצאה פתרון לעקיפת הבעיה.
אמלודיפין בסילאט ואמלודיפין מאלאט: סיכום קצר
נתונים קליניים על amlodipine besilate
מנגנון הפעולה של אמלודיפין, אנטגוניסט לסידן דיהידרופירידין, הוא הרפיית תאי שריר חלק. קיר כלי דםוירידה בהיקפי התנגדות כלי דם, וכתוצאה מכך ירידה בלחץ הדם המערכתי. בשל היכולת לגרום להתרחבות של פריפריאלי ו כלי דם כלילייםהיא עוצרת התקף של אנגינה פקטוריס, אשר נובעת גם בחלקה מירידה בדרישת חמצן שריר הלב וירידה בטונוס של כלי הדם הכליליים (כלומר, הסרת העווית שלהם). כל זה ביחד מוביל להחלמה. זרימת דם כלילית.
בשנת 1992, פייזר הציגה אמלודיפין בסילאט בצורת טבליות למתן פעם ביום (מינון 2.5-5-10 מ"ג), ורשמה אותו תחת שמות מסחרייםנורוואסק (ארה"ב ורוב אירופה), איסטין (בריטניה, אירלנד) ואמלור (בלגיה, צרפת). אינדיקציות לרישום אמלודיפין הן יתר לחץ דם עורקי, אנגינה יציבה כרונית ואנגינה vasospastic (Prinzmetal או וריאנט).
הפרופיל הקליני של אמלודיפין נחקר באופן פעיל הן בשלב התפתחותו והן לאחר הרישום. תשומת - לב מיוחדתניתן לו תכונות פרמקולוגיות, כמו גם בטיחות ויעילות לטווח ארוך (עם ניתוח של נקודות קצה קבועות). כמעט כל הנתונים על הבטיחות והיעילות של אמלודיפין מתייחסים למלח הלא-סילאטי שלו. התוצאות של מטה-אנליזה שהסתיימה לאחרונה מצביעות על כך שכאמצעי למניעת שבץ מוחי, כאחד מחלות לב וכלי דם, amlodipine besylate יעיל יותר מאחרים תרופות להורדת לחץ דםופלסבו (יחס סיכון 0.81 בעמ'<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipine Besylate ו- Amlodipine Maleate
ברוב מדינות אירופה פג תוקף הפטנט לאמלודיפין בשנת 2004, בארה"ב הוא הוארך עד 2007. בנוסף למותג המקורי המוגן בפטנט, במדינות רבות באירופה (גרמניה, שוודיה, בריטניה וכו'), באפריקה, גנרי הופיעו גם תרופות המכילות אמלודיפין מאלאט כמרכיב הפעיל. מאז 2007, גרסאות גנריות של amlodipine besylate הפכו לזמינות גם ברחבי העולם.
אמלודיפין הופק במקור באמצעות מלח חומצה מאלאית, אך נזנח מאוחר יותר ממספר סיבות, כולל חוסר יציבות אינהרנטית של התרופה ובעיות עם דפוס טבליות. כמו כן, יש צורך לקחת בחשבון מידע על ההשפעה הנפרוטוקסית של חומצה מאלית במכרסמים. לאחר מכן, נוכחות של אפקט רעיל בחומצה מאלית ובמליאט פרבדולין אושרה במחקרים אחרים (ראה לעיל). לפיכך, ספקות לגבי בטיחותם של פורמולציות מסחריות של אמלודיפין מאלאט בבני אדם אינם מופרכים, מה שהוביל למספר ניסויים קליניים לפני השימוש הנרחב בו בפועל.
מחקר השוואתי של הביו-אקוויולנטיות של מלאט אמלודיפין בוצע במהלך מחקרים בודדים בלבד, ורק תוצאות אחד פורסמו. נתונים זמינים לציבור על היעילות והבטיחות של אמלודיפין מאלאט ליתר לחץ דם חיוני, אך לא אנגינה יציבה.
שקילות ביולוגית של מנה בודדת של אמלודיפין מאלאט (Omicron Pharma) ל-Norvasc/amlodipine besylate (פייזר) נחקרה בקבוצה של 24 מתנדבים בריאים קלינית (גילאי 24-45 שנים) במחקר מוצלב פתוח, אקראי, דו-שלבי בקבוצה. מתוך 24 מתנדבים בריאים קלינית (גילאי 24-45 שנים). מאחר שלא היה הבדל מובהק סטטיסטית בין חומרים אלה במונחים של AUC ו-Cmax, ומגבלות ה-CI לאמלודיפין מאלאט (טבלה 2) היו בגבולות המותרים על ידי EALS (עבור Cmax 0.75-1.33), התקבלה מסקנה לגבי הביואקוויוולנטיות שלהם. . ככל הנראה, בפרקטיקה הקלינית, שני המלחים ניתנים להחלפה, שכן הקינטיקה של מליאט אמלודיפין בפלסמה בדם נקבעת רק על ידי תכונות המולקולה עצמה. עם זאת, בארצות הברית, צורות מינון אלו לא ייחשבו ניתנות להחלפה בשל העובדה שהדרישות לתרופות בעלות שונות גבוהה מחמירות כאן.
בהתחשב בעובדה שריכוז שיווי המשקל של אמלודיפין בדם צריך להיות גבוה בהרבה, ויתר לחץ דם מתפתח לעיתים קרובות אצל קשישים (הוכח שאצל אנשים כאלה הפרמקוקינטיקה של אמלודיפין עוברת שינויים), יש טיעון חזק בעד צריך להעריך שוויון ביולוגי במחקרים הכוללים חולים קשישים על ידי רישום תרופות במינונים מרובים.
היעילות והבטיחות של אמלודיפין בסילאט ואמלודיפין מאלאט נותחו בשני מחקרים אקראיים מבוקרים רב מרכזיים. הראשון בוצע במשך 8 שבועות בדרום קוריאה (n=118), מטרתו הייתה להשוות בין Norvasc (Pfizer) לבין amlodipine maleate (יצרן לא ידוע). המחקר השני התחיל כפול סמיות (למשך 3 חודשים) ולאחר מכן המשיך כתווית פתוחה (למשך 6 חודשים); מדענים פולנים העריכו את Norvask (Pfizer) ו- Tenox (Krka, סלובניה) בקבוצה של 250 אנשים. שני המחקרים כללו חולים עם יתר לחץ דם עורקי בשלב 2-3. בתחילה, במשך שבועיים, התרופות שנלקחו בעבר על ידי הנבדקים בוטלו, ולאחר מכן נקבעו אמלודיפין בסילאט או אמלודיפין מאלאט במינון של 5-10 מ"ג פעם ביום. על פי תוצאות המחקר הקוריאני, על פי קריטריון מוגדר מראש (שינוי BP דיאסטולי של 4 מ"מ כספית), היעילות של אמלודיפין מאלאט לא עלתה על זו של אמלודיפין בסילאט (איור 4). עם זאת, הבחירה בערך זה הייתה שרירותית ולא נתמכה על ידי נורמות רגולטוריות מבוססות, והנתונים האפידמיולוגיים הזמינים מצביעים על כך שתנודות כאלה בלחץ הדם הדיאסטולי עלולות להשפיע על תוצאות קרדיווסקולריות: אם נתייחס לתוצאות של 61 מחקרי עוקבה ו-147 מחקרים אקראיים מטה-אנליזה, מתברר ששינוי בלחץ הדם הדיאסטולי ב-4 מ"מ כספית. גורם להבדל בתדירות של מחלת לב כלילית ב-20%, ושבץ מוחי - ב-29%. יתרה מכך, במהלך הטיפול באמלודיפין בסילאט, מספר מעט גדול יותר של חולים הצליח לשלוט בלחץ הדם בהשוואה לשימוש באמלודיפין מאלאט (92 ו-86%, בהתאמה). ניתן היה לדבר על יעילותן הדומה של שתי התרופות כתרופות להורדת לחץ דם לאחר 3 חודשים, שבמהלכם המחקר נערך בפולין (איור 4A). למרות שב-6 החודשים האחרונים הייתה עלייה מובהקת סטטיסטית בלחץ הדם ב-0.9 מ"מ כספית. בקבוצת המלאטים של אמלודיפין (עמ'<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
היעדר הבדל מובהק סטטיסטית בתוצאות שני המחקרים הוביל את מחבריהם למסקנה שניתן לשקול אמלודיפין מאלאט כחלופה לאמלודיפין בזילאט. עם זאת, אין לעשות הכללות נמהרות ולומר שתרופות אלו ניתנות להחלפה, מכיוון שמחקרים אלו אינם מגדירים בבירור קריטריונים של הכללה והדרה, גודל המדגם מוגבל ואין תוצאות ארוכות טווח (> 3 חודשים). כדי לדבר על השקילות הטיפולית של תרופות במונחים של השפעתן להורדת לחץ הדם, יש צורך בניסויים בקבוצות של לפחות 600 אנשים עם משך של לפחות 6 חודשים. המטרה העיקרית של טיפול בתרופות להורדת לחץ דם היא להשפיע על נקודות קצה קבועות (כלומר, להפחית את השכיחות של שבץ מוחי ו-MI), ולכן הפתרון הטוב ביותר בעת לימוד שקילות טיפולית הוא ביצוע מחקרים קליניים בקנה מידה גדול וארוכי טווח עם השוואה ישירה של השפעות . לאחד מהמחקרים ארוכי הטווח הללו (כ-4.4 שנים) היה עיצוב אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. אך הדו"ח שפורסם מכיל נתונים רק על השכיחות המצטברת של אירועים קרדיווסקולריים גדולים בכל קבוצות הטיפול בהורדת לחץ דם בהשוואה לפלצבו, מה ששולל את האפשרות של הערכה עצמאית של מלאט אמלודיפין. כמו כן, יש לקבוע אם מלאט אמלודיפין הוא המקבילה הטיפולית של אמלודיפין בסילאט כחומר אנטי אנגינאלי.
סיכום
למרות העובדה שהטרמינולוגיה של מושגים כמו שקילות ביולוגית ושקילות טיפולית הוגדרה לפני כמה עשורים, עדיין יש מחלוקות לגבי ההחלפה של תרופות גנריות ותרופות מקוריות. שקילות ביולוגית, כפי שמציינים מומחים אירופאים ואמריקאים, מרמזת, אך אינה מבטיחה, שקילות טיפולית. זה עשוי לנבוע ממספר סיבות, כולל. עם תנודות בביו-אקוויוולנטיות אפשרו תרופות גנריות והערכה עיקרית של תרופות אלו רק במהלך מחקרים קצרי טווח הכוללים מספר קטן של אנשים צעירים ובריאים קלינית. חשוב מכך, המחסור בנתונים מניסויים קליניים עם נקודות קצה קבועות שיצביעו על יעילות ובטיחותן של תרופות גנריות בטווח הארוך, מטיל ספק ברלוונטיות של קריטריונים מודרניים באופן כללי, שכן החולה נמצא בסיכון.
למרות שתרופות גנריות ומותגים חייבים להכיל את אותם מרכיבים פעילים, להיות בעלי אותו נתיב מתן, להיות בעלי אותו חוזק, איכות, טוהר ושיוך תרופתי, הם עשויים להיות שונים, למשל, בהרכב הזיהומים שחייבים להיות אינרטיים, אבל לא בהכרח כך. בנוסף, למרות שניתן לפשט את הגשת בקשה לתרופה המכילה צורה אחרת של מלח, שינוי סוג המלח יכול להשפיע על פרופיל התרופה, כפי שמעידים תצפיות רבות (למשל, המותג המקורי של אמלודיפין בסילאט ו מלאט אמלודיפין גנרי). למרות ששני התכשירים הוכחו כמקובלים ביולוגיים בהגדרה, הם עדיין לא הושוו ישירות במסגרות קליניות אמיתיות לאורך תקופה ארוכה. יתרה מכך, יש להימנע מרשמים לא מוצדקים של תכשירי אמלודיפין ממלט עקב הרעילות הנפרוטית (הפוטנציאלית) של חומצה מאלאית/מלאטים בבעלי חיים ו/או נוכחות של זיהומים פעילים ביולוגית בתרופה עקב פירוק החומר הפעיל או תהליכים אחרים. יש צורך לבצע מספר מחקרים על מנת לדבר בביטחון מלא על ההחלפה הטיפולית של אמלודיפין בסילאט ומלחי מאלאיים.

* נורוואסק, איסטין ואמלור הם עסקאות רשומות
המותגים החדשים של פייזר

תקציר שהוכן על ידי Ph.D. E.B. טרטיאק
בהתבסס על המאמר של P.A. מרדית
"חששות פוטנציאליים לגבי החלפה גנרית: ביולוגית מול שקילות טיפולית
של צורות שונות של מלח אמלודיפין"
מחקר רפואי עכשווי וחוות דעת 2009;
כרך יד. 25, מס' 9: 2179-2189

סִפְרוּת
1. Genazzani AA, Pattarino F. קשיים בייצור מוצרי תרופה זהים מנקודת מבט טכנולוגית פרמצבטית. סמים R D 2008;9:65-72.
2. ארגון הבריאות העולמי. זמין בכתובת: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. ארה"ב מינהל המזון והתרופות (FDA), המרכז להערכת ומחקר סמים (CDER), Orange Book - מוצרי תרופות מאושרים עם הערכות שוויון טיפולי, מהדורה 28, 2008. זמין בכתובת: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. סוכנות התרופות האירופית (EMEA), ועדה למוצרי רפואה קנייניים (CPMP), הערה להנחיה על חקירת הזמינות הביולוגית והשוויון הביולוגי, CPMP/EWP/QWP/1401/98, יולי 2001.
5. ארה"ב מינהל המזון והתרופות (FDA), המרכז להערכת ומחקר תרופות (CDER), הנחיות לתעשייה: מחקרים על זמינות ביולוגית וביו-אקוויוולנטיות למוצרי תרופות שניתנו דרך הפה - שיקולים כלליים, מרץ 2003.
6. Meredith PA, The Unique Adalat Story - Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System. מחלת לב וכלי דם אירופית 2007; גיליון 1, יולי 2007. זמין בכתובת: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. החלפה גנרית: שימוש במוצרים תרופתיים המכילים מלחים שונים והשלכות על בטיחות ויעילות. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH, et al. זיהומים פרמצבטיים: פרספקטיבה רגולטורית עבור יישומי תרופות חדשים מקוצרים. עו"ד Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, et al. זמינות ביולוגית ושקילות ביולוגית: סקירה רגולטורית של ה-FDA. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. הרמוניזציה בינלאומית של מחקרי ביו-אקוויוולנטיות ונושאים משותפים. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioequivalence ובעיות אחרות לא פתורות בהחלפת תרופות גנריות. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. דיג'יי בירקט. גנריות - שווה או לא? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. האם מרשם גנרי מקובל באפילפסיה? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. סוכנות התרופות האירופית (EMEA), CPMP Efficacy Working Party Therapeutic Subgroup on Pharmacokinetics (EWP-PK), יולי 2006. זמין בכתובת: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. הביואקוויוולנטיות של תרופות ומוצרי תרופות משתנים מאוד. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16 ארה"ב מינהל המזון והתרופות (FDA), שקילות טיפולית של תרופות גנריות: מכתב לרופאים, ינואר 1998. זמין בכתובת: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, et al. במינון בודד, אקראי, מחקר ביו-אקוויוולנטיות מוצלבת של מלאט אמלודיפין לעומת אמלודיפין בסילאט במתנדבים בריאים. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH, et al. מודלים פרמקודינמיים של התגובה נגד יתר לחץ דם לאמלודיפין. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19 מרדית' הרשות הפלסטינית. תרופות גנריות. שקילות טיפולית. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. הבדלים בריכוזים בסרום של ותגובות לוורפמיל גנרי אצל קשישים. טיפול תרופתי 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. הביואקוויוולנטיות והיעילות הטיפולית של תרופות פסיכואקטיביות גנריות לעומת מותגים. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. מחקרים ביו-אקוויוולנטיים חדשים: ביו-אקוויוולנטיות אינדיבידואלית וביו-שוויון-אוכלוסיה. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. ביוקרתיות פרטנית נבדקה מחדש. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. תרופות גנריות ומותגים. האם קריטריונים שונים נלקחים מספיק בחשבון לפני מתן אישור שוק? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. האם כל התרופות מסוג זה ניתנות להחלפה? בתוך: הערכת מחקר קליני: כל הנוצץ אינו זהב. ניו יורק: ספרינגר, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. הנחיות רגולטוריות אירופיות עבור ביוסימילרים. Nephrol Dial Transplant 2006;21(Suppl 5):v17-20.
27 Davies G. שינוי המלח, שינוי התרופה. Pharm J 2001;266:322-3.
28. פרנק ר.ג. הרגולציה המתמשכת של תרופות גנריות. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorphism בפיתוח מוצר גנרי של תרופות. עו"ד Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, et al. רעילות נפרודולין של פרבדולין מאלאט (WIN 48098-6) בכלבים: עדות לנמק צינורי חריף המושרה על ידי חומצה מאלאית. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. כיבים בוושט ורמות פלזמה של מלחי אלפרנולול שונים: השלכות אפשריות על המרפאה. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32 ארה"ב מינהל המזון והתרופות (FDA), המרכז להערכת ומחקר תרופות (CDER), הנחיות לתעשייה: זיהומים Q3A בחומרי תרופה חדשים, יוני 2008.
33 ארה"ב מינהל המזון והתרופות (FDA), המרכז להערכת ומחקר תרופות (CDER), הנחיות לתעשייה: זיהומים Q3B(R2) במוצרי תרופות חדשים, יולי 2006.
34. עתירת אזרח אמלודיפין מאת Pfizer Inc. זמין בכתובת: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. זיהוי ואפיון של זיהומים פוטנציאליים של מלאט אמלודיפין. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. יישום של ספקטרוסקופיה תהודה מגנטית גרעינית דו-ממדית באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית תוך שימוש בלכידת עמודות טרום-ריכוז וספקטרומטריית כרומטוגרפיה נוזלית לזיהוי תוצרי פירוק בטבליות מסחריות של אמלודיפין מלט. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. סוכנות התרופות האירופית (EMEA), ועדה למוצרים רפואיים לשימוש אנושי (CHMP), הנחיה על גבולות זיהומים גנוטוקסיים, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, לונדון 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. אמלודיפין. סקירה של תכונותיו הפרמקודינמיות והפרמקוקינטיות, והשימוש הטיפולי במחלות לב וכלי דם. סמים 1991;41:478-505.
39 Norvasc. פייזר בע"מ זמין בכתובת: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. אמלודיפין: אנטגוניסט חדש לסידן. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. נכון. פייזר בע"מ זמין בכתובת: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. אממור. פייזר בע"מ זמין בכתובת: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS, et al. מניעת שבץ ואוטם שריר הלב על ידי חוסמי קולטן אמלודיפין ואנגיוטנסין: סקירה כמותית. יתר לחץ דם 2007;50:181-8.
44. נתונים בקובץ. פייזר בע"מ
45. סוכנות התרופות האירופית (EMEA), הוועדה למוצרי תרופות קנייניות (CPMP), חוות דעת בעקבות הפניה לפי סעיף 29: Amlovita. לונדון 26 באפריל 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. סוכנות התרופות האירופית (EMEA), הוועדה למוצרים קנייניים (CPMP), חוות דעת בעקבות הפניה לפי סעיף 29: Talam. לונדון 27 באפריל 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, et al. תוצאות של ניסוי קליני רב-מרכזי, בן 8 שבועות, קבוצתי מקביל, אקראי, כפול סמיות, כפול-דומי, שלב III להערכת היעילות והסבילות של אמלודיפין מאלאט לעומת אמלודיפין בסילאט בחולים קוריאנים עם יתר לחץ דם קל עד בינוני. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. מוצר חדש של אמלודיפין (Amloc) זמין בדרום אפריקה. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49 Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. פרסום בקשה לפטנטים של ארצות הברית, ארה"ב 2005/0019395 A1, 27 בינואר,2005.
50 האריסון HE, האריסון HC. ייצור ניסיוני של גליקוזוריה כלייתית, פוספטוריה ואמינואידוריה על ידי הזרקת חומצה מאלאית. מדע 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria הנגרמת על ידי חומצה מאלאית. III. ההשפעה של תרכובות sulfhydryl. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, et al. רעילות נפרוטואלית ממלאטית: מנגנוני פציעה ומתאם עם מוות של תאי צינורות איסכמיים/היפוקסיים. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53 Makowiecka-Ciesla M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. מעקב תשעה חודשים של טיפול באמלודיפין מאלאט ואמלודיפין בסילאט בחולים עם יתר לחץ דם חיוני: האם צורת המלח משנה? יתר לחץ דם עורקי 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL, et al השוואה בין הנטייה של מנות פומיות בודדות של amlodipine בנבדקים צעירים וקשישים. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. השפעות של אמלודיפין, אנטגוניסט סידן דיהידרופירידין ארוך טווח ליתר לחץ דם מזדקן: פרמקודינמיקה ביחס לנטייה. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56 Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, et al. מעכבי אנזים הממירים אנגיוטנסין וחוסמי תעלות סידן למחלות לב כלילית ומניעת שבץ מוחי. לַחַץ יֶתֶר. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, et al. טיפול משולב מול מונותרפיה בהפחתת לחץ דם: מטה-אנליזה על 11,000 משתתפים מ-42 ניסויים. Am J Med 2009;122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ, et al. מחקר על טיפול ביתר לחץ דם קל. תוצאות סופיות. JAMA 1993;270:713-24.
59 ארה"ב מינהל המזון והתרופות (FDA), המחלקה לבריאות ושירותי אנוש, מרכז מינהל המזון והתרופות להערכת ומחקר סמים (CDER), המרכז להערכה ומחקר ביולוגיים (CBER): הנחיות לתעשייה: פרמקוקינטיקה של אוכלוסייה, פברואר 1999. זמין בכתובת: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

נושא בפועל

שוויון של תרופות גנריות: היבטים פרמצבטיים

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofeev

האקדמיה הרפואית של מוסקבה. I.M. Sechenova

מבחן פירוק

בדיקות פרמקוקינטיות הן די יקרות וממושכות. לפיכך, בשנים האחרונות נדונה באופן פעיל שאלת תחולתה של מבחן ה"פירוק", המוכר היטב מניתוח הפרמקופאים, לצורך ביסוס הביו-אקוויוולנטיות של תרופות גנריות.

כמובן שקיימת בעיה של מתאם בין תוצאות הניסויים שנערכו ב מבחנה ו ב vivo, מכיוון שלא תמיד ניתן לזהות מתאם כזה. זאת ועוד, למרות ההבדלים הברורים בקצב השחרור ב מבחנה, הבדלים משמעותיים בזמינות הביולוגית לא יתגלו, ולהיפך - אותם אינדיקטורים של מבחן ה"פירוק" לא תמיד קובעים את הביואקוויוולנטיות של הגנריות. עם זאת, ידוע כי במקרה של אי שוויון טיפולי של תרופות, קיים לרוב הבדל בקצב השחרור של החומר הפעיל מצורת המינון, המצדיק שימוש בבדיקת "פירוק" כחלופה ל. בדיקות פרמקוקינטיות.

לפה מוצק צורות מינון(טבליות, דראג'ים, כמוסות, גרגירים) בדיקת הפירוק היא אחד מקריטריוני האיכות החשובים ביותר. למעשה, השימוש בו בניתוח תרופות

נושא בפועל

תרופה ויש ניסיון להכניס בדיקה ל-RD, אשר יחד עם הערכת שקילות תרופתית, תאפשר לפחות הערכה משוערת של ביו-אקוויוולנטיות.

ידוע ששתי קבוצות של גורמים משפיעות על שחרור חומר תרופתי מתכשיר.

1. תכונות פיזיקליות וכימיות של חומרים
אמות.

מסיסות של חומר.
גודל חלקיקי החומר.
מצב גבישי של חומר.

2. גורמים התלויים בסמים
טפסים.

טכנולוגיה תעשייתית.
חומרי עזר.

הנחיות מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) 6 לתעשיית בדיקות הפירוק ומסמכי ארגון הבריאות העולמי משתמשים בסיווג הביו-פרמצבטי של תרופות שהוצעו בשנת 1995. סיווג זה מבוסס על שתי תכונות חשובות של חומר התרופה: מסיסות וספיגה במערכת העיכול. מקובל שהחומר "מסיס היטב" אם בטמפרטורה של 37 ± 1 מעלות צלזיוס בערכי pH של 1.2-6.8, המינון המרבי (מהזמינים בשוק) של החומר הפעיל מתמוסס ב- 250 מ"ל של חיץ. חומר נחשב גם ל"נספג היטב" אם לפחות 85% מהמינון נספג ממערכת העיכול, לפי הערכה לפי איזון המסה או בהשוואה למתן תוך ורידי.

בהתאם לקריטריונים אלה, 4 קבוצות של חומרים נבדלות:

הם מתמוססים היטב ונספגים היטב.
מסיס גרוע ונספג היטב.
הם מתמוססים היטב ונספגים בצורה גרועה.
מסיס גרוע ונספג בצורה גרועה.

עבור תרופות מהקבוצה הרביעית, עדיף להשתמש בדרכי מתן פרנטרליות.

תרופות מקבוצה 2 הן אובייקטים קלאסיים למחקר על מבחן ה"פירוק", שכן עבורן יש חשיבות רבה לטכנולוגיית הייצור: גודל החלקיקים של החומר, מצבו הגבישי, סוג ותכונות המינון. טופס.

6 www. fda. gov.

יחד עם זאת, עולה השאלה של הצורך להשתמש בבדיקת "התמוססות" לחומרים מקבוצה 1 ו-3. תכונות צורת המינון, גודל החלקיקים והמצב הגבישי של החומר במקרה זה אינם משפיעים באופן משמעותי על שחרור החומר הפעיל. יתרה מכך, בקבוצה 1 אין "צווארי בקבוק" כלל. עם זאת, ה-FDA במקרה זה מצביע על כך שכדאי לערוך את הבדיקה, ואם החומר הפעיל משתחרר תוך 15 דקות ב-85% לפחות, אז ניתן לומר שהמסה אינה משפיעה על הזמינות הביולוגית, שכן הגורם הקובע במקרה זה יהיה להיות קצב התרוקנות הקיבה.

לגבי מתאם מבחן ב vivo ו ב מבחנה ה-FDA מצביע על כך שמתאם כזה נמצא בסבירות גבוהה יותר עבור הקבוצה השנייה ופחות סביר עבור הקבוצה הראשונה והשלישית.

אם כן, נשאלת השאלה הבאה: האם בדיקות הפירוק שבוצעו במסגרת ה-RD מספיקות כדי להגיע למסקנה על ביולוגית על סמך תוצאותיהן? הערכת תרופות על פי מבחן "הפירוק" בניתוח התרופתי מתבצעת בנקודת זמן אחת. זה בדרך כלל 45 דקות, אלא אם צוין אחרת במפורש ב-RD עבור מוצר תרופתי מסוים. מספר מחברים הראו כי ניתוח נקודתי אינו מספיק להשוואה גנרית. ניתוח כזה נותן מושג משוער רק לגבי מידת השחרור של החומר הפעיל. יתר על כן, כל יצרן, בהתאם לדרישות התרופתיות הכלליות, חופשי לבחור באופן עצמאי את מדיום ההמסה ואת מהירות הסיבוב של המערבל או הסל. ואם הוא לא מצליח לייצר חומר גנרי איכותי (ביו-שווילי למקור), הוא יכול פשוט להגביר את מהירות הערבוב כדי להגיע לפירוק של 70% כביכול תוך 45 דקות.

לכן, כאשר משתמשים במבחן הפירוק להערכת ביו-אקוויוולנטיות, יש לקבל מספר נקודות זמן, שעל בסיסן נבנית עקומת השחרור, ולבצע את המחקר של תרופת הבדיקה ותרופת הייחוס באותם תנאים. הנחיות ארגון הבריאות העולמי מצביעות על כך שבמקרים מסוימים, השוואה בין פרופילי הפירוק של התרופות שנבדקו והמקוריות יכולה לשמש בסיס למסקנת הביואקוויוולנטיות שלהן.

שאלה נוספת: מתי לקבוע ביו-אקוויוולנטיות אפשר להגביל

VEDOMOSTI NTs ESMP, 1, 2007

בדיקת פירוק? ארגון הבריאות העולמי ממליץ להתמקד, ראשית, בקצב הפירוק: אפשר שלא לבצע מחקרים פרמקוקינטיים אם התרופה משתחררת מהר מאוד (לפחות 85% ב-15 דקות) או מהר (לפחות 85% ב-30 דקות) מהמינון. טופס. שנית, יש להוכיח גם את הדמיון בין פרופילי השחרור של הבדיקה והתכשירים המקוריים (למעט המקרה של "לפחות 85% ב-15 דקות" - ראה להלן).

במחקרים פרמקוקינטיים, העקומה חייבת להכיל לפחות 2 נקודות לשלב הגברת הריכוז ולפחות 5 לשלב הירידה שלו. בעקומת הפירוק, הריכוז רק עולה, ולכן יש לבחור את מספר הנקודות בהתאם לאיזו תרופה מנתחים ואיזה חומר תרופה הוא מכיל. עבור תרופות מהקבוצה הראשונה והשלישית, ה-FDA ממליץ על דגימה כל 5-10 דקות. המשמעות היא שכאשר מנתחים תרופות עם שחרור ללא שינוי תוך 60-70 דקות, צריכות להיות לפחות 6 נקודות על עקומת הפירוק. כדי להשוות בין שני פרופילי הפירוק, נדרש ניתוח של 12 יחידות בדיקה ו-12 יחידות חדשנים.

כדי להשוות פרופילי שחרור, ה-FDA ממליץ להשתמש, במיוחד, בשיטה בלתי תלויה במודל על ידי חישוב שני פרמטרים: גורם ההפרש (/,) וגורם הדמיון (ו 2 ) .

גורם ההפרש מראה את ההבדל בין העקומות באחוזים ומחושב באמצעות הנוסחה הבאה:

I IVג

איקס 100,

A= ל

ז*ר

איפה: פ -מספר נקודות זמן ר ט - שחרור מתרופת הייחוס בנקודה ט, %;

ט ט - שחרור מההכנה למבחן בנקודה ט, %.

גורם הדמיון מעריך, בהתאמה, את הדמיון של שתי עקומות באחוזים ומחושב לפי הנוסחה:

/, = 50 x l g

ט = 1

זה נחשב כי אין הבדל בין העקומות אם:

גורם ההבדל לוקח ערכים מ-0 עד 15;
גורם הדמיון לוקח ערכים מ-50 עד 100.

במקרה זה, יש לעמוד בתנאים הבאים:

מספר נקודות הזמן הנלקחות בחשבון חייב להיות לפחות 3;
תנאי הבדיקה עבור שני התכשירים צריכים להיות זהים ויש לבצע את הדגימה באותם מרווחי זמן;
לאחר הגעה לרמת השחרור של 85% משתי התרופות, ניתן לקחת בחשבון את כל הנקודות עד לרמה זו ונקודה אחת לאחר מכן;
מקדם השונות בנקודת הזמן הראשונה לא צריך להיות יותר מ-20% ובנקודות עוקבות לא יותר מ-10%.

WHO ממליץ להשתמש רק בגורם הדמיון כדי להשוות פרופילי שחרור. אותו פרמטר נחשב בהנחיות. המסמכים גם מצביעים על כך שאם 85% או יותר מהתרופה נכנסת לתמיסה תוך 15 דקות, אז קינטיקה של הפירוק נחשבת שווה ערך ללא הערכה מתמטית.

דרכי מתן של חומרים רפואיים מאפשרים לנו לגשת להגדרה של דבר כמו ביו-אקוויוולנטיות. הגיוני לקבוע זאת רק עבור תרופות בעלות השפעה מערכתית. בעיית הביואקוויוולנטיות קשורה קשר הדוק להופעתם של תרופות גנריות. כפי שהראה ניתוח של שוק התרופות במדינות רבות, חלק ניכר מהמחזור אינו המוצרים המקוריים, אלא העותקים הזולים או האנלוגים שלהם (מה שנקרא צורות גנריות, או גנריות). בארצות הברית, תרופות גנריות מהוות יותר מ-12% ממכירות התרופות, במערב אירופה נתון זה נע בין 30 ל-60%, ברוסיה - עד 90%83.
אחד החוקים הראשונים המסדירים את הייצור של תרופות גנריות יכול להיחשב כחוק שעבר ב-1938 בארה"ב53. ההגדרה המודרנית הראשונה של מונח זה הוצעה בצרפת בשנת 1986. גנריות הובנו כ"עותקים של התרופה המקורית, שהייצור והמכירה שלה אפשריים לאחר פקיעת הפטנט המגן על התרופה החדשנית"84. מאוחר יותר הובאה הבהרה: "מוצר של יצרן ספציפי, דומה באופן מהותי למוצר המקורי, המוצג באותה צורת מינון ובעל אותו הרכב איכותי וכמותי של חומרים פעילים וביו-שוויון כמו המוצר המקורי"85.
עם זאת, ברור שדרישות אלו במקרים מסוימים עשויות להיות לא מספיקות כדי לקבוע את השקילות הטיפולית של שתי תרופות.
אחת ההגדרות הנפוצות ביותר למונח "גנרי" היא שמדובר בתרופה הרשומה על בסיס תיק לא שלם (סט של מסמכי רישום). במילים אחרות, בפרקטיקה העולמית, הגנריות ברוב המוחלט של המקרים לא נבדקות במרפאה. בעבר הלא רחוק, ההיתר לשימוש בהם בוצע על בסיס ההנחה: "אם הרכב וצורת המינון של התרופה המשוכפלת קרובים מאוד לאלו של המקור, אז גם התכונות הטיפוליות צריכות להיות דומות". עם זאת, עם הזמן, הדרישות הקשורות לאישור השקילות הטיפולית של תרופות גנריות למקבילותיהן החדשניות הפכו מחמירות יותר, כלומר. תרופות שעברו הערכה קלינית. ישנם סוגי שווי ערך הבאים:

פרמצבטי - שכפול מלא של הרכב וצורת המינון של התרופה המקורית על ידי תרופה גנרית. יחד עם זאת, לתרופות שיש להן שווי ערך תרופתי עשויות להיות זמינות ביולוגית שונה, כלומר. השפעות טיפוליות.
פרמקוקינטיקה (ביואקוויוולנטיות) - הדמיון של פרמטרים פרמקוקינטיים.

טיפולי - בדומה לתרופה המקורית, היעילות והבטיחות של תרופה גנרית בטיפול תרופתי.

המונח "ביואקוויוולנטיות" נמצא בשימוש נרחב ביותר כדי לקבוע את הדמיון של תרופה גנרית לתרופה המקורית. החשיבות של קביעת שקילות ביולוגית נובעת מהשיקולים הבאים86:

תרופות מקוריות המיוצרות על ידי חברות תרופות ידועות מיוצרות בהתאם לדרישות של Good Medical Practices (GMP); ככלל, הם עברו ניסויים קליניים נרחבים. לגנריות יכול להיות קשה לבסס עמידה בדרישות GMP, וניסויים קליניים של תרופות אלו נדירים.
עלות חומרי הגלם לתרופות גנריות היא כ-50% מעלות הייצור, מה שעשוי לעודד יצרנים חסרי מצפון לחפש חומרי גלם זולים יותר (ואיכותיים יותר). עלויות חומר נוספות בייצור תרופות גנריות עשויות להיות קשורות לריחוק גיאוגרפי מחברות המייצרות חומרי גלם באיכות גבוהה.
בעת יצירת תרופות גנריות, יש לדרוש לשמר את ההרכב המקורי של חומרי העזר, אשר, עם זאת, לא תמיד ידוע. השימוש בחומרי עזר בתרופות גנריות מוסדר על פי המלצות ארגון הבריאות העולמי87,88.

ללא קשר ליצרן, טפסים גנריים, בדיוק כמו מוצרים מקוריים, חייבים להיות כפופים לדרישות הבאות:

איכות;
יְעִילוּת;
בְּטִיחוּת.

עם תוצאות ביולוגיות חיוביות, נחשב כי אין צורך בניסויים קליניים מקיפים, שכן ההשפעה הטיפולית של החומר הפעיל של התרופה הגנרית ידועה ומתאימה לזו של התרופה המקורית89. מחקר הביואקוויוולנטיות מאפשר "להשוות" בין המוצר הפרמצבטי היקר המקורי לבין התרופה הגנרית הזולה90.
יצוין כי כיום קיימות שיטות שונות לקביעת הביואקוויולנטיות של תרופות שפותחו על ידי הוועדה הפרמקולוגית של משרד הבריאות של הפדרציה הרוסית91, ה-FDA92 האמריקאי, ארגון הבריאות העולמי, הסוכנות האירופית להערכת תרופות93, כמו כן. כמו מסמכים בינלאומיים ולאומיים אחרים.
על פי דרישות הוועדה הפרמקולוגית של משרד הבריאות של רוסיה, "שתי תרופות שוות ביולוגיות אם הן מספקות את אותה זמינות ביולוגית של התרופה". דרישות דומות ניתנות על ידי המועצה הרפואית הסקנדינבית94. ברור שכזה

הניסוח אינו מספיק, שכן הוא אינו לוקח בחשבון את הזמן להגיע לריכוז המרבי, את קצב הפרשת התרופות. הגדרה מחמירה יותר מסופקת על ידי ארגון הבריאות העולמי: "שני מוצרים פרמצבטיים הם ביו-אקוויוולנטיים אם הם שווים מבחינה פרמצבטית ופרמטרי הזמינות הביולוגית שלהם (קצב ומידת הזמינות) לאחר מתן באותו מינון מולרי דומים במידה שניתן לצפות להשפעתם להיות זהה בעצם." דרישות דומות מוטלות על ידי ה-FDA, בעוד שהביואקוויוולנטיות מאומתת באמצעות שיטה שאינה מודל ישירות מעקומות פרמקוקינטיות (איור 1.31); הפרמטרים הבאים95 נחשבים:

AUC0-t - שטח מתחת לעקומה הפרמקוקינטית מרגע מתן התרופה הפרמקולוגית ועד לזמן t;
AUC0-™ - אזור מתחת לעקומה הפרמקוקינטית מרגע מתן התרופה הפרמקולוגית ועד הזמן

(אינסוף);

הערך של הריכוז המרבי St, ^ והזמן שלוקח להגיע אליו T ^ ^;
זמינות ביולוגית, מחושבת כיחס השטחים מתחת לעקומות הפרמקוקינטיות (ראה איור 1.9).

אורז. 1.31. דוגמאות לעקומות פרמקוקינטיות ביו-אקוויוולנטיות (א) ולא-ביו-שוויליות (ב) עבור התרופה המקורית (1) והגנרית (2)
כפועל יוצא מהדרישות לעיל, נלקחת בחשבון לא רק הצריכה, אלא גם הפרשת התכשיר התרופתי.
הנחיות הביואקוויוולנטיות שפותחו על ידי ה-FDA שמות דגש רב על עיצוב המחקר. התכנון מתבצע בשיטת הצלבה כפולה סמיות של השוואה זוגית AB/BA. הן ההשפעה של מתן יחיד של התרופה והן ההשפעה של טיפול ארוך טווח נחקרות.
ההנחיות של ארגון הבריאות העולמי לקביעת ההחלפה של תרופות דומות הזמינות ממקורות שונים (מה שנקרא תרופות רב-מקורות) מציינות כי לרוב נעשה שימוש בבי-שוויליות כדי לאשר שוויון טיפולי. עם זאת, אפשריות גם גישות אחרות.

dy. בפרט, אנו יכולים לדבר על קביעה השוואתית של מאפיינים פרמקודינמיים (כלומר תכונות פרמקולוגיות, למשל, הרחבת אישונים, שינויים בקצב הלב או לחץ הדם), ניסויים קליניים השוואתיים מוגבלים, בדיקות חוץ גופיות, למשל, קביעת מסיסותו של צורת מינון (בדיקת פירוק), לרבות בצורה של פרופיל פירוק שנקבע במספר נקודות. עם זאת, עקביות התוצאות המתקבלות במבחנה ובאינבו נקבעת במידה פחותה על ידי מסיסותם של חומרים רפואיים במים ובמידה רבה יותר על ידי חדירותם דרך דופן המעי הדק (טבלה 1.22), לפיכך, יש הוא "תקן זהב" של חומרים שחדירתם טובה נחקרה (טבלה 1.23).
טבלה 1.22. מתאם של פרמטרים ביו-פרמצבטיים בניסויים in vitro ו-in vivo עבור תרופות עם שחרור מיידי של החומר הפעיל

מעמד סמים	מְסִיסוּת	חֲדִירוּת	מתאם של פרמטרים in vitro ו-in vivo
אני	גָבוֹהַ	גָבוֹהַ	קיים אם קצב הפירוק נמוך מקצב היציאה מהקיבה, אחרת המתאם חלש או נעדר
II	נָמוּך	גָבוֹהַ	קיים אם שיעורי הפירוק במבחנה ו-in vivo זהים, בתנאי שהמינון אינו גבוה מדי
III	גָבוֹהַ	נָמוּך	המתאם נקבע על ידי ספיגה (חדירות), המתאם עם המסיסות חלש או נעדר
IV	נָמוּך	נָמוּך	המתאם חלש או חסר

טבלה 1.23. סמנים מומלצים לסיווג חדירות של חומרים פעילים בגנריות
סַמָן	חֲדִירוּת	הערות
א-מתילדופה	נָמוּך	נשא חומצות אמינו
אנטיפירין	גָבוֹהַ	סמן חדירות
אטנולול	נָמוּך	תקן חדירות בין תאית
וראפמיל	גָבוֹהַ	-
היפותיאזיד	נָמוּך	מחלקה IV (טבלה 1.22)
קרבמזפין	גָבוֹהַ	-
קטופרופן	גָבוֹהַ	-
קָפֵאִין	גָבוֹהַ	-
מניטול	גָבוֹהַ	סמן גבול חדירות
מטופרול	גָבוֹהַ	תקן פנימי מחדירות נמוכה עד גבוהה
נפרוקסן	גָבוֹהַ	-
פוליאתילן גליקול	נמוך (משקל מולקולרי 4000) עד גבוה (משקל מולקולרי 400)	יכול לשמש כסמן לא נספג

טבלה 1.23. סִיוּם

חֲדִירוּת

פרופנולול

תקן פנימי

תיאופילין

מחלקה IV (טבלה 1.22)

אין צורך בהוכחה ספציפית לשקולות טיפולית אם כל הפרמטרים הכימיים (למשל פרופיל הטומאה), הפרמצבטיים (למשל יציבות) והייצור תואמים לאלו של ההתייחסות שנבחרה. במילים אחרות, זה נחשב כי ההתאמה של פרמטרים טכניים כשלעצמה מבטיחה שוויון טיפולי.
שימו לב שאנחנו מדברים על ניסויים השוואתיים עם תרופות, שערכם הטיפולי נחשב מוכח. בהקשר זה, נשאלת השאלה לגבי בחירת תרופת הייחוס, אחרת הסטנדרט, או "המשווה" בטרמינולוגיה של WHO. מקובל בדרך כלל שיש לערוך השוואה של הביו-אקוויוולנטיות של תרופה גנרית עם המוצר המקורי. עם זאת, הבעיה היא שעבור תרופות שהוצגו במשך זמן רב, יכול להיות קשה לקבוע איזה "מותג" מסוים היה הראשון שנכנס לשוק העולמי. בחלק מהמקרים ידועה תרופה חדשנית, אך הפסיקה לייצר אותה, ולכן הדגימות שלה כמעט שאינן זמינות לשימוש בניסויים השוואתיים. יכולות להיות מספר סיבות למצב זה: מדובר במכירות או החלפת פטנטים, מיזוגים של חברות תרופות, הסכמים לא פורמליים בין פירמות על חלוקת פלחי שוק וכו'.
לאור זאת, נעשה שימוש נרחב בגישות חלופיות לבחירת תקנים. לעתים קרובות הם מונחים על ידי תרופה מסדרה זו, הרשומה ראשונה בכל מדינה (ולא בעולם), או על אנלוגי שזכה להכרה הרחבה ביותר בקרב רופאים וחולים (מה שנקרא מוביל בשוק). ברור שבגישה זו במדינות שונות בחירת התקנים עשויה להיות שונה. בנוסף, הן התרופה הרשומה הראשונה והן המובילה בשוק במדינה מסוימת עשויות בעצמן להיות גנריות. מצב זה מאפיין במיוחד את המדינות הסוציאליסטיות לשעבר. במקרים אלה, רישום גנרי חדש מזכיר צילום עותקים, מה שמוביל, כידוע, לטקסטים או ציורים שנראים פחות ופחות כמו המקור. בהתבסס על שיקולים אלה, נעשתה עבודה רבה בתוך ארגון הבריאות העולמי כדי לזהות מוצרים חדשניים שיכולים לשמש כ"תקן הזהב" בקביעת ביו-אקוויוולנטיות61, 96.
בשנת 1999 נדונה הגרסה הראשונה של רשימת המשווים, המכילה כמעט 300 עמדות, בישיבת ועדת המומחים של ארגון הבריאות העולמי, אושרה על ידה ונכללה עם ההסברים הנדרשים.

niyami בטקסט של המסמך הסופי. הרשימה מחולקת לשני חלקים כמעט שווים. הראשון שבהם (רשימה A*) מכיל את ההשוואות המומלצות בפועל. החלק השני (רשימה ב') הוא השאר, הכולל תרופות שלא ניתן היה למצוא להן התייחסות ל"מותגים", למשל, דיגוקסין, רזפין, טבליות פנוברביטל, וכן תרופות שאולי לא תידרש להן ראיות מיוחדות לשקילות ( אקמול, כלורוקין וכו'). .). רשימה של השוואות (כלומר רשימה A) פורסמה ב-WHO Bulletin68.
חלקה השני של הרשימה (רשימה ב') יופיע כנספח לדוח ועדת המומחים. יש להדגיש כי בתהליך השימוש בהמלצות ארגון הבריאות העולמי בתחום זה, חלקה השני של הרשימה (רשימה ב') ממלא תפקיד לא פחות חשוב מהראשון, כפי שניתן לראות מתכנית קבלת ההחלטות לבחירת תרופת השוואה. .

בעיית הביואקוויוולנטיות קשורה קשר הדוק להופעתם של תרופות גנריות. כדי להשוות תרופות גנריות לאלו המקוריות, נבדקת השקילות הפרמקוקינטית או הביואקוויוולנטית שלהן.
מחקר זה כולל קביעת מספר פרמטרים המשקפים את תהליכי הספיגה, ההפצה וההפרשה מגוף התרופות המושוואות:

ערכים של אזורים תחת עקומות פרמקוקינטיות;
מערכת היחסים שלהם;
הערך של ריכוז התרופה המקסימלי והזמן שלוקח להגיע אליו.

בעת בחירת תרופת ייחוס (השוואה), הם מונחים על ידי רשימת תרופות הייחוס - "סטנדרטי הזהב" של הטיפול, שפותחו על ידי מומחי ארגון הבריאות העולמי.

אין לזה שום קשר לרשימות בתי מרקחת של תרופות רעילות ועוצמתיות.

מוצר תרופתי גנרי חייב לעמוד בדרישות הבאות:

מכילים את אותו חומר פעיל באותו מינון וצורת מינון כמו התכשיר המקורי;
להיות זהה למוצר התרופתי המקורי מבחינת העוצמה;
בעלי אותן אינדיקציות לשימוש כמו למוצר התרופתי המקורי;
להיות שקולה ביולוגית לתרופה המקורית (כלומר, לאחר מתן פומי, אותה כמות של התרופה חייבת להיות בעלת ריכוז דם זהה לזה של התרופה המקורית).

אם תרופות אינן שוות ערך במובן הביולוגי בגלל טכניקות ייצור שונות ו/או נוכחותם של מרכיבי עזר וחומרי עזר לא שווים, אזי ייתכן שיש הבדל (אי-שוויון) בהשפעה הטיפולית שלהן. לכן, כאשר משווים בין תרופות מחברות שונות, המאפיינים התרופתיים העיקריים הם המושגים של ביו-אקוויוולנטיות, שקילות תרופתית ושקילות טיפולית אלטרנטיבית.

תכשירים תרופתיים שווים מבחינה פרמצבטית - תכשירים באותה צורת מינון המכילים את אותם חומרים פעילים באותה כמות, העומדים בדרישות של אותם תקנים או סטנדרטים דומים. בארצות הברית, מוצרים תרופתיים נחשבים שווי ערך מבחינה פרמצבטית אם הם מכילים את אותם מרכיבים פעילים באותה צורת מינון, מיועדים לאותו דרך של מתן, והם זהים בעוצמתם או בריכוזם של חומרים פעילים.

תרופות אלטרנטיביות פרמצבטיות - תרופות המכילות את אותו חומר תרופתי, אך שונות בצורה הכימית של חומר זה (אלה מלחים, אסטרים או קומפלקסים שונים של חומרים אלו), צורת המינון או עוצמת הפעולה.

תכשירים רפואיים ביו-שוויליים - תרופות שנותנות את אותו ריכוז של חומרים פעילים בדם וברקמות הגוף כאשר התרופות ניתנות במינון שווה באותו אופן.

באיחוד האירופי, שני תכשירים רפואיים נחשבים לביו שקולים אם הם שקולים מבחינה פרמצבטית או אלטרנטיביים ואם הזמינות הביולוגית שלהם (קצב ומידת הספיגה) לאחר מתן באותו מינון מולרי דומה במידה שהיעילות והבטיחות שלהם הן בעצם אותו.

בארה"ב, תרופות ביולוגיות מוגדרות כתרופות שוות ערך מבחינה פרמצבטית או אלטרנטיביות בעלות זמינות ביולוגית דומה כאשר נבדקות בתנאי ניסוי דומים.

משמעות הביואקוויולנטית היא שתרופות גנריות שהן ביו-שוויוניות למקור מספקות את אותה אפקט פרמקודינמי, אותה יעילות ובטיחות של טיפול תרופתי.

יש צורך במחקר ביו-אקוויוולנטיות כדי לאשר את איכותן של תרופות גנריות ותאימותן לתרופה המקורית.

תכשירים ביו-שוויליים נועדו להיות שווי ערך מבחינה טיפולית.

תכשירים תרופתיים מקבילים מבחינה טיפולית - תרופות המכילות את אותו חומר פעיל או אותו חומר תרופתי ולפי תוצאות מחקרים קליניים, בעלות אותה יעילות ובטיחות. בקביעת שוויון טיפולי, התרופה הנחקרת מושווה לתרופה שיעילותה ובטיחותה כבר הוכחו ומקובלות בדרך כלל.

תכשירים רפואיים יכולים להיחשב כשווי ערך מבחינה טיפולית רק אם הם שווים מבחינה פרמצבטית. במקרה זה, ניתן לצפות שהם יהיו בעלי אותה השפעה קלינית ואותה בטיחות כאשר הם ניתנים לחולים.

המושג של זמינות ביולוגית קשור קשר הדוק למושג ביולוגיות.

זמינות ביולוגית - חלק מהתרופה שנכנס למחזור הדם הסיסטמי דרך הנתיב החוץ-וסקולרי של מתן.

במתן תוך וסקולרי, החומר התרופה נכנס לחלוטין לזרם הדם והזמינות הביולוגית שלו היא 100%. בנתיבי מתן אחרים (גם תוך שרירי ותת עורי), הזמינות הביולוגית כמעט אף פעם לא מגיעה ל-100%, שכן התרופה חייבת לעבור דרך מספר קרומי תאים ביולוגיים (רירית קיבה, כבד, שרירים וכו'), ורק חלק ממנה נכנס. מחזור הדם המערכתי. השפעת התרופה תלויה במידה רבה בגודל החלק הזה.

גורמים המשפיעים על הזמינות הביולוגית:

דרך מתן התרופה;
מאפיינים אישיים של גוף המטופל;
מצב מערכת העיכול, מערכת הלב וכלי הדם, הכבד, הכליות;
גורמים ביו-פרמצבטיים (צורת מינון, הרכב חומרי העזר, תכונות של טכנולוגיית ייצור התרופה).

תכשירים המכילים את אותם חומרים רפואיים, אך מיוצרים על ידי חברות תרופות שונות, יכולים להשתנות באופן משמעותי בזמינות הביולוגית. הבדלים בזמינות הביולוגית מובילים להבדלים ביעילות הטיפולית ותדירות וחומרה משתנות של תופעות הלוואי.

3.5.1. מושגי יסוד

מושג הביואקוויולנטיות קשור קשר הדוק למושג הזמינות הביולוגית. שתי תרופות נחשבות ביולוגיות אם הן מספקות את אותה זמינות ביולוגית של חומר התרופה לאחר מתן באותו מינון ובאותה צורת מינון.

על פי תקנות ארגון הבריאות העולמי (1994, 1996) והאיחוד האירופי (1992), הבדלים בפרמטרים פרמקוקינטיים לתרופות ביו-שוויוניות לא יעלו על 20%.

נכון לעכשיו, חקר הביואקוויוולנטיות הוא הסוג העיקרי של בקרת איכות ביו-רפואית של תרופות גנריות. הכנסת קביעת הביואקוויוולנטיות כשיטה מאפשרת להגיע למסקנה הגיונית לגבי האיכות, היעילות והבטיחות של התרופות המושוואות בהתבסס על כמות קטנה יותר של מידע ראשוני ובזמן קצר יותר מאשר בניסויים קליניים.

עד כה, קיימות תקנות לחקר הביואקוויוולנטיות של ארגון הבריאות העולמי (1996), האיחוד האירופי (1992), הפדרציה הרוסית (1995, 2000). הם מתארים את ההצדקות העיקריות לצורך בביצוע מחקרי ביו-אקוויוולנטיות. מחקרים אלו חייבים להתבצע אם קיים סיכון לחוסר ביואקוווולנטיות או סיכון להפחתת ההשפעה התרופתית והבטיחות הקלינית של התרופה.

לדוגמה, תרופות מוערכות בהכרח לטיפול במצבים שבהם נדרשת השפעה טיפולית מובטחת; תרופות עם קו רוחב טיפולי קטן; תרופות שהפרמקוקינטיקה שלהן מסובכת על ידי ירידה בספיגה של פחות מ-70% או עם סילוק גבוה (יותר מ-79%); תכשירים בעלי תכונות פיזיקליות וכימיות לא מספקות (מסיסות נמוכה, חוסר יציבות, פולימורפיזם); תרופות עם עדויות מתועדות לקיומה של בעיית זמינות ביולוגית.

אין להתייחס בשום אופן למחקרי שקילות ביולוגית (שקילות פרמקוקינטית) כאלטרנטיבה למבחני שקילות תרופתית - השקילות של תרופות גנריות מבחינת ההרכב האיכותי והכמותי של התרופות, המוערכת על ידי בדיקות תרופתיות, שכן שקילות פרמצבטית אינה מבטיחה שקילות פרמצבטית. יחד עם זאת, מחקרים ביו-אקוויוולנטיים מצביעים על כך שתרופות גנריות שהן ביו-אקוויולנטיות למקור מספקות את אותה יעילות ובטיחות של טיפול תרופתי, כלומר הן מקבילות טיפוליות.

הערכת הביואקוויוולנטיות מבוססת על תוצאות חקר הזמינות הביולוגית היחסית של החומר הרפואי בתכשירים המושוואים. מטבעם, מחקרי ביו-אקוויוולנטיות הם סוג מיוחד של מחקר פרמקוקינטי. ראשית, יש להדגיש כי חקר הביואקוויוולנטיות הינו ניסוי קליני, כאשר מושא המחקר הוא אדם. לכן, מחקרים כאלה כפופים לכל אותן דרישות ותקנות רשמיות כמו כל הניסויים הקליניים האחרים. צוות מומחים בתחומים שונים צריך לתכנן ולערוך מחקרים לקביעת ביואקוווולנטיות: פרמקולוגים קליניים, קלינאים, ביוכימאים וכימאים אנליטיים. יש לבצע מחקרים על שקילות ביולוגית תוך התאמה מלאה לעקרונות של נוהג קליני טוב (GLP) על מנת להבטיח את איכות הנתונים המוצגים וכדי להגן על הזכויות, הבריאות והרווחה של הנבדקים.

מחקרים על שקילות ביולוגית בבעלי חיים אינם מקובלים באופן נרחב ואינם נמצאים בשימוש נרחב. הם פונים רק בשלב של מחקרים פרה-קליניים או במקרה של לימוד תרופות המיועדות לשימוש ברפואה וטרינרית. ככלל, המונח "ביואקוויוולנטיות" במקרה זה מוחלף במונח "שקילות פרמקוקינטית".

בעת קביעת השקילות של תרופות אנטי-מיקרוביאליות, ניתן להשתמש בשיטות חוץ גופיות, אולם במקרה זה, עדיף שלא להשתמש במונח "ביו-אקוויוולנטיות".

נכון לעכשיו, לאוקראינה יש בסיס חומרי וטכני מספיק, משתמשת בשיטות יעילות ביותר לקביעת פרמטרים פרמקוקינטיים, מכשירה מומחים בתחום מחקרי ביו-אקוויוולנטיות, המאפשרת לפתור את המשימה הדחופה של הערכת היעילות והבטיחות של תרופות גנריות מקומיות וזרות.

3.5.2. אובייקטים של מחקר

BIOEQUIVALENCE

מטרות מחקר הביואקוויוולנטיות הן תרופות גנריות המיועדות למתן חוץ-וסקולרי (אוראלי, תת לשוני וכו') בתנאי שהשפעתן של תרופות אלו מתווכת על ידי הופעת התרופה במחזור הדם. בתור תרופת ייחוס, עליך להשתמש בתרופה המקורית המתאימה או באנלוגיה שמצאה שימוש רפואי נרחב (רצוי כזו שמיוצרת ברישיון מחברי התרופה המקורית).

במקרים מסוימים, אין צורך באישור שקילות. לדוגמה, עבור אנלוגים פרמצבטיים של סוכנים מערכתיים מותרים בצורה של פתרונות - פתרונות הזרקה, פתרונות לשימוש חיצוני, טיפות עיניים.

עבור תרופות שהמושג של זמינות ביולוגית אינו ישים להן (תרופות בעלות פעולה לא מערכתית - חיצונית, עינית, נרתיקית ואחרות), מומלץ לבצע מחקרים קליניים או פרמקודינמיים השוואתיים.

3.5.3. לימוד לימוד

כאשר לומדים ביואקווילנציה

בהתחשב בעובדה שמאפיינים אנטומיים ופיזיולוגיים אינדיבידואליים יכולים להשפיע באופן משמעותי על פרמטרי הזמינות הביולוגית, המנה של הנבדקים הנחקרים בחקר הביואקוויוולנטיות צריכה להיות הומוגנית ככל האפשר. כדי לצמצם את פיזור הנתונים המתקבלים, נערכים ניסויים בתרופות על מתנדבים בריאים. אנשים משני המינים בין הגילאים 18 עד 55 עשויים להיות מעורבים. משקל הגוף של הנבדקים לא צריך לחרוג מגבולות 20% של הנורמה הפיזיולוגית הקשורה לגיל עבור מין נתון. רצוי שהנבדקים אינם מעשנים. לפני תחילת המחקר, יש צורך לערוך היסטוריה יסודית, כמו גם לבחון את הנבדקים באמצעות בדיקות מעבדה סטנדרטיות כדי להוציא אנשים עם תפקוד לקוי של האיברים המסלקים (כבד, כליות) ומערכת הלב וכלי הדם. לפני ובמהלך הבדיקה, ניתן לבצע בדיקות רפואיות מיוחדות, שהצורך בהן נובע מהמוזרויות של התכונות הפרמקולוגיות של התרופה הנחקרת.

במקרים מסוימים, במקום מתנדבים בריאים, חולים במחלות מסוימות נכללים בקבוצת המחקר. מצב זה עלול להיווצר אם לתרופה הנבדקת יש תופעות לוואי ידועות ובריאותם של המתנדבים עלולה להיפגע קשות (לדוגמה, חקר תרופות המשמשות באונקולוגיה, בטיפול בזיהום ב-HIV וכו').

המספר המינימלי של נבדקים הנדרשים למחקר ביו-אקוויוולנטיות הוא 12. בנק המתנדבים העומדים בקריטריונים הנ"ל נוצר תוך התחשבות בהשתתפות המועמדים במחקרים ובתרומות אחרות. המרווח המינימלי בין השתתפות במחקרים אחרים לבין תרומה הוא 3 חודשים. יש ליידע את כל המתנדבים על מטרת ונוהל הבדיקה, המתועדת ב"הסכמה מדעת" מיוחדת.

תכנון וביצוע מחקר צריכים להתבסס על ידע על הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה של תרופת המחקר.

המתנדבים מוזמנים לחזור על אנמנזה שבועיים לפני תחילת הניסוי. במקרה שבמהלך התקופה שקדמה לראיון, המתנדב סבל ממחלות כלשהן העלולות להשפיע על תוצאות המחקר, הוא אינו נכלל בקבוצת הנבדקים.

כהכנה למחקר, נבחרים מחליפים גם במקרה של החלפה בלתי צפויה של מתנדבים שנשרו מהמחקר. מספר הכפילים הוא 25% ממספר המתנדבים.

עבור כל המקצועות, יש ליצור תנאים סטנדרטיים, כלומר:

> משטר מזון ומים (תזונה סטנדרטית למשך יום אחד לפני המחקר ולאורך כל משך הזמן שלו);

> החרגה מוחלטת של נטילת תרופות אחרות במשך יומיים לפני נטילת המחקר

התרופות הצפויות ובמהלך המחקר הפרמקוקינטי;

> החרגה של שימוש באלכוהול, קפאין, סמים נרקוטיים, מיצים מרוכזים;

> מצב מוטורי רגיל ושגרת יומיום.

מצב בריאותם של המתנדבים, עמידתם במשטר,

תזונה, דגימת דם ועיבוד נכונים מנוטרים על ידי חוקרים קליניים.

מחקרים על שקילות ביולוגית נערכים עם מינון בודד (רצוי הגבוה ביותר) של תרופה גנרית נתונה בצורת מינון נתונה, גם אם היא נתבעה לרישום במספר מינונים. במקרה של צורות מינון בעלות סוג פעולה ממושך, יש לבדוק שוויון ביולוגי עבור כל מנה בנפרד. הערכת הביואקוויוולנטיות יכולה להתבסס הן על נתונים המתקבלים במתן יחיד של תרופות, והן על שימוש מרובה (כמובן) בהן. במקרה האחרון, יש צורך שהנבדקים יקבלו תרופות באותה מנה בודדת עם אותו מרווח מינון (בהתאם להוראות עבור שימוש רפואישל תכשיר זה) עד הגעה למצב יציב.

תכונה של עיצוב מחקרי ביו-אקוויוולנטיות היא שכל אחד מהנבדקים מקבל גם את תרופת המחקר וגם את תרופת הייחוס. בבחירת מתנדבים בקבוצות ניתנת עדיפות לשיטת חתך עם חלוקה אקראית של מתנדבים.

מרווח הזמן בין נטילת תרופת המחקר לבין תרופת הייחוס תלוי במשך מחזור התרופה בגוף וצריך להיות לפחות 6 תקופות מחצית חיים (T 1/2) - הזמן לאחר סיום הראשון תקופת הלימוד עד תחילת תקופת הלימוד השנייה, המתנדבים מבלים בבית, אך חייבים לדבוק בתקופה שנקבעה זו.

3.5.4. דגימת דם במהלך המחקר

BIOEQUIVALENCE

החומר הביולוגי שבו יש לקבוע את ריכוז התרופה במחקרי שקילות ביולוגית הוא פלזמה, סרום או שלם

דָם. ערכת הדגימה, כמו בכל מחקר פרמקוקינטי, נקבעת על פי צורת עקומת הריכוז-זמן של התרופה. ככל שהצורה מורכבת יותר, יש לקחת דגימות בתדירות גבוהה יותר. זמן הדגימה צריך להבטיח שלכל שבר של העקומה הפרמקוקינטית יתקבלו מספר נקודות - לפחות שתיים לשלב העלייה הראשונית בריכוז ולפחות חמש לשלב הירידה שלה. משך הזמן הכולל של ניטור ריכוז התרופה צריך להיות לפחות פי 4 מזמן מחצית החיים.

בעת נטילת דגימות דם, יש להקפיד על התנאים הבאים:

> דם נלקח מהווריד הקוביטלי דרך צנתר קוביטלי מיוחד;

> מנת הדם הראשונה (ראשונית, כלומר לפני נטילת התרופה) נלקחת בבוקר על קיבה ריקה 5-10 דקות לאחר התקנת הצנתר בווריד הקוביטלי;

> עיתוי דגימת המעקב תואם את תוכנית המחקר ותלוי בפרמקוקינטיקה של תרופת המחקר;

> דגימות דם מסומנות בקפידה (קוד הנושא, מספר הדגימה ושם התרופה);

> מרווח הזמן בין דגימת דם לעיבוד הדם לא יעלה על 5 דקות;

> יש לאחסן דגימות פלזמה או סרום בטמפרטורה שאינה עולה על -20 מעלות צלזיוס;

> הארוחה הראשונה מותרת לא לפני 4 שעות לאחר נטילת התרופה;

> במקרה של מצבים בלתי צפויים ששוללים את האפשרות של "דגימת דם במרווח זמן מוגדר, העבודה עם נושא זה נמשכת, אך הצינור המוצפן נשאר ריק.

3.5.5. שיטות לקביעת ריכוז התרופות בדגימות דם בחקר ביואקווילנציה

כדי לקבוע את ריכוז התרופות בפלזמה, בסרום או בדם מלא, ניתן להשתמש בשיטות שונות (פיזיקו-כימיות, אימונולוגיות, מיקרוביולוגיות וכו'), המספקות את האפשרות לנטר בבטחה את ריכוז התרופה בתנאים הנבחרים של הפרמקוקינטיקה. לימוד, במיוחד משך הזמן שלו, ומענה דרישות כלליותסלקטיביות, דיוק, שחזור.

אם, עקב סילוק טרום-מערכתי של התרופה, היא אינה מזוהה בדם במצב ללא שינוי ו(או) אין לה פעילות ביולוגית (פרו-תרופה), יש צורך לקבוע את ריכוז המטבוליט הפעיל ביולוגית, ולא את פרו-תרופה.

3.5.6. ניתוח פרמקוקינטי

נתונים. הערכת שקילות ביולוגית

הערכת הזמינות הביולוגית של התרופה או המטבוליט העיקרי הפעיל ביולוגית שלה (אם התרופות הנחקרות הן פרו-תרופות) מבוססת על השוואה של ערכי פרמטרים פרמקוקינטיים המתקבלים מניתוח העקומות "ריכוז C - זמן t" עבור תרופת המחקר ותרופת הייחוס.

ערכים בודדים של השטח מתחת לעקומות "ריכוז - זמן" - AUC (הן בתוך משך התצפית של ריכוז התרופה - AUQ, והן בטווח שבין 0 ל°° - AUCL), הריכוז המרבי C יש לחשב את המקסימום ואת הזמן להגיע אליו f max על פי נתוני "ריכוז - זמן", שנקבעו עבור כל נבדק עבור כל אחת מהתרופות הנחקרות. ניתן להעריך את ערכי הפרמטרים A11C g, C max ו-t max כשיטות מודל (על ידי תיאור הנתונים "ריכוז התרופה - זמן" מודל מתמטי), ובשיטות לא מודליות (הגדול מבין ערכי הריכוז הנמדדים - Сmax והזמן המקביל של המקסימום הנצפה - imax). ערך AUC* מחושב בשיטה של טרפזים רגילים או לוגריתמיים. ערכי AUCL נקבעים על ידי הנוסחה: AUCL = AUC t + C t /K el כאשר C t ו-K e1 הם הערכים המחושבים של ריכוז התרופה בדגימה האחרונה וקבוע החיסול, בהתאמה. כדי לחשב C t ו-K e i, הקטע האחרון (החד-אקספוננציאלי) של העקומה הפרמקוקינטית מתואר באמצעות ניתוח רגרסיה לא ליניארי או משוואת קו ישר בקואורדינטות In C - t בשיטת הרגרסיה הלינארית.

עם משך מספיק של תצפית, כאשר AUC t > > 80% AUCoo, יש להשתמש בערכי AUC* כדי להעריך את שלמות הספיגה של תרופת המחקר, ובתנאי ש-AUCj ניתוח שלאחר מכן של נתונים פרמקוקינטיים כרוך בחישוב של יחסים אינדיבידואליים של AUC t או AUC, (בהתאמה f ו-f - הערכות של דרגת הספיגה היחסית) ו-C max (/") עבור כל צורות מינון, יחסי C max /AUC* או C max /AUCoo כמאפיינים של קצב הספיגה - עבור צורות קונבנציונליות, ועבור צורות של פעולה ממושכת - ההבדלים בין הערכים של C max ו ריכוז מינימלי C min מתייחס לריכוז הממוצע האינטגרלי C ss = AUC t /t, כאשר t הוא משך הניטור של ריכוז החומר התרופה.

הערכת הביואקוויוולנטיות מתבצעת לפי הפרמטרים AUCf או AUC ^, וכן C max - לכל צורות מינון, לפי הפרמטרים C max / AUC f או C raax / AUCoo - לצורות קונבנציונליות ולפי הפרמטר (C max - C min) / C ss - לצורות של פעולה ממושכת.

תרופות נחשבות ביו-אקוילנטיות אם רווח הסמך של 90% עבור הממוצע הגיאומטרי המחושב עבור היחסים האינדיבידואליים של הערכים שעברו טרנספורמציה לוגריתמית של כל אחד מהפרמטרים הפרמקוקינטיים המפורטים (למעט Cmax), עבור תרופת המחקר לאלו עבור ההתייחסות. תרופה, היא בטווח של 0.80. ..1.25. עבור C max, הגבולות המקבילים הם 0.70 ... 1.43. הגבולות של רווח הסמך הנ"ל מחושבים באמצעות שני מבחנים חד-צדדיים (רצוי בשיטת Schuirmann) לאחר טרנספורמציה לוגריתמית של ערכי פרמטרים פרמקוקינטיים.

אם רווח הסמך המצוין עבור הפרמטרים AUC* או AUCoo הוא מחוץ לגבולות שצוינו, המוצרים נחשבים לא-ביו-שוויליים.

מקור והתפתחות הכתיבה – מופשט

המלחין ריימונדס פאולס: ביוגרפיה, חיים אישיים, יצירתיות ריימונדס פאולס - ביוגרפיה