Aldosterons cilvēkiem ir galvenais mineralokortikoīdu hormonu, holesterīna atvasinājumu, pārstāvis.

Sintēze

To veic virsnieru garozas glomerulos zonā. Progesterons, kas veidojas no holesterīna, tiek pakļauts secīgai oksidācijai ceļā uz aldosteronu. 21-hidroksilāze, 11-hidroksilāze un 18-hidroksilāze. Galu galā veidojas aldosterons.

Steroīdu hormonu sintēzes shēma (pilna shēma)

Sintēzes un sekrēcijas regulēšana

Aktivizēt:

• angiotenzīns II, kas izdalās, aktivizējoties renīna-angiotenzīna sistēmai,
• paaugstināta koncentrācija kālija joni asinīs (saistīts ar membrānas depolarizāciju, kalcija kanālu atvēršanu un adenilāta ciklāzes aktivāciju).

Renīna-angiotenzīna sistēmas aktivizēšana

1. Lai aktivizētu šo sistēmu, ir divi sākumpunkti:

• spiediena samazināšanās nieru aferentajos arteriolos, kas tiek noteikts baroreceptori juxtaglomerulārā aparāta šūnas. Iemesls tam var būt jebkurš nieru asinsrites pārkāpums - ateroskleroze nieru artērijas, paaugstināta asins viskozitāte, dehidratācija, asins zudums utt.
• Na + jonu koncentrācijas samazināšanās primārajā urīnā nieru distālajās kanāliņos, ko nosaka juxtaglomerulārā aparāta šūnu osmoreceptori. Rodas bezsāls diētas rezultātā, ilgstoši lietojot diurētiskos līdzekļus.

Pastāvīgi un neatkarīgi no nieru asinsrites, renīna sekrēciju (bazālo) uztur simpātiskā nervu sistēma.

1. Veicot vienu vai abus šūnas punktus juxtaglomerulārs aparāts tiek aktivizēti un no tiem ferments tiek izdalīts asins plazmā renīns.
2. Renīnam plazmā ir substrāts - α2-globulīna frakcijas proteīns angiotenzinogēns. Proteolīzes rezultātā dekapeptīds sauc angiotenzīns I. Tālāk angiotenzīns I ar piedalīšanos angiotenzīnu konvertējošais enzīms(APF) pārvēršas par angiotenzīns II.
3. Galvenie angiotenzīna II mērķi ir gludi miocīti asinsvadi Un glomerulozes garozas zona virsnieru dziedzeri:

• asinsvadu stimulēšana izraisa to spazmu un atjaunošanos asinsspiediens.
• pēc stimulācijas izdalās no virsnieru dziedzeriem aldosterons, iedarbojoties uz nieru distālajiem kanāliņiem.

Kad aldosterons iedarbojas uz nieru kanāliņiem, palielinās reabsorbcija Na+ joni, seko nātrijs ūdens. Rezultātā tiek atjaunots spiediens asinsrites sistēmā un palielinās nātrija jonu koncentrācija asins plazmā un līdz ar to arī primārajā urīnā, kas samazina RAAS aktivitāti.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas aktivizēšana

Darbības mehānisms

Citozolisks.

Mērķi un efekti

Ietekmē siekalu dziedzeri, uz nieru distālajiem kanāliņiem un savākšanas kanāliem. Stiprina nierēs nātrija jonu reabsorbcija un kālija jonu zudums šādu efektu dēļ:

• palielina Na +,K + -ATPāzes daudzumu uz epitēlija šūnu bazālās membrānas,
• stimulē mitohondriju proteīnu sintēzi un šūnā ģenerētās enerģijas daudzuma palielināšanos Na +,K + -ATPāzes darbam,
• stimulē Na kanālu veidošanos uz nieru epitēlija šūnu apikālās membrānas.

Patoloģija

Hiperfunkcija

Conn sindroms (primārais aldosteronisms) – rodas ar adenomām glomerulozes zona. To raksturo simptomu triāde: hipertensija, hipernatriēmija, alkaloze.

Sekundārais hiperaldosteronisms - jukstaglomerulāro šūnu hiperplāzija un hiperfunkcija un pārmērīga renīna un angiotenzīna II sekrēcija. Ir paaugstināts asinsspiediens un parādās tūska.

Sistēmas sastāvdaļas

• Angiotenzīns I
• Angiotenzīns II
• Prorenīns
• Angiotenzīnu konvertējošais enzīms

Renīna-angiotenzīna (Renīna-angiotenzīna aldosterona) sistēmas sastāvdaļas

Renīna-angiotenzīna-aldesterona kaskāde sākas ar preprorenīna biosintēzi no renīna mRNS jukstaglomerulārās šūnās un pārvēršas par prorenīnu, sadalot 23 aminoskābes. Endoplazmatiskajā retikulā prorenīns tiek glikozilēts un iegūst 3-D struktūru, kas raksturīga aspartāta proteāzēm. Gatavā prorenīna forma sastāv no secības, ieskaitot 43 atlikums, kas pievienots renīnu saturoša N-galam 339-341 atlikums. Tiek pieņemts, ka papildu prorenīna secība (prosegments) ir saistīta ar renīnu, lai novērstu mijiedarbību ar angiotenzinogēnu. Lielākā daļa prorenīna brīvi izdalās sistēmiskajā cirkulācijā eksocitozes ceļā, bet daļa tiek pārveidota par renīnu, iedarbojoties endopeptidāzēm jukstaglomerulāro šūnu sekrēcijas granulās. Renīns, kas veidojas sekrēcijas granulās, pēc tam tiek izdalīts asinsritē, bet šo procesu stingri kontrolē spiediens Ang 2, NaCl, izmantojot kalcija jonu intracelulāro koncentrāciju. Tāpēc veseliem cilvēkiem cirkulējošā prorenīna tilpums ir desmit reizes lielāks par aktīvā renīna koncentrāciju plazmā. Tomēr joprojām nav skaidrs, kāpēc neaktīvā prekursora koncentrācija ir tik augsta.

Renīna sekrēcijas kontrole

Aktīvo renīna sekrēciju regulē četri neatkarīgi faktori:

1. nieru baroreceptoru mehānisms aferentajā arteriolā, kas uztver nieru perfūzijas spiediena izmaiņas.
2. NaCl līmeņa izmaiņas in distālā daļa nefrons. Šo plūsmu mēra kā Cl koncentrācijas izmaiņas nefrona distālās vītņotās kanāliņu makulas densa šūnās apgabalā, kas atrodas blakus nieres korpusam.
3. Stimulācija ar simpātiskajiem nerviem caur beta-1 adrenerģiskajiem receptoriem.
4. Negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms, kas realizēts, angiotenzīna 2 tiešā veidā iedarbojoties uz juxtaglomerulārām šūnām. Renīna sekrēciju aktivizē perfūzijas spiediena vai NaCl līmeņa pazemināšanās un simpātiskās aktivitātes palielināšanās. Renīns tiek sintezēts arī citos audos, tostarp smadzenēs, virsnieru dziedzeros, olnīcās, taukaudos, sirdī un asinsvados.

Renīna sekrēcijas kontrole ir noteicošais faktors RAAS darbībā.

Renīna-angiotenzīna sistēmas darbības mehānisms

Renīns regulē RAAS sākotnējo ātruma ierobežošanas soli, noņemot N-termināla segmentu angiotensinogēns bioloģiski inerta dekapeptīda veidošanai angiotenzīns 1 vai Ang-(1-10). Galvenais angiotenzinogēna avots ir aknas. Ilgstoša angiotenzīna līmeņa paaugstināšanās asinīs, piemēram, grūtniecības laikā, Kušinga sindroma vai glikokortikoīdu terapijas laikā, var izraisīt hipertensiju, lai gan ir pierādījumi, ka hronisku angiotenzīna koncentrācijas palielināšanos plazmā daļēji kompensē samazināta renīna sekrēcija. Neaktīvais dekapeptīds Ang 1 tiek hidrolizēts angiotenzīnu konvertējošais enzīms (AKE), kas atdala C-gala dipeptīdu un tādējādi veidojas Ang 2 oktapeptīds, bioloģiski aktīvs, spēcīgs vazokonstriktors. AKE ir eksopeptidāze, un to galvenokārt izdala plaušu un nieru endotēlija un neiroepitēlija šūnas. Fermentu aktivitāte AKE ir palielināt vazokonstrikciju un samazināt vazodilatāciju.

Jauni dati par Renīna-angiotenzīna sistēmas sastāvdaļām

Lai gan Ang2 ir bioloģiski aktīvākais RAAS produkts, ir pierādījumi, ka arī citiem agiotenzīna 1 un 2 metabolītiem var būt nozīmīga aktivitāte. Angiotenzīns 3 un 4 (Ang 3 un Ang 4) veidojas aminoskābju šķelšanās rezultātā no angiotenzīna 2 N-gala aminopeptidāžu A un N darbības rezultātā. Ang 3 un 4 visbiežāk veidojas audos ar augstu šo enzīmu saturu, piemēram, smadzenēs. un nierēm. Ang 3, heptapeptīds, kas veidojas, atdalot aminoskābi no N-gala, visbiežāk atrodams centrālajā nervu sistēmā, kur Ang III ir svarīga loma asinsspiediena uzturēšanā. Ang IV heksapeptīds ir AngIII tālākas fermentatīvās šķelšanās rezultāts. Tiek pieņemts, ka ang. 2 un 4 darbojas sadarbojoties. Piemērs ir asinsspiediena paaugstināšanās smadzenēs, ko izraisa šo angiotenzīnu iedarbība uz AT1 receptoriem. Turklāt šim Ang 4 hemodinamiskajam efektam ir nepieciešama gan Ang2, gan paša AT1 receptora klātbūtne. Peptīdiem, kas iegūti, šķeļot aminoskābes no C-gala, var būt arī bioloģiskā aktivitāte. Piemēram, Ang-(1-7), angiotenzīna 2 heptapeptīda fragmentu, var izveidot gan no Ang2, gan no Ang1, iedarbojoties vairākām endopeptidāzēm vai iedarbojoties karboksipeptidāzēm (piemēram, ACE homologam, ko sauc par ACE2). uz Ang2. Atšķirībā no AKE, ACE2 nevar piedalīties Ang1 pārvēršanā par Ang2, un tā darbību neinhibē AKE inhibitori (ACEI). Ang-(1-7), kas darbojas caur specifiskiem receptoriem, vispirms tika aprakstīts kā vazodilatators un kā dabisks AKE inhibitors. Tam tiek piedēvētas arī kardioprotektīvas īpašības. ACE2 var arī atdalīt vienu aminoskābi no C-gala, kā rezultātā veidojas Ang-(1-9), peptīds ar nezināmu funkciju.

Angiotenzīna II receptori

Ir aprakstīti vismaz 4 angiotenzīna receptoru apakštipi.

1. Ieviešanā ir iesaistīts pirmais AT1-R tips lielākais skaits noteiktas angiotenzīna fizioloģiskās un patofizioloģiskās funkcijas 2. Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu (vazokonstrikcija, paaugstināts asinsspiediens, paaugstināta sirds kontraktilitāte, asinsvadu un sirds hipertensija), ietekme uz nierēm (Na + reabsorbcija, inhibējoša renīna izdalīšanās), simpātisko nervu sistēmu, virsnieru dziedzeris (aldosterona sintēzes stimulēšana). AT1-R receptors arī mediē angiotenzīna ietekmi uz šūnu augšanu, proliferāciju, iekaisuma reakcijām un oksidatīvo stresu. Šis receptors ir savienots ar G proteīnu un satur septiņas membrānā iestrādātas sekvences. AT1-R ir plaši pārstāvēts daudzos šūnu tipos, uz kuriem attiecas Ang 2.
2. Otrs AT2-R veids ir plaši pārstāvēts smadzeņu un nieru embrionālās attīstības laikā, pēc tam pēcdzemdību attīstības laikā šī receptora daudzums samazinās. Ir pierādījumi, ka, neskatoties uz zems līmenis AT2 receptors var darboties kā mediators vazodilatācijas procesā, kā arī tam piemīt antiproliferatīva un antiapopotiska iedarbība uz asinsvadu gludajiem muskuļiem un kavē kardiomiocītu augšanu. Tiek uzskatīts, ka nierēs AT2 aktivācija ietekmē reabsorbciju proksimālajā vītņotajā kanāliņā un stimulē reakcijas, kas pārvērš prostaglandīnu E2 par prostaglandīnu F2α.2,7. Tomēr dažu šo ar At2 saistīto darbību nozīme joprojām nav izpētīta.
3. Trešā tipa (AT3) receptoru funkcijas nav pilnībā izprotamas.
4. Ceturtais receptoru veids (AT4) ir iesaistīts plazminogēna aktivatora inhibitora izdalīšanā (angiotenzīna 2, kā arī 3 un 4 ietekmē). Tiek uzskatīts, ka Ang 1–7 raksturīgās sekas, tostarp vazodilatācija, natriurēze, samazināta proliferācija un sirds aizsardzība, ir saistītas ar unikāliem receptoriem, kas nesaistās ar Ang 2, piemēram, MAS receptoru.

Jāņem vērā arī tas, ka jaunākie dati liecina par augstas afinitātes virsmas receptoru esamību, kas saistās gan ar renīnu, gan prorenīnu. Tie atrodas smadzeņu, sirds, placentas un nieru audos (poendotēlija gludajos muskuļos un mezangijā). Šādu receptoru iedarbības mērķis ir lokāli palielināt Ang2 veidošanos un izraisīt ārpusšūnu kināzes, piemēram, MAP kināzes, kas ietver ERK1 un ERK2. Šie dati atklāj no Ang2 neatkarīgajiem šūnu augšanas mehānismiem, ko aktivizē renīns un prorenīns.

Ietekme uz citiem izdalījumiem

Kā minēts iepriekš, Ang2, izmantojot AT1 receptorus, stimulē aldosterona ražošanu virsnieru dziedzera glomerulosā. Aldosterons ir vissvarīgākais K+-Na+ līdzsvara regulators, un tādējādi tam ir svarīga loma šķidruma tilpuma kontrolē. Tas palielina nātrija un ūdens reabsorbciju distālās vītņotajās kanāliņos un savākšanas kanālos (kā arī resnajā zarnā un siekalu un sviedru dziedzeros) un tādējādi izraisa kālija un ūdeņraža jonu izdalīšanos. Angiotenzīns 2 kopā ar kālija jonu ekstracelulāro līmeni ir nozīmīgākie aldosterona regulatori, bet Ang2 sintēzi var izraisīt arī AKTH, norepinefrīns, endotelīns, serotonīns, bet inhibēt ANP un NO. Ir arī svarīgi atzīmēt, ka Ang 2 svarīgs faktors virsnieru glomerulozes zonas trofisms, kas bez tās klātbūtnes var atrofēties.

Un tas pārvēršas par prorenīnu, likvidējot 23 aminoskābes. Endoplazmatiskajā retikulā prorenīns tiek glikozilēts un iegūst 3-D struktūru, kas raksturīga aspartāta proteāzēm. Gatavā prorenīna forma sastāv no secības, ieskaitot 43 atlikums, kas pievienots renīnu saturoša N-galam 339-341 atlikums. Tiek pieņemts, ka papildu prorenīna secība (prosegments) ir saistīta ar renīnu, lai novērstu mijiedarbību ar angiotenzinogēnu. Lielākā daļa prorenīna brīvi izdalās sistēmiskajā cirkulācijā eksocitozes ceļā, bet daļa tiek pārveidota par renīnu, iedarbojoties endopeptidāzēm jukstaglomerulāro šūnu sekrēcijas granulās. Renīns, kas veidojas sekrēcijas granulās, pēc tam tiek izdalīts asinsritē, bet šo procesu stingri kontrolē spiediens, angiotenzīns 2, NaCl, izmantojot kalcija jonu intracelulāro koncentrāciju. Tāpēc veseliem cilvēkiem cirkulējošā prorenīna tilpums ir desmit reizes lielāks par aktīvā renīna koncentrāciju plazmā. Tomēr joprojām nav skaidrs, kāpēc neaktīvā prekursora koncentrācija ir tik augsta.

Renīna sekrēcijas kontrole

Aktīvo renīna sekrēciju regulē četri neatkarīgi faktori:

1. Nieru baroreceptoru mehānisms aferentajā arteriolā, kas uztver nieru perfūzijas spiediena izmaiņas.
2. NaCl līmeņa izmaiņas distālajā nefronā. Šo plūsmu mēra kā Cl koncentrācijas izmaiņas nefrona distālās vītņotās kanāliņu makulas densa šūnās apgabalā, kas atrodas blakus nieres korpusam.
3. Stimulācija ar simpātiskajiem nerviem caur beta-1 adrenerģiskajiem receptoriem.
4. Negatīvās atgriezeniskās saites mehānisms, kas realizēts, angiotenzīna 2 tiešā veidā iedarbojoties uz juxtaglomerulārām šūnām.

Renīna sekrēciju aktivizē perfūzijas spiediena vai NaCl līmeņa pazemināšanās un simpātiskās aktivitātes palielināšanās. Renīns tiek sintezēts arī citos audos, tostarp smadzenēs, virsnieru dziedzeros, olnīcās, taukaudos, sirdī un asinsvados.

Renīna sekrēcijas kontrole ir noteicošais faktors RAAS darbībā.

Renīna-angiotenzīna sistēmas darbības mehānisms

Renīns regulē RAAS sākotnējo ātruma ierobežošanas soli, noņemot N-termināla segmentu angiotensinogēns bioloģiski inerta dekapeptīda veidošanai angiotenzīns 1 vai Ang-(1-10). Galvenais angiotenzinogēna avots ir aknas. Ilgstoša angiotensinogēna līmeņa paaugstināšanās asinīs, kas rodas grūtniecības laikā, Kušinga sindroma gadījumā vai ārstēšanas ar glikokortikoīdiem laikā, var izraisīt hipertensiju, lai gan ir pierādījumi, ka hronisku angiotenzīna koncentrācijas palielināšanos plazmā daļēji kompensē renīna sekrēcijas samazināšanās. Neaktīvais dekapeptīds Ang 1 tiek hidrolizēts plaušu kapilāru endotēlija šūnās angiotenzīnu konvertējošais enzīms (AKE), kas atdala C-gala dipeptīdu un tādējādi veidojas Ang 2 oktapeptīds, bioloģiski aktīvs, spēcīgs vazokonstriktors. AKE ir eksopeptidāze, un to galvenokārt izdala plaušu un nieru endotēlija un neiroepitēlija šūnas. AKE enzīmu aktivitāte ir palielināt vazokonstrikciju un samazināt vazodilatāciju.

Jauni dati par renīna-angiotenzīna sistēmas sastāvdaļām

Lai gan Ang2 ir bioloģiski aktīvākais RAAS produkts, ir pierādījumi, ka arī citiem agiotenzīna 1 un 2 metabolītiem var būt nozīmīga aktivitāte. Angiotenzīns 3 un 4 (Ang 3 un Ang 4) veidojas aminoskābju šķelšanās rezultātā no angiotenzīna 2 N-gala aminopeptidāžu A un N darbības rezultātā. Ang 3 un 4 visbiežāk veidojas audos ar augstu šo enzīmu saturu, piemēram, smadzenēs. un nierēm. Ang 3, heptapeptīds, kas veidojas, atdalot aminoskābi no N-gala, visbiežāk atrodams centrālajā nervu sistēmā, kur Ang III ir svarīga loma asinsspiediena uzturēšanā. Ang IV heksapeptīds ir AngIII tālākas fermentatīvās šķelšanās rezultāts. Tiek pieņemts, ka ang. 2 un 4 darbojas sadarbojoties. Piemērs ir asinsspiediena paaugstināšanās smadzenēs, ko izraisa šo angiotenzīnu iedarbība uz AT1 receptoriem. Turklāt šim Ang 4 hemodinamiskajam efektam ir nepieciešama gan Ang2, gan paša AT1 receptora klātbūtne. Peptīdiem, kas iegūti, šķeļot aminoskābes no C-gala, var būt arī bioloģiskā aktivitāte. Piemēram, Ang-(1-7), angiotenzīna 2 heptapeptīda fragmentu, var izveidot gan no Ang2, gan no Ang1, iedarbojoties vairākām endopeptidāzēm vai iedarbojoties karboksipeptidāzēm (piemēram, ACE homologam, ko sauc par ACE2). uz Ang2. Atšķirībā no AKE, ACE2 nevar piedalīties Ang1 pārvēršanā par Ang2, un tā darbību neinhibē AKE inhibitori (ACEI). Ang-(1-7), kas darbojas caur specifiskiem receptoriem, vispirms tika aprakstīts kā vazodilatators un kā dabisks AKE inhibitors. Tam tiek piedēvētas arī kardioprotektīvas īpašības. ACE2 var arī atdalīt vienu aminoskābi no C-gala, kā rezultātā veidojas Ang-(1-9), peptīds ar nezināmu funkciju.

Angiotenzīna II receptori

Ir aprakstīti vismaz 4 angiotenzīna receptoru apakštipi.

1. Pirmais AT1-R veids ir iesaistīts lielākā skaita noteikto angiotenzīna 2 fizioloģisko un patofizioloģisko funkciju īstenošanā. Ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu (vazokonstrikcija, paaugstināts asinsspiediens, paaugstināta sirds kontraktilitāte, asinsvadu un sirds hipertensija), ietekme uz nieres (Na + reabsorbcija, renīna izdalīšanās kavēšana), simpātiskā nervu sistēma, virsnieru dziedzeris (aldosterona sintēzes stimulēšana). AT1-R receptors arī mediē angiotenzīna ietekmi uz šūnu augšanu, proliferāciju, iekaisuma reakcijām un oksidatīvo stresu. Šis receptors ir savienots ar G proteīnu un satur septiņas membrānā iestrādātas sekvences. AT1-R ir plaši pārstāvēts daudzos šūnu tipos, uz kuriem attiecas Ang 2.
2. Otrs AT2-R veids ir plaši pārstāvēts smadzeņu un nieru embrionālās attīstības laikā, pēc tam pēcdzemdību attīstības laikā šī receptora daudzums samazinās. Ir pierādījumi, ka, neskatoties uz zemo ekspresijas līmeni pieauguša cilvēka organismā, AT2 receptors var darboties kā mediators vazodilatācijas procesā, kā arī tam ir antiproliferatīva un antiapopotiska iedarbība asinsvadu gludajos muskuļos un kavē kardiomiocītu augšanu. Tiek uzskatīts, ka nierēs AT2 aktivācija ietekmē reabsorbciju proksimālajā vītņotajā kanāliņā un stimulē reakcijas, kas pārvērš prostaglandīnu E2 par prostaglandīnu F2α.2,7. Tomēr dažu šo ar At2 saistīto darbību nozīme joprojām nav izpētīta.
3. Trešā tipa (AT3) receptoru funkcijas nav pilnībā izprotamas.
4. Ceturtais receptoru veids (AT4) ir iesaistīts plazminogēna aktivatora inhibitora izdalīšanā (angiotenzīna 2, kā arī 3 un 4 ietekmē). Tiek uzskatīts, ka Ang 1–7 raksturīgās sekas, tostarp vazodilatācija, natriurēze, samazināta proliferācija un sirds aizsardzība, ir saistītas ar unikāliem receptoriem, kas nesaistās ar Ang 2, piemēram, MAS receptoru.

Jāņem vērā arī tas, ka jaunākie dati liecina par augstas afinitātes virsmas receptoru esamību, kas saistās gan ar renīnu, gan prorenīnu. Tie atrodas smadzeņu, sirds, placentas un nieru audos (poendotēlija gludajos muskuļos un mezangijā). Šādu receptoru iedarbības mērķis ir lokāli palielināt Ang2 veidošanos un izraisīt ārpusšūnu kināzes, piemēram, MAP kināzes, kas ietver ERK1 un ERK2. Šie dati atklāj no Ang2 neatkarīgajiem šūnu augšanas mehānismiem, ko aktivizē renīns un prorenīns.

Ietekme uz citiem izdalījumiem

Kā minēts iepriekš, Ang2, izmantojot AT1 receptorus, stimulē aldosterona ražošanu virsnieru dziedzera glomerulosā. Aldosterons ir vissvarīgākais K+-Na+ līdzsvara regulators, un tādējādi tam ir svarīga loma šķidruma tilpuma kontrolē. Tas palielina nātrija un ūdens reabsorbciju distālās vītņotajās kanāliņos un savākšanas kanālos (kā arī resnajā zarnā un siekalu un sviedru dziedzeros) un tādējādi izraisa kālija un ūdeņraža jonu izdalīšanos. Angiotenzīns 2 kopā ar kālija jonu ekstracelulāro līmeni ir nozīmīgākie aldosterona regulatori, bet Ang2 sintēzi var izraisīt arī AKTH, norepinefrīns, endotelīns, serotonīns, bet inhibēt ANP un NO. Ir arī svarīgi atzīmēt, ka Ang 2 ir svarīgs virsnieru dziedzeru zonas glomerulozes trofikas faktors, kas bez tā klātbūtnes var atrofēties.

AKE inhibitoru farmakodinamiskā iedarbība ir saistīta ar AKE bloķēšanu, kas pārvērš angiotenzīnu I par angiotenzīnu II asinīs un audos, kas noved pie spiediena un citu ATII neirohumorālo efektu likvidēšanas, kā arī novērš bradikinīna inaktivāciju, kas uzlabo vazodilatējošais efekts.

Lielākā daļa AKE inhibitoru ir priekšzāles (izņemot kaptoprilu, lizinoprilu), kuru darbību veic aktīvie metabolīti. AKE inhibitori atšķiras pēc to afinitātes pret AKE, to ietekmes uz audu RAAS, lipofilitātes un eliminācijas ceļiem.

Galvenā farmakodinamiskā iedarbība ir hemodinamika, kas saistīta ar perifēro artēriju un venozo vazodilatāciju, kurai atšķirībā no citiem vazodilatatoriem nepastāv sirdsdarbības ātruma palielināšanās SAS aktivitātes samazināšanās dēļ. AKE inhibitoru iedarbība uz nierēm ir saistīta ar glomerulāro arteriolu paplašināšanos, pastiprinātu natriurēzi un kālija aizturi, ko izraisa samazināta aldosterona sekrēcija.

AKE inhibitoru hemodinamiskā iedarbība ir to hipotensīvās iedarbības pamatā; pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju - sirds dilatācijas mazināšanā un sirds izsviedes palielināšanā.

AKE inhibitoriem ir organoprotektīva (kardio-, vazo- un nefroprotektīva) iedarbība; labvēlīgi ietekmē ogļhidrātu vielmaiņu (samazina insulīna rezistenci) un lipīdu metabolisms(paaugstina ABL līmeni).

AKE inhibitorus lieto arteriālās hipertensijas, kreisā kambara disfunkcijas un sirds mazspējas ārstēšanai, kā arī lieto akūtu miokarda infarktu, cukura diabētu, nefropātiju un proteīnūriju.

Klasei raksturīgās nevēlamās blakusparādības ir klepus, pirmās devas hipotensija un angioneirotiskā tūska, azotēmija.

Atslēgvārdi: angiotenzīns II, AKE inhibitori, hipotensīvs efekts, organoprotektīvs efekts, kardioprotektīvs efekts, nefroprotektīvs efekts, farmakodinamika, farmakokinētika, blakus efekti, zāļu mijiedarbība.

RENĪNA-ANGIOTENZĪNA DOSTERONA SISTĒMAS UZBŪVE UN FUNKCIJAS

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmai (RAAS) ir svarīga humorāla ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, un tā ir iesaistīta asinsspiediena regulēšanā. RAAS centrālā saite ir angiotenzīns II (AT11) (1. shēma), kam ir spēcīga tieša vazokonstriktora iedarbība galvenokārt uz artērijām un netieša ietekme uz centrālo nervu sistēmu, atbrīvojot kateholamīnus no virsnieru dziedzeriem un izraisot perifēro nervu sistēmas palielināšanos. asinsvadu rezistence, stimulējot aldosterona sekrēciju un izraisot šķidruma aizturi un asins tilpuma palielināšanos. ), stimulē kateholamīnu (norepinefrīna) un citu neirohormonu izdalīšanos no simpātiskajiem galiem. AT11 ietekme uz asinsspiediena līmeni ir saistīta ar tā ietekmi uz asinsvadu tonusu, kā arī ar sirds un asinsvadu strukturālo pārstrukturēšanu un remodelēšanu (6.1. tabula). Jo īpaši ATII ir arī augšanas faktors (vai augšanas modulators) kardiomiocītiem un asinsvadu gludās muskulatūras šūnām.

1. shēma. Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas struktūra

Citu angiotenzīna formu funkcijas. Angiotenzīnam I ir maza nozīme RAAS sistēmā, jo tas ātri tiek pārveidots par ATP, turklāt tā aktivitāte ir 100 reizes mazāka nekā ATP aktivitāte. Angiotenzīns III darbojas līdzīgi kā ATP, taču tā presoriskā aktivitāte ir 4 reizes vājāka nekā ATP. Angiotenzīns 1-7 veidojas angiotenzīna I konversijas rezultātā. Savu funkciju ziņā tas būtiski atšķiras no ATP: neizraisa presējošu efektu, bet, gluži pretēji, izraisa asinsspiediena pazemināšanos. ADH sekrēcijai, prostaglandīnu sintēzes stimulēšanai un natriurēzei.

RAAS ir regulējoša ietekme uz nieru darbību. ATP izraisa spēcīgu aferentās arteriolas spazmu un spiediena samazināšanos glomerulu kapilāros, filtrācijas samazināšanos nefronā. Samazinātas filtrācijas rezultātā nātrija reabsorbcija proksimālā daļa nefrons, kas izraisa nātrija koncentrācijas palielināšanos distālajās kanāliņos un nefrona makulas densa Na-jutīgo receptoru aktivāciju. Pēc kažokādas

Zemu atgriezenisko saiti pavada renīna izdalīšanās kavēšana un glomerulārās filtrācijas ātruma palielināšanās.

RAAS darbība ir saistīta ar aldosteronu un ar atgriezeniskās saites mehānismu. Aldosterons ir vissvarīgākais ekstracelulārā šķidruma tilpuma un kālija homeostāzes regulators. Aldosteronam nav tiešas ietekmes uz renīna un ATP sekrēciju, bet tam var būt netieša ietekme uz nātrija aizturi organismā. ATP un elektrolīti piedalās aldosterona sekrēcijas regulēšanā, un ATP stimulē, un nātrijs un kālijs samazina tā veidošanos.

Elektrolītu homeostāze ir cieši saistīta ar RAAS darbību. Nātrijs un kālijs ne tikai ietekmē renīna aktivitāti, bet arī maina audu jutību pret ATP. Tajā pašā laikā darbības regulējumā

renīnam, nātrijam ir liela nozīme, un aldosterona sekrēcijas regulēšanā kālijam un nātrijam ir tāda pati ietekme.

RAAS fizioloģiskā aktivācija tiek novērota ar nātrija un šķidruma zudumu, ievērojamu asinsspiediena pazemināšanos, ko pavada filtrācijas spiediena pazemināšanās nierēs, paaugstināta simpātiskās nervu sistēmas aktivitāte, kā arī daudzu humorālo līdzekļu ietekmē ( vazopresīns, priekškambaru natriurētiskais hormons, antidiurētiskais hormons).

Visa rinda sirds un asinsvadu slimības var veicināt RAAS patoloģisku stimulāciju, jo īpaši hipertensijas, sastrēguma sirds mazspējas, akūta miokarda infarkta gadījumā.

Tagad ir zināms, ka RAS funkcionē ne tikai plazmā (endokrīnā funkcija), bet arī daudzos audos (smadzenēs, asinsvadu sieniņās, sirdī, nierēs, virsnieru dziedzeros, plaušās). Šīs audu sistēmas var darboties neatkarīgi no plazmas sistēmas šūnu līmenī (parakrīna regulēšana). Tāpēc tiek nošķirta ATII īstermiņa ietekme, ko izraisa tā brīvi cirkulējošā frakcija sistēmiskajā cirkulācijā, un aizkavētā ietekme, ko regulē audu RAS un ietekmē orgānu bojājumu strukturālos un adaptīvos mehānismus (6.2. tabula).

6.2. tabula

Dažādas RAAS frakcijas un to ietekme

Galvenais RAAS enzīms ir angiotenzīnu konvertējošais enzīms (ACE), kas nodrošina ATI pārvēršanu par ATII. Galvenais AKE daudzums atrodas sistēmiskajā cirkulācijā, nodrošinot cirkulējošā ATII veidošanos un īslaicīgu ģeodinamisko efektu. AT pārveidošanu par ATII audos var veikt ne tikai ar AKE, bet arī ar citiem fermentiem.

tami (himāzes, endoperoksīdi, katepsīns G utt.); uzskata, ka tiem ir vadošā loma audu RAS funkcionēšanā un attīstībā ilgstoša iedarbība mērķa orgānu funkcijas un struktūras modelēšana.

AKE ir identisks enzīmam kinināze II, kas iesaistīts bradikinīna noārdīšanā (1. shēma). Bradikinīns ir spēcīgs vazodilatators, kas iesaistīts mikrocirkulācijas un jonu transporta regulēšanā. Bradikinīnam ir ļoti īss periods dzīvību un atrodas asinsritē (audos) zemā koncentrācijā; tāpēc tas iedarbosies kā vietējais hormons (parakrīns). Bradikinīns veicina intracelulārā Ca 2+ palielināšanos, kas ir NO sintetāzes kofaktors, kas piedalās endotēlija relaksējošā faktora (slāpekļa oksīda vai NO) veidošanā. Endotēlija relaksējošais faktors, kas bloķē asinsvadu muskuļu kontrakciju un trombocītu agregāciju, ir arī asinsvadu gludo muskuļu mitozes un proliferācijas inhibitors, kas nodrošina antiaterogēnu efektu. Bradikinīns arī stimulē PGE sintēzi asinsvadu endotēlijā 2 un AĢIN 2 (prostaciklīns) - spēcīgi vazodilatatori un trombocītu antiagreganti.

Tādējādi bradikinīns un visa kinīna sistēma ir pretdarbība RAAS. AKE bloķēšana potenciāli palielina kinīnu līmeni sirds un asinsvadu sieniņu audos, kas nodrošina antiproliferatīvu, antiišēmisku, antiaterogēnu un antitrombocītu iedarbību. Kinīni palīdz palielināt asins plūsmu, diurēzi un natriurēzi, būtiski nemainot glomerulārās filtrācijas ātrumu. PG E 2 un AĢIN 2 ir arī diurētiska un nātrijurētiska iedarbība un palielina nieru asinsriti.

Galvenais RAAS enzīms ir angiotenzīnu konvertējošais enzīms (ACE), tas nodrošina ATI pārvēršanu par ATII, kā arī ir iesaistīts bradikinīna noārdīšanā.

ACE INHIBITORU DARBĪBAS MEHĀNISMS UN FARMAKOLOĢIJA

AKE inhibitoru farmakodinamiskā iedarbība ir saistīta ar AKE bloķēšanu un ATS veidošanās samazināšanos asinīs un audos,

novēršot tā spiedienu un citus neirohumorālos efektus. Tajā pašā laikā saskaņā ar atgriezeniskās saites mehānismu var paaugstināties plazmas renīna un ATI līmenis, kā arī īslaicīgi samazināties aldosterona līmenis. AKE inhibitori novērš bradikinīna iznīcināšanu, kas papildina un pastiprina to vazodilatējošo iedarbību.

Ir daudz dažādu AKE inhibitoru un vairākas svarīgas īpašības, kas atšķir šīs grupas zāles (6.3. tabula):

1) ķīmiskā struktūra (Sff grupas klātbūtne, karboksilgrupa, fosforu saturoša);

2) ārstnieciskā darbība (draugs vai priekšzāles);

3) ietekme uz audu RAAS;

4) farmakokinētiskās īpašības (lipofilitāte).

6.3. tabula

AKE inhibitoru raksturojums

AKE inhibitoru sadalījuma audos raksturs (audu specifiskums) ir atkarīgs no lipofilitātes pakāpes, kas nosaka iekļūšanu dažādos audos, un no AKE inhibitoru saistīšanās stipruma audos. Ir pētīta AKE inhibitoru relatīvā iedarbība (afinitāte). in vitro. Dati par dažādu AKE inhibitoru salīdzinošo iedarbību ir sniegti zemāk:

Kvinaprilāts = Benazeprilāts = Trandaloprilāts = Cilazaprilāts = Ramiprilāts = Perindoprilāts > Lizinoprils > Enalaprilāts > Fosinoprilāts > Kaptoprils.

Saistīšanās ar AKE stiprums nosaka ne tikai AKE inhibitoru darbības stiprumu, bet arī to darbības ilgumu.

AKE inhibitoru farmakodinamiskā iedarbība ir specifiska klasei un ir saistīta ar AKE bloķēšanu un ATP veidošanās samazināšanos asinīs un audos, vienlaikus novēršot tā spiedienu un citus neirohumorālos efektus, kā arī novērš bradikinīna iznīcināšanu, kas veicina ATP veidošanos. vazodilatējošie faktori (PG, NO), papildina vazodilatējošu Efektu.

ACE INHIBITORU FARMAKODINAMIKA

AKE inhibitoru galvenā farmakodinamiskā iedarbība ir hemodinamiska, kas saistīta ar perifēro artēriju un venozo vazodilatāciju un attīstās sarežģītu izmaiņu rezultātā sirds un asinsvadu sistēmas neirohumorālajā regulējumā (RAAS un SAS aktivitātes nomākšana). Saskaņā ar darbības mehānismu tie būtiski atšķiras gan no tiešajiem vazodilatatoriem, gan kalcija antagonistiem, kas iedarbojas tieši uz asinsvadu sieniņu, un no receptoru vazodilatatoriem (α- un β-blokatoriem). Tie samazina perifēro asinsvadu pretestību, palielina sirds izsviedi un neietekmē sirdsdarbības ātrumu, jo tiek novērsta ATP stimulējošā iedarbība uz SAS. AKE inhibitoru hemodinamiskā iedarbība tiek novērota neatkarīgi no renīna aktivitātes asinīs. AKE inhibitoru vazodilatējošā iedarbība izpaužas kā reģionālās asinsrites uzlabošanās smadzeņu, sirds un nieru orgānos un audos. Nieru audos AKE inhibitori paplašina efektīvās (eferentās) glomerulārās arteriolas un samazina intraglomerulāro hipertensiju. Samazinātas aldosterona sekrēcijas rezultātā tie izraisa arī nātrijurēzi un kālija aizturi.

ACE INHIBITORU HEMODINAMISKĀ IETEKME IR TO HIPOTENSĪVĀS IETEKMES PAMATS

Hipotensīvā iedarbība ir saistīta ne tikai ar ATP veidošanās samazināšanos, bet arī ar bradikinīna degradācijas novēršanu, kas pastiprina no endotēlija atkarīgo asinsvadu gludo muskuļu relaksāciju, veidojot vazodilatējošus prostalandīnus un endotēlija relaksācijas faktoru (NO). .

Lielākajai daļai AKE inhibitoru hipotensīvā iedarbība sākas pēc 1-2 stundām, maksimālais efekts attīstās vidēji pēc 2-6 stundām, darbības ilgums sasniedz 24 stundas (izņemot visīsākās darbības inhibitorus - kaptoprilu un enalaprilu, kas ilgst 6-12 stundas) (6.4. tabula). Inhibitoru hemodinamiskās iedarbības sākšanās ātrums tieši ietekmē “pirmās devas” hipotensijas panesamību un smagumu.

6.4. tabula

AKE inhibitoru hipotensīvās iedarbības ilgums

AKE inhibitoru hipotensīvās iedarbības sadalījums laika gaitā ne vienmēr ir precīzi atkarīgs no farmakokinētikas, un ne visām zālēm, pat ilgstošas ​​darbības zālēm, ir raksturīgs augsts T/p indekss (6.5. tabula).

6.5. tabula

AKE inhibitoru T/p attiecība

AKE inhibitori samazina norepinefrīna izdalīšanos un asinsvadu sieniņu reaktivitāti pret vazokonstriktoriem simpātiska aktivizēšana ko lieto pacientiem koronārā slimība sirds akūta miokarda infarkta gadījumā un reperfūzijas aritmiju draudi. Pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, perifērās sistēmiskās pretestības (pēcslodzes) samazināšanās, plaušu asinsvadu pretestība un kapilārais spiediens (priekšslodze) samazina sirds dobumu paplašināšanos, uzlabo diastolisko pildījumu, palielina sirds izsviedi un palielina toleranci pret fiziskā aktivitāte. Turklāt AKE inhibitoru neirohumorālā iedarbība palēnina sirds un asinsvadu remodelāciju.

Bloķējot ATII neirohumorālo iedarbību, AKE inhibitoriem ir izteikta organoprotektīva iedarbība: kardioprotektīvs, vazoprotektīvs un nefroprotektīvs; tie izraisa vairākus labvēlīgus vielmaiņas efektus, uzlabojot ogļhidrātu un lipīdu metabolismu. AKE inhibitoru iespējamā iedarbība ir parādīta tabulā. 6.6.

AKE inhibitoriem piemīt kardioprotektīvs efekts, izraisot LVH regresiju, novēršot miokarda remodelāciju, išēmiskus un reperfūzijas bojājumus. Kardioprotektīvais efekts ir specifisks visu AKE inhibitoru klasei, un tas ir saistīts, no vienas puses, ar AT11 trofiskās ietekmes uz miokardu novēršanu un, no otras puses, ar simpātiskās aktivitātes modulāciju, jo AT11 ir svarīga izlaišanas regulators

6.6. tabula

AKE inhibitoru farmakodinamiskā iedarbība

kateholamīnu, un ATP inhibīcija izraisa samazināšanos simpātiska ietekme uz sirdi un asinsvadiem. AKE inhibitoru kardioprotektīvās iedarbības īstenošanā noteikta vieta pieder kinīniem. Bradikinīns un prostaglandīni, pateicoties to antiišēmiskajai iedarbībai, kapilāru paplašināšanai un palielināšanai

skābekļa piegāde miokardam veicina palielinātu mikrocirkulāciju, metabolisma atjaunošanos un miokarda sūknēšanas funkciju uz LVH regresijas fona un pēcinfarkta periodā.

Ir pierādīta AKE inhibitoru dominējošā loma LVH samazināšanā salīdzinājumā ar citām antihipertensīvo zāļu klasēm, un nav nekādas saistības starp hipotensīvās iedarbības smagumu un LVH regresiju (tie var novērst LVH un miokarda fibrozes attīstību pat tad, ja nav par asinsspiediena pazemināšanos).

AKE inhibitoriem piemīt vazoprotektīvs efekts, atceļot ATII ietekmi uz asinsvadu AT 1 receptoriem, no vienas puses, un, no otras puses, aktivizējot bradikinīna sistēmu, uzlabojot endotēlija funkciju un antiproliferatīvu efektu uz asinsvadu gludajiem muskuļiem.

AKE inhibitoriem piemīt antiaterogēna iedarbība, kuras mehānisms ir antiproliferatīva un pretmigrācijas iedarbība uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām un monocītiem, kolagēna matricas veidošanās samazināšanās, antioksidanta un pretiekaisuma iedarbība. Antiaterogēno efektu papildina AKE inhibitoru endogēnās fibrinolīzes un prettrombocītu iedarbības (trombocītu agregācijas inhibīcija) pastiprināšana; plazmas aterogenitātes samazināšanās (ZBL un triglicerīdu līmeņa pazemināšanās un ABL palielināšanās); tie novērš aterosklerozes aplikuma plīsumu un aterotrombozi. Ramiprila un kvinaprila klīniskajos pētījumos ir pierādītas antiaterogēnas īpašības.

AKE inhibitoriem ir svarīga nefroprotektīva iedarbība, kas novērš slimības progresēšanu nieru mazspēja un samazina proteīnūriju. Nefroprotektīvais efekts ir specifisks klasei un ir raksturīgs visām zālēm. Nieru glomerulu pārsvarā eferento arteriolu paplašināšanās ir saistīta ar intraglomerulārās filtrācijas spiediena, filtrācijas frakcijas un hiperfiltrācijas samazināšanos, kā rezultātā samazinās proteīnūrija (galvenokārt zemas molekulmasas proteīni) pacientiem ar diabētisku un hipertensīvu nefropātiju. Nieru ietekme, pateicoties nieru asinsvadu augstajai jutībai pret AKE inhibitoru vazodilatējošo iedarbību, parādās agrāk nekā perifēro asinsvadu pretestības samazināšanās, un to tikai daļēji ietekmē hipotensīvā iedarbība. AKE inhibitoru antiproteīniskās iedarbības mehānisms ir pretiekaisuma iedarbība uz glomerulāro bazālo membrānu un antiproliferatīvā iedarbība.

uz glomerula mezangiālajām šūnām, kas samazina tā caurlaidību pret vidējas un augstas molekulmasas olbaltumvielām. Turklāt AKE inhibitori novērš ATII trofisko iedarbību, kas, stimulējot mezangiālo šūnu augšanu, to kolagēna un nieru kanāliņu epidermas augšanas faktora ražošanu, paātrina nefrosklerozes attīstību.

Konstatēts, ka AKE inhibitoru lipofilitāte nosaka ietekmi uz audu RAS un, iespējams, organoprotektīvo iedarbību (6.8. tabula).

AKE inhibitoru salīdzinošā farmakokinētika ir parādīta tabulā. 6.9.

Lielākajai daļai AKE inhibitoru (izņemot kaptoprilu un lizinoprilu) raksturīga farmakokinētiskā iezīme ir

6.8. tabula

Galveno AKE inhibitoru aktīvo formu lipofilitātes indekss

Piezīme. Negatīvā vērtība norāda uz hidrofilitāti.

izteikts metabolisms aknās, tostarp presistēmisks, kas izraisa aktīvo metabolītu veidošanos un ko pavada būtiska individuāla mainība. Šī farmakokinētika padara AKE inhibitorus līdzīgus "prodrugiem", kuru farmakoloģiskā darbība pēc iekšķīgas lietošanas ir saistīta ar aktīvo metabolītu veidošanos aknās. Reģistrēts Krievijā parenterāla forma enalaprils ir sintētisks enalaprilāta analogs, ko lieto hipertensijas krīžu mazināšanai.

Maksimālā AKE inhibitoru koncentrācija asins plazmā tiek sasniegta pēc 1-2 stundām un ietekmē hipotensijas attīstības ātrumu. AKE inhibitoriem ir augsta saistīšanās pakāpe ar plazmas olbaltumvielām (70-90%). Pusperiods ir mainīgs: no 3 stundām līdz 24 stundām vai vairāk, lai gan farmakokinētika mazāk ietekmē hemodinamiskās iedarbības ilgumu. Ir trīs brūces fāzes -

tā straujais kritums, kas atspoguļo izplatības stadiju (T 1/2 a); sākotnējā eliminācijas fāze, kas atspoguļo ar audu AKE nesaistītās frakcijas elimināciju (T 1/2 b); gara termināla eliminācijas fāze, kas atspoguļo aktīvo metabolītu disociētās frakcijas izvadīšanu no kompleksa ar AKE, kas var sasniegt 50 stundas (ramiprilam) un nosaka dozēšanas intervālu.

Zāles tālāk metabolizējas, veidojot glikuronīdus (izņemot lizinoprilu un cilazaprilu). Lieliskākais klīniskā nozīme Ir veidi, kā izvadīt AKE inhibitorus:

pārsvarā nieres (vairāk nekā 60%) - lizinoprils, cilazaprils, enalaprils, kvinaprils, perindoprils; žultsceļu (spiraprils, trandolaprils) vai jaukts. Žults izvadīšana ir svarīga alternatīva eliminācijai caur nierēm, īpaši hroniskas nieru mazspējas gadījumā.

INDIKĀCIJAS

Arteriālā hipertensija(6.9. tabula). AKE inhibitoriem ir hipotensīva iedarbība gandrīz visos hipertensijas veidos neatkarīgi no plazmas renīna aktivitātes. Baroreflekss un citi sirds un asinsvadu refleksi nemainās, un nav ortostatiskas hipotensijas. Šī zāļu grupa ir klasificēta kā pirmās rindas zāles hipertensijas ārstēšanā. Monoterapija ir efektīva 50% pacientu ar hipertensiju. Papildus hipotensīvajai iedarbībai AKE inhibitori pacientiem ar hipertensiju samazina kardiovaskulāru komplikāciju risku (iespējams, vairāk nekā citi antihipertensīvie līdzekļi). AKE inhibitori ir izvēles zāles hipertensijas un cukura diabēta kombinācijā, jo ievērojami samazina kardiovaskulāro risku.

Kreisā kambara sistoliskā disfunkcija un hroniska sirds mazspēja. AKE inhibitori jāparaksta visiem pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju neatkarīgi no sirds mazspējas simptomu klātbūtnes. AKE inhibitori novērš un palēnina SSM attīstību, samazina AMI risku un pēkšņa nāve, samazināt nepieciešamību pēc hospitalizācijas. AKE inhibitori samazina kreisā kambara dilatāciju un novērš miokarda remodelāciju, samazina kardiosklerozi. AKE inhibitoru efektivitāte palielinās līdz ar kreisā kambara disfunkcijas smagumu.

Akūts miokarda infarkts. AKE inhibitoru lietošana akūta miokarda infarkta sākuma stadijā samazina pacientu mirstību. AKE inhibitori ir īpaši efektīvi hipertensijas, cukura diabēta un augsta riska pacientu fona apstākļos.

Cukura diabēts un diabētiskā nefropātija. Visi AKE inhibitori palēnina nieru bojājumu progresēšanu I un II tipa cukura diabēta gadījumā neatkarīgi no asinsspiediena līmeņa. AKE inhibitori palēnina hroniskas nieru mazspējas progresēšanu citu nefropātiju gadījumā. Ilgstoša AKE inhibitoru lietošana ir saistīta ar cukura diabēta un sirds un asinsvadu komplikāciju biežuma samazināšanos

6.9. tabula

Indikācijas AKE inhibitoru lietošanai

komplikācijas. AKE inhibitoru lietošana ir saistīta ar mazāku jaunu cukura diabēta gadījumu biežumu nekā citiem antihipertensīviem līdzekļiem (diurētiskiem līdzekļiem, beta blokatoriem, kalcija antagonistiem).

KONTRINDIKĀCIJAS

AKE inhibitori ir kontrindicēti pacientiem ar divpusēju nieru artēriju stenozi vai vienas nieres stenozi, kā arī pēc nieres transplantācijas (nieru mazspējas attīstības risks); pacientiem ar smagu nieru mazspēju; hiperkaliēmija; ar smagu aortas stenozi (ar hemodinamikas traucējumiem); ar angioneirotisko tūsku, arī pēc jebkura AKE inhibitora lietošanas.

AKE inhibitori grūtniecības laikā ir kontrindicēti. AKE inhibitoru lietošana grūtniecības laikā izraisa embriotoksiskus efektus: pirmajā trimestrī ir aprakstītas sirds, asinsvadu, nieru un smadzeņu anomālijas; II un III trimestrī - izraisa augļa hipotensiju, galvaskausa kaulu hipoplāziju, nieru mazspēju, anūriju un pat augļa nāvi, tāpēc AKE inhibitoru lietošana jāpārtrauc tūlīt pēc grūtniecības iestāšanās.

Jāievēro piesardzība, ja autoimūnas slimības, kolagenoze, īpaši sistēmiskā sarkanā vilkēde vai sklerodermija

(palielina neitropēnijas vai agranulocitozes attīstības risku); kaulu smadzeņu nomākums.

Dozēšanas principi. AKE inhibitoru dozēšanai ir savas īpatnības, kas saistītas ar izteiktas hemodinamiskās (hipotensīvās) iedarbības risku, un tā ietver devas titrēšanas metodes izmantošanu - izmantojot mazu sākotnējo zāļu devu, kam seko tās palielināšana ik pēc 2 nedēļām līdz vidējai vērtībai. tiek sasniegta terapeitiskā (mērķa) deva. Ir svarīgi sasniegt mērķa devu gan hipertensijas, gan CHF, gan nefropātijas ārstēšanai, jo tieši šajās devās tiek novērota AKE inhibitoru maksimālā organoprotektīvā iedarbība.

6.10. tabula

AKE inhibitoru dozēšana

ACE INHIBITORU BLAKUSPARĀDĪBAS

AKE inhibitoriem kopējā darbības mehānisma dēļ, kas saistīts ar AKE enzīma neselektīvu bloķēšanu, ir tādas pašas klasei raksturīgās blakusparādības (AE). K klases specifisks

dažas no AKE inhibitoru blakusparādībām ir: 1) visizplatītākās ir hipotensija, klepus, izsitumi, hiperkaliēmija; 2) retāk - angioneirotiskā tūska, hematopoēzes traucējumi, garša un nieru darbības traucējumi (īpaši pacientiem ar divpusēju nieru artēriju stenozi un sastrēguma sirds mazspēju, kas saņem diurētiskos līdzekļus).

"Pirmās devas" hipotensija un ar to saistīta reibonis ir raksturīga visiem AKE inhibitoriem; tie ir hemodinamiskā efekta izpausme (biežums līdz 2%, sirds mazspējas gadījumā - līdz 10%). Īpaši bieži pēc pirmās devas lietošanas gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar augstu renīna aktivitāti plazmā, ar hronisku sirds mazspēju, ar hiponatriēmiju un vienlaicīgu diurētisko līdzekļu lietošanu. Lai samazinātu “pirmās devas” hipotensijas smagumu, ieteicams lēni titrēt zāļu devas.

Klepus - AKE inhibitoru klasei raksturīgs AE; tā rašanās biežums svārstās no 5 līdz 20%, visbiežāk tas nav atkarīgs no zāļu devas un galvenokārt rodas sievietēm. Klepus attīstības mehānisms ir saistīts ar kinīna-kallikreīna sistēmas aktivizēšanos AKE bloķēšanas dēļ. Šajā gadījumā bradikinīns var lokāli uzkrāties bronhu sieniņā un aktivizēt citus pro-iekaisuma peptīdus (piemēram, vielu P, neiropeptīdu Y), kā arī histamīnu, kas ietekmē bronhomotoru un izraisa klepu. AKE inhibitoru atcelšana pilnībā aptur klepu.

Hiperkaliēmija (virs 5,5 mmol/l) ir aldosterona sekrēcijas samazināšanās rezultāts, kas rodas, ja ATP veidošanās ir bloķēta, un to var novērot pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, vienlaikus lietojot kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus un kālija piedevas.

Ādas izsitumi un angioneirotiskā tūska (Kvinkes tūska) ir saistītas ar paaugstinātu bradikinīna līmeni.

Ārstēšanas sākumā ar AKE inhibitoriem var novērot nieru darbības traucējumus (paaugstināts kreatinīna un atlikušā slāpekļa līmenis asins plazmā), un tie ir pārejoši. Pacientiem ar CHF un nieru artēriju stenozi var novērot ievērojamu kreatinīna līmeņa paaugstināšanos plazmā, ko pavada augsta plazmas renīna aktivitāte un eferento arteriolu spazmas; šajos gadījumos ir nepieciešama zāļu atcelšana.

Neikopēnija, trombocitopēnija un agranulocitoze rodas ārkārtīgi reti (mazāk nekā 0,5%).

6.11. tabula

AKE inhibitoru mijiedarbība ar zālēm

ZĀĻU MIJIEDARBĪBA

AKE inhibitoriem nav farmakokinētiskas mijiedarbības; visas zāļu mijiedarbības ar tām ir farmakodinamiskas.

AKE inhibitori mijiedarbojas ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem, kālija piedevām un antihipertensīviem līdzekļiem (6.11. tabula). AKE inhibitoru kombinācija ar diurētiskiem līdzekļiem un citiem antihipertensīviem līdzekļiem var palielināt hipotensīvo efektu, savukārt diurētiskos līdzekļus lieto, lai pastiprinātu AKE inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Lietojot kopā ar nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem (izņemot aspirīnu prettrombocītu devās, kas mazākas par 150 mg/dienā), tas var vājināt AKE inhibitoru hipotensīvo iedarbību šķidruma aiztures un PG sintēzes bloķēšanas dēļ. asinsvadu siena. Kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi un citi K+ saturoši līdzekļi (piemēram, KCl, kālija piedevas) var palielināt hiperkaliēmijas risku. Estrogēnus saturošas zāles var samazināt AKE inhibitoru hipotensīvo iedarbību. Jāievēro piesardzība, vienlaikus lietojot zāles, kurām ir mielosupresīva iedarbība.

6.12. tabula

AKE inhibitoru farmakokinētika

Catad_tema Arteriālā hipertensija - raksti

Catad_tema Aptaukošanās - raksti

Aptaukošanās un arteriālā hipertensija

E. I. Astaškins, M. G. Glezers
Maskava medicīnas akadēmija viņiem. I.M.Sečenova

KOPSAVILKUMS
Pārskatā analizēta aptaukošanās loma arteriālās hipertensijas un sirds un asinsvadu slimību attīstībā, šo attiecību patofizioloģiskie mehānismi un renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dominējošā loma. Tiek apspriesti jautājumi par paaugstināta asinsspiediena farmakoloģisko korekciju pacientiem ar aptaukošanos, izmantojot fiksētu zāļu kombināciju, kas bloķē RAAS un verapamilu. Tiek sniegta analīze par sibutramīna lietošanas efektivitāti un drošību svara zudumam pacientiem ar augstu asinsspiedienu.
Atslēgvārdi: aptaukošanās, arteriālā hipertensija, ārstēšana.

KOPSAVILKUMS
Autori analizēja aptaukošanās lomu arteriālās hipertensijas un sirds un asinsvadu slimību attīstībā, šo attiecību patofizioloģiskos mehānismus un renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dominējošo lomu. Tika pierādīts, ka augsta asinsspiediena farmakoloģiskā korekcija pacientiem ar aptaukošanos ar fiksētu RAAS blokatoru un verapamila kombināciju ir efektīva. Tiek sniegta sibutramīna efektivitātes un drošības analīze svara zaudēšanai pacientiem ar augstu asinsspiedienu.
Atslēgas vārdi: aptaukošanās, arteriālā hipertensija, ārstēšana.

Apskatāmās tēmas aktualitāte ir saistīta ar to, ka visā pasaulē in pēdējie gadi Ir ievērojami pieaudzis to cilvēku skaits, kuriem ir aptaukošanās. Aptaukošanās pašlaik tiek uzskatīta par vienu no galvenajiem faktoriem, kas veicina tādu slimību attīstību, kas ir galvenie pieaugušo mirstības cēloņi. Pirmkārt, runa ir par 2. tipa cukura diabēta attīstību, kā arī sirds un asinsvadu un vēža slimībām. Svara pieaugums par 1 kg palielina sirds un asinsvadu slimību risku par 3,1% un diabēta risku par 4,5-9%.

Ir zināms, ka aptaukošanās gadījumā risks saslimt ar arteriālo hipertensiju, faktors, kas būtiski ietekmē arī sirds un asinsvadu slimību, piemēram, sirdslēkmes un insultu, rašanos, ir trīskāršs salīdzinājumā ar cilvēkiem ar normālu ķermeņa svaru. Kā parādīts INTERSALT pētījumā, uz katriem 4,5 kg svara pieauguma sistoliskais asinsspiediens (BP) palielinās par 4,5 mmHg. Art. .

Aptaukošanās kā riska faktors sievietēm ar arteriālā hipertensija, īpaši vecākā vecumā, rodas biežāk nekā vīriešiem. Viens no iemesliem ir hipoestrogēnisms, kas rodas pēcmenopauzes periodā. Tiek atzīmētas dažas aptaukošanās izplatības pazīmes dažādu veidu arteriālās hipertensijas gadījumā. Tādējādi gados vecākām sievietēm ar izolētu sistolisko hipertensiju aptaukošanās nav tik izplatīta, un nav datu par svara zaudēšanas ietekmi uz šo pacientu kategoriju. Sievietēm ar vēdera aptaukošanos un sistoliski-diastolisko arteriālās hipertensijas formu svara zudums ir svarīgs punkts slimību kontrolē.

Ar aptaukošanos notiek vairākas hemodinamiskas izmaiņas, jo īpaši palielinās cirkulējošo asiņu tilpums, insulta tilpums un sirds izsviede ar relatīvi normālu. asinsvadu pretestība. Tiek uzskatīts, ka augsts asinsspiediens pacientiem ar aptaukošanos galvenokārt ir saistīts ar palielinātu sirds izsviedi ar "neadekvāti normālu" perifēro pretestību.

Šim hemodinamiskajam stāvoklim ir stimulējoša ietekme uz divām antagonistiskām regulēšanas sistēmām, kas kontrolē asins tilpumu un perifērā pretestība- renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma (RAAS) un sirds nātrijurētisko peptīdu sistēma. To disregulācija lielā mērā var izskaidrot lielo sirdsdarbības apjomu pacientiem ar aptaukošanos un hipertensiju. Turklāt šīs sirds un asinsvadu regulējošās sistēmas ir iesaistītas vielmaiņas izmaiņās, kas saistītas ar lieko ķermeņa svaru sirds un asinsvadu slimību gadījumā.

Tātad aptaukošanās gadījumā arteriālās hipertensijas patoģenēzē nozīmīgu lomu spēlē trīs galvenie mehānismi: