Aldosterón u ľudí je hlavným predstaviteľom mineralokortikoidných hormónov odvodených od cholesterolu.

Syntéza

Vykonáva sa v glomerulárnej zóne kôry nadobličiek. Progesterón, ktorý sa tvorí z cholesterolu, podlieha postupnej oxidácii na ceste k aldosterónu. 21-hydroxyláza, 11-hydroxyláza a 18-hydroxyláza. V konečnom dôsledku sa tvorí aldosterón.

Schéma syntézy steroidných hormónov (úplná schéma)

Regulácia syntézy a sekrécie

Aktivovať:

• angiotenzín II uvoľnené počas aktivácie renín-angiotenzínového systému,
• zvýšená koncentrácia draselné ióny v krvi (spojené s depolarizáciou membrány, otvorením vápnikových kanálov a aktiváciou adenylátcyklázy).

Aktivácia renín-angiotenzínového systému

1. Na aktiváciu tohto systému existujú dva východiskové body:

• zníženie tlaku v aferentných arteriolách obličiek, ktorý je určený baroreceptory bunky juxtaglomerulárneho aparátu. Dôvodom môže byť akékoľvek porušenie prietoku krvi obličkami - ateroskleróza. renálnych artériách, zvýšená viskozita krvi, dehydratácia, strata krvi atď.
• zníženie koncentrácie iónov Na + v primárnom moči v distálnych tubuloch obličiek, ktorý je určený osmoreceptormi buniek juxtaglomerulárneho aparátu. Vyskytuje sa v dôsledku diéty bez soli, pri dlhodobom užívaní diuretík.

Sekrécia renínu (základná) je udržiavaná sympatickým nervovým systémom, konštantná a nezávislá od prietoku krvi obličkami.

1. Pri vykonávaní jednej alebo oboch položiek bunky juxtaglomerulárny aparát sa aktivujú a z nich sa enzým vylučuje do krvnej plazmy renin.
2. V plazme je substrát pre renín - proteín frakcie α2-globulínu angiotenzinogén. V dôsledku proteolýzy vzniká dekapeptid tzv angiotenzín I. Ďalej angiotenzín I s účasťou angiotenzín konvertujúci enzým(ACE) sa zmení na angiotenzín II.
3. Hlavnými cieľmi angiotenzínu II sú hladké myocyty. cievy A glomerulárna kôra nadobličky:

• stimulácia krvných ciev spôsobuje ich kŕč a zotavenie krvný tlak.
• vylučované z nadobličiek po stimulácii aldosterón pôsobiace na distálne tubuly obličiek.

Keď sú obličkové tubuly vystavené pôsobeniu aldosterónu, zvyšujú reabsorpciu Na+ ióny po pohyboch sodíka voda. Výsledkom je obnovenie tlaku v obehovom systéme a zvýšenie koncentrácie sodíkových iónov v krvnej plazme a tým aj v primárnom moči, čo znižuje aktivitu RAAS.

Aktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón

Mechanizmus akcie

Cytosolic.

Ciele a efekty

Ovplyvňuje slinné žľazy na distálnych tubuloch a zberných kanáloch obličiek. Posilňuje v obličkách reabsorpcia sodných iónov a strata draslíkových iónov prostredníctvom nasledujúcich účinkov:

• zvyšuje množstvo Na +, K + -ATPázy na bazálnej membráne epitelových buniek,
• stimuluje syntézu mitochondriálnych proteínov a zvyšuje množstvo energie produkovanej v bunke pre činnosť Na+, K+ -ATPázy,
• stimuluje tvorbu sodíkových kanálov na apikálnej membráne renálnych epitelových buniek.

Patológia

hyperfunkcia

Connov syndróm (primárny aldosteronizmus) - vyskytuje sa pri adenómoch glomerulárnej zóny. Je charakterizovaná triádou znakov: hypertenzia, hypernatriémia, alkalóza.

Sekundárne hyperaldosteronizmus - hyperplázia a hyperfunkcia juxtaglomerulárnych buniek a nadmerná sekrécia renínu a angiotenzínu II. Dochádza k zvýšeniu krvného tlaku a vzniku edému.

Systémové komponenty

• Angiotenzín I
• Angiotenzín II
• Prorenin
• Angiotenzín konvertujúci enzým

Zložky systému renín-angiotenzín (renín-angiotenzín aldosterón).

Renín-angiotenzín-aldesterónová kaskáda začína biosyntézou preprorenínu z mRNA renínu v juxtaglomerulárnych bunkách a premieňa sa na prorenín štiepením 23 aminokyselín. V endoplazmatickom retikule prorenín podlieha glykozylácii a získava 3-D štruktúru, ktorá je charakteristická pre aspartátové proteázy. Hotová forma prorenínu pozostáva zo sekvencie vrátane 43 zvyšok pripojený k N-koncu obsahujúcemu renín 339-341 zvyšok. Predpokladá sa, že ďalšia prorenínová sekvencia (prosegment) je spojená s renínom, aby sa zabránilo interakcii s angiotenzinogénom. Väčšina prorenínu sa voľne uvoľňuje do systémového obehu exocytózou, ale časť sa mení na renín pôsobením endopeptidáz v sekrečných granulách juxtaglomerulárnych buniek. Renín, vytvorený v sekrečných granulách, sa následne uvoľňuje do krvného obehu, ale tento proces je prísne kontrolovaný tlakom, Ang 2, NaCl, prostredníctvom intracelulárnych koncentrácií iónov vápnika. preto zdravých ľudí objem cirkulujúceho prorenínu je desaťkrát vyšší ako koncentrácia aktívneho renínu v plazme. Stále však zostáva nejasné, prečo je koncentrácia neaktívneho prekurzora taká vysoká.

Kontrola sekrécie renínu

Aktívna sekrécia renínu je regulovaná štyrmi nezávislými faktormi:

1. renálny baroreceptorový mechanizmus v aferentnej arteriole, ktorý zisťuje zmeny renálneho perfúzneho tlaku.
2. Zmeny hladiny NaCl v distálny nefrón. Tento prietok sa meria ako zmena koncentrácie Cl - buniek macula densa distálneho stočeného tubulu nefrónu v oblasti susediacej s obličkovým telieskom.
3. Stimulácia sympatickými nervami prostredníctvom beta-1 adrenergných receptorov.
4. Mechanizmus negatívnej spätnej väzby realizovaný prostredníctvom priameho pôsobenia angiotenzínu 2 na juxtaglomerulárne bunky. Sekrécia renínu sa aktivuje znížením perfúzneho tlaku alebo hladiny NaCl a zvýšením aktivity sympatiku. Renín sa syntetizuje aj v iných tkanivách, vrátane mozgu, nadobličiek, vaječníkov, tukového tkaniva, srdca a krvných ciev.

Riadenie sekrécie renínu je určujúcim faktorom v aktivite RAAS.

Mechanizmus účinku renín-angiotenzínového systému

Renín reguluje počiatočný krok obmedzujúci rýchlosť RAAS odštiepením N-koncového segmentu angiotenzinogén za vzniku biologicky inertného dekapeptidu angiotenzín 1 alebo Ang-(1-10). Primárnym zdrojom angiotenzinogénu je pečeň. Dlhodobé zvýšenie hladín angiotenzinogénu v krvi, ku ktorému dochádza počas tehotenstva, Cushingov syndróm alebo liečba glukokortikoidmi, môže spôsobiť hypertenziu, hoci existujú dôkazy, že chronické zvýšenie koncentrácie angiotenzínu v plazme je čiastočne kompenzované znížením sekrécie renínu. Neaktívny dekapeptid Ang 1 je hydrolyzovaný angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý odštiepi C-terminálny dipeptid a tak vznikne oktapeptid Ang 2, biologicky aktívny, silný vazokonstriktor. ACE je exopeptidáza a je vylučovaný hlavne pľúcnym a renálnym endotelom, neuroepitelovými bunkami. Enzymatická aktivita ACE má zvýšiť vazokonstrikciu a znížiť vazodilatáciu.

Nové údaje o zložkách systému renín-angiotenzín

Hoci Ang2 je biologicky najaktívnejším produktom RAAS, existujú dôkazy, že aj iné metabolity angiotenzínu 1 a 2 môžu mať významnú aktivitu. Angiotenzín 3 a 4 (Ang 3 a Ang 4) vznikajú štiepením aminokyselín z N-konca angiotenzínu 2 v dôsledku pôsobenia aminopeptidáz A a N. Ang 3 a 4 sa najčastejšie produkujú v tkanivách s vysokým obsahom týchto enzýmov, ako je mozog a obličky. Ang 3, heptapeptid vytvorený štiepením aminokyseliny z N-konca, sa najčastejšie nachádza v centrálnom nervovom systéme, kde Ang III hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní krvného tlaku. Ang IV hexapeptid je výsledkom ďalšieho enzymatického štiepenia AngIII. Ang 2 a 4 majú spolupracovať. Príkladom je zvýšenie cerebrálneho krvného tlaku spôsobené pôsobením týchto angiotenzínov na AT1 receptor. Okrem toho tento hemodynamický účinok Ang 4 vyžaduje prítomnosť Ang2 aj samotného AT1 receptora. Biologickú aktivitu môžu mať aj peptidy získané štiepením aminokyselín z C-konca. Napríklad Ang-(1-7), heptapeptidový fragment angiotenzínu 2, môže byť vytvorený z Ang2 aj Angl pôsobením množstva endopeptidáz alebo pôsobením karboxypeptidáz (napr. homológ ACE nazývaný ACE2) konkrétne na Ang2. Na rozdiel od ACE sa ACE2 nemôže podieľať na premene Angl na Ang2 a jeho aktivita nie je potláčaná inhibítormi ACE (ACEI). Ang-(1-7), ktorý funguje prostredníctvom špecifických receptorov, bol prvýkrát opísaný ako vazodilatátor a ako prirodzený inhibítor ACEI. Pripisujú sa mu aj kardioprotektívne vlastnosti. ACE2 môže tiež odštiepiť jednu aminokyselinu z C-konca, čo vedie k Ang-(1-9), peptidu s neznámymi funkciami.

Receptory angiotenzínu II

Boli opísané aspoň 4 podtypy receptora angiotenzínu.

1. Na implementácii sa podieľa prvý typ AT1-R najväčší počet ustálené fyziologické a patofyziologické funkcie angiotenzínu 2. Účinok na kardiovaskulárny systém (vazokonstrikcia, zvýšený krvný tlak, zvýšená kontraktilita srdca, cievna a srdcová hypertenzia), účinok na obličky (reabsorpcia Na +, inhibícia uvoľňovania renínu), sympatikus, nadoblička (stimulácia syntézy aldosterónu). Receptor AT1-R tiež sprostredkováva účinky angiotenzínu na rast buniek, proliferáciu, zápalové reakcie a oxidačný stres. Tento receptor je spojený s G-proteínom a obsahuje sedem membránovo integrovaných sekvencií. AT1-R je široko prítomný v mnohých typoch cieľových buniek Ang 2.
2. Druhý typ AT2-R je široko zastúpený v období embryonálneho vývoja mozgu, obličiek, potom v období postnatálneho vývoja množstvo tohto receptora klesá. Existujú dôkazy, že napriek nízky level AT2 receptor môže pôsobiť ako mediátor v procese vazodilatácie a má tiež antiproliferatívne a antiapoptotické účinky na hladké svalstvo ciev a inhibuje rast kardiomyocytov. V obličkách sa očakáva, že aktivácia AT2 ovplyvní reabsorpciu v proximálnom stočenom tubule a stimuluje konverziu prostaglandínu E2 na prostaglandín F2α.2,7. Dôležitosť niektorých z týchto činností súvisiacich s At2 však zostáva nepreskúmaná.
3. Funkcie receptorov tretieho typu (AT3) nie sú úplne pochopené.
4. Štvrtý typ receptora (AT4) sa podieľa na uvoľňovaní inhibítora aktivátora plazminogénu (pôsobením angiotenzínu 2, ako aj 3 a 4). Predpokladá sa, že účinky charakteristické pre Ang 1-7, vrátane vazodilatácie, natriurézy, zníženej proliferácie a ochrany srdca, sú sprostredkované jedinečnými receptormi, ktoré sa neviažu na Ang 2, ako sú MAS receptory.

Treba tiež poznamenať, že najnovšie údaje naznačujú existenciu povrchových receptorov s vysokou afinitou, ktoré viažu renín aj prorenín. Nachádzajú sa v tkanivách mozgu, srdca, placenty a obličiek (v hladkej svalovine endotelu a mezangiu). Účinky takýchto receptorov sú zamerané na lokálne zvýšenie produkcie Ang2 a aktiváciu extracelulárnych kináz, ako sú MAP kinázy, ktoré zahŕňajú ERK1 a ERK2. Tieto údaje vrhajú svetlo na Ang2-nezávislé mechanizmy bunkového rastu aktivované renínom a prorenínom.

Vplyv na iné sekréty

Ako už bolo uvedené, Ang2 prostredníctvom AT1 receptorov stimuluje produkciu aldosterónu v glomerulárnej zóne nadobličiek. Aldosterón je najdôležitejším regulátorom rovnováhy K+-Na+, a preto hrá dôležitú úlohu pri kontrole objemu tekutín. Zvyšuje reabsorpciu sodíka a vody v distálnych stočených tubuloch a zberných kanálikoch (ako aj v hrubom čreve a slinných a potných žľazách) a tým spôsobuje vylučovanie iónov draslíka a vodíka. Angiotenzín 2 spolu s extracelulárnou hladinou draselných iónov sú najvýznamnejšími regulátormi aldosterónu, ale syntéza Ang2 môže byť spôsobená aj ACTH, norepinefrínom, endotelínom, serotonínom a inhibovaná ANP a NO. Je tiež dôležité poznamenať, že Ang 2 dôležitým faktorom trofizmus glomerulárnej zóny nadobličiek, ktorý bez jeho prítomnosti môže atrofovať.

A premení sa na prorenín odštiepením 23 aminokyselín. V endoplazmatickom retikule prorenín podlieha glykozylácii a získava 3-D štruktúru, ktorá je charakteristická pre aspartátové proteázy. Hotová forma prorenínu pozostáva zo sekvencie vrátane 43 zvyšok pripojený k N-koncu obsahujúcemu renín 339-341 zvyšok. Predpokladá sa, že ďalšia prorenínová sekvencia (prosegment) je spojená s renínom, aby sa zabránilo interakcii s angiotenzinogénom. Väčšina prorenínu sa voľne uvoľňuje do systémového obehu exocytózou, ale časť sa premieňa na renín pôsobením endopeptidáz v sekrečných granulách juxtaglomerulárnych buniek. Renín, vytvorený v sekrečných granulách, sa následne uvoľňuje do krvného obehu, ale tento proces je prísne kontrolovaný tlakom, angiotenzínom 2, NaCl, prostredníctvom vnútrobunkových koncentrácií iónov vápnika. Preto je u zdravých ľudí objem cirkulujúceho prorenínu desaťkrát vyšší ako koncentrácia aktívneho renínu v plazme. Stále však zostáva nejasné, prečo je koncentrácia neaktívneho prekurzora taká vysoká.

Kontrola sekrécie renínu

Aktívna sekrécia renínu je regulovaná štyrmi nezávislými faktormi:

1. Renálny baroreceptorový mechanizmus v aferentnej arteriole, ktorý sníma zmeny renálneho perfúzneho tlaku.
2. Zmeny hladiny NaCl v distálnom nefrone. Tento prietok sa meria ako zmena koncentrácie Cl - buniek macula densa distálneho stočeného tubulu nefrónu v oblasti susediacej s obličkovým telieskom.
3. Stimulácia sympatickými nervami prostredníctvom beta-1 adrenergných receptorov.
4. Mechanizmus negatívnej spätnej väzby realizovaný prostredníctvom priameho pôsobenia angiotenzínu 2 na juxtaglomerulárne bunky.

Sekrécia renínu sa aktivuje znížením perfúzneho tlaku alebo hladiny NaCl a zvýšením aktivity sympatiku. Renín sa syntetizuje aj v iných tkanivách, vrátane mozgu, nadobličiek, vaječníkov, tukového tkaniva, srdca a krvných ciev.

Riadenie sekrécie renínu je určujúcim faktorom v aktivite RAAS.

Mechanizmus účinku renín-angiotenzínového systému

Renín reguluje počiatočný krok obmedzujúci rýchlosť RAAS odštiepením N-koncového segmentu angiotenzinogén za vzniku biologicky inertného dekapeptidu angiotenzín 1 alebo Ang-(1-10). Primárnym zdrojom angiotenzinogénu je pečeň. Dlhodobé zvýšenie hladín angiotenzinogénu v krvi, ku ktorému dochádza počas tehotenstva, s Itsenko-Cushingovým syndrómom alebo počas liečby glukokortikoidmi, môže spôsobiť hypertenziu, hoci existujú dôkazy, že chronické zvýšenie plazmatickej koncentrácie angiotenzínu je čiastočne kompenzované znížením renínu sekrétu. Neaktívny dekapeptid Ang 1 je hydrolyzovaný v pľúcnych kapilárnych endotelových bunkách angiotenzín konvertujúci enzým (ACE), ktorý odštiepi C-terminálny dipeptid a tak vznikne oktapeptid Ang 2, biologicky aktívny, silný vazokonstriktor. ACE je exopeptidáza a je vylučovaný hlavne pľúcnym a renálnym endotelom, neuroepitelovými bunkami. Enzymatickou aktivitou ACE je zvýšiť vazokonstrikciu a znížiť vazodilatáciu.

Nové údaje o zložkách systému renín-angiotenzín

Hoci Ang2 je biologicky najaktívnejším produktom RAAS, existujú dôkazy, že aj iné metabolity angiotenzínu 1 a 2 môžu mať významnú aktivitu. Angiotenzín 3 a 4 (Ang 3 a Ang 4) vznikajú štiepením aminokyselín z N-konca Angiotenzínu 2 pôsobením aminopeptidáz A a N. Ang 3 a 4 sa najčastejšie tvoria v tkanivách s vysokým obsahom týchto enzýmov, napríklad v mozgu resp. obličky. Ang 3, heptapeptid vytvorený štiepením aminokyseliny z N-konca, sa najčastejšie nachádza v centrálnom nervovom systéme, kde Ang III hrá dôležitú úlohu pri udržiavaní krvného tlaku. Ang IV hexapeptid je výsledkom ďalšieho enzymatického štiepenia AngIII. Ang 2 a 4 majú spolupracovať. Príkladom je zvýšenie cerebrálneho krvného tlaku spôsobené pôsobením týchto angiotenzínov na AT1 receptor. Okrem toho tento hemodynamický účinok Ang 4 vyžaduje prítomnosť Ang2 aj samotného AT1 receptora. Biologickú aktivitu môžu mať aj peptidy získané štiepením aminokyselín z C-konca. Napríklad Ang-(1-7), heptapeptidový fragment angiotenzínu 2, môže byť vytvorený z Ang2 aj Angl pôsobením množstva endopeptidáz alebo pôsobením karboxypeptidáz (napr. homológ ACE nazývaný ACE2) konkrétne na Ang2. Na rozdiel od ACE sa ACE2 nemôže podieľať na premene Angl na Ang2 a jeho aktivita nie je potláčaná inhibítormi ACE (ACEI). Ang-(1-7), ktorý funguje prostredníctvom špecifických receptorov, bol prvýkrát opísaný ako vazodilatátor a ako prirodzený inhibítor ACEI. Pripisujú sa mu aj kardioprotektívne vlastnosti. ACE2 môže tiež odštiepiť jednu aminokyselinu z C-konca, čo vedie k Ang-(1-9), peptidu s neznámymi funkciami.

Receptory angiotenzínu II

Boli opísané aspoň 4 podtypy receptora angiotenzínu.

1. Prvý typ AT1-R sa podieľa na realizácii najväčšieho počtu etablovaných fyziologických a patofyziologických funkcií angiotenzínu 2. Vplyv na kardiovaskulárny systém (vazokonstrikcia, zvýšený krvný tlak, zvýšená kontraktilita srdca, cievna a srdcová hypertenzia), vplyv na kardiovaskulárny systém. obličky (reabsorpcia Na+, inhibícia vylučovania renínu), sympatický nervový systém, nadobličky (stimulácia syntézy aldosterónu). Receptor AT1-R tiež sprostredkováva účinky angiotenzínu na rast buniek, proliferáciu, zápalové reakcie a oxidačný stres. Tento receptor je spojený s G-proteínom a obsahuje sedem membránovo integrovaných sekvencií. AT1-R je široko prítomný v mnohých typoch cieľových buniek Ang 2.
2. Druhý typ AT2-R je široko zastúpený v období embryonálneho vývoja mozgu, obličiek, potom v období postnatálneho vývoja množstvo tohto receptora klesá. Existujú dôkazy, že napriek nízkej úrovni expresie v dospelom tele môže AT2 receptor pôsobiť ako mediátor v procese vazodilatácie a má tiež antiproliferatívne a antiapoptotické účinky na hladké svalstvo ciev a inhibuje rast kardiomyocytov. V obličkách sa predpokladá, že aktivácia AT2 ovplyvňuje reabsorpciu v proximálnom stočenom tubule a stimuluje konverziu prostaglandínu E2 na prostaglandín F2α.2,7. Dôležitosť niektorých z týchto akcií súvisiacich s At2 však zostáva nepreskúmaná.
3. Funkcie receptorov tretieho typu (AT3) nie sú úplne pochopené.
4. Štvrtý typ receptora (AT4) sa podieľa na uvoľňovaní inhibítora aktivátora plazminogénu (pôsobením angiotenzínu 2, ako aj 3 a 4). Predpokladá sa, že účinky charakteristické pre Ang 1-7, vrátane vazodilatácie, natriurézy, zníženej proliferácie a ochrany srdca, sú sprostredkované jedinečnými receptormi, ktoré sa neviažu na Ang 2, ako sú MAS receptory.

Treba tiež poznamenať, že najnovšie údaje naznačujú existenciu povrchových receptorov s vysokou afinitou, ktoré viažu renín aj prorenín. Nachádzajú sa v tkanivách mozgu, srdca, placenty a obličiek (v hladkej svalovine endotelu a mezangiu). Účinky takýchto receptorov sú zamerané na lokálne zvýšenie produkcie Ang2 a aktiváciu extracelulárnych kináz, ako sú MAP kinázy, ktoré zahŕňajú ERK1 a ERK2. Tieto údaje vrhajú svetlo na Ang2-nezávislé mechanizmy bunkového rastu aktivované renínom a prorenínom.

Vplyv na iné sekréty

Ako už bolo uvedené, Ang2 prostredníctvom AT1 receptorov stimuluje produkciu aldosterónu v glomerulárnej zóne nadobličiek. Aldosterón je najdôležitejším regulátorom rovnováhy K+-Na+, a preto hrá dôležitú úlohu pri kontrole objemu tekutín. Zvyšuje reabsorpciu sodíka a vody v distálnych stočených tubuloch a zberných kanálikoch (ako aj v hrubom čreve a slinných a potných žľazách) a tým spôsobuje vylučovanie iónov draslíka a vodíka. Angiotenzín 2 spolu s extracelulárnou hladinou draselných iónov sú najvýznamnejšími regulátormi aldosterónu, ale syntéza Ang2 môže byť spôsobená aj ACTH, norepinefrínom, endotelínom, serotonínom a inhibovaná ANP a NO. Je tiež dôležité poznamenať, že Ang 2 je dôležitým faktorom v trofizme adrenálnej glomerulárnej zóny, ktorá bez jeho prítomnosti môže atrofovať.

Farmakodynamický účinok ACE inhibítorov je spojený s blokovaním ACE, ktoré premieňa angiotenzín I na angiotenzín II v krvi a tkanivách, čo vedie k eliminácii presorických a iných neurohumorálnych účinkov ATII a tiež zabraňuje inaktivácii bradykinínu, čo zvyšuje vazodilatačný účinok.

Väčšina ACE inhibítorov sú proliečivá (okrem kaptoprilu, lizinoprilu), ktorých účinok sa uskutočňuje prostredníctvom aktívnych metabolitov. ACE inhibítory sa líšia svojou afinitou k ACE, ich účinkom na tkanivový RAAS, lipofilitou a eliminačnými cestami.

Hlavný farmakodynamický efekt je hemodynamický, spojený s periférnou arteriálnou a venóznou vazodilatáciou, ktorá na rozdiel od iných vazodilatancií nie je sprevádzaná zvýšením srdcovej frekvencie v dôsledku zníženia aktivity SAS. Renálne účinky ACE inhibítorov sú spojené s dilatáciou glomerulárnych arteriol, zvýšenou natriurézou a retenciou draslíka v dôsledku zníženia sekrécie aldosterónu.

Hemodynamické účinky ACE inhibítorov sú základom ich hypotenzného účinku; u pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním - pri znižovaní dilatácie srdca a zvyšovaní srdcového výdaja.

ACE inhibítory majú organoprotektívny (kardio-, vazo- a nefroprotektívny) účinok; priaznivo ovplyvňujú metabolizmus sacharidov (znižujú inzulínovú rezistenciu) a metabolizmus lipidov(zvýšenie hladiny HDL).

ACE inhibítory sa používajú na liečbu arteriálnej hypertenzie, dysfunkcie ľavej komory a srdcového zlyhania, používajú sa pri akútnom infarkte myokardu, diabetes mellitus, nefropatii a proteinúrii.

Vedľajšie účinky špecifické pre triedu - kašeľ, hypotenzia prvej dávky a angioedém, azotémia.

Kľúčové slová: angiotenzín II, ACE inhibítory, hypotenzný účinok, organoprotektívny účinok, kardioprotektívny účinok, nefroprotektívny účinok, farmakodynamika, farmakokinetika, vedľajšie účinky, liekové interakcie.

ŠTRUKTÚRA A FUNKCIE SYSTÉMU RENIN-ANGIOTENSINALDOSTERÓN

Systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) má dôležitý humorálny účinok na kardiovaskulárny systém a podieľa sa na regulácii krvného tlaku. Centrálnym článkom RAAS je angiotenzín II (AT11) (schéma 1), ktorý má silný priamy vazokonstrikčný účinok hlavne na tepny a sprostredkovaný účinok na centrálny nervový systém, uvoľňovanie katecholamínov z nadobličiek a spôsobuje zvýšenie pri celkovej periférnej vaskulárnej rezistencii, stimuluje sekréciu aldosterónu a vedie k zadržiavaniu tekutín a zvýšeniu BCC ), stimuluje uvoľňovanie katecholamínov (norepinefrín) a iných neurohormónov zo sympatických zakončení. Účinok AT11 na hladinu krvného tlaku je spôsobený účinkom na cievny tonus, ako aj prostredníctvom štrukturálnej reštrukturalizácie a prestavby srdca a krvných ciev (tabuľka 6.1). Najmä ATII je tiež rastový faktor (alebo modulátor rastu) pre kardiomyocyty a bunky hladkého svalstva ciev.

Schéma 1.Štruktúra systému renín-angiotenzín-aldosterón

Funkcie iných foriem angiotenzínu. Angiotenzín I má v systéme RAAS malý význam, pretože sa rýchlo mení na ATP, navyše jeho aktivita je 100-krát menšia ako aktivita ATP. Angiotenzín III pôsobí ako ATP, ale jeho presorická aktivita je 4-krát slabšia ako ATP. Angiotenzín 1-7 vzniká ako dôsledok premeny angiotenzínu I. Funkčne sa od ATP výrazne odlišuje: nespôsobuje presorický efekt, ale naopak vedie k poklesu krvného tlaku v dôsledku sekrécia ADH, stimulácia syntézy prostaglandínov a natriuréza.

RAAS má regulačný účinok na funkciu obličiek. ATP spôsobuje silný spazmus aferentnej arterioly a zníženie tlaku v kapilárach glomerulu, zníženie filtrácie v nefrone. V dôsledku zníženej filtrácie reabsorpcia sodíka v proximálne nefrónu, čo vedie k zvýšeniu koncentrácie sodíka v distálnych tubuloch a aktivácii Na-senzitívnych receptorov v denzovej škvrne v nefróne. Podľa kožušiny-

Podľa spätnej väzby je to sprevádzané inhibíciou uvoľňovania renínu a zvýšením rýchlosti glomerulárnej filtrácie.

Fungovanie RAAS je spojené s aldosterónom a prostredníctvom mechanizmu spätnej väzby. Aldosterón je najdôležitejším regulátorom objemu extracelulárnej tekutiny a homeostázy draslíka. Aldosterón nemá priamy vplyv na sekréciu renínu a ATP, ale nepriamy účinok je možný prostredníctvom zadržiavania sodíka v tele. ATP a elektrolyty sa podieľajú na regulácii sekrécie aldosterónu, pričom ATP stimuluje a sodík a draslík znižujú jeho tvorbu.

Homeostáza elektrolytov úzko súvisí s aktivitou RAAS. Sodík a draslík ovplyvňujú nielen aktivitu renínu, ale menia aj citlivosť tkanív na ATP. Zároveň pri regulácii činnosti

renín hrá veľkú úlohu sodík a pri regulácii sekrécie aldosterónu majú rovnaký vplyv draslík a sodík.

Fyziologická aktivácia RAAS sa pozoruje pri strate sodíka a tekutín, výraznom znížení krvného tlaku, sprevádzanom poklesom filtračného tlaku v obličkách, zvýšením aktivity sympatického nervového systému a tiež pod vplyvom mnohé humorálne látky (vazopresín, atriálny natriuretický hormón, antidiuretický hormón).

Celý rad srdcovo-cievne ochorenia môže prispieť k patologickej stimulácii RAAS, najmä pri hypertenzii, kongestívnom srdcovom zlyhaní, akútnom infarkte myokardu.

Dnes je známe, že RAS funguje nielen v plazme (endokrinná funkcia), ale aj v mnohých tkanivách (mozog, cievna stena, srdce, obličky, nadobličky, pľúca). Tieto tkanivové systémy môžu pracovať nezávisle od plazmy na bunkovej úrovni (parakrinná regulácia). Preto existujú krátkodobé účinky ATII v dôsledku jeho voľne cirkulujúcej frakcie v systémovom obehu a oneskorené účinky, ktoré sú regulované prostredníctvom tkanivového RAS a ovplyvňujú štrukturálne-adaptívne mechanizmy poškodenia orgánov (tabuľka 6.2).

Tabuľka 6.2

Rôzne frakcie RAAS a ich účinky

Kľúčovým enzýmom RAAS je enzým konvertujúci angiotenzín (ACE), ktorý zabezpečuje konverziu ΑTI na ATII. Hlavné množstvo ACE je prítomné v systémovej cirkulácii, čo zabezpečuje tvorbu cirkulujúcich ATII a krátkodobé geodynamické efekty. Premena AT na ATII v tkanivách sa môže uskutočniť nielen pomocou ACE, ale aj pomocou iných enzýmov.

tami (chymázy, endoperoxidy, katepsín G atď.); verí, že hrajú vedúcu úlohu vo fungovaní tkanivového RAS a vývoji trvalé účinky modelovanie funkcie a štruktúry cieľových orgánov.

ACE je identický s enzýmom kinináza II, ktorý sa podieľa na degradácii bradykinínu (schéma 1). Bradykinín je silný vazodilatátor podieľajúci sa na regulácii mikrocirkulácie a transportu iónov. Bradykinín má veľmi krátke obdobieživota a je prítomný v krvnom obehu (v tkanivách) v nízkych koncentráciách; preto prejaví svoje účinky ako lokálny hormón (parakrinný). Bradykinín podporuje zvýšenie intracelulárneho Ca2+, čo je kofaktor pre NO syntetázu zapojenú do tvorby endotelového relaxačného faktora (oxid dusnatý alebo NO). Endotel-relaxačný faktor, ktorý blokuje kontrakciu svalov ciev a agregáciu krvných doštičiek, je tiež inhibítorom mitózy a proliferácie hladkého svalstva ciev, čo poskytuje antiaterogénny účinok. Bradykinín tiež stimuluje syntézu PGE vo vaskulárnom endoteli. 2 a CHZO 2 (prostacyklín) - silné vazodilatátory a antiagregačné činidlá.

Bradykinín a celý kinínový systém sú teda anti-RAAS. Blokovanie ACE potenciálne zvyšuje hladinu kinínov v tkanivách srdca a cievnej steny, čo poskytuje antiproliferatívne, antiischemické, antiaterogénne a protidoštičkové účinky. Kiníny prispievajú k zvýšeniu prietoku krvi, diuréze a natriuréze bez významnej zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie. PG E 2 a CHZO 2 majú tiež diuretické a natriuretické účinky a zvyšujú prietok krvi obličkami.

Kľúčovým enzýmom RAAS je enzým konvertujúci angiotenzín (ACE), ktorý zabezpečuje konverziu ATI na ATII a podieľa sa aj na degradácii bradykinínu.

MECHANIZMUS ÚČINKU A FARMAKOLÓGIA ACE INHIBÍTOROV

Farmakodynamické účinky ACE inhibítorov sú spojené s blokovaním ACE a znížením tvorby ATS v krvi a tkanivách,

eliminácia presorických a iných neurohumorálnych účinkov. Zároveň sa podľa mechanizmu spätnej väzby môže zvýšiť hladina plazmatického renínu a ATI, ako aj prechodný pokles hladiny aldosterónu. ACE inhibítory zabraňujú deštrukcii bradykinínu, čo dopĺňa a zvyšuje ich vazodilatačný účinok.

Existuje mnoho rôznych ACE inhibítorov a niekoľko dôležitých charakteristík, ktoré odlišujú lieky v tejto skupine (tabuľka 6.3):

1) chemická štruktúra (prítomnosť Sff-skupiny, karboxylovej skupiny, obsahujúcej fosfor);

2) drogová aktivita (droga alebo prekurzor);

3) vplyv na tkanivový RAAS;

4) farmakokinetické vlastnosti (lipofilita).

Tabuľka 6.3

Charakterizácia ACE inhibítorov

Povaha distribúcie v tkanivách (tkanivová špecifickosť) ACE inhibítorov závisí od stupňa lipofilnosti, ktorá určuje penetráciu do rôznych tkanív, a od sily väzby na tkanivový ACE. Bola študovaná relatívna sila (afinita) ACE inhibítorov in vitro.Údaje o porovnateľnej účinnosti rôznych ACE inhibítorov sú uvedené nižšie:

Quinaprilát = Benazeprilát = Trandaloprilát = Cilazaprilát = Ramiprilát = Perindoprilát > Lizinopril > Enalaprilát > Fosinoprilát > Kaptopril.

Sila väzby na ACE určuje nielen silu účinku ACE inhibítorov, ale aj dĺžku ich účinku.

Farmakodynamické účinky ACE inhibítorov sú špecifické pre danú triedu a sú spojené s blokovaním ACE a znížením tvorby ATP v krvi a tkanivách pri eliminácii jeho presorických a iných neurohumorálnych účinkov, ako aj s prevenciou deštrukcie bradykinínu, ktorý prispieva k tvorbe vazodilatačných faktorov (PG, NO), dopĺňa vazodilatačný efekt.

FARMAKODYNAMIKA INHIBITOROV ACE

Hlavný farmakodynamický účinok ACE inhibítorov je hemodynamický, spojený s periférnou arteriálnou a venóznou vazodilatáciou a vyvíjajúci sa v dôsledku komplexných zmien v neurohumorálnej regulácii kardiovaskulárneho systému (supresia aktivity RAAS a SAS). Mechanizmom účinku sa zásadne líšia tak od priamych vazodilatátorov a antagonistov vápnika pôsobiacich priamo na cievnu stenu, ako aj od receptorovo pôsobiacich vazodilatátorov (α- a β-blokátorov). Znižujú periférnu vaskulárnu rezistenciu, zvyšujú srdcový výdaj a neovplyvňujú srdcovú frekvenciu vďaka eliminácii stimulačného účinku ATP na SAS. Hemodynamický účinok ACE inhibítorov sa pozoruje bez ohľadu na aktivitu renínu v krvi. Vazodilatačný účinok ACE inhibítorov sa prejavuje zlepšením regionálneho prietoku krvi v orgánoch a tkanivách mozgu, srdca a obličiek. V tkanive obličiek majú ACE inhibítory dilatačný účinok na eferentné (eferentné) arterioly glomerulov a znižujú intraglomerulárnu hypertenziu. Spôsobujú tiež natriurézu a retenciu draslíka v dôsledku zníženia sekrécie aldosterónu.

HEMODYNAMICKÉ ÚČINKY ACE INHIBÍTOROV SÚ ZÁKLADOM ICH HYPOTENZÍVNEHO PÔSOBENIA

Hypotenzívny účinok je spôsobený nielen znížením tvorby ATP, ale aj zamedzením degradácie bradykinínu, ktorý potencuje endotelovo závislú relaxáciu hladkého svalstva ciev, tvorbou vazodilatačných prostaglandínov a endotelového relaxačného faktora (NO ).

U väčšiny ACE inhibítorov nastupuje hypotenzný účinok po 1-2 hodinách, maximálny účinok sa vyvíja v priemere po 2-6 hodinách, trvanie účinku dosahuje 24 hodín (okrem najkratšie pôsobiacich kaptoprilov a enalaprilu, ktorých účinok trvá 6-12 hodín) (tabuľka 6.4). Rýchlosť nástupu hemodynamického účinku inhibítorov priamo ovplyvňuje znášanlivosť a závažnosť hypotenzie „prvej dávky“.

Tabuľka 6.4

Trvanie hypotenzného účinku ACE inhibítorov

Časová distribúcia hypotenzného účinku ACE inhibítorov nie vždy závisí presne od farmakokinetiky a nie všetky lieky, dokonca aj dlhodobo pôsobiace, sa vyznačujú vysokým T/p indexom (tabuľka 6.5).

Tabuľka 6.5

T/p pomer ACE inhibítorov

ACE inhibítory znižujú uvoľňovanie norepinefrínu a reaktivitu cievnej steny na vazokonstriktor sympatická aktivácia ktorý sa používa u pacientov ischemickej choroby srdca pri akútnom infarkte myokardu a hrozbe reperfúznych arytmií. U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním, zníženie periférnej systémovej rezistencie (afterload), pľúcne vaskulárna rezistencia a kapilárny tlak (predpätie) vedie k zníženiu dilatácie dutín srdca, zlepšeniu diastolického plnenia, zvýšeniu srdcového výdaja a zvýšeniu tolerancie k fyzická aktivita. Okrem toho neurohumorálne účinky ACE inhibítorov spomaľujú prestavbu srdca a krvných ciev.

Blokovaním neurohumorálnych účinkov ATII majú ACE inhibítory výrazný organoprotektívny účinok: kardioprotektívny, vazoprotektívny a nefroprotektívny; spôsobujú množstvo priaznivých metabolických účinkov, zlepšujú metabolizmus sacharidov a lipidov. Možné účinky ACE inhibítorov sú uvedené v tabuľke. 6.6.

ACE inhibítory vykazujú kardioprotektívny účinok, spôsobujú regresiu LVH, zabraňujú remodelácii, ischemickému a reperfúznemu poškodeniu myokardu. Kardioprotektívny účinok je špecifický pre všetky ACE inhibítory a je spôsobený na jednej strane elimináciou trofického účinku AT11 na myokard a na druhej strane moduláciou aktivity sympatiku, pretože AT11 je dôležitým regulátorom uvoľňovania

Tabuľka 6.6

Farmakodynamické účinky ACE inhibítorov

katecholamíny a inhibícia ATP vedie k poklesu sympatický vplyv na srdci a cievach. V realizácii kardioprotektívnych účinkov ACE inhibítorov patrí určité miesto kinínom. Bradykinín a prostaglandíny v dôsledku antiischemického účinku, dilatácie kapilár a zvýšenia

dodávka kyslíka do myokardu prispieva k zvýšenej mikrocirkulácii, obnoveniu metabolizmu a čerpacej funkcii myokardu na pozadí regresie LVH a v postinfarktovom období.

Prevládajúca úloha ACE inhibítorov pri znižovaní LVH v porovnaní s inými triedami antihypertenzív bola preukázaná a neexistuje žiadny vzťah medzi závažnosťou hypotenzného účinku a regresiou LVH (môžu zabrániť rozvoju LVH a fibróze myokardu aj pri absencii zníženie krvného tlaku).

ACE inhibítory vykazujú vazoprotektívny účinok, na jednej strane rušia účinky ATII na AT 1 receptory krvných ciev a na druhej strane aktivujú bradykinínový systém, zlepšujú endotelovú funkciu a majú antiproliferatívny účinok na hladké svalstvo ciev.

ACE inhibítory majú antiaterogénny účinok, ktorého mechanizmom sú antiproliferačné a antimigračné účinky na bunky hladkého svalstva ciev a monocyty, zníženie tvorby kolagénovej matrice, antioxidačný a protizápalový účinok. Antiaterogénny účinok je doplnený o potenciáciu endogénnej fibrinolýzy ACE inhibítormi a antiagregačný účinok (inhibícia agregácie trombocytov); zníženie aterogenity plazmy (zníženie LDL a triglyceridov a zvýšenie HDL); zabraňujú prasknutiu aterosklerotického plátu a aterotrombóze. Antiaterogénne vlastnosti v klinických štúdiách sa preukázali pre ramipril, quinapril.

ACE inhibítory majú dôležitý nefroprotektívny účinok, ktorý bráni progresii zlyhanie obličiek a zníženie proteinúrie. Nefroprotektívny účinok je špecifický pre triedu a je charakteristický pre všetky lieky. Dilatácia prevažne eferentných arteriol renálneho glomerulu je sprevádzaná poklesom intraglomerulárneho filtračného tlaku, filtračnej frakcie a hyperfiltrácie, čo vedie k zníženiu proteinúrie (hlavne nízkomolekulárnych proteínov) u pacientov s diabetickou a hypertenznou nefropatiou. Renálne účinky sa v dôsledku vysokej citlivosti obličkových ciev na vazodilatačný účinok ACE inhibítorov objavujú skôr ako pokles periférnej vaskulárnej rezistencie a sú len čiastočne sprostredkované hypotenzným účinkom. Mechanizmus antiproteinurického účinku ACE inhibítorov je založený na protizápalovom účinku na glomerulárnu bazálnu membránu a antiproliferatívnom účinku.

na mezangiálnych bunkách glomerulu, čo znižuje jeho priepustnosť pre proteíny so strednou a vysokou molekulovou hmotnosťou. Okrem toho ACE inhibítory eliminujú trofické účinky ATII, ktorý stimuláciou rastu mezangiálnych buniek, ich produkcie kolagénu a epidermálneho rastového faktora obličkových tubulov urýchľuje rozvoj nefrosklerózy.

Zistilo sa, že lipofilita ACE inhibítorov určuje účinok na tkanivový RAS a prípadne organoprotektívne účinky (tabuľka 6.8).

Porovnávacia farmakokinetika ACE inhibítorov je uvedená v tabuľke. 6.9.

Charakteristickým farmakokinetickým znakom väčšiny ACE inhibítorov (okrem kaptoprilu a lizinoprilu) je

Tabuľka 6.8

Index lipofility aktívnych foriem hlavných ACE inhibítorov

Poznámka. Záporná hodnota znamená hydrofilnosť.

výrazný metabolizmus v pečeni, vrátane presystémového, čo vedie k tvorbe aktívnych metabolitov a je sprevádzané významnou individuálnou variabilitou. Táto farmakokinetika robí ACE inhibítory podobnými "prekurzorom", ktorých farmakologický účinok je po perorálnom podaní spôsobený tvorbou aktívnych metabolitov v pečeni. Registrované v Rusku parenterálnej forme enalapril je syntetický analóg enalaprilátu, ktorý sa používa na zmiernenie hypertenzných kríz.

Maximálna koncentrácia ACE inhibítorov sa dosiahne v krvnej plazme po 1-2 hodinách a ovplyvňuje rýchlosť rozvoja hypotenzie. ACE inhibítory sa vo veľkej miere viažu na plazmatické proteíny (70 – 90 %). Polčas je variabilný: od 3 hodín do 24 hodín alebo viac, hoci farmakokinetika má menší vplyv na trvanie hemodynamického účinku. Existujú tri fázy raného

jej rýchly pokles, odrážajúci štádium distribúcie (T 1/2 a); počiatočná fáza eliminácie odrážajúca elimináciu frakcie, ktorá nie je spojená s tkanivovým ACE (T 1/2 b); dlhá terminálna eliminačná fáza, ktorá odráža elimináciu disociovanej frakcie aktívnych metabolitov z komplexu s ACE, ktorá môže dosiahnuť 50 hodín (pre ramipril) a určuje dávkovací interval.

Lieky sa ďalej metabolizujú na glukuronidy (okrem lizinoprilu a cilazaprilu). Najväčší klinický význam majú cesty na elimináciu ACE inhibítorov:

prevažne obličkové (viac ako 60 %) - lizinopril, cilazapril, enalapril, quinapril, perindopril; žlčové (spirapril, trandolapril) alebo zmiešané. Biliárna exkrécia je dôležitou alternatívou k renálnej eliminácii, najmä v prítomnosti CKD.

INDIKÁCIE

arteriálnej hypertenzie(Tabuľka 6.9). Inhibítory ACE majú hypotenzívny účinok takmer pri všetkých formách hypertenzie, bez ohľadu na aktivitu plazmatického renínu. Baroreflex a ostatné kardiovaskulárne reflexy sa nemenia, nedochádza k ortostatickej hypotenzii. Táto trieda liekov je klasifikovaná ako lieky prvej línie pri liečbe hypertenzie. Monoterapia je účinná u 50 % pacientov s hypertenziou. ACE inhibítory u hypertonikov okrem hypotenzívneho účinku znižujú riziko kardiovaskulárnych príhod (možno viac ako iné antihypertenzíva). ACE inhibítory sú liekmi voľby pri kombinácii hypertenzie a diabetes mellitus z dôvodu výrazného zníženia kardiovaskulárneho rizika.

Systolická dysfunkcia ľavej komory a chronické srdcové zlyhanie. ACE inhibítory sa majú predpisovať všetkým pacientom s dysfunkciou ľavej komory bez ohľadu na prítomnosť príznakov srdcového zlyhania. ACE inhibítory zabraňujú a spomaľujú rozvoj CHF, znižujú riziko AIM a neočakávaná smrť znížiť potrebu hospitalizácie. ACE inhibítory znižujú dilatáciu ľavej komory a zabraňujú remodelácii myokardu, znižujú kardiosklerózu. Účinnosť ACE inhibítorov sa zvyšuje so závažnosťou dysfunkcie ľavej komory.

Akútny infarkt myokardu. Použitie ACE inhibítorov v počiatočných štádiách akútneho infarktu myokardu znižuje mortalitu pacientov. Inhibítory ACE sú obzvlášť účinné na pozadí hypertenzie, diabetes mellitus a vysoko rizikových pacientov.

Diabetes mellitus a diabetická nefropatia. Všetky ACE inhibítory spomaľujú progresiu poškodenia obličiek pri diabetes mellitus I. a II. typu bez ohľadu na hodnoty krvného tlaku. ACE inhibítory spomaľujú progresiu chronického zlyhania obličiek pri iných nefropatiách. Dlhodobé užívanie ACE inhibítorov je sprevádzané poklesom výskytu komplikácií diabetes mellitus a kardiovaskulárnych

Tabuľka 6.9

Indikácie pre ACE inhibítory

komplikácie. Užívanie ACE inhibítorov je sprevádzané nižším výskytom nových prípadov diabetes mellitus v porovnaní s inými antihypertenzívami (diuretiká, β-blokátory, antagonisty vápnika).

KONTRAINDIKÁCIE

ACE inhibítory sú kontraindikované u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou jednej obličky, ako aj po transplantácii obličky (riziko rozvoja zlyhania obličiek); u pacientov so závažným zlyhaním obličiek; hyperkaliémia; s ťažkou stenózou aorty (s poruchou hemodynamiky); s angioedémom, vrátane po použití ktoréhokoľvek z ACE inhibítorov.

ACE inhibítory sú v gravidite kontraindikované. Použitie ACE inhibítorov počas tehotenstva vedie k embryotoxickým účinkom: v prvom trimestri sú opísané malformácie srdca, ciev, obličiek a mozgu; v trimestri II a III - vedie k hypotenzii plodu, hypoplázii kostí lebky, zlyhaniu obličiek, anúrii a dokonca k smrti plodu, takže ACE inhibítory by sa mali zrušiť ihneď po zistení tehotenstva.

Opatrnosť je potrebná, keď autoimunitné ochorenia, kolagenózy, najmä systémový lupus erythematosus alebo sklerodermia

(zvyšuje sa riziko vzniku neutropénie alebo agranulocytózy); depresia kostnej drene.

Zásady dávkovania. Dávkovanie ACE inhibítorov má svoje vlastné charakteristiky spojené s rizikom výrazného hemodynamického (hypotenzného) účinku a zahŕňa použitie metódy titrácie dávky - použitie počiatočnej nízkej dávky lieku, po ktorej nasleduje zvýšenie v intervaloch 2 týždňov kým sa nedosiahne priemerná terapeutická (cieľová) dávka. Je dôležité dosiahnuť cieľovú dávku pri liečbe hypertenzie, CHF a nefropatií, pretože práve pri týchto dávkach sa pozoruje maximálny organoprotektívny účinok ACE inhibítorov.

Tabuľka 6.10

Dávkovanie ACE inhibítorov

VEDĽAJŠIE ÚČINKY ACE INHIBÍTOROV

Inhibítory ACE majú v dôsledku spoločného mechanizmu účinku spojeného s neselektívnym blokovaním enzýmu ACE rovnaké vedľajšie účinky špecifické pre triedu (PE). Špecifické pre triedu K

Kim PE ACE inhibítory zahŕňajú: 1) najčastejšie - hypotenzia, kašeľ, vyrážka, hyperkaliémia; 2) menej časté - angioedém, poruchy krvotvorby, chuti a poruchy funkcie obličiek (najmä u pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií a s kongestívnym srdcovým zlyhaním, ktorí dostávajú diuretiká).

Hypotenzia "prvá dávka" a súvisiace závraty sú spoločné pre všetky ACE inhibítory; sú prejavom hemodynamického účinku (frekvencia do 2%, so srdcovým zlyhaním - do 10%). Zvlášť časté po užití prvej dávky u starších pacientov, u pacientov s vysokou aktivitou plazmatického renínu, s chronickým srdcovým zlyhaním, s hyponatriémiou a súbežným užívaním diuretík. Na zníženie závažnosti hypotenzie „prvej dávky“ sa odporúča pomalá titrácia dávok lieku.

Kašeľ je trieda špecifický PE inhibítorov ACE; frekvencia jeho výskytu sa pohybuje v širokom rozmedzí od 5 do 20 %, častejšie nezávisí od dávky liekov, vyskytuje sa najmä u žien. Mechanizmus rozvoja kašľa je spojený s aktiváciou kinín-kalikreínového systému v dôsledku blokovania ACE. Bradykinín sa zároveň môže lokálne hromadiť v prieduškovej stene a aktivovať ďalšie prozápalové peptidy (napríklad substanciu P, neuropeptid Y), ako aj histamín, ktoré ovplyvňujú bronchomotorickú funkciu a vyvolávajú kašeľ. Zrušenie ACE inhibítorov úplne zastaví kašeľ.

Hyperkaliémia (nad 5,5 mmol / l) je výsledkom zníženia sekrécie aldosterónu, ku ktorému dochádza pri blokovaní tvorby ATP, možno pozorovať u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek pri užívaní diuretík šetriacich draslík, prípravkov draslíka.

Kožná vyrážka a angioedém (Quinckeho edém) sú spojené so zvýšením hladín bradykinínu.

Zhoršenie funkcie obličiek (zvýšený kreatinín a zvyškový dusík v krvnej plazme) možno pozorovať na začiatku liečby ACE inhibítormi, je prechodné. Významné zvýšenie plazmatického kreatinínu možno pozorovať u pacientov s CHF a stenózou renálnej artérie, sprevádzané vysokou aktivitou plazmatického renínu a spazmom eferentných arteriol; v týchto prípadoch je nevyhnutné vysadenie lieku.

Neikopénia, trombocytopénia a agranulocytóza sú extrémne zriedkavé (menej ako 0,5 %).

Tabuľka 6.11

Liekové interakcie inhibítora ACE

DROGOVÉ INTERAKCIE

ACE inhibítory nemajú farmakokinetické interakcie; všetky liekové interakcie s nimi sú farmakodynamické.

ACE inhibítory interagujú s nesteroidnými protizápalovými liekmi, diuretikami, prípravkami draslíka, antihypertenzívami (tabuľka 6.11). Kombinácia ACE inhibítorov s diuretikami a inými antihypertenzívami môže viesť k zvýšeniu hypotenzného účinku, zatiaľ čo diuretiká sa používajú na zosilnenie hypotenzného účinku ACE inhibítorov. V kombinácii s nesteroidnými protizápalovými liekmi (okrem aspirínu v protidoštičkových dávkach nižších ako 150 mg/deň) to môže viesť k oslabeniu hypotenzného účinku ACE inhibítorov v dôsledku zadržiavania tekutín a blokovania syntézy PG v cievnom stena. Draslík šetriace diuretiká a iné látky obsahujúce K+ (napr. KCl, doplnky draslíka) môžu zvýšiť riziko hyperkaliémie. Lieky s obsahom estrogénu môžu znižovať hypotenzný účinok ACE inhibítorov. Opatrnosť je potrebná pri súbežnom podávaní liekov s myelodepresívnymi účinkami.

Tabuľka 6.12

Farmakokinetika ACE inhibítorov

Catad_tema Arteriálna hypertenzia - články

Catad_tema Obezita - články

Obezita a arteriálna hypertenzia

E.I.Astashkin, M.G.Glezer
Moskva lekárska akadémia ich. I. M. Sechenov

SÚHRN
Prehľad analyzuje úlohu obezity pri rozvoji arteriálnej hypertenzie a kardiovaskulárnych ochorení, patofyziologické mechanizmy tohto vzťahu a dominantnú úlohu systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS). Rozoberá sa problematika farmakologickej korekcie vysokého krvného tlaku u obéznych pacientov fixnou kombináciou liekov blokujúcich RAAS a verapamilu. Uvádza sa analýza účinnosti a bezpečnosti použitia sibutramínu na zníženie hmotnosti u pacientov s vysokým krvným tlakom.
Kľúčové slová: obezita, arteriálna hypertenzia, liečba.

ABSTRAKT
Autori analyzovali úlohu obezity pri rozvoji arteriálnej hypertenzie a kardiovaskulárnych ochorení, patofyziologické mechanizmy tohto vzťahu a dominantnú úlohu systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS). Ukázalo sa, že farmakologická korekcia vysokého krvného tlaku u pacientov s obezitou fixnou kombináciou blokátorov RAAS a verapamilu je účinná. Uvádza sa analýza účinnosti a bezpečnosti sibutramínu na zníženie hmotnosti u pacientov s vysokým krvným tlakom.
Kľúčové slová: obezita, arteriálna hypertenzia, liečba.

Relevantnosť uvažovanej témy je daná tým, že na celom svete v posledné roky došlo k výraznému nárastu počtu obéznych ľudí. Obezita sa dnes považuje za jeden z hlavných faktorov podieľajúcich sa na vzniku chorôb, ktoré sú hlavnými príčinami v štruktúre úmrtnosti dospelej populácie. V prvom rade hovoríme o rozvoji diabetes mellitus 2. typu, ako aj o kardiovaskulárnych a onkologických ochoreniach. Zvýšenie hmotnosti o 1 kg zvyšuje riziko kardiovaskulárnych ochorení o 3,1 % a cukrovky o 4,5 – 9 %.

Je známe, že pri obezite je riziko vzniku arteriálnej hypertenzie – faktora, ktorý výrazne ovplyvňuje aj výskyt srdcovo-cievnych ochorení, akými sú infarkt a mŕtvica – trikrát vyššie ako u ľudí s normálnou telesnou hmotnosťou. Ako sa ukázalo v štúdii INTERSALT, na každých 4,5 kg prírastku hmotnosti sa systolický krvný tlak (BP) zvýši o 4,5 mm Hg. čl. .

Obezita ako rizikový faktor u žien s arteriálnej hypertenzie, najmä vo vyššom veku, je častejšia ako u mužov. Jedným z dôvodov je hypoestrogénia, ktorá sa vyskytuje počas postmenopauzálneho obdobia. Zaznamenávajú sa niektoré znaky prevalencie obezity pri rôznych typoch arteriálnej hypertenzie. U starších žien s izolovanou systolickou hypertenziou je teda obezita menej častá a neexistujú žiadne údaje o vplyve úbytku hmotnosti na túto kategóriu pacientov. U žien s abdominálnou obezitou, so systolicko-diastolickými formami arteriálnej hypertenzie dochádza k úbytku hmotnosti dôležitý bod pri kontrole chorôb.

Pri obezite dochádza k množstvu hemodynamických zmien, najmä k zvýšeniu objemu cirkulujúcej krvi, zdvihového objemu a srdcového výdaja pri relatívne normálnom vaskulárna rezistencia. Predpokladá sa, že vysoký krvný tlak u obéznych pacientov je spôsobený najmä zvýšeným srdcovým výdajom s "nedostatočne normálnym" periférnym odporom.

Tento hemodynamický stav stimuluje dva antagonistické regulačné systémy, ktoré riadia objem krvi a periférny odpor- systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) a systém natriuretických peptidov srdca. Ich dysregulácia môže do značnej miery vysvetliť vysoký srdcový výdaj u obéznych hypertonikov. Okrem toho sa tieto kardiovaskulárne regulačné systémy podieľajú na metabolických zmenách spojených s nadmernou telesnou hmotnosťou pri kardiovaskulárnych ochoreniach.

Takže pri obezite v patogenéze arteriálnej hypertenzie hrajú významnú úlohu tri hlavné mechanizmy: