Pre cenovú ponuku: Meredith P.A. Náhrada originálu lieky pre generiká: bioekvivalencia a terapeutická rovnocennosť rôznych solí amlodipínu // RMJ. 2009. Číslo 18. S. 1150

Podľa definície je generikom liek, ktorého predpisovanie účinnej látky nie je chránené patentom a/alebo výhradným právom. Na potvrdenie skutočnosti zameniteľnosti inovatívnej značky a generika je potrebné stanoviť ich bioekvivalenciu. Na farmaceutickom trhu sú generické lieky dosť konkurencieschopné. Ale aj keď sa vezme do úvahy ich bioekvivalencia, tieto látky sa môžu líšiť od tých registrovaných lieky a ich používanie je spojené s množstvom potenciálne významných aspektov. Nasledujúci prehľad poskytuje dôkazy týkajúce sa hypotetických rozdielov medzi generickými a značkovými liekmi a ich dôsledkov pre klinickú prax. Ako príklad uvádzame antagonistu vápnikových kanálov amlodipín, liek na liečbu kardiovaskulárnych ochorení, napríklad hypertenzie a angíny pectoris, ktorý sa používa vo forme dvoch solí: besylát (Norvasc, Istin a Amlor *) a maleát ( nejaký gén -ricky).
Metódy
Prehľadávanie literárnych vedeckých databáz Med-line a EMBASE sa uskutočnilo v auguste 2008 bez obmedzenia dátumu vydania. Parametre vyhľadávania boli fulltextové články na anglický jazyk, ktorý obsahuje kľúčové slová (amlodipín, biologická dostupnosť, stabilita, toxicita, generické lieky, terapeutická ekvivalencia) aj výrazy nezávislé od textu (amlodipín besylát, amlodipín maleát, ekvivalencia, usmernenia, soli). Okrem toho bola analyzovaná aj bibliografia zoznamu literatúry. Výsledky hľadania bioekvivalencie a terapeutickej ekvivalencie sa nepovažovali za základ pre systematické preskúmanie. Nižšie uvedený prehľad však možno stále považovať za systematický, pretože zahŕňa všetky dostupné vedecké údaje o amlodipín maleáte (v rámci daných obmedzení). Informácie pochádzajú aj z popredných európskych a amerických webových stránok venovaných tejto problematike.
Terminológia pojmov
"rovnocennosť" a "podobnosť"
Napriek určitým rozdielom vo formuláciách odborníci z Európskej liekovej agentúry (EMA) a amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) definujú pojmy „farmaceutická alternatíva“ a „farmaceutická ekvivalencia“ podobným spôsobom (tabuľka 1). Generické lieky – alternatívne alebo ekvivalentné – majú rovnaké zloženie účinných látok ako originálny liek. Môžu sa však od neho líšiť tvarom, veľkosťou, farbou, konfiguráciou zárezov (ryhovania) na rovnom povrchu, uvoľňovacím mechanizmom (okamžitým, modifikovaným atď.), pomocnými látkami (farbivá, vonné látky, konzervačné látky, spojivá, plnivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá atď.), podľa spôsobu výroby, dátumu spotreby, typu balenia a s určitými obmedzeniami aj podľa označenia. Povolené sú rôzne kompozície pomocných látok, ktoré majú byť inertné, ale generikum musí mať rovnaký pomer účinných a pomocných zložiek ako originálny liek.
Podľa definície bioekvivalencia znamená absenciu významného rozdielu medzi liečivami v rýchlosti a rozsahu absorpcie (t.j. biologickej dostupnosti), keď sa používajú v rovnakej molárnej dávke (tabuľka 1). Bioekvivalentné lieky sa považujú za „v podstate podobné“, ako to uznáva FDA. Majú „rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie (čo znamená obsah účinných látok aktívne zložky), liekovú formu a sú bioekvivalentné do tej miery, že vedecký výskum nebolo preukázané, že by sa liek na lekársky predpis svojou účinnosťou a bezpečnosťou líšil od pôvodného.“ Paradoxne, usmernenia EALS obsahujú dve interpretácie terapeutickej ekvivalencie (Tabuľka 1): farmaceuticky ekvivalentné lieky sa považujú za terapeuticky ekvivalentné, ak majú preukázanú bioekvivalenciu, ale v prípade farmaceuticky alternatívnych liekov môžu byť potrebné ďalšie (pred)klinické štúdie, ktoré by dovoľte nám hovoriť o ich terapeutickej ekvivalencii.
Všetky tieto pojmy sa odrážajú v zákonných požiadavkách na používanie generických liekov. Ak hovoríme o o farmaceuticky ekvivalentných liekoch, potom sa na ne vzťahuje skrátený postup registrácie nových liekov (ANDA). Pri predkladaní ANDA musí sponzor poskytnúť dôkaz o bioekvivalencii medzi farmaceuticky ekvivalentným generikom a značkovým liekom (obrázok 1), ktoré sú určené ako terapeuticky ekvivalentné. Na rozdiel od aplikácie pre nový liek(NDA), ktorý má vysoké požiadavky na kvalitu, nevyžaduje nevyhnutne predloženie údajov o klinickej bezpečnosti a účinnosti v prípade ANDA (obr. 1).
Hodnotenie a kritériá
bioekvivalencie
Napriek tomu, že v rozdielne krajiny sa používajú rôzne metódy hodnotenie bioekvivalencie, poskytujú usmernenia Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). všeobecné odporúčanie- zahrnúť do krížovej štúdie aspoň 12 klinicky zdravých dospelých dobrovoľníkov vo veku 18-55 rokov s normálnou telesnou hmotnosťou. V praxi sa bioekvivalencia študuje v randomizovaných, skrížených, dvojstupňových štúdiách v skupinách 18-24 klinicky zdravých a relatívne mladých dobrovoľníkov. Typicky sa jedna dávka generického alebo originálneho lieku užíva za štandardných podmienok (berúc do úvahy povahu stravy, množstvo spotrebovanej tekutiny, hladinu fyzická aktivita a čas užívania lieku). Aby sa minimalizovala variabilita medzi subjektmi, vytvárajú sa štandardné vzorky a používajú sa štandardizované protokoly, v dôsledku čoho akékoľvek odchýlky, ktoré presahujú štatisticky prijateľné hranice, možno pripísať rozdielom v predpisoch, a nie individuálnym charakteristikám subjektov. Okrem toho získané údaje naznačujú, že hodnotenie systémového uvoľňovania aktívnej zložky je citlivejšie, keď sa štúdie uskutočňujú s jednou dávkou, a nie s viacerými dávkami. Od súčasného príjmu potravy a perorálneho lieky môže ovplyvniť bioekvivalenciu, odporúča sa (v prípade liekov s dlhodobým účinkom) alebo sa dokonca vyžaduje (v prípade liekových interakcií) vykonať dodatočné testovanie zložiek zahrnutých v štandardizovanom súbore potravín.
Farmakokinetické účinky liečiv sa hodnotia a štatisticky analyzujú pomocou parametrov, ako je plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax). Tieto indikátory umožňujú najpresnejšie určiť rozsah a rýchlosť absorpcie liečiva (t.j. biologickú dostupnosť) a jeho expozíciu, terminálny polčas (t 1/2), rýchlostnú konštantu eliminácie (λ Z) a – za špecifických okolností – rýchlosť vylučovania moču (AC). O bioekvivalencii môžeme hovoriť, ak je 90 % interval spoľahlivosti (CI) AUC a Cmax pre pomer generický/originálny liek medzi 0,80 a 1,25. Keďže údaje sú na porovnanie logaritmizované, vzniká asymetria, ktorá sa nazýva pravidlo -20 %/+25 %. Avšak pre lieky s kritickou dávkou, ktoré majú úzky terapeutický index (t. j. malý rozdiel medzi minimálnou účinnou koncentráciou a minimálnou toxická koncentrácia) - imunosupresíva, antiepileptiká, srdcové glykozidy (digoxín), antikoagulanciá (warfarín) - limity týchto hodnôt sú znížené. Je to spôsobené tým, že aj relatívne malé výkyvy na úrovni systému takých liečivých látok môže vyvolať výraznú zmenu farmakodynamiky, konkrétne ich účinnosti alebo frekvencie výskytu vedľajší účinok. Pre lieky s vysokou intraindividuálnou variabilitou (>30 %) a nízkou toxicitou pri Cmax umožňuje EA (ale nie FDA) rozšíriť 90 % CI pre Cmax na 0,75 až 1,33. Potreba vyhodnotiť tmax na stanovenie bioekvivalencie je určená regulačnými zákonmi. Je to čiastočne kvôli nedostatku jednotných štatistických metód na analýzu tmax - hodnoty, ktorá (na rozdiel od spojitých premenných AUC a Cmax) je diskrétna a závisí od plánu odberu vzoriek špecifikovaného protokolom. Na rozdiel od FDA teda EMA vyžaduje, aby sa tmax určovalo len vtedy, keď existuje klinicky významný náznak rýchleho uvoľňovania/nástupu účinku alebo keď sa objavia dôkazy o nežiaducom účinku.
Nezhoda v otázke
zameniteľnosť
EALS nedáva žiadne jasné odporúčania týkajúce sa vzájomnej zameniteľnosti bioekvivalentných liekov. Podľa FDA v Spojených štátoch asi 20 % generických liekov nie je bioekvivalentných s registrovanými obchodnými názvami, a preto tieto lieky nemožno považovať za vzájomne zameniteľné. Paradoxne však experti FDA poukazujú na to, že neexistuje žiadny zdokumentovaný dôkaz o tom, že konkrétne generikum nemôže nahradiť zodpovedajúci patentovaný originálny liek. Lekári sa tak nemusia obávať, ak pacient odmietne originálny liek a prejde na generický liek (alebo prejde z jedného generického lieku na druhý).
Avšak vzhľadom na rozdiely v terminológii bioekvivalencie a prístupoch k jej hodnoteniu, ako aj v kritériách terapeutickej ekvivalencie (čo vyvoláva otázku terapeutickej účinnosti lieku), sa zdá byť vhodné zvážiť rôzne aspekty zameniteľnosti.
Dôkazy výskumu
bioekvivalenciou
Výsledky štúdií bioekvivalencie zvyčajne používajú zdravotnícke organizácie na vypracovanie predpisov, ale zriedka sa zverejňujú. Tieto údaje sú zvyčajne voľne dostupné na príslušných webových stránkach alebo ich možno získať prostredníctvom zákona o slobodnom prístupe k informáciám (ak ide o údaje z amerického výskumu), ale čiastočne obmedzený prístup stále bráni ich ľahkej analýze a overeniu širokou vedeckou komunitou.
Závery o bioekvivalencii určitých liekov sú založené najmä na výsledkoch relatívne malých štúdií s fixnou dávkou u klinicky zdravých dobrovoľníkov. V dôsledku toho takéto štúdie nedosahujú rovnovážne koncentrácie liečiva. Ale v prípade väčšiny chronické choroby Na dosiahnutie terapeutického účinku je potrebné nielen dosiahnuť takú koncentráciu lieku, ale aj dlhodobo udržiavať. Ak je pacient na udržiavacej liečbe, hladina lieku v jeho krvi je zvyčajne vyššia ako po užití jednej dávky (niekedy aj niekoľkokrát). V štúdiách zahŕňajúcich klinicky zdravých dobrovoľníkov teda získané údaje neodrážajú skutočné situácie pozorované v klinickej praxi. To môže spôsobiť určité ťažkosti, pretože je možné, že počas udržiavacej liečby sa farmakokinetika liečiva zmení vplyvom hypoteticky inertných pomocných látok (excipientov) a nečistôt a/alebo v dôsledku akumulácie aktívnych metabolitov. Okrem toho sa pravdepodobne budú líšiť charakteristiky homogénnej skupiny klinicky zdravých dobrovoľníkov a vzorky pacientov (v druhom prípade starší jedinci s rôznymi komorbiditami, užívajúci rôzne lieky na hypertenziu a/alebo koronárne ochorenie srdce), a preto údaje nemožno extrapolovať. Farmakokinetika lieku sa môže zmeniť aj v dôsledku fyziologické procesy starnutie v dôsledku interakcií so súčasne podávanými liekmi a/alebo v dôsledku prítomnosti sprievodných ochorení. Preto sa účinky lieku u zdravého človeka nedajú porovnávať s účinkami toho istého lieku v každodennej klinickej praxi. Typickými príkladmi sú prokaín hydrochlorid, ktorého stupeň absorpcie u klinicky zdravých jedincov a pacientov s akútny srdcový infarkt myokard je štatisticky významne odlišný a generický verapamil, ktorý je bioekvivalentný s originálnym prípravkom len u mladých a klinicky zdravých ľudí ale nie u starších pacientov.
Ďalej sú kritizované aj hodnoty ekvivalencie v rozsahu od 0,8 do 1,25, pretože teoreticky sa rýchlosť a/alebo rozsah absorpcie porovnávaných liekov môže v skutočnosti líšiť o 20 % (obr. 2). Pre lieky s registrovaným obchodným názvom sú normy oveľa prísnejšie (5 %) a pre lieky s úzkym terapeutickým indexom sú požiadavky zjednodušené. Jemné rozdiely v biologickej dostupnosti sa stávajú dôležitými, keď je liečivo zle rozpustné vo vode, má nelineárnu kinetiku a/alebo modifikovaný profil uvoľňovania.
Zásadnejší problém súvisí aj s tým, že skutočne bioekvivalentné lieky majú na konkrétneho pacienta rovnaký účinok (t. j. sú terapeuticky ekvivalentné). V praxi to však nie je možné určiť, pretože štúdie bioekvivalencie analyzujú priemerné hodnoty pre generiká a originálne produkty, ktoré odrážajú priemernú rovnocennosť z hľadiska biologickej dostupnosti. To však nestačí na posúdenie toho, nakoľko sú lieky vzájomne zameniteľné. Výsledky získané pomocou iných prístupov – populačných alebo individuálnych – možno považovať za spoľahlivejšie: umožňujú posúdiť nielen priemernú bioekvivalenciu, ale aj rovnosť v distribúcii biologickej dostupnosti v rámci subjektov a medzi nimi. Regulačné orgány však použitie alternatívnych prístupov nesankcionujú a ich implementácia je povolená len v osobitných situáciách.
Koncepcie regulačných noriem
"terapeutická ekvivalencia"
Pokiaľ ide o terapeutickú ekvivalenciu, ktorá je stanovená bioekvivalenciou, treba poznamenať, že identita pomocných látok nie je striktne nevyhnutnou podmienkou. Zloženie posledne menovaného však zohráva dôležitú úlohu pri zabezpečovaní stability a udržiavaní vzhľad produkt, a preto rozdiely v obsahu plniva môžu spôsobiť nesúlad terapeutické pôsobenie a profil bezpečnosti/tolerancie. Okrem toho trvanlivosť tabletových foriem liečiv závisí od charakteristík ich výrobného procesu (úroveň lisovacieho tlaku, použitie rotačných alebo iných strojov atď.). Väčšina štúdií bioekvivalencie tieto aspekty pravdepodobne nezohľadňuje.
Je dobre známe, že z hľadiska výsledkov liečby nie sú všetky lieky rovnakej terapeutickej triedy zameniteľné, čo môže byť spôsobené množstvom faktorov. Výnimkou v tomto prípade nie sú ani generické a originálne produkty. Všetky antihypertenzíva sú teda registrované na základe toho, že znižujú arteriálny tlak(PEKLO). Pri znížení krvného tlaku o konkrétnu hodnotu sa očakáva, že tieto lieky budú mať podobný účinok na fixné koncové body, čím sa zníži riziko (ne)fatálnej mozgovej príhody, IM alebo srdcového zlyhania. Ale ak generikum obsahuje napríklad inú soľ účinnej látky, potom tento predpoklad nemusí byť správny. Preto na stanovenie vzájomnej zameniteľnosti liečivých látok je vhodnejšie ich priame porovnanie počas dlhého časového obdobia, pričom sa za primárny koncový bod považuje frekvencia výskytu určitých klinických príhod. Aj keď to neplatí pre všetky generiká, je potrebné zdôrazniť, že je oveľa pravdepodobnejšie, že budú mať prospech z regulačných usmernení pre biologicky podobné lieky (t. j. biologických, generických a biotechnologicky odvodených liekov) ako zo súčasných usmernení. Podľa usmernení EALS pre tieto látky sa musia pred registráciou na farmaceutickom trhu vykonať (pred)klinické skúšky.
Soľ aktívnej zložky
ako kľúčový faktor
Alternatívne soli patentovaných liekov považuje EMA a FDA za nové chemické entity. A napriek tomu je postup registrácie takýchto liekov výrazne zjednodušený vďaka predchádzajúcim (klinickým) skúsenostiam s používaním iných solí. Ak sa spoľahlivo preukáže, že farmakokinetika, farmakodynamika a/alebo toxicita účinnej látky lieku obsahujúceho iný typ soli sa nemení (a tieto faktory môžu ovplyvniť účinnosť a/alebo bezpečnosť lieku), potom skratka 505b postup podávania žiadostí (2), alebo hybridná NDA.
Približne polovicu účinných zložiek liečiv na terapeutické použitie tvoria soli (skôr ako voľné kyseliny alebo zásady). Syntéza alternatívnych typov solí liečiv je metóda optimalizácie ich fyzikálno-chemických vlastností – ako je rozpustnosť, hygroskopickosť, (termo)stabilita, rozpustnosť, tekutosť, mechanizmus degradácie – bez zmeny štruktúry. Ale tieto rovnaké vlastnosti určujú, do akej miery sa liek zadržiava v tele, a preto ho forma soli môže ovplyvniť biologické vlastnosti(t.j. farmakokinetika a farmakodynamika), klinická účinnosť. V súčasnosti neexistujú spoľahlivé metódy, ktoré by nám umožnili presne predpovedať, ako zmena typu soli ovplyvní stav účinnej látky.
Aby bolo možné predložiť ANDA s informáciami o bioekvivalencii a získať oficiálnu registráciu na farmaceutickom trhu pred vypršaním patentu pôvodného produktu, farmaceutické spoločnosti často používajú pri výrobe generických liekov iné typy solí. Takéto generiká by sa nemali automaticky považovať za farmaceutický ekvivalent pôvodného lieku, skôr by sa mali považovať za farmaceutickú alternatívu, t. chemický derivát účinnej látky. Z toho logicky vyplýva, že terapeutickú ekvivalenciu takýchto generík nemožno posudzovať len na základe údajov o bioekvivalencii a na ich plošné zavedenie do praxe sú potrebné dodatočné predklinické a klinické skúšky.
Vplyv na absorpciu
znášanlivosť a bezpečnosť
Ďalším faktorom, ktorý ovplyvňuje biologickú dostupnosť liečiva v dôsledku zmeny jeho rozpustnosti, je polymorfizmus pevný. Je definovaná ako schopnosť látky udržiavať striktne usporiadanú konformáciu a/alebo molekulárne usporiadanie, keď je v kryštalickom stave.
Soli sa líšia svojou rozpustnosťou vo vode a rýchlosťou rozpúšťania. Tieto charakteristiky určujú stupeň absorpcie liečiva in vivo, a tým aj jeho farmakokinetiku a biologické vlastnosti. To opäť dokazuje potrebu uskutočniť štúdie bioekvivalencie, hoci otázky znášanlivosti a bezpečnosti liekov sa v nich nie vždy zohľadňujú. Napríklad konjugované katióny alebo anióny činidiel tvoriacich soľ môžu reagovať so soľami, čím spôsobujú toxický účinok. Tieto údaje boli získané z predklinických štúdií pravadolín maleátu, ktorého nefrotoxicita bola preukázaná ako spôsobená tvorbou kyseliny maleínovej. Zmena druhu soli môže mať ďalšie nepredvídateľné následky. Narušenie gastrointestinálneho traktu v dôsledku použitia určitých solí al-pre-nololu, zistené u experimentálnych zvierat v pažerákovom teste, je teda spojené so zvýšením jeho rozpustnosti. Nakoniec môžu byť tiež porušené liekové interakcie: Zistilo sa, že anestetická látka propoxyfén hydrochlorid destabilizuje kyselinu acetylsalicylovú.
Vplyv na stabilitu
a optimálne písanie
Hygroskopickosť a hydrofóbnosť soli čiastočne určuje stabilitu účinnej látky liečiva, najmä ak sa ľahko hydrolyzuje. V prípade nízkej teploty topenia soli dochádza k plastickej deformácii liečiva, po ktorej nasleduje tvrdnutie alebo agregácia účinnej látky. Výsledkom je, že dávkovanie liečiva prestáva byť univerzálne a ďalšie vlastnosti tuhej dávkovej formy sa zhoršujú, čo negatívne ovplyvňuje proces priemyselná produkcia.
Biologicky aktívne nečistoty
Chemické nečistoty, ktoré sa objavujú počas syntézy konkrétneho lieku alebo v dôsledku jeho nestability, môžu počas jeho používania vyvolať toxické javy. Obsah nečistôt by preto nemal prekročiť prípustné normy predpísané v regulačných dokumentoch Medzinárodnej konferencie o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu liekov používaných u ľudí.
Nestabilitu liečiva v dôsledku zmien vo forme soli možno demonštrovať na príklade amlodipín maleátu (obr. 3). Na rozdiel od besylátu (obr. 3), maleát podlieha degradácii, čo má za následok tvorbu chemických nečistôt. Jednou z takýchto reakcií je pridanie primárnej amínovej skupiny amlodipínu k nenasýtenej kyseline maleínovej. Toto nepriaznivá reakcia sa vyskytuje tak v štádiu syntézy soli účinnej látky liečiva, ako aj počas procesu výroby a skladovania hotové výrobky. Pri štúdiu stability experimentálnych farmakologických receptov sa zistilo, že obsah nečistôt môže dosiahnuť 2%. Nie je jasné, či to má nejaký klinický význam, ale je isté, že biologická aktivita týchto nečistôt nezodpovedá charakteristikám amlodipínu. Výsledky ligandovej a enzymatickej analýzy purifikovaných (>99 %) degradačných produktov (100 nM) ukazujú veľký rozsah nimi sprostredkované molekulárne a tkanivové účinky, vrátane zhoršenia kontraktility izolovaného srdcového svalu.
Ďalej, pri vykonávaní vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa v zložení amlodipín maleátu detegovalo 6 typov nečistôt v množstvách od 0,43 do 1,42 %. V tabletách maleátu amlodipínu (ale nie besylátu) boli identifikované dva hlavné produkty degradácie, čo opäť potvrdzuje hypotézu odlišného profilu stability týchto liečivých zlúčenín. Inherentná nestabilita maleátu amlodipínu, ktorá spôsobuje výskyt nečistôt (t.j. biologicky aktívnych degradačných produktov) v hotovej dávkovej forme, nám teda neumožňuje hovoriť o ekvivalencii maleínových a besylátových solí amlodipínu.
Nečistoty a produkty degradácie v dôsledku zmien vo forme soli aktívnej zložky môžu mať potenciálne genotoxický účinok. Nedávno výbor na lekárske lieky Pre klinické použitie EALS vydala samostatné usmernenie o genotoxických nečistotách. Predstavuje všeobecná schéma A praktické odporúčania ako neutralizovať účinok genotoxických nečistôt, ktoré sú obsiahnuté v liekoch syntetizovaných na báze nových účinných látok. V USA, Kanade a Japonsku takéto usmernenia neexistujú a riešenia tohto problému ešte neboli nájdené.
Amlodipín besylát a amlodipín maleát: stručné informácie
Klinické údaje o amlodipíniumbesiláte
Mechanizmus účinku amlodipínu, antagonistu vápnika dihydropyridínu, spočíva v relaxácii buniek hladkého svalstva cievna stena a zníženie periférnych cievna rezistenciačo vedie k zníženiu systémového krvného tlaku. Vzhľadom na schopnosť spôsobiť dilatáciu periférnych a koronárne cievy zastavuje záchvat angíny pectoris, ktorý je tiež čiastočne spôsobený znížením potreby kyslíka myokardom a poklesom tonusu koronárnych ciev (t. j. uvoľnením ich kŕčov). To všetko spolu prispieva k zotaveniu koronárny prietok krvi.
V roku 1992 spoločnosť Pfizer uvoľnila amlodipín besylát vo forme tabliet na dávkovanie raz denne (dávka 2,5 – 5 – 10 mg) a registrovala ho pod obchodné názvy Norvasc (USA a väčšina európskych krajín), Eastin (Veľká Británia, Írsko) a Amlor (Belgicko, Francúzsko). Indikácie na predpisovanie amlodipínu sú: arteriálnej hypertenzie chronická stabilná angína a vazospastická angína (Prinzmetal alebo variant).
Klinický profil amlodipínu sa aktívne študoval vo fáze jeho vývoja aj po registrácii. Osobitná pozornosť mu bolo dané farmakologické vlastnosti ako aj dlhodobú bezpečnosť a účinnosť (s analýzou pevných cieľových hodnôt). Takmer všetky údaje o bezpečnosti a účinnosti amlodipínu sa týkajú jeho bezylátovej soli. Výsledky nedávno dokončenej metaanalýzy naznačujú, že ako prostriedok prevencie mŕtvice, ako jeden z srdcovo-cievne ochorenia amlodipíniumbesilát je účinnejší ako iné antihypertenzíva a placebo (pomer rizika 0,81 pri p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipín besylát a amlodipín maleát
Vo väčšine európskych krajín patent na amlodipín vypršal v roku 2004, v USA bol predĺžený až do roku 2007. Okrem pôvodnej značky, ktorá je chránená patentom, sa v mnohých krajinách Európy (Nemecko, Švédsko, UK atď.) V Kórei a Južnej Afrike sa objavili aj generické lieky obsahujúce amlodipín maleát ako aktívnu zložku. Od roku 2007 sú celosvetovo dostupné generické verzie amlodipín-besylátu.
Soľ kyseliny maleínovej sa pôvodne používala pri výrobe amlodipínu, ale neskôr sa od nej upustilo z mnohých dôvodov, vrátane prirodzenej nestability liečivej substancie a problémov s tvorbou tabliet. Je potrebné vziať do úvahy aj informácie o nefrotoxickom účinku kyseliny maleínovej u hlodavcov. Následne bola prítomnosť toxických účinkov kyseliny maleínovej aj pravadolínmaleátu potvrdená v ďalších štúdiách (pozri vyššie). Pochybnosti o bezpečnosti komerčného predpisovania amlodipín maleátu u ľudí teda nie sú neopodstatnené, čo si vynútilo vykonanie množstva klinických skúšok pred jeho rozšírením v praxi.
Len niekoľko štúdií porovnávalo bioekvivalenciu amlodipín maleátu a iba jedna publikovala výsledky. K dispozícii sú voľne dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti amlodipín maleátu pri esenciálnej hypertenzii, ale nie pri stabilnej angíne.
Otvorená, randomizovaná, dvojstupňová skrížená štúdia v skupine 24 klinicky zdravých dobrovoľníkov (vo veku 24 – 45 rokov) skúmala, či jedna dávka amlodipín maleátu (Omicron Pharma) je bioekvivalentná s Norvasc/amlodipín besylátom (Pfizer). Keďže medzi týmito látkami nebol štatisticky významný rozdiel, pokiaľ ide o AUC a Cmax, a limity CI pre amlodipín maleát (tabuľka 2) boli v rámci limitov povolených EALS (pre Cmax 0,75-1,33), dospelo sa k záveru o ich bioekvivalencii . Je zrejmé, že v klinickej praxi sú obe soli zameniteľné, pretože kinetiku maleátu amlodipínu v krvnej plazme určujú iba vlastnosti samotnej molekuly. V Spojených štátoch sa však tieto liekové formy nebudú považovať za vzájomne zameniteľné, pretože požiadavky na lieky s vysokou variabilitou sú tu prísnejšie.
Vzhľadom na skutočnosť, že rovnovážna koncentrácia amlodipínu v krvi by mala byť oveľa vyššia a hypertenzia sa pravdepodobnejšie rozvinie v starobe (u takýchto ľudí sa ukázalo, že farmakokinetika amlodipínu sa mení), existuje silný argument pre potrebu na posúdenie bioekvivalencie v štúdiách zahŕňajúcich starších pacientov predpisovaním liekov vo viacerých dávkach.
Účinnosť a bezpečnosť amlodipín besilátu a amlodipín maleátu sa analyzovala v dvoch multicentrických randomizovaných kontrolovaných štúdiách. Prvá sa uskutočnila počas 8 týždňov v Južnej Kórei (n=118), jej účelom bola porovnávacia štúdia Norvascu (Pfizer) a amlodipín maleátu (výrobca neznámy). Druhá štúdia začala ako dvojito zaslepená (3 mesiace) a potom pokračovala ako otvorená štúdia (6 mesiacov); Poľskí vedci hodnotili Norvasc (Pfizer) a Tenox (Krka, Slovinsko) v skupine 250 ľudí. Obe štúdie zahŕňali pacientov s arteriálnou hypertenziou v štádiu 2-3. Spočiatku, počas dvoch týždňov, boli lieky, ktoré predtým užívali subjekty, prerušené a potom bol predpísaný amlodipínbesylát alebo amlodipínmaleát v dávke 5-10 mg 1-krát denne. Podľa výsledkov kórejskej štúdie podľa vopred určeného kritéria (zmena diastolického krvného tlaku o 4 mm Hg) účinnosť amlodipín maleátu neprevyšovala účinnosť amlodipín besylátu (obr. 4). Výber tejto hodnoty bol však svojvoľný a nepodporovaný jasne stanovenými regulačnými normami a dostupné epidemiologické údaje naznačujú, že takéto výkyvy diastolického krvného tlaku môžu ovplyvniť kardiovaskulárne výsledky: ak sú výsledky 61 kohortových štúdií a 147 randomizovaných štúdií meta- pri analýze sa ukazuje, že zmena diastolického krvného tlaku o 4 mm Hg. spôsobuje rozdiel vo výskyte ischemickej choroby srdca o 20 % a mŕtvice o 29 %. Okrem toho, počas liečby amlodipíniumbesilátom bol o niečo väčší počet pacientov schopný kontrolovať krvný tlak v porovnaní s použitím amlodipínmaleátu (92 a 86 %). O porovnateľnej účinnosti oboch liekov ako antihypertenzív bolo možné hovoriť po 3 mesiacoch, počas ktorých sa štúdia uskutočnila v Poľsku (obr. 4A). Hoci za posledných 6 mesiacov došlo k štatisticky významnému zvýšeniu krvného tlaku o 0,9 mm Hg. v skupine dostávajúcej amlodipín maleát (str<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Neexistencia štatisticky významného rozdielu vo výsledkoch oboch štúdií umožnila ich autorom dospieť k záveru, že amlodipín maleát možno považovať za alternatívu k amlodipín besylátu. Netreba však unáhlene zovšeobecňovať a tvrdiť, že tieto lieky sú vzájomne zameniteľné, pretože tieto štúdie jasne nedefinujú kritériá zaradenia a vylúčenia, veľkosť vzorky je obmedzená a neexistujú žiadne dlhodobé výsledky (> 3 mesiace). Aby sme mohli hovoriť o terapeutickej ekvivalencii liekov z hľadiska ich antihypertenzívneho účinku, sú potrebné štúdie na kohortách najmenej 600 ľudí trvajúcich najmenej 6 mesiacov. Kľúčovým cieľom liečby antihypertenzívami je ovplyvnenie fixných cieľových ukazovateľov (t. j. zníženie výskytu cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu), takže najlepším riešením pri štúdiu terapeutickej ekvivalencie je uskutočniť rozsiahle, longitudinálne klinické štúdie s priamym porovnaním účinkov. Jedna z týchto dlhodobých (približne 4,4 rokov) štúdií mala randomizovaný, dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný dizajn. Publikovaná správa však obsahuje iba údaje o kumulatívnom výskyte závažných kardiovaskulárnych príhod vo všetkých skupinách antihypertenzívnej liečby v porovnaní s placebom, čo vylučuje možnosť nezávislého hodnotenia amlodipín maleátu. Tiež je potrebné určiť, či je amlodipín maleát terapeuticky ekvivalentný amlodipín-besylátu ako antianginózneho činidla.
Záver
Napriek tomu, že terminológia pojmov ako bioekvivalencia a terapeutická ekvivalencia bola definovaná pred niekoľkými desaťročiami, stále sa vedú diskusie o zameniteľnosti generík a originálnych liekov. Bioekvivalencia, ako zdôrazňujú európski a americkí odborníci, znamená, ale nezaručuje, prítomnosť terapeutickej ekvivalencie. Môže to byť spôsobené viacerými dôvodmi vrátane: s odchýlkami v bioekvivalencii povolenými pre generiká a prevládajúcim hodnotením týchto liekov len v krátkodobých štúdiách zahŕňajúcich malý počet mladých a klinicky zdravých jedincov. Ešte dôležitejšie je, že nedostatok údajov z klinických štúdií s pevnými koncovými bodmi, ktoré by preukázali dlhodobú účinnosť a bezpečnosť generík, spochybňuje relevantnosť súčasných kritérií vo všeobecnosti, keďže pacient je vystavený určitému riziku.
Aj keď generiká a originálne lieky musia obsahovať rovnaké účinné látky, mať rovnaký spôsob podávania, rovnakú silu, kvalitu, stupeň čistoty a farmakologickú identitu, môžu sa líšiť napríklad v zložení nečistôt, ktoré by mali byť inertné, napr. ale nie sú nevyhnutne také. Navyše, aj napriek možnosti zjednodušenej žiadosti o registráciu lieku, ktorý obsahuje inú formu soli, môže zmena typu soli ovplyvniť profil lieku, o čom svedčia mnohé pozorovania (napríklad pôvodná značka amlodipín besylát a generický amlodipín maleát). Hoci sa ukázalo, že obe formulácie sú z definície bioekvivalentné, doteraz neboli priamo porovnávané v reálnych klinických podmienkach z dlhodobého hľadiska. Okrem toho sa treba vyhnúť neodôvodnenému predpisovaniu amlodipín maleátu z dôvodu (potenciálnej) nefrotoxicity kyseliny maleínovej/maleátov u zvierat a/alebo prítomnosti biologicky aktívnych nečistôt v liečive, ktoré sú výsledkom deštrukcie účinnej látky alebo iných procesov. Je potrebné vykonať množstvo štúdií, aby sme mohli s úplnou istotou hovoriť o terapeutickej zameniteľnosti amlodipín besylátu a maleínových solí.

* Norvasc, Istin a Amlor sú registrované obchodné spoločnosti
Názvy značiek Pfizer

Abstrakt pripravil Ph.D. E.B. Tretiak
na základe materiálov z článku P.A. Meredith
„Potenciálne obavy z generickej substitúcie: bioekvivalencia verzus terapeutická ekvivalencia
rôznych foriem soli amlodipínu"
Aktuálny lekársky výskum a názor 2009;
Vol. 25, č. 9: 2179-2189

Literatúra
1. Genazzani AA, Pattarino F. Ťažkosti pri výrobe identických liekových produktov z hľadiska farmaceutickej technológie. Drugs R D 2008;9:65-72.
2. Svetová zdravotnícka organizácia. Dostupné na: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. USA Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liekov (CDER), Orange Book – Schválené liekové produkty s hodnoteniami terapeutickej ekvivalencie, 28. vydanie, 2008. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Európska lieková agentúra (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Poznámka pre usmernenie k skúmaniu biologickej dostupnosti a bioekvivalencie, CPMP/EWP/QWP/1401/98, júl 2001.
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Usmernenie pre priemysel: Štúdie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie pre perorálne podávané liekové produkty – všeobecné úvahy, marec 2003.
6. Meredith PA, Jedinečný príbeh Adalatu – nifedipínový gastrointestinálny terapeutický systém. Európska kardiovaskulárna choroba 2007; Číslo 1, júl 2007. Dostupné na: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generická substitúcia: používanie liekov obsahujúcich rôzne soli a dôsledky pre bezpečnosť a účinnosť. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Surový AS, Al Hakim AH, a kol. Farmaceutické nečistoty: regulačný pohľad na skrátené aplikácie nových liekov. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, a kol. Biologická dostupnosť a bioekvivalencia: regulačný prehľad FDA. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Medzinárodná harmonizácia štúdií bioekvivalencie a spoločné otázky. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalencia a iné nevyriešené problémy pri nahrádzaní generických liekov. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generiká – rovnaké alebo nie? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Je generické predpisovanie prijateľné pri epilepsii? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. Európska lieková agentúra (EMEA), Terapeutická podskupina pre farmakokinetiku pracovnej skupiny pre účinnosť CPMP (EWP-PK), júl 2006. Dostupné na: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Bioekvivalencia vysoko variabilných liekov a liekových produktov. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Terapeutická ekvivalencia generických liekov: List zdravotníkom, január 1998. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, a kol. Jednorazová, randomizovaná, skrížená štúdia bioekvivalencie amlodipín maleátu verzus amlodipín besylát u zdravých dobrovoľníkov. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH a kol. Farmakodynamické modelovanie antihypertenznej odpovede na amlodipín. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19. Meredith PA. Generické lieky. Terapeutická ekvivalencia. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Rozdiely v sérových koncentráciách a odpovediach na generický verapamil u starších ľudí. Farmakoterapia 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. Bioekvivalencia a terapeutická účinnosť generických verzus značkových psychoaktívnych liekov. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Nové štúdie bioekvivalencie: individuálna bioekvivalencia a bioekvivalencia populácie. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Prehodnotená individuálna bioekvivalencia. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generické a značkové lieky. Sú pred udelením povolenia na uvedenie na trh dostatočne zohľadnené rôzne kritériá? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Sú všetky lieky jednej triedy zameniteľné? In: Evaluating Clinical Research: All that Glitters are not Gold. New York: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Michail A. Európske regulačné usmernenia pre biologicky podobné lieky. Transplantácia nefrolových čísel 2006;21(Suppl 5):v17-20.
27. Davies G. Zmena soli, zmena lieku. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank RG. Prebiehajúca regulácia generických liekov. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorfizmus vo vývoji generických liekových produktov. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, a kol. Nefrotoxicita pravadolín maleátu (WIN 48098-6) u psov: dôkaz akútnej tubulárnej nekrózy vyvolanej kyselinou maleínovou. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, a kol. Ezofageálne ulcerácie a plazmatické hladiny rôznych solí alprenololu: potenciálne dôsledky pre kliniku. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv (CDER), Usmernenie pre priemysel: Nečistoty Q3A v nových liečivých látkach, jún 2008.
33.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liekov (CDER), Usmernenie pre priemysel: nečistoty Q3B(R2) v nových liekových produktoch, júl 2006.
34. Petícia občanov amlodipínu od spoločnosti Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Identifikácia a charakterizácia potenciálnych nečistôt amlodipín maleátu. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Aplikácia kvapalinovej chromatografie-dvojrozmernej nukleárnej magnetickej rezonančnej spektroskopie s použitím prekoncentračného kolónového zachytávania a kvapalinovej chromatografie-hmotnostnej spektrometrie na identifikáciu degradačných produktov v namáhaných komerčných tabletách amlodipín maleátu. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP), Usmernenie o limitoch genotoxických nečistôt, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, Londýn 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. amlodipín. Prehľad jeho farmakodynamických a farmakokinetických vlastností a terapeutického použitia pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Drugs 1991;41:478-505.
39. Norvasc. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipín: nový antagonista vápnika. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Pravda. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS a kol. Prevencia mŕtvice a infarktu myokardu blokátormi amlodipínových a angiotenzínových receptorov: kvantitatívny prehľad. Hypertenzia 2007;50:181-8.
44. Údaje v spise. Spoločnosť Pfizer Inc.
45. Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Stanovisko po postúpení podľa článku 29: Amlovita. Londýn 26. apríla 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Stanovisko po postúpení podľa článku 29: Talam. Londýn 27. apríla 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, a kol. Výsledky multicentrickej, 8-týždňovej, paralelnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojitej fiktívnej klinickej štúdie fázy III na vyhodnotenie účinnosti a znášanlivosti amlodipín maleátu oproti amlodipín besylátu u kórejských pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Nový produkt amlodipín (Amloc) dostupný v Južnej Afrike. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Patentová prihláška Spojených štátov amerických, US 2005/0019395 Al, 27. januára 2005.
50. Harrison HE, Harrison HC. Experimentálna produkcia renálnej glykozúrie, fosfatúrie a aminoacidúrie injekciou kyseliny maleínovej. Science 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria spôsobená kyselinou maleínovou. III. Účinok sulfhydrylových zlúčenín. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, a kol. Nefrotoxicita maleátu: mechanizmus poškodenia a koreluje s ischemickou/hypoxickou tubulárnou bunkovou smrťou. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53. Makowiecka-Cies?la M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Deväťmesačné sledovanie liečby amlodipínmaleátom a amlodipínbesylátom u pacientov s esenciálnou hypertenziou: záleží na forme soli? Arteriálna hypertenzia 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL a kol. Porovnanie dispozície jednotlivých perorálnych dávok amlodipínu u mladých a starších jedincov. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(Suppl 7):S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Účinky amlodipínu, dlhodobo pôsobiaceho antagonistu vápnika dihydropyridínu pri starnúcej hypertenzii: farmakodynamika vo vzťahu k dispozícií. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, a kol. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátory vápnikových kanálov na ischemickú chorobu srdca a prevenciu mŕtvice. Hypertenzia. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, a kol. Kombinovaná liečba verzus monoterapia pri znižovaní krvného tlaku: metaanalýza na 11 000 účastníkoch zo 42 štúdií. Am J Med 2009;122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ a kol. Štúdia liečby miernej hypertenzie. Konečné výsledky. JAMA 1993;270:713-24.
59.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Usmernenie pre priemysel: Populačná farmakokinetika, február 1999. Dostupné na: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

AKTUÁLNA TÉMA

EKVIVALENCIA GENERICKÝCH LIEKOV: FARMACEUTICKÉ ASPEKTY

A. P. Arzamastsev, V. L. Dorofejev

Moskovská lekárska akadémia pomenovaná po. I. M. Sechenovej

SKÚŠKA ROZPÚŠŤANIA

Farmakokinetické testy sú dosť drahé a časovo náročné. Preto sa v posledných rokoch aktívne diskutuje o otázke použiteľnosti „disolučného“ testu, dobre známeho z liekopisnej analýzy, na stanovenie bioekvivalencie generík.

Samozrejme, existuje problém korelácie medzi výsledkami uskutočnených experimentov v in vitro A v vivo, pretože takúto koreláciu nie je vždy možné identifikovať. Navyše, napriek zjavným rozdielom v rýchlosti uvoľňovania v in vitro, významné rozdiely v biologickej dostupnosti sa nemusia zistiť a naopak – rovnaké indikátory disolučného testu nie vždy určujú bioekvivalenciu generík. Je však známe, že v prípade terapeutickej neekvivalencie liekov je často rozdiel v rýchlosti uvoľňovania účinnej látky z liekovej formy, čo vedie k použitiu „rozpúšťacieho“ testu ako alternatívy k farmakokinetické testy.

Pre pevný orál dávkové formy(tablety, dražé, kapsuly, granule) je „rozpúšťací“ test jedným z najdôležitejších kritérií kvality. V skutočnosti sa používa pri analýze drog

AKTUÁLNA TÉMA

lieku a je pokus zaviesť do ND test, ktorý by spolu s hodnotením farmaceutickej ekvivalencie umožnil aspoň približné hodnotenie bioekvivalencie.

Je známe, že uvoľňovanie liečiva z liečiva ovplyvňujú dve skupiny faktorov.

1. Fyzikálno-chemické vlastnosti látok
cie.

1. 
   Rozpustnosť látky.
2. 
   Veľkosť častíc látky.
3. 
   Kryštalický stav látky.

2. Drogovo závislé faktory
formulárov.

1. 
   Technológia výroby.
2. 
   Pomocné látky.

Usmernenia US Food and Drug Administration (FDA) 6 pre priemysel o teste rozpúšťania a dokumenty WHO používajú biofarmaceutickú klasifikáciu liekov navrhnutú v roku 1995. Táto klasifikácia je založená na dvoch dôležitých vlastnostiach liečivej látky: rozpustnosti a absorpcii v gastrointestinálnom trakte. Akceptuje sa, že látka je „vysoko rozpustná“, ak sa maximálna (na trhu dostupná) dávka účinnej látky rozpustí v 250 ml pufra pri teplote 37 ± 1 °C a hodnotách pH 1,2-6,8. Látka sa tiež považuje za „dobre absorbovanú“, ak sa aspoň 85 % dávky absorbuje z gastrointestinálneho traktu, ako sa hodnotí hmotnostnou bilanciou alebo porovnaním s intravenóznym podaním.

V súlade s týmito kritériami sa rozlišujú 4 skupiny látok:

1. 
   Dobre sa rozpúšťajú a dobre sa vstrebávajú.
2. 
   Zle sa rozpúšťajú a dobre sa vstrebávajú.
3. 
   Dobre sa rozpúšťajú a zle sa vstrebávajú.
4. 
   Zle sa rozpúšťajú a zle sa vstrebávajú.

Pre lieky skupiny 4 je výhodné použiť parenterálne spôsoby podávania.

Lieky 2. skupiny sú klasickými predmetmi výskumu pomocou „rozpúšťacieho“ testu, pretože pre nich je najdôležitejšia technológia výroby: veľkosť častíc látky, jej kryštalický stav, typ a vlastnosti liekovej formy. .

6 www. fda. vlád.

Zároveň vyvstáva otázka o potrebe použitia „rozpúšťacieho“ testu pre látky 1. a 3. skupiny. Vlastnosti liekovej formy, veľkosť častíc a kryštalický stav látky v tomto prípade významne neovplyvňujú uvoľňovanie účinnej látky. Navyše v skupine 1 nie sú vôbec žiadne „úzke miesta“. FDA však v tomto prípade uvádza, že test sa oplatí vykonať, a ak sa účinná látka uvoľní za 15 minút aspoň o 85 %, potom môžeme povedať, že rozpúšťanie neovplyvňuje biologickú dostupnosť, pretože určujúcim faktorom v tomto prípade bude byť rýchlosť vyprázdňovania žalúdka.

Čo sa týka korelácie testov v vivo A v in vitro FDA uvádza, že takáto korelácia sa s väčšou pravdepodobnosťou nájde pre skupinu 2 a s menšou pravdepodobnosťou sa nájde pre skupiny 1 a 3.

Ďalej vyvstáva nasledujúca otázka: sú testy rozpúšťania vykonané v rámci ND dostatočné na to, aby na základe ich výsledkov bolo možné urobiť záver o bioekvivalencii? Hodnotenie liekov „rozpúšťacím“ testom v liekopisnej analýze sa vykonáva v jednom časovom bode. Zvyčajne je to 45 minút, pokiaľ nie je v ND pre konkrétny liek uvedené inak. Viacerí autori ukázali, že jednobodová analýza nestačí na všeobecné porovnania. Takáto analýza poskytuje len približnú predstavu o stupni uvoľňovania účinnej látky. Okrem toho si každý výrobca v súlade so všeobecnými liekopisnými požiadavkami môže nezávisle zvoliť rozpúšťacie médium a rýchlosť otáčania miešadla alebo koša. A ak sa mu nepodarí vyrobiť kvalitné generikum (bioekvivalent originálneho lieku), potom môže jednoducho zvýšiť rýchlosť miešania, aby za 45 minút dosiahol povestných 70% rozpustenia.

Preto pri použití testu rozpúšťania na posúdenie bioekvivalencie by sa malo získať niekoľko časových bodov, z ktorých sa vytvorí krivka uvoľňovania, a testované liečivo a referenčné liečivo by sa mali testovať za rovnakých podmienok. Odporúčania WHO naznačujú, že v niektorých prípadoch môže porovnanie profilov rozpúšťania testovaných a originálnych liekov slúžiť ako základ pre záver o ich bioekvivalencii.

Ďalšia otázka: kedy sa môže človek obmedziť na stanovenie bioekvivalencie?

VEDOMOSTI NC ESMP, 1. 2007

"rozpúšťací" test? WHO odporúča zamerať sa v prvom rade na rýchlosť rozpúšťania: farmakokinetické štúdie možno vynechať, ak sa liek z liekovej formy uvoľňuje veľmi rýchlo (najmenej 85 % za 15 minút) alebo rýchlo (najmenej 85 % za 30 minút). Po druhé, musí byť tiež preukázaná podobnosť profilov uvoľňovania testovaných a originálnych liekov (okrem prípadu „najmenej 85 % za 15 minút“ – pozri nižšie).

Vo farmakokinetických štúdiách musí krivka obsahovať aspoň 2 body pre fázu zvyšujúcej sa koncentrácie a aspoň 5 bodov pre fázu znižovania koncentrácie. Na krivke rozpúšťania sa koncentrácia iba zvyšuje, takže počet bodov by sa mal zvoliť v závislosti od toho, aké liečivo sa analyzuje a aké liečivo obsahuje. Pre lieky skupiny 1 a 3 FDA odporúča odber vzoriek každých 5 až 10 minút. To znamená, že pri analýze liečiv s nezmeneným uvoľňovaním v priebehu 60-70 minút musí byť na krivke rozpúšťania aspoň 6 bodov. Na porovnanie dvoch profilov rozpúšťania je potrebná analýza 12 jednotiek testovaného produktu a 12 jednotiek pôvodného liečiva.

Na porovnanie profilov uvoľňovania FDA okrem iného odporúča použiť metódu nezávislú od modelu vypočítaním dvoch parametrov: faktor odlišnosti (/,) a faktor podobnosti (f 2 ) .

Rozdielový faktor ukazuje rozdiel medzi krivkami v percentách a vypočíta sa pomocou nasledujúceho vzorca:

I IVC

X 100,

A= L

Z*r

Kde: P - počet časových bodov, R t - uvoľnenie z referenčného lieku v bode t, %;

T t - uvoľnenie z testovaného liečiva v bode t, %.

Faktor podobnosti hodnotí podobnosť dvoch kriviek v percentách a vypočíta sa pomocou vzorca:

/, = 50 x l g

t = 1

Predpokladá sa, že medzi krivkami nie je žiadny rozdiel, ak:

• 
  rozdielový faktor nadobúda hodnoty od 0 do 15;
• 
  Faktor podobnosti nadobúda hodnoty od 50 do 100.

V tomto prípade musia byť splnené nasledujúce podmienky:

• 
  počet zohľadňovaných časových bodov musí byť aspoň 3;
• 
  podmienky testu pre obe liečivá by mali byť rovnaké a odber vzoriek by sa mal vykonávať v rovnakých časových intervaloch;
• 
  po dosiahnutí úrovne uvoľňovania 85 % oboch liečiv sa môžu brať do úvahy všetky body po túto úroveň a jeden nasledujúci bod;
• 
  variačný koeficient pre prvý časový bod by nemal byť vyšší ako 20 % a pre nasledujúce body by nemal byť vyšší ako 10 %.

WHO odporúča používať iba faktor podobnosti na porovnanie profilov uvoľňovania. Rovnaký parameter je diskutovaný v usmerneniach. Dokumenty tiež uvádzajú, že ak 85 % alebo viac liečiva prejde do roztoku do 15 minút, potom sa kinetika rozpúšťania považuje za ekvivalentnú bez matematického hodnotenia.

Spôsoby podávania liečivých látok nám umožňujú priblížiť sa k definícii takého pojmu ako bioekvivalencia. Má zmysel ju určovať len pri liekoch, ktoré majú systémový účinok. Problém bioekvivalencie úzko súvisí so vznikom generických liekov. Ako ukázala analýza farmaceutického trhu v mnohých krajinách, podstatnú časť obratu netvoria originálne produkty, ale ich lacnejšie kópie alebo analógy (tzv. generické formy alebo generiká). V USA tvoria generiká viac ako 12 % predaja liekov, v západoeurópskych krajinách sa toto číslo pohybuje od 30 do 60 %, v Rusku až 90 %83.
Za jeden z prvých zákonov upravujúcich výrobu generických liekov možno považovať zákon prijatý v roku 1938 v USA53. Prvá moderná definícia tohto pojmu bola navrhnutá vo Francúzsku v roku 1986. Generiká sa chápali ako „kópie originálneho lieku, ktorého výroba a marketing je možný po uplynutí platnosti patentu chrániaceho inovatívny liek“84. Neskôr bolo zavedené objasnenie: „Liek od konkrétneho výrobcu, ktorý je v podstate podobný pôvodnému produktu, ponúkaný v rovnakej liekovej forme a má rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinných látok a bioekvivalenciu ako pôvodný produkt“85.
Je však zrejmé, že tieto požiadavky môžu byť v niektorých prípadoch nedostatočné na určenie terapeutickej ekvivalencie dvoch liečiv.
Jednou zo spoločných definícií pojmu „generikum“ je, že ide o liek registrovaný na základe neúplnej dokumentácie (súboru registračných dokumentov). Inými slovami, vo svetovej praxi sa generiká v drvivej väčšine prípadov netestujú na klinike. V nedávnej minulosti sa povolenie na ich použitie uskutočňovalo na základe predpokladu: „Ak je zloženie a dávková forma reprodukovaného lieku veľmi podobné tým, ktoré má originál, potom by mali byť podobné aj terapeutické vlastnosti.“ Postupom času sa však požiadavky súvisiace s potvrdením terapeutickej ekvivalencie generických liekov s ich inovatívnymi analógmi sprísnili, t. lieky, ktoré prešli klinickým hodnotením. Rozlišujú sa tieto typy ekvivalencie:

• Farmaceutický - úplná reprodukcia generickým liekom v zložení a dávkovej forme pôvodného lieku. Navyše lieky, ktoré majú farmaceutickú ekvivalenciu, môžu mať rôznu biologickú dostupnosť, t.j. terapeutické účinky.
• Farmakokinetika (bioekvivalencia) – podobnosť farmakokinetických parametrov.

• Terapeutické – účinnosť a bezpečnosť generického lieku vo farmakoterapii sú podobné ako u originálneho lieku.

Termín „bioekvivalencia“ sa najčastejšie používa na určenie podobnosti generického lieku s originálnym liekom. Dôležitosť stanovenia bioekvivalencie vyplýva z nasledujúcich úvah86:

• Originálne lieky vyrábané známymi farmaceutickými spoločnosťami sa vyrábajú v súlade s požiadavkami správnej lekárskej praxe (GMP); vo všeobecnosti prešli rozsiahlymi klinickými skúškami. V prípade generických liekov môže byť ťažké stanoviť súlad s požiadavkami GMP a klinické skúšky týchto liekov sú zriedkavé.
• Náklady na suroviny pre generické lieky predstavujú približne 50 % výrobných nákladov, čo môže podnietiť bezohľadných výrobcov k hľadaniu lacnejších (a menej kvalitných) surovín. Dodatočné materiálové náklady pri výrobe generických liekov môžu byť spojené s geografickou vzdialenosťou od výrobcov vysokokvalitných surovín.
• Pri tvorbe generických liekov je potrebné vyžadovať zachovanie pôvodného zloženia pomocných látok, ktoré však nie je vždy známe. Používanie pomocných látok v generických liekoch je regulované na základe odporúčaní Svetovej zdravotníckej organizácie87, 88.

Bez ohľadu na výrobcu sa nasledujúce požiadavky musia vzťahovať na generické formy rovnakým spôsobom ako na originálne produkty:

• kvalita;
• efektívnosť;
• bezpečnosť.

Ak sa získajú pozitívne výsledky bioekvivalencie, má sa za to, že nie sú potrebné rozsiahle klinické štúdie, pretože terapeutický účinok aktívnej zložky generického lieku je známy a zodpovedá účinku pôvodného lieku89. Štúdia bioekvivalencie umožňuje „vyrovnať práva“ originálneho drahého farmaceutického produktu a lacného generického lieku90.
Treba poznamenať, že v súčasnosti existujú rôzne metódy na stanovenie bioekvivalencie liekov, ktoré vyvinuli Farmakologický výbor Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie91, FDA USA92, Svetová zdravotnícka organizácia, Európska agentúra pre hodnotenie liekov93, ako aj iné medzinárodné a národné dokumenty.
Podľa požiadaviek Farmakologického výboru ruského ministerstva zdravotníctva sú „dve lieky bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť lieku“. Podobné požiadavky dáva aj Škandinávska lekárska rada94. Očividne také

formulácia nie je dostatočná, pretože neberie do úvahy čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie alebo rýchlosť eliminácie liečiva. Prísnejšiu definíciu uvádza WHO: „Dva farmaceutické produkty sú bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné a ich parametre biologickej dostupnosti (rýchlosť a rozsah dostupnosti) po podaní rovnakej molárnej dávky sú podobné do takej miery, že ich účinky môžu byť Očakáva sa, že bude v podstate rovnaký." Podobné požiadavky kladie FDA, pričom bioekvivalencia sa testuje pomocou nemodelovej metódy priamo z farmakokinetických kriviek (obr. 1.31); Zohľadňujú sa tieto parametre95:

• AUC0-t je plocha pod farmakokinetickou krivkou od okamihu podania farmakologického liečiva do času t;
• AUC0-™ - plocha pod farmakokinetickou krivkou od okamihu podania farmakologického lieku do času

(nekonečno);

• hodnota maximálnej koncentrácie St,^ a čas jej dosiahnutia T^^;
• biologická dostupnosť, vypočítaná ako pomer plôch pod farmakokinetickými krivkami (pozri obr. 1.9).

Ryža. 1.31. Príklady bioekvivalentných (a) a nebioekvivalentných (b) farmakokinetických kriviek pre originálny liek (1) a generikum (2)
Ako vyplýva z vyššie uvedených požiadaviek, berie sa do úvahy nielen príjem, ale aj vylučovanie farmakologického liečiva.
Smernice FDA o bioekvivalencii kladú veľký dôraz na dizajn štúdie. Dizajn je realizovaný v dvojito zaslepenom, párovom porovnávacom AB/BA crossover dizajne. Skúma sa účinok jednej injekcie lieku aj účinok dlhodobej terapie.
Smernice WHO na určenie zameniteľnosti podobných liekov dostupných z rôznych zdrojov (tzv. multisource drugs) poznamenávajú, že bioekvivalencia sa najčastejšie používa na potvrdenie terapeutickej ekvivalencie. Súčasne sú možné aj iné prístupy.

Áno. Môže to zahŕňať najmä porovnávacie stanovenie farmakodynamických charakteristík (t. j. farmakologické vlastnosti, napr. rozšírenie zreníc, zmeny srdcovej frekvencie alebo krvného tlaku), obmedzené porovnávacie klinické skúšky, testy in vitro, napríklad stanovenie rozpustnosti liekovej formy ( test rozpúšťania), a to aj vo forme profilu rozpustnosti stanoveného v niekoľkých bodoch. Konzistentnosť výsledkov získaných in vitro a in vivo je však v menšej miere určená rozpustnosťou liečiv vo vode a vo väčšej miere ich priepustnosťou cez stenu tenkého čreva (tab. 1.22), preto existuje tzv. „zlatý štandard“ látok, ktorých priepustnosť je dobre študovaná (tabuľka 1.23).
Tabuľka 1.22. Korelácia biofarmaceutických parametrov v in vitro a in vivo experimentoch pre liečivá s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky

Trieda drogy	Rozpustnosť	Priepustnosť	Korelácia parametrov in vitro a in vivo
ja	Vysoká	Vysoká	Existuje, ak je rýchlosť rozpúšťania nižšia ako rýchlosť odchodu zo žalúdka, inak existuje malá alebo žiadna korelácia
II	Nízka	Vysoká	Existuje, ak sú rýchlosti rozpúšťania in vitro a in vivo rovnaké, za predpokladu, že dávka nie je príliš vysoká
III	Vysoká	Nízka	Korelácia je určená absorpciou (permeabilitou), malou alebo žiadnou koreláciou s rozpustnosťou
IV	Nízka	Nízka	Slabá alebo žiadna korelácia

Tabuľka 1.23. Odporúčané markery na klasifikáciu permeability aktívnych zložiek generických liekov
Marker	Priepustnosť	Poznámky
a-metyldopa	Nízka	Transportér aminokyselín
Antipyrín	Vysoká	Značka priepustnosti
Atenolol	Nízka	Štandard medzibunkovej priepustnosti
verapamil	Vysoká	-
hypotiazid	Nízka	Trieda IV (tabuľka 1.22)
karbamazepín	Vysoká	-
ketoprofén	Vysoká	-
kofeín	Vysoká	-
manitol	Vysoká	Hraničná značka priepustnosti
metoprolol	Vysoká	Vnútorný štandard nízka až vysoká priepustnosť
naproxén	Vysoká	-
Polyetylénglykol	Nízka (molekulová hmotnosť 4000) až vysoká (molekulová hmotnosť 400)	Možno použiť ako nevstrebateľný fix

Tabuľka 1.23. Koniec

Priepustnosť

propanolol

Interný štandard

teofylín

Trieda IV (tabuľka 1.22)

Špecifický dôkaz terapeutickej ekvivalencie sa nevyžaduje, ak sú všetky chemické (napr. profil nečistôt), farmaceutické (napr. stabilita) a výrobné charakteristiky v súlade s charakteristikami zvoleného referenčného štandardu. Inými slovami, predpokladá sa, že zhoda technických parametrov sama o sebe zaručuje terapeutickú ekvivalenciu.
Všimnite si, že hovoríme o porovnávacích testoch s liekmi, ktorých terapeutická hodnota sa považuje za preukázanú. V tejto súvislosti vyvstáva otázka výberu referenčného lieku, inak štandardu alebo „komparátora“ v terminológii WHO. Všeobecne sa uznáva, že porovnanie bioekvivalencie generického lieku s originálnym liekom. Problémom však je, že pri liekoch, ktoré sú zavedené už dlho, môže byť ťažké určiť, ktorá „značka“ vstúpila na svetový trh ako prvá. V niektorých prípadoch je inovatívny liek známy, ale prestal sa vyrábať, a preto jeho vzorky nie sú prakticky dostupné na použitie v porovnávacích skúškach. Príčin tohto stavu môže byť viacero: predaj alebo výmena patentov, fúzie farmaceutických spoločností, neformálne dohody medzi spoločnosťami o rozdelení segmentov trhu atď.
Vzhľadom na to sa vo veľkej miere používajú alternatívne prístupy k výberu noriem. Často sa zameriavajú na liek danej série, ktorý bol ako prvý registrovaný v ktorejkoľvek krajine (a nie na svete), alebo na analóg, ktorý si získal najširšie uznanie medzi lekármi a pacientmi (tzv. líder na trhu ). Je jasné, že pri tomto prístupe môže byť výber noriem v rôznych krajinách odlišný. Okrem toho prvý registrovaný liek aj líder na trhu v konkrétnej krajine môžu byť sami generikami. Táto situácia je typická najmä pre bývalé socialistické krajiny. V týchto prípadoch registrácia nových generík pripomína kopírovanie z kópií, čo, ako je známe, vedie k objaveniu sa textov alebo kresieb, ktoré sú čoraz menej podobné originálu. Na základe týchto úvah sa v rámci WHO vykonalo veľa práce na identifikácii originálnych produktov, ktoré možno použiť ako „zlatý štandard“ na určenie bioekvivalencie61,96.
V roku 1999 bola prvá verzia zoznamu komparátorov, ktorá obsahovala takmer 300 položiek, prerokovaná na zasadnutí expertnej komisie WHO, bola ňou schválená a zahrnutá s potrebnými vysvetleniami.

dodatky k textu záverečného dokumentu. Zoznam je rozdelený na dve časti takmer rovnakého objemu. Prvý z nich (zoznam A*) obsahuje odporúčané porovnávače. Druhá časť (zoznam B) je zvyšok vrátane liekov, pre ktoré nebolo možné nájsť referenčné „značky“, napríklad tablety digoxínu, rezerpínu, fenobarbitalu, ako aj lieky, pre ktoré sa nemusí vyžadovať osobitný dôkaz o rovnocennosti ( paracetamol, chlorochín atď.). Zoznam komparátorov (t. j. zoznam A) bol uverejnený v bulletine WHO68.
Druhá časť zoznamu (zoznam B) bude prílohou správy odbornej komisie. Je potrebné zdôrazniť, že v procese využívania odporúčaní WHO v tejto oblasti hrá druhá časť zoznamu (zoznam B) nemenej dôležitú úlohu ako prvá, ako je možné vidieť z rozhodovacieho diagramu o výbere a referenčný liek.

Problém bioekvivalencie úzko súvisí so vznikom generických liekov. Na porovnanie generických liekov s originálnymi sa študuje ich farmakokinetická ekvivalencia alebo bioekvivalencia.
Táto štúdia zahŕňa stanovenie niekoľkých parametrov, ktoré odrážajú procesy absorpcie, distribúcie a vylučovania porovnávaných liečiv z tela:

1. hodnoty plôch pod farmakokinetickými krivkami;
2. ich vzťah;
3. hodnota maximálnej koncentrácie liečiva a čas na jej dosiahnutie.

Pri výbere porovnávacieho lieku (komparátora) sa riadia zoznamom referenčných liekov - „zlatými štandardmi“ terapie, ktoré vypracovali odborníci WHO.

• Nemá nič spoločné s lekárenskými zoznamami jedovatých a silných liekov.

Generický liek musí spĺňať tieto požiadavky:

• · obsahujú rovnakú účinnú látku v rovnakej dávke a liekovej forme ako pôvodný liek;
• · mať rovnakú silu ako pôvodný liek;
• · majú rovnaké indikácie na použitie ako originálny liek;
• · byť bioekvivalentný s originálnym liekom (t.j. po perorálnom podaní by rovnaké množstvo lieku malo mať rovnakú koncentráciu v krvi ako pôvodný liek).

Ak lieky nie sú ekvivalentné v biologickom zmysle v dôsledku rôznych výrobných technológií a/alebo prítomnosti rôznych pomocných zložiek a plnív, potom ich terapeutický účinok môže byť odlišný (neekvivalentný). Preto pri porovnávaní liekov od rôznych spoločností sú hlavnými pojmami vo farmakologických charakteristikách pojmy bioekvivalencia, farmaceutická ekvivalencia a alternatívnosť, terapeutická ekvivalencia.

Farmaceuticky ekvivalentné lieky - prípravky v rovnakej dávkovej forme, ktoré obsahujú rovnaké účinné látky v rovnakom množstve, spĺňajúce požiadavky rovnakých alebo podobných noriem. V Spojených štátoch sú farmaceuticky ekvivalentné lieky také, ktoré obsahujú rovnaké účinné zložky v rovnakej dávkovej forme, sú určené na rovnaký spôsob podávania a majú rovnakú silu alebo koncentráciu účinných látok.

Alternatívne farmaceutické lieky - lieky, ktoré obsahujú rovnakú liečivú látku, ale líšia sa chemickou formou tejto látky (sú to rôzne soli, estery alebo komplexy týchto látok), liekovou formou alebo silou účinku.

Bioekvivalentné lieky - lieky, ktoré poskytujú rovnakú koncentráciu účinných látok v krvi a tkanivách tela, keď sa podávajú v rovnakých dávkach rovnakým spôsobom.

V EÚ sa dva lieky považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné alebo alternatívne a ak je ich biologická dostupnosť (rýchlosť a rozsah absorpcie) po podaní rovnakej molárnej dávky podobná do tej miery, že ich účinnosť a bezpečnosť sú v podstate rovnaké.

V Spojených štátoch sú bioekvivalentné lieky definované ako farmaceuticky ekvivalentné alebo alternatívne lieky, ktoré majú porovnateľnú biologickú dostupnosť, keď sa študujú za podobných experimentálnych podmienok.

Bioekvivalencia znamená, že generické lieky, ktoré sú bioekvivalentné originálu, poskytujú rovnaký farmakodynamický účinok, rovnakú účinnosť a bezpečnosť liekovej terapie.

Bioekvivalenčné štúdie sú potrebné na potvrdenie kvality generických liekov a ich zhody s originálnym liekom.

Bioekvivalentné lieky majú byť terapeuticky ekvivalentné.

Terapeuticky ekvivalentné lieky - lieky, ktoré obsahujú rovnakú účinnú látku alebo liečivú látku a podľa výsledkov klinických štúdií majú rovnakú účinnosť a bezpečnosť. Pri určovaní terapeutickej ekvivalencie sa skúmaný liek porovnáva s liekom, ktorého účinnosť a bezpečnosť sú už stanovené a všeobecne akceptované.

Lieky možno považovať za terapeuticky ekvivalentné len vtedy, ak sú farmaceuticky ekvivalentné. V tomto prípade možno očakávať, že pri podávaní pacientom budú mať rovnaký klinický účinok a rovnakú bezpečnosť.

Koncept biologickej dostupnosti úzko súvisí s pojmom bioekvivalencie.

Biologická dostupnosť - časť liečiva, ktorá sa dostáva do systémového obehu extravaskulárnou cestou podania.

Pri intravaskulárnom podaní sa liek úplne dostane do krvného obehu a jeho biologická dostupnosť je 100 %. Pri iných spôsoboch podania (dokonca aj intramuskulárne a subkutánne) biologická dostupnosť takmer nikdy nedosiahne 100 %, pretože liečivo musí prejsť cez množstvo biologických bunkových membrán (žalúdočná sliznica, pečeň, svaly atď.) a len časť sa dostane do systémový prietok krvi. Účinok lieku do značnej miery závisí od toho, aká veľká je táto časť.

Faktory ovplyvňujúce biologickú dostupnosť:

• · spôsob podania lieku;
• · individuálne charakteristiky tela pacienta;
• · stav tráviaceho traktu, kardiovaskulárneho systému, pečene, obličiek;
• · biofarmaceutické faktory (dávková forma, zloženie pomocných látok, vlastnosti technológie výroby liečiva).

Lieky obsahujúce rovnaké liečivé látky, ale vyrábané rôznymi farmaceutickými spoločnosťami, sa môžu výrazne líšiť v biologickej dostupnosti. Rozdiely v biologickej dostupnosti vedú k rozdielom v terapeutickej účinnosti a rôznemu výskytu a závažnosti vedľajších účinkov.

3.5.1. ZÁKLADNÉ POJMY

S konceptom biologickej dostupnosti úzko súvisí koncept bioekvivalencie. Dve liečivá sa považujú za bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť liečivej látky po podaní rovnakej dávky a v rovnakej dávkovej forme.

Podľa predpisov WHO (1994, 1996) a EÚ (1992) by rozdiely vo farmakokinetických parametroch bioekvivalentných liekov nemali presiahnuť 20 %.

V súčasnosti je štúdium bioekvivalencie hlavným typom biomedicínskej kontroly kvality generických liekov. Zavedenie stanovenia bioekvivalencie ako metódy umožňuje urobiť informovaný záver o kvalite, účinnosti a bezpečnosti porovnávaných liekov na základe menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom čase ako pri klinických skúškach.

Dnes existujú predpisy pre štúdium bioekvivalencie WHO (1996), EÚ (1992), Ruská federácia (1995, 2000). Stanovili hlavný dôvod na vykonávanie štúdií bioekvivalencie. Tieto štúdie sa musia vykonať, ak existuje riziko nedostatočnej bioekvivalencie alebo riziko zníženia farmakoterapeutického účinku a klinickej bezpečnosti lieku.

Nevyhnutne sa hodnotia napríklad lieky na liečbu stavov, pri ktorých sa vyžaduje zaručený terapeutický účinok; lieky s malou terapeutickou šírkou; lieky, ktorých farmakokinetika je komplikovaná znížením absorpcie o menej ako 70 % alebo s vysokou elimináciou (viac ako 79 %); liečivá s nevyhovujúcimi fyzikálno-chemickými vlastnosťami (nízka rozpustnosť, nestabilita, polymorfizmus); lieky so zdokumentovaným dôkazom problému biologickej dostupnosti.

Bioekvivalenčné štúdie (farmakokinetická ekvivalencia) by sa v žiadnom prípade nemali považovať za alternatívu k testom farmaceutickej ekvivalencie – ekvivalencie generických liekov z hľadiska kvalitatívneho a kvantitatívneho zloženia liekov, hodnotenej liekopisnými testami, keďže farmaceutická ekvivalencia nezaručuje farmakokinetickú ekvivalenciu. Štúdie bioekvivalencie zároveň naznačujú, že generické lieky, ktoré sú bioekvivalentné originálu, poskytujú rovnakú účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie, to znamená, že ide o terapeutické ekvivalenty.

Hodnotenie bioekvivalencie je založené na výsledkoch štúdia relatívnej biologickej dostupnosti liečivej látky v porovnávaných liekoch. Bioekvivalenčné štúdie sú vo svojej podstate špeciálnym typom farmakokinetickej štúdie. V prvom rade je potrebné zdôrazniť, že bioekvivalenčné štúdie sú klinické štúdie, kde je predmetom štúdie človek. Preto takéto štúdie podliehajú všetkým rovnakým oficiálnym požiadavkám a predpisom ako všetky ostatné klinické skúšky. Tím odborníkov rôznych profilov by mal plánovať a vykonávať štúdie na určenie bioekvivalencie: klinickí farmakológovia, lekári, biochemici a analytickí chemici. Štúdie bioekvivalencie sa musia vykonávať v úplnom súlade so zásadami správnej klinickej praxe (SLP), aby sa zabezpečila kvalita prezentovaných údajov a chránili sa práva, zdravie a blaho subjektov štúdie.

Štúdie bioekvivalencie na zvieratách nie sú široko akceptované a používajú sa len zriedka. Používajú sa len v štádiu predklinického výskumu alebo v prípade štúdia liekov určených na použitie vo veterinárnej medicíne. Pojem „bioekvivalencia“ sa v tomto prípade spravidla nahrádza pojmom „farmakokinetická rovnocennosť“.

Pri určovaní ekvivalencie antimikrobiálnych liečiv je možné použiť metódy in vitro, avšak v tomto prípade sa radšej nepoužíva termín „bioekvivalencia“.

V súčasnosti má Ukrajina dostatočnú materiálnu a technickú základňu, na stanovenie farmakokinetických parametrov sa používajú vysoko efektívne metódy a špecialisti sú vyškolení v oblasti štúdií bioekvivalencie, čo umožňuje riešiť naliehavý problém hodnotenia účinnosti a bezpečnosti generických liekov. domácej a zahraničnej produkcie.

3.5.2. OBJEKTY VÝSKUMU

BIOEKVIVALENCIA

Predmetom bioekvivalenčných štúdií sú generické liečivá určené na extravaskulárne podávanie (orálne, sublingválne a pod.), za predpokladu, že účinok týchto liečiv je sprostredkovaný objavením sa liečiva v systémovom obehu. Ako porovnávací liek by ste mali použiť zodpovedajúci originálny liek alebo jeho analóg, ktorý našiel široké medicínske využitie (najlepšie taký, ktorý je vyrobený na základe licencie od autorov pôvodného lieku).

V niektorých prípadoch sa potvrdenie o rovnocennosti nevyžaduje. Napríklad pre farmaceutické analógy schválených systémových látok vo forme roztokov - injekčné roztoky, roztoky na vonkajšie použitie, očné kvapky.

Pri liekoch, na ktoré sa nevzťahuje koncept biologickej dostupnosti (nesystémové lieky – externé, oftalmologické, vaginálne atď.), sa odporúča vykonať porovnávacie klinické alebo farmakodynamické štúdie.

3.5.3. PREDMETOVÝ KONTINGENT

PRI ŠTÚDII BIOEKVIVALENCIE

Vzhľadom na skutočnosť, že parametre biologickej dostupnosti môžu byť významne ovplyvnené individuálnymi anatomickými a fyziologickými charakteristikami, populácia skúmaná v rámci štúdie bioekvivalencie by mala byť čo najhomogénnejšia. Na zníženie šírenia získaných údajov sa skúšajú lieky na zdravých dobrovoľníkoch. Nárok majú osoby oboch pohlaví vo veku od 18 do 55 rokov. Telesná hmotnosť subjektov by nemala presiahnuť 20 % vekovej fyziologickej normy pre dané pohlavie. Uprednostňuje sa, aby subjekty boli nefajčiari. Pred začatím výskumu je potrebné vykonať dôkladný odber anamnézy, ako aj vyšetrenie osôb štandardnými laboratórnymi testami, aby sa vylúčili osoby s poruchou funkcie vylučovacích orgánov (pečeň, obličky) a kardiovaskulárneho systému. Pred a počas testovania je možné vykonať špeciálne lekárske vyšetrenia, ktorých potreba je určená zvláštnosťami farmakologických vlastností skúmaného lieku.

V niektorých prípadoch sú do študijnej skupiny namiesto zdravých dobrovoľníkov zaradení pacienti s určitými chorobami. Táto situácia môže nastať, ak má skúmaný liek známe vedľajšie účinky a zdravie dobrovoľníkov by mohlo byť vážne poškodené (napríklad pri štúdiu liekov používaných v onkológii, pri liečbe infekcie HIV a pod.).

Minimálny počet subjektov požadovaných pre štúdiu bioekvivalencie je 12 osôb. Banka dobrovoľníkov, ktorí spĺňajú vyššie uvedené kritériá, sa vytvára s prihliadnutím na účasť kandidátov na inom výskume a darcovstve. Minimálny interval medzi účasťou na iných štúdiách a darovaním sú 3 mesiace. Všetci dobrovoľníci musia byť informovaní o účele a postupe testu, čo je zdokumentované v osobitnom „Informovanom súhlase“.

Plánovanie a vykonávanie štúdie by malo byť založené na znalostiach farmakokinetiky a farmakodynamiky skúmaného lieku.

2 týždne pred začiatkom testu sú dobrovoľníci pozvaní, aby odobrali druhú anamnézu. Ak dobrovoľník v období pred rozhovorom prekonal nejaké ochorenie, ktoré by mohlo ovplyvniť výsledky štúdie, nie je zaradený do skupiny subjektov.

Počas prípravy na štúdiu sa vyberajú aj zálohy pre prípad neočakávanej výmeny dobrovoľníkov, ktorí zo štúdie vypadli. Počet záloh je 25% z počtu dobrovoľníkov.

Pre všetky predmety musia byť vytvorené štandardné podmienky, a to:

> stravovací a vodný režim (štandardná strava 1 deň pred štúdiou a počas jej trvania);

> úplné vylúčenie užívania akýchkoľvek iných liekov 2 dni pred začatím štúdie;

očakávané lieky a počas farmakokinetickej štúdie;

> vyhýbanie sa konzumácii alkoholu, kofeínu, drog, koncentrovaných štiav;

> štandardný motorický režim a denná rutina.

Zdravotný stav dobrovoľníkov, ich dodržiavanie režimu,

Organizáciu výživy, správny výber vzoriek krvi a ich spracovanie kontrolujú klinickí výskumníci.

Bioekvivalenčné štúdie sa vykonávajú s jednou dávkou (najlepšie najvyššou) daného generického lieku v danej liekovej forme, aj keď je deklarované na registráciu vo viacerých dávkach. V prípade dlhodobo pôsobiacich liekových foriem sa má bioekvivalencia kontrolovať pre každú dávku zvlášť. Hodnotenie bioekvivalencie môže byť založené tak na údajoch získaných z jedného podania liekov, ako aj z ich opakovaného (kurzového) použitia. V druhom prípade je potrebné, aby subjekty dostávali lieky v rovnakej jednotlivej dávke s rovnakým dávkovacím intervalom (v súlade s pokynmi pre lekárske využitie tohto lieku), kým sa nedosiahne rovnovážny stav.

Charakteristickým znakom návrhu štúdií bioekvivalencie je, že každý zo subjektov dostáva skúmaný liek aj porovnávacie liečivo. Pri výbere dobrovoľníkov do skupín sa uprednostňuje krížová metóda s náhodným rozdelením dobrovoľníkov.

Časový interval medzi užitím skúšaného lieku a porovnávacieho lieku závisí od dĺžky cirkulácie lieku v organizme a musí byť aspoň 6 polčasov (T 1/2) – dobrovoľníci strávia čas po skončení 1. obdobie štúdia pred nástupom na druhé doma, ale musí toto obdobie dodržiavať stanovený režim.

3.5.4. VÝBER VZORIEK KRVI POČAS ŠTÚDIE

BIOEKVIVALENCIA

Biomateriál, v ktorom by sa koncentrácie liečiva mali stanoviť v štúdiách bioekvivalencie, sú plazma, sérum alebo celé

krvi. Schéma odberu vzoriek, ako v každej farmakokinetickej štúdii, je určená tvarom krivky závislosti koncentrácie liečiva od času. Čím je tvar zložitejší, tým častejšie by sa mali odoberať vzorky. Čas odberu vzoriek by mal zabezpečiť získanie niekoľkých bodov pre každý fragment farmakokinetickej krivky – aspoň dva pre fázu počiatočného zvýšenia koncentrácie a aspoň päť pre fázu jej poklesu. Celkové trvanie pozorovania koncentrácií liečiva by malo byť aspoň 4-násobok polčasu rozpadu.

Pri odbere vzoriek krvi sa musia prísne dodržiavať tieto podmienky:

> krv sa odoberá z ulnárnej žily cez špeciálny kubitálny katéter;

> prvá časť krvi (počiatočná, to znamená pred užitím lieku) sa odoberie ráno nalačno 5-10 minút po zavedení katétra do kubitálnej žily;

> načasovanie následného odberu vzoriek zodpovedá výskumnému programu a závisí od farmakokinetiky skúmaného lieku;

> vzorky krvi sú starostlivo označené (kód subjektu, číslo vzorky a názov lieku);

> časový interval medzi odberom krvi a jej spracovaním by nemal presiahnuť 5 minút;

> vzorky plazmy alebo séra by sa mali skladovať pri teplote nepresahujúcej -20 °C;

> prvé jedlo je povolené najskôr 4 hodiny po užití lieku;

> ak nastanú nepredvídané situácie, ktoré vylučujú možnosť odberu krvi v rámci stanoveného časového intervalu, práca s týmto subjektom pokračuje, ale zakódovaná skúmavka zostane prázdna.

3.5.5. METÓDY NA STANOVENIE KONCENTRÁCIE LIEKOV VO VZORKÁCH KRVI PRI ŠTÚDII BIOEKVIVALENCIE

Na stanovenie koncentrácie liečiva v plazme, sére alebo plnej krvi možno použiť rôzne metódy (fyzikálno-chemické, imunologické, mikrobiologické a iné), ktoré poskytujú možnosť spoľahlivo monitorovať koncentráciu liečiva za zvolených podmienok farmakokinetickej štúdie. najmä jeho trvanie a zodpovedajúce všeobecné požiadavky selektivita, presnosť, reprodukovateľnosť.

Ak sa v dôsledku presystémovej eliminácie liečiva nezistí v krvi v nezmenenom stave a (alebo) nemá biologickú aktivitu (prekurzor), je potrebné stanoviť koncentráciu biologicky aktívneho metabolitu a nie proliečivo.

3.5.6. FARMAKOKINETICKÁ ANALÝZA

ÚDAJE. HODNOTENIE BIOEKVIVALENCIE

Hodnotenie biologickej dostupnosti liečiva alebo jeho hlavného biologicky aktívneho metabolitu (ak sú študované liečivá proliečivá) je založené na porovnaní hodnôt farmakokinetických parametrov získaných z analýzy kriviek „koncentrácia C - čas t“ pre liečivo. skúmaný a referenčný liek.

Jednotlivé hodnoty plochy pod krivkami koncentrácia-čas - AUC (ako v rámci trvania pozorovania koncentrácie liečiva - AUQ, tak v rozsahu od 0 do °° - AUCL), maximálna koncentrácia C max a čas na jeho dosiahnutie f max by sa mal vypočítať podľa údajov „koncentrácia – čas“ stanovených pre každý subjekt pre každé zo študovaných liečiv. Hodnoty parametrov A11C g, C max a t max možno odhadnúť pomocou oboch modelových metód (popísaním údajov „koncentrácia liečiva - čas“ matematický model), a nemodelovými metódami (najväčšia z nameraných hodnôt koncentrácie - C max a zodpovedajúci čas pozorovaného maxima - i max). Hodnota AUC* sa vypočíta pomocou bežnej alebo logaritmickej lichobežníkovej metódy. Hodnoty AUCL sú určené vzorcom: AUCL = AUCt + Ct/Kel kde Ct a Ke1 sú vypočítané hodnoty koncentrácie liečiva v poslednej vzorke a eliminačná konštanta. Na výpočet Ct a Kei je opísaná konečná (monoexponenciálna) časť farmakokinetickej krivky pomocou nelineárnej regresnej analýzy alebo rovnej priamky v súradniciach In C-t s použitím metódy lineárnej regresie.

Ak je obdobie sledovania dostatočné, keď AUCt > > 80 % AUCoo, hodnoty AUC* by sa mali použiť na posúdenie úplnej absorpcie skúšaného lieku a za predpokladu, že AUCj Následná analýza farmakokinetických údajov zahŕňa výpočet individuálnych pomerov AUC t alebo AUC, (f a f, v tomto poradí - odhady relatívneho stupňa absorpcie) a Cmax (/") pre akékoľvek liekové formy, pomery Cmax/AUC* alebo Cmax/AUCoo ako charakteristiky rýchlosti absorpcie - pre bežné formy a pre dlhodobo pôsobiace formy - rozdiely medzi hodnotami C max a minimálna koncentrácia Cmin, vo vzťahu k integrálnej priemernej koncentrácii Css = AUCt/t, kde t je trvanie pozorovania koncentrácie liečivej látky.

Hodnotenie bioekvivalencie sa vykonáva podľa parametrov AUCf alebo AUC^, ako aj C max - pre akékoľvek liekové formy, podľa parametrov C max /AUC f alebo C raax /AUCoo - pre konvenčné formy a podľa parametra (C max - C min)/C ss - pre dlhodobo pôsobiace formy.

Lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak je 90 % interval spoľahlivosti pre geometrický priemer vypočítaný pre jednotlivé pomery logaritmicky transformovaných hodnôt každého z uvedených farmakokinetických parametrov (s výnimkou Cmax) pre skúšaný liek k hodnotám pre referenčný liek, je v rozmedzí 0,80...1,25. Pre kontrolu C sú zodpovedajúce limity 0,70...1,43. Hranice vyššie uvedeného intervalu spoľahlivosti sa vypočítajú pomocou dvoch jednostranných testov (výhodne Schuirmannova metóda) po logaritmickej transformácii hodnôt farmakokinetických parametrov.

Ak je uvedený interval spoľahlivosti v prípade parametrov AUC* alebo AUCoo mimo stanovených limitov, lieky sa považujú za nebioekvivalentné