Nemška medicina upravičeno velja za najnaprednejšo na svetu, njeni dosežki so še posebej veliki na področju zdravljenja malignih bolezni krvi in ​​hematopoetskih organov. Zdravljenje kronična limfocitna levkemija v Nemčiji, prej kot bolnik poišče pomoč, prej ko bolnik poišče pomoč, uspešnejši, a tudi v poznejših fazah bolezni zdravniki znatno zmanjšajo tveganje za poslabšanje, ustavijo proces širjenja in minimizirajo. nevarni simptomi bolezni. Zdravljenje kronične limfocitne levkemije poteka po sodobnih protokolih, ki so bolj učinkoviti in varni, v vsakem primeru je predpisovanje terapije individualno, ob upoštevanju stopnje, razširjenosti onkološke patologije, starosti bolnika in drugih kazalcev. Mnenja tistih, ki so s to težavo obiskali nemške klinike, potrjujejo, da progresivne metode zdravljenja kronične limfocitne levkemije v Nemčiji dajejo izrazitejši pozitiven učinek kot v državah CIS, kjer je medicina veliko manj razvita.

Vodilne klinike v tujini

simptomi

Bolezen spada v skupino ne-Hodgkinovih limfomov - bolezni, pri katerih opazimo mutacije v limfocitih in krvnih celicah. Atipične zrele celice se kopičijo v bezgavkah, kostnem mozgu, krvi, vranici in jetrih.

V polovici primerov bolezen odkrijejo po naključju, saj so simptomi kronične limfocitne levkemije (KLL) blagi. Bolezen se razvija počasi in bolnik morda več let sploh ne sumi, da potrebuje zdravniško pomoč. Praviloma v veliki večini primerov ta bolezen prizadene starejše ljudi, CLL se najpogosteje diagnosticira pri moških, starih od 50 do 70 let.

Za CLL v začetni fazi so značilni naslednji simptomi:

Neboleče povečanje bezgavk, vranice in jeter. Običajno se najprej povečajo bezgavke na vratu, nato dimeljske in trebušna votlina. Ko se povečajo, postanejo bezgavke bolj vidne, včasih povzročijo stiskanje, ki moti prebavo, uriniranje in druge pomembne funkcije.

Pojavi se šibkost, bolnik se hitro utrudi in ne more delati tako produktivno kot prej. Obstaja obilno nočno potenje, mrzlica in rahlo zvišanje telesne temperature. Pacient začne izgubljati težo.

Imuniteta se hitro zmanjša, trpijo genitourinarni in dihalni sistemi, lahko pride do odpovedi dihanja, krvavitev in drugih resnih zapletov.

Z ugodnim potekom bolezni in pravočasnim zdravljenjem je napoved precej ugodna. Sodobne metode zdravljenja kronične limfocitne levkemije v Nemčiji omogočajo bolnikom, da živijo desetletja brez resnih zapletov in grozečih simptomov.

Diagnoza kronične limfocitne levkemije v Nemčiji

Številni prebivalci držav CIS, ki prihajajo na zdravljenje v Nemčijo, se soočajo z dejstvom, da so jim v domovini postavili napačno diagnozo. Vzrok za to so predvsem nepopolne in zastarele diagnostične metode ter nezmožnost dostopa do inovativnih diagnostičnih metod. Nemške klinike imajo potrebno opremo in tehnike, ki omogočajo 100-odstotno natančno prepoznavanje onkopatologije, ugotavljanje obsega njene razširjenosti in določitev vrste zdravljenja, ki bo najbolj učinkovito.

Pregled se začne s posvetom pri onkohematologu, ki opravi pregled, preuči anamnezo in razjasni, katere preiskave je treba opraviti. Diagnostični načrt običajno vključuje naslednje študije:

1. Laboratorijske preiskave krvi
2. Genetske in imunološke študije
3. PET je najsodobnejša vrsta strojne diagnostike, s katero lahko prepoznate najmanjše skupke mutiranih celic.
4. Digitalna radiografija
5. Biopsija tkiva iz prizadete bezgavke.

Specifičnost poteka kronične limfocitne levkemije je takšna, da bolniki iz skupine z nizkim tveganjem potrebujejo aktivno spremljanje v daljšem časovnem obdobju. Vsi bolniki nimajo možnosti redno prihajati v Nemčijo na diagnostiko. Za tisto kategorijo državljanov, ki se želijo zdraviti v domovini, a vseeno želijo zagotovo vedeti, ali prejemajo pravo terapijo, obstaja storitev »Drugo mnenje zdravnika«. Gre za video svetovanje preko Skypa, ki ga bolnik prejme, ne da bi zapustil svoj dom. Nemški onkohematolog, vodilni strokovnjak na kliniki, prouči diagnostične podatke, ki jih pošlje bolnik, in naredi svoje. strokovna ocena glede pravilnosti diagnoze, postavljene v domovini in ustreznosti predpisane terapije. Zdravnik sestavi tudi individualni načrt zdravljenja, ki vključuje najučinkovitejše tehnike. Pacient lahko ta načrt zdravljenja predloži svojemu lečečemu zdravniku, da prilagodi terapijo. Za pridobitev storitve »drugo mnenje« morate izpolniti prijavnico na spletni strani.

Vodilni strokovnjaki s klinik v tujini

Kako poteka zdravljenje kronične limfocitne levkemije v Nemčiji?

Zdravljenje kronične limfocitne levkemije v Nemčiji je predpisano individualno, pri čemer se upošteva stopnja bolezni, kateri organi so prizadeti in kakšni zapleti obstajajo.

Opazovanje.Če se bolezen na noben način ne manifestira, potem zdravniki v začetni fazi raje ne ukrepajo. terapevtski ukrepi in so omejeni na aktivni nadzor. Bolnik mora redno opravljati preglede in se posvetovati z zdravnikom, da bo zdravnik ob prvih znakih napredovanja CLL predpisal ustrezno terapijo. Poleg tega onkohematolog priporoča prilagoditev prehrane in življenjskega sloga.

Predpisano za odpravo simptomov (kortikosteroidi, antibiotiki). Bolnik jemlje tudi zdravila za krepitev imunskega sistema.

Kemoterapija.Vodilna metoda zdravljenja KLL, pa tudi drugih onkohematoloških bolezni. citostatiki, dani intravensko ali v obliki tablet, zavirajo rast rakavih celic in njihovo širjenje ter zagotavljajo nastop remisije. Sistemsko dajanje zdravil zagotavlja, da snovi, škodljive za rakave celice, ne vstopijo le v kri, temveč tudi v druge organe in sisteme. To bistveno zmanjša tveganje širjenja patološki proces. V Nemčiji se pri zdravljenju CLL uporabljajo zdravila nove generacije, ki imajo nedvomne prednosti pred tistimi, ki so se uporabljala prej. Torej so bolj učinkoviti, vendar imajo manj stranskih učinkov in neželenih zapletov. Razmerje kemoterapevtskih zdravil in njihovo odmerjanje se za vsakega bolnika izbere posebej.

Kemoterapija z visokimi odmerki in presaditev kostni mozeg. Če polikemoterapija ne prinese želenega učinka, se lahko uporabi zdravljenje z največjimi možnimi odmerki kemoterapije, ki mu sledi presaditev kostnega mozga. Kostni mozeg je organ, ki proizvaja krvne celice, delovanje pa je okvarjeno zaradi bolezni in kasnejše kemoterapije. Zato je presaditev zdravega kostnega mozga učinkovit način vzpostavitev proizvodnje zdravih, polnopravnih limfocitov in drugih krvnih celic. V nemških klinikah izvajajo alogensko presaditev (presadijo darovalčev material) ali avtologno presaditev (presadijo pacientu lastni material, predhodno očiščen toksinov in atipičnih celic).

Radioterapija.Izvaja se, kadar je potrebno zmanjšati velikost lokaliziranega tumorja. V Nemčiji je sprejeti standard radioterapije izvajanje sej na novih sodobnih napravah, linearnih pospeševalnikih. Njihova prednost je natančen vpliv na območje tumorja, z najmanjšo, do 0,5 mm, napako. Ta natančnost omogoča obsevanje tumorja z večjim odmerkom sevanja z minimalnim tveganjem poškodbe tkiva, zato se trajanje seje skrajša brez izgube učinkovitosti.

Zdravljenje z monoklonskimi protitelesi. Ta vrsta inovativno zdravljenje je pokazalo visoko učinkovitost pri terapiji različni tipi raka, vključno z zdravljenjem CLL. Bistvo je, da so monoklonska protitelesa, vključena v zdravilo, sposobna prepoznati rakave celice in komunicirati samo z njimi, ne da bi poškodovali zdrave celice. Ko pride v telo, zdravilo označi atipične celice, nakar jih imunski sistem začne dojemati kot nevarne in se vključi v boj proti bolezni. Drug način uporabe monoklonskih protiteles je, da nanje pritrdimo škodljive elemente (kemikalije ali radioaktivne delce). Ta kombinacija vam omogoča, da uničite rakave celice, ne da bi poškodovali zdrave.

Operacija.Če je KLL povzročila poškodbo notranjega organa (vranica, jetra), je možna popolna ali delna resekcija tega organa. Klinike v Nemčiji se praviloma zatekajo k minimalno invazivnim operacijam: namesto velikih kirurških rezov se naredijo majhne, ​​skozi katere se odstrani poškodovani organ. Endoskopska metoda vam omogoča, da zmanjšate tveganje okužbe, zmanjšate travmo operacije in najkrajše pooperativno obdobje okrevanja.

Možna alternativa: zdravljenje kronične limfocitne levkemije v Izraelu ne daje nič manj impresivnih rezultatov, raven medicine, opreme klinike in strokovnosti zdravnikov ni slabša od evropskih standardov. Odsotnost jezikovne ovire je pomemben plus v korist izbire te države.

Koliko stane zdravljenje kronične limfocitne levkemije v Nemčiji?

Cena in kakovost, ki ji popolnoma ustrezata - ta kombinacija privablja ljudi iz Nemčije v Nemčijo na zdravljenje. različne države. Stroški so odvisni od kompleksnosti posameznega primera, potrebnih terapevtskih ukrepov, ki bodo zagotovili najvišji rezultat terapije. Upoštevati je treba tudi, da na ceno vplivata tudi ocena klinike in raven usposobljenosti lečečega zdravnika. Praviloma še pred prihodom na obravnavo bolnika pokličemo približni stroški terapijo, naknadno po diagnozi se lahko cena nekoliko korigira.

Prednosti zdravljenja kronične limfocitne levkemije v Nemčiji

• Napredne diagnostične metode
• Inovacije pri zdravljenju
• Visoka strokovnost zdravnikov
• Nežne metode terapije

Za več informacij glejte razdelek.

18.02.2017

Kronična limfocitna levkemija je pogost rak v zahodnih državah.

Ta rak je značilen visoka vsebnost zreli nenormalni B-levkociti v jetrih, kri. Prizadeta sta tudi vranica in kostni mozeg. Značilen znak bolezni je hitro vnetje bezgavke.

V začetni fazi se limfocitna levkemija kaže v obliki povečanja notranjih organov (jeter, vranice), anemije, krvavitev in povečane krvavitve.

Prav tako se močno zmanjša imuniteta in pogoste nalezljive bolezni. Končna diagnoza je mogoče namestiti šele po izvedbi celotnega kompleksa laboratorijske raziskave. Po tem je predpisana terapija.

Vzroki za razvoj kronične limfocitne levkemije

V skupino sodi kronična limfocitna levkemija onkološke bolezni ne-Hodgkinovi limfomi. Kronična limfocitna levkemija predstavlja 1/3 vseh vrst in oblik levkemij. Treba je omeniti, da je bolezen pogosteje diagnosticirana pri moških kot pri ženskah. In najvišja starost za kronično limfocitno levkemijo se šteje za 50-65 let.

V mlajših letih se simptomi kronične oblike pojavijo zelo redko. Tako je kronična limfocitna levkemija diagnosticirana pri starosti 40 let in se kaže le pri 10% vseh bolnikov z levkemijo. V zadnjih nekaj letih strokovnjaki govorijo o "pomlajevanju" bolezni. Zato vedno obstaja tveganje za razvoj bolezni.

Kar zadeva potek kronične limfocitne levkemije, je lahko drugačen. Obstaja tako dolgotrajna remisija brez napredovanja kot hiter razvoj s smrtnim izidom v prvih dveh letih po odkritju bolezni. Do danes glavni vzroki KLL še niso znani.

To je edina vrsta levkemije, ki nima neposredne povezave med pojavom bolezni in neugodnimi okoljskimi razmerami (rakotvorne snovi, sevanje). Zdravniki so ugotovili enega glavnih dejavnikov pri hitrem razvoju kronične limfocitne levkemije. To je dejavnik dednosti in genetske nagnjenosti. Potrjeno je tudi, da se v telesu pojavljajo kromosomske mutacije.

Kronična limfocitna levkemija je lahko tudi avtoimunske narave. Protitelesa proti hematopoetskim celicam se začnejo hitro tvoriti v bolnikovem telesu. Prav tako imajo ta protitelesa patogeni učinek na dozorele celice kostnega mozga, zrele krvne celice in kostni mozeg. Tako pride do popolnega uničenja rdečih krvnih celic. Avtoimunski tip KLL se potrdi z izvedbo Coombsovega testa.

Kronična limfocitna levkemija in njena klasifikacija

Glede na vse morfološke značilnosti, simptomih, hitrosti razvoja, odzivu na zdravljenje, kronično limfocitno levkemijo razvrščamo v več vrst. Torej, ena vrsta je benigna KLL.

V tem primeru je bolnikovo zdravje dobro. Raven levkocitov v krvi počasi narašča. Od postavitve in potrditve te diagnoze do opaznega povečanja bezgavk praviloma mine precej časa (desetletja).

Pacient v tem primeru popolnoma ohrani svojo aktivnost delovna dejavnost, ritem in način življenja nista motena.

Opaziti je mogoče tudi naslednje vrste kronične limfocitne levkemije:

• Oblika napredovanja. Levkocitoza se razvija hitro, v 2-4 mesecih. Hkrati se bolnikove bezgavke povečajo.
• tumorska oblika. V tem primeru je mogoče opaziti izrazito povečanje velikosti bezgavk, vendar je levkocitoza šibko izražena.
• oblika kostnega mozga. Opazimo hitro citopenijo. Bezgavke se ne povečajo. Ohranja se normalna velikost vranice in jeter.
• kronična limfocitna levkemija s paraproteinemijo. Za vse simptome te bolezni dodana je tudi monoklonska M ali G gamopatija.
• prelimfocitna oblika. Ta oblika se razlikuje po tem, da limfociti vsebujejo nukleole. Odkrivamo jih z analizo brisa kostnega mozga, krvi ter pregledom vranice in jetrnega tkiva.
• dlakastocelična levkemija. Vnetje bezgavk ni opaziti. Toda po pregledu se odkrijeta splenomegalija in citopenija. Krvna diagnostika pokaže prisotnost limfocitov z neenakomerno, fragmentirano citoplazmo, s kalčki, ki spominjajo na resice.
• T-celična oblika. Je precej redka (5% vseh bolnikov). Zanj je značilna infiltracija (levkemičnega) dermisa. Razvija se zelo hitro in hitro.

Dokaj pogosto se v praksi pojavlja kronična limfocitna levkemija, ki jo spremlja povečana vranica. Bezgavke se ne vnamejo. Strokovnjaki ugotavljajo le tri stopnje simptomatskega poteka te bolezni: začetno, stopnjo razvitih simptomov, toplotno.

Kronična limfocitna levkemija: simptomi

Ta rakava bolezen je zelo zahrbtna. V začetni fazi se pojavi brez simptomov. Lahko traja dolgo časa, preden se pojavijo prvi simptomi. In poškodbe telesa se bodo pojavljale sistematično. V tem primeru je KLL mogoče odkriti le s preiskavo krvi.

V prisotnosti začetne stopnje razvoja bolezni se bolniku diagnosticira limfocitoza. In raven limfocitov v krvi je čim bližje mejni ravni dovoljene norme. Bezgavke se ne povečajo. Povečanje se lahko pojavi le ob prisotnosti nalezljive ali virusne bolezni. Po popolnem okrevanju se vrnejo v normalno velikost.

Stalno povečanje bezgavk brez očitnega razloga lahko kaže na hiter razvoj tega raka. Ta simptom se pogosto kombinira s hepatomegalijo. Opazimo lahko tudi hitro vnetje organa, kot je vranica.

Kronična limfocitna levkemija se začne s povečanimi bezgavkami na vratu in pazduhe. Nato se poškodujejo vozlišča peritoneuma in mediastinuma. Nazadnje se vnamejo bezgavke v predelu dimelj. Med pregledom palpacija razkrije mobilne, goste neoplazme, ki niso povezane s tkivi in ​​kožo.

V primeru kronične limfocitne levkemije lahko velikost vozlišč doseže do 5 centimetrov ali celo več. Velika periferna vozlišča počijo, kar povzroči nastanek opazne kozmetične napake. Če pri tej bolezni bolnik doživi povečanje in vnetje vranice in jeter, je moteno delovanje drugih notranjih organov. Ker pride do močnega stiskanja sosednjih organov.

Bolniki s to kronično boleznijo se pogosto pritožujejo zaradi naslednjih splošnih simptomov:

• povečana utrujenost;
• utrujenost;
• zmanjšana sposobnost za delo;
• omotica;
• nespečnost.

Pri izvajanju krvnega testa pri bolnikih opazimo znatno povečanje limfocitoze (do 90%). Raven trombocitov in rdečih krvnih celic je običajno normalna. Majhno število bolnikov ima sočasno trombocitopenijo.

Napredovano obliko te kronične bolezni zaznamuje močno potenje ponoči, povišana telesna temperatura in zmanjšana telesna teža. V tem obdobju se začnejo različne imunske motnje. Po tem začne bolnik zelo pogosto trpeti zaradi cistitisa, uretritisa, prehladov in virusnih bolezni.

V podkožnem maščobnem tkivu se pojavijo razjede, tudi najbolj nenevarne rane se zagnojijo. Če govorimo o smrtonosnem koncu limfocitne levkemije, je to posledica pogostih nalezljivih in virusnih bolezni. Tako se pogosto določi pljučnica, kar vodi do zmanjšanja pljučnega tkiva in oslabljenega prezračevanja. Opazite lahko tudi bolezen, kot je eksudativni plevritis. Zaplet te bolezni je ruptura limfni kanal v prsih. Zelo pogosto bolniki z limfocitno levkemijo razvijejo norice, herpes in herpes zoster.

Nekateri drugi zapleti vključujejo poslabšanje kakovosti sluha, tinitus, infiltracijo možganske ovojnice in živčnih korenin. Včasih se CLL razvije v Richterjev sindrom (difuzni limfom). V tem primeru pride do hitre rasti bezgavk in lezije se razširijo daleč preko meja limfnega sistema. Do te stopnje limfocitne levkemije ne preživi več kot 5-6% vseh bolnikov. Smrt se praviloma pojavi zaradi notranjih krvavitev, zapletov zaradi okužb in anemije. Lahko pride do odpovedi ledvic.

Diagnoza kronične limfocitne levkemije

V 50% primerov se ta bolezen odkrije naključno, med rutinskim zdravniškim pregledom ali med pritožbami o drugih zdravstvenih težavah. Diagnoza se pojavi po splošni pregled, pregled bolnika, ugotavljanje manifestacij prvih simptomov in rezultatov krvnih preiskav. Glavno merilo, ki kaže na kronično limfocitno levkemijo, je zvišanje ravni levkocitov v krvi. Hkrati pa pride do določenih motenj v imunofenotipu teh novih limfocitov.

Mikroskopska diagnostika krvi za to bolezen kaže naslednje nepravilnosti:

• mali B limfociti;
• veliki limfociti;
• sence Gumprechta;
• atipični limfociti.

Stopnja kronične limfocitne levkemije se določi glede na klinično sliko bolezni in rezultate diagnostike bezgavk. Za izdelavo načrta in načela zdravljenja bolezni ter za oceno prognoze je potrebna citogenetska diagnostika. Če obstaja sum na limfom, je potrebna biopsija. IN obvezno Za določitev glavnega vzroka te kronične onkološke patologije se opravi punkcija kostnega mozga in mikroskopski pregled odvzetega materiala.

Kronična limfocitna levkemija: zdravljenje

Zdravljenje različnih stopenj bolezni se izvaja z različnimi metodami. Zato za začetno stopnjo te kronične bolezni zdravniki izberejo pristop čakanja in videnja. Bolnik mora opraviti preglede vsake tri mesece. Če v tem obdobju ni razvoja ali napredovanja bolezni, zdravljenje ni predpisano. Dovolj so le redni pregledi.

Terapija je predpisana v primerih, ko se število levkocitov poveča vsaj dvakrat v samo šestih mesecih. Glavna metoda zdravljenja te bolezni je seveda kemoterapija. Kot kaže praksa zdravnikov, je kombinacija takih zdravil zelo učinkovita:

• rituksimab;
• fludarabin;
• ciklofosfamid.

Če se napredovanje kronične limfocitne levkemije ne ustavi, zdravnik predpiše veliko število hormonskih zdravil. Nato je pomembno pravočasno opraviti presaditev kostnega mozga. V starosti kemoterapija in operacija je lahko nevarno in težko prenašati. V takih primerih se specialisti odločijo za zdravljenje z monoklonskimi protitelesi (monoterapija). V tem primeru se uporablja zdravilo, kot je klorambucil. Včasih se kombinira z rituksimabom. V primeru avtoimunske citopenije se lahko predpiše prednizolon.

To zdravljenje traja, dokler ne pride do opaznega izboljšanja bolnikovega stanja. V povprečju je potek te terapije 7-12 mesecev. Takoj ko se izboljšanje stabilizira, se zdravljenje prekine. V celotnem obdobju po koncu zdravljenja je bolnik podvržen redni diagnostiki. Če opazimo nepravilnosti v testih ali bolnikovem počutju, to kaže na ponavljajoči se aktivni razvoj kronične limfocitne levkemije. Terapija se brez napak ponovno nadaljuje.

Za lajšanje bolnikovega stanja kratkoročno zateči k radioterapiji. Učinek se pojavi na področju vranice, bezgavk in jeter. V nekaterih primerih je zelo učinkovito obsevanje celega telesa, le v majhnih odmerkih.

Na splošno kronična limfocitna levkemija velja za neozdravljivega raka, ki ima dolgotrajen potek. S pravočasnim zdravljenjem in stalnim pregledom pri zdravniku ima bolezen relativno ugodna prognoza. Samo v 15% vseh primerov kronične limfocitne levkemije pride do hitrega napredovanja, povečanja levkocitoze in razvoja vseh simptomov. V tem primeru lahko smrt nastopi eno leto po diagnozi. Za vse druge primere je značilno počasno napredovanje bolezni. V tem primeru lahko bolnik po ugotovitvi te patologije živi do 10 let.

Če se ugotovi benigni potek kronične limfocitne levkemije, bolnik živi desetletja. S pravočasno terapijo se bolnikovo počutje izboljša v 70% primerov. To je zelo visok odstotek za raka. Toda popolne, trajne remisije so redke.

4

1 Državna proračunska izobraževalna ustanova za visoko strokovno izobraževanje Krasnoyarsk State Medical University poimenovana po. Profesor V.F. Voino-Yasenetsky

2 Regionalna klinična bolnišnica

3 Zvezna državna proračunska ustanova Hematološki raziskovalni center Ministrstva za zdravje Rusije

4 Zvezna državna proračunska ustanova Nacionalni medicinski in kirurški center po imenu N.I. Pirogova Ministrstva za zdravje Rusije

B-celična kronična limfocitna levkemija je bolezen, ki je heterogena po kliničnih manifestacijah in bioloških značilnostih. V času diagnoze bolezni je skoraj 70% bolnikov starejših od 65 let, večina jih ima v tem času več sočasnih bolezni. Učinek zdravljenja je odvisen od individualne občutljivosti tumorskih celic, toksičnosti kemoterapije in sočasne patologije. Cilj terapije je zagotoviti čim boljšo kakovost življenja bolnika in začeti z zdravljenjem šele, ko se pri bolniku pojavijo znaki bolezni. Čeprav kronična limfocitna levkemija (KLL) ostaja ne ozdravljiva bolezen, je v zadnjem desetletju prišlo do pomembnega napredka pri razumevanju patofiziologije in pristopov k zdravljenju CLL. Ta članek opisuje diagnostične težave in sodobne metode zdravljenja te bolezni.

kronična limfocitna levkemija

diagnostična merila

dejavniki neugodne prognoze

1. Bessmeltsev S.S. Mesto in vloga fludarabina pri zdravljenju bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom // Russian Medical Journal. – 2002. – T. 10, št. 24. – Str. 1119-1125.

2. Volkova M. A. Klinična onkohematologija, vodnik za zdravnike. – 2. izd. – M.: Medicina, 2007. – 1120 str.

3. Vorobyov A.I., Brilliant M.D. Vodnik po hematologiji. – M.: Medicina, 1985. T.2 – 368 str.

4. Zagoskina T.P. Primerjalna ocena učinkovitosti režimov, ki vsebujejo fludarabin, in imunokemoterapije za kronično limfocitno levkemijo // Terapevtski arhiv. – 2010. – T. 82, št. 1. – Str. 35-39.

6. Stadnik E.A. Sodobna terapija z zdravili in prognostični dejavniki kronične limfocitne levkemije. Pregled literature in lastni podatki // Bilten sibirske medicine. – 2008. – št. 3. Dodatek. – Str. 41-52.

7. Badoux X.C. Ciklofosfamid, fludarabin, alemtuzumab in rituksimab kot rešilna terapija za močno predhodno zdravljene bolnike s kronično limfocitno levkemijo // Kri. – 2011. – Letn. 118, št. 8. – Str. 2085-2093.

8. Bosch F. Fludarabin, ciklofosfamid in mitoksantron kot začetna terapija kronične limfocitne levkemije: visoka stopnja odziva in izkoreninjenje bolezni // Clin. Cancer Res. – 2008. – Letn. 14, št. 1. – Str. 155-161.

9. Bosch F. Fludarabin, ciklofosfamid in mitoksantron pri zdravljenju rezistentne ali recidivne kronične limfocitne levkemije // Br. J. Haematol. – 2002. – Letn. 119, št. 4. – Str. 976-984.

10. Bosch F. Rituksimab, fludarabin, ciklofosfamid in mitoksantron: nov, zelo aktiven režim kemoimunoterapije za kronično limfocitno levkemijo // J. Clin. Oncol. – 2009. – Letn. 27, št. 27. – Str. 4578-4584.

11. Byrd J.C. Randomizirana študija 2. faze fludarabina s sočasnim v primerjavi z zaporednim zdravljenjem z rituksimabom pri simptomatskih, nezdravljenih bolnikih s kronično limfocitno levkemijo B-celic: rezultati skupine B 9712 za raka in levkemijo (CALGB 9712) // Kri. – 2003. – Letn. 101. št. 1. – Str. 6-14.

12. Byrd J.C. Usmerjanje BTK z ibrutinibom pri ponovitvi kronične limfocitne levkemije // N. Engl. J. Med. – 2013. – Letn. 369. št. 1 – str. 32-42.

13. Byrd J.C. Triletno spremljanje predhodno nezdravljenih in predhodno zdravljenih bolnikov s KLL in SLL, ki so prejemali ibrutinib v enem samem zdravilu // Kri. – 2015. – Letn. 125, št. 16. – Str. 2497-2506.

14. Kemoterapevtske možnosti pri kronični limfocitni levkemiji: meta-analiza randomiziranih preskušanj CLL. Trialists" Collaborative Group // J. nat. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91. No. 10 - P. 861-868.

15. Dewald G.W. Kromosomske anomalije, odkrite z interfazno fluorescenčno hibridizacijo in situ: korelacija s pomembnimi biološkimi značilnostmi B-celične kronične limfocitne levkemije // Br. J. Haematol. – 2003. – Letn. 121, št. 2. – Str. 287-295.

16. Döhner H. Genomske aberacije in preživetje pri kronični limfocitni levkemiji // N. Engl. J. Med. – 2000. – Letn. 343, št. 26. – Str. 1910-1916.

17. Eichhorst B. Kemoimunoterapija s fludarabinom (F), ciklofosfamidom (C) in rituksimabom (R) (FCR) v primerjavi z bendamustinom in rituksimabom (BR) pri predhodno nezdravljenih in fizično sposobnih bolnikih (pts) z napredovalo kronično limfocitno levkemijo (CLL) : rezultati načrtovane vmesne analize The CLL10 Trial, mednarodne, randomizirane študije nemške študijske skupine CLL (GCLLSG) // Blood. – 2013. – Letn. 122, št. 21. – Str. 526.

18. Eichhorst V. Terapija prve izbire s fludarabinom v primerjavi s klorambucilom ne povzroči večje koristi za starejše bolnike z napredovalo kronično limfocitno levkemijo // Kri. – 2009. – Letn. 114, št. 16. – Str. 3382-3391.

19. Fischer M. Bendamustin v kombinaciji z rituksimabom za predhodno nezdravljene bolnike s kronično limfocitno levkemijo: multicentrično preskušanje faze II nemške študijske skupine za kronično limfocitno levkemijo // J. Clin. Oncol. – 2012. – Letn. 30, št. 26. – Str. 3209-3216.

20. Foon K.A. Kemoimunoterapija z nizkimi odmerki fludarabina in ciklofosfamida ter visokimi odmerki rituksimaba pri predhodno nezdravljenih bolnikih s kronično limfocitno levkemijo // J. Clin. Oncol. – 2009. – Letn. 27, št. 4. – Str. 498-503.

21. Goede V. Interakcije med komorbidnostjo in zdravljenjem kronične limfocitne levkemije: rezultati nemških študijskih skupin za kronično limfocitno levkemijo // Haematologica. – 2014. – Letn. 99, št. 6. – R. 1095-1100.

22. Goede V. Obinutuzumab in klorambucil pri bolnikih s KLL in sočasnimi stanji // N. Engl. J. Med. – 2014. – Letn. 370, št. 12. – Str. 1101-1110.

23. Gribben J.G. Kako zdravim CLL vnaprej // Kri. – 2010. – Letn. 115. – Str. 187-197.

24. HillmenR. Rituksimab in klorambucil kot zdravljenje prve izbire kronične limfocitne levkemije: končna analiza odprte študije faze II // J. Clin. Oncol. – 2014. – Letn. 32, št. 12. – R. 1236-1241.

25. Hisada M. Solidni tumorji po kronični limfocitni levkemiji // Kri. – 2001. – Letn. 98, št. 6. – Str. 1979-1981.

26. Ishibe N. Klinične značilnosti družinske B-KLL v družinskem registru Nacionalnega inštituta za raka // Leuk. Limfom. – 2001. – Letn. 42, št. 1. – 2. – S. 99-108.

27. Keating M.J. Fludarabin: novo sredstvo z veliko aktivnostjo proti kronični limfocitni levkemiji // Blood. – 1989. – Letn. 74. – Str. 19-25.

28. Knauf W.U. Naključna študija III. faze bendamustina v primerjavi s klorambucilom pri predhodno nezdravljenih bolnikih s kronično limfocitno levkemijo // J. Clin. Oncol. – 2009. – Letn. 27, št. 26. – Str. 4378-4384.

29. Kröber A. Status mutacije V(H), raven izražanja CD38, genomske aberacije in preživetje pri kronični limfocitni levkemiji // Kri. – 2002. – Letn. 100. – Str. 1410-1416.

30. Lynch J.W. Študija II. faze fludarabina v kombinaciji z interferonom alfa-2a, ki mu sledi vzdrževalno zdravljenje z interferonom alfa-2a pri bolnikih z nehodgkinovim limfomom nizke stopnje // Am. J. Clin. Oncol. – 2002. – Letn. 25, št. 4. – Str. 391-397.

31. Molica S. Okužbe pri kronični limfocitni levkemiji: dejavniki tveganja in vpliv na preživetje in zdravljenje // Leuk. Limfom. – 1994. – Letn. 13, številka 3-4. – R. 203-214.

32. OpezzoR. Ekspresijsko razmerje LPL/ADAM29 je nov indikator prognoze pri kronični limfocitni levkemiji // Kri. – 2005. – Letn. 106. – Str. 650-657.

33. Rai K.R. Alemtuzumab pri predhodno zdravljenih bolnikih s kronično limfocitno levkemijo, ki so prejemali tudi fludarabin // J. Clin. Oncol. – 2002. – Letn. 20, št. 18. – Str. 3891-3897.

34. Roberts A. W. Znatna dovzetnost kronične limfocitne levkemije za inhibicijo BCL2: Rezultati študije faze I navitoklaksa pri bolnikih z relapsom ali neodzivno boleznijo // J. Clin. Oncol. – 2012. – Vol.30, št. 5. – R.488-496.

35. SeiffertM. Izkoriščanje biološke raznovrstnosti in genomskih aberacij pri kronični limfocitni levkemiji // Leuk. Limfom. – 2012. – Letn. 53. – R. 1023-1031.

36. SchöllkopfС. Tveganje drugega raka po kronični limfocitni levkemiji // Int. J. Rak. – 2007. – Letn. 121, št. 1. – R. 151-156.

37. ŠustikS. Zdravljenje zgodnje kronične limfocitne levkemije: intermitentni klorambucil v primerjavi z opazovanjem // J. hematologije in onkologije. – 1988. – Letn. 6, št. 1. – R. 7-12.

38. Souers A.J.ABT-199, močan in selektiven zaviralec BCL-2, doseže protitumorsko aktivnost, medtem ko prihrani trombocite // Nat.Med. – 2013. – Letnik 19, št. 2. – P. 202-208.

39. Thunberg U. Izražanje CD38 je slab napovedovalec statusa mutacije gena VH in prognoze pri kronični limfocitni levkemiji // Kri. – 2001. – Letn. 97. – Str. 1892-1894.

40. Thurmes P. Komorbidna stanja in preživetje pri neizbranih, na novo diagnosticiranih bolnikih s kronično limfocitno levkemijo // Leuk. Limfom. – 2008. – Letn. 49, št. 1. – Str. 49-56.

41. Wierda W.G. Ofatumumab kot samostojna imunoterapija CD20 pri kronični limfocitni levkemiji, odporni na fludarabin // J. Clin. Onkol – 2010. – Letn. 28, št. 10. – Str. 1749-1755.

42. Yuille M.R. Družinska kronična limfocitna levkemija: pregled in pregled objavljenih študij // Br. J. Haematol. – 2000. – Letn. 109, št. 4. – Str. 794-799.

Kronična limfocitna levkemija (KLL)/limfom majhnih limfocitov je limfoproliferativna bolezen, katere morfološki substrat so tumorske klonske limfoidne celice, ki imajo velikost in morfologijo zrelega limfocita ter imunofenotip, ki ustreza B-limfocitom v poznih fazah diferenciacije.

V evropskih državah in Severna Amerika CLL je najpogostejša vrsta levkemije. V teh državah predstavlja približno 30% vseh levkemij. Letna incidenca je 3-3,5 na 100.000 prebivalcev, po 70. letu se poveča na 20 na 100.000. KLL je med Uzbekistanci izjemno redka. Med japonskimi prebivalci letno ne poročajo o več kot enem novem primeru.

KLL je pogostejša pri moških, razmerje med obolelimi moškimi in ženskami je 2:1, povprečna starost je 72 let. Skoraj 70% bolnikov je starejših od 65 let, večina jih ima v tem času več sočasnih bolezni. To je še posebej pomembno upoštevati, ko se po kemoterapiji razvijejo in poslabšajo številni zapleti. kronične bolezni. Mediana starosti bolnikov, ki so umrli zaradi KLL, je 79 let. Infekcijski zapleti so glavni vzrok smrti pri bolnikih s KLL. Smrtnost zaradi okužb predstavlja 30-50% vseh smrtnih primerov.

Kljub pomembnemu napredku pri terapiji KLL ostaja neozdravljiva bolezen. Trenutni cilj zdravljenja je povečati splošno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) ob hkratnem zmanjšanju toksičnosti. To je še posebej pomembno pri starejših ljudeh z osnovnimi zdravstvenimi težavami.

KLL je najpogostejša oblika levkemije pri krvnih sorodnikih. Povprečna starost ob diagnozi med družinskimi primeri je 58 let.

Študija poteka bolezni pri 16.367 bolnikih s KLL od leta 1973 do 1996 je pokazala 1,2-kratno povečanje pogostnosti sekundarnih tumorjev. Večje tveganje za razvoj melanoma, Hodgkinovega limfoma in akutne mieloične levkemije je bilo ugotovljeno pri bolnikih, zdravljenih z alkilirajočimi zdravili, in ni bilo povečano med nezdravljenimi bolniki in tistimi, zdravljenimi samo s fludarabinom.

Kriteriji za diagnozo CLL so odkrivanje B-limfocitov v periferni krvi v količinah nad 5 × 10 9 /l, prisotnost vsaj 30 % limfocitov v aspiratu kostnega mozga in odkrivanje specifičnih markerjev s pretokom. citometrija. Celice CLL sočasno izražajo antigen CD5 in B-celične markerje CD19, CD20, CD23. Raven površinskih imunoglobulinov CD20 in CD79b na tumorskih celicah je nižja kot na normalnih limfocitih B.

Limfom majhnih limfocitov se diagnosticira v prisotnosti limfadenopatije, splenomegalije, citopenije, pod pogojem, da število B-limfocitov v krvi ne presega 5 × 10 9 / l. Predpogoj za postavitev diagnoze je biopsija bezgavke.

Avtor: klinični potek KLL je izjemno heterogena. Prognoza bolezni je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti neugodnih kliničnih, morfoloških in molekularno genetskih znakov. Heterogenost kliničnih in laboratorijskih manifestacij je bila osnova za klasifikacijo CLL, ki jo je razvil A.I. Vorobyov. in Diamond M.D. Poznamo osem oblik bolezni: 1) benigno, 2) tumorsko, 3) progresivno, 4) vranično, 5) kostnomožgansko, 6) abdominalno, 7) prolimfocitno in 8) limfoplazmocitno.

Klinični in laboratorijski prognostični označevalci vključujejo levkocitozo periferne krvi ob začetku zdravljenja, čas podvojitve limfocitov, klinični stadij bolezni, vrsto lezije kostnega mozga, spol, starost, status bolnika po ECOG in splošni somatski status. Biologijo tumorja odražajo kromosomske aberacije, določene FISH metoda, mutacijski status genov VH, stopnja izražanja CD 38, ZAP 70. Najpogostejše kromosomske spremembe so del 13q14 (40-60%), trisomija 12 kromosoma (15-30%), del 17p13 (10%).

analiza kariotipa, klinične manifestacije in trajanje bolezni je pokazalo, da je pri izolirani deleciji 13q stabilno stanje in počasno napredovanje z dobrim odzivom na terapijo. Prognostična vrednost Trisomija 12 je še vedno predmet razprav. Prisotnost 17p je pogosto povezana z mutacijo v tumor supresorskem genu TP53 in je povezana z neugodnim potekom bolezni. Mediana preživetja bolnikov s trisomijo 12 je 114 mesecev, z delecijo 11q - 79 mesecev in z delecijo 17p - 32 mesecev.

Mutacijski status genov JgVH pri KLL odraža najpomembnejše biološke značilnosti bolezni. Več študij je pokazalo, da je povprečna stopnja preživetja za sodobna terapija se giblje od 79 do 119 mesecev v odsotnosti mutacij, medtem ko je v njihovi prisotnosti 200-300 mesecev.

Prvi marker, ki je bil povezan z mutacijskim statusom, je bil CD38+. Mejna raven izražanja CD38+ na limfocitih v periferni krvi pri KLL je 30 %. Mediana preživetja v CD38-pozitivni skupini je bila 109 mesecev, v CD38-negativni skupini - 293 mesecev. Ugotovljena je bila neposredna povezava med odsotnostjo genskih mutacij IgVH in izražanjem tirozin kinaze ZAP-70, lipoprotein lipaze (LPL) in metaloproteaze (ADAM29). Poleg zgornjih dejavnikov obstaja še vsaj ducat drugih prognostičnih dejavnikov, ki vključujejo mutacijo gena BCL6, izražanje gena BCL2, raven laktat dehidrogenaze (LDH), β2-mikroglobulin v krvnem serumu, izražanje citokinov (IL-4, IL -6) in faktor vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGF).

Izbira terapije in čas začetka zdravljenja sta odvisna od starosti, sočasne patologije in prisotnosti neugodnih dejavnikov prognoze.

Po drugi strani pa je učinkovitost terapije v veliki meri odvisna od skladnosti z odmerkom in režimom kemoterapije. Cilj zdravljenja CLL je doseči remisijo. Klinična in hematološka merila za odziv na zdravljenje pri B-CLL ne omogočajo presoje globine remisije, tj. števila preostalih limfocitov B-CLL v bolnikovi krvi in ​​kostnem mozgu. Dokazano je, da nižja kot je raven preostalih tumorskih celic B-CLL, določena s pretočno citometrijo ali verižno reakcijo s polimerazo (PCR), boljša je prognoza bolezni (daljša PFS in OS). Polkvantitativne metode za določanje minimalne rezidualne bolezni (MRD) so dokazano neprimerne za klinično uporabo. Trenutno je štiribarvna pretočna citometrija postala najbolj dostopna in razširjena metoda za določanje MRD.

Prva zdravila za zdravljenje kronične limfoidne levkemije so bile uretanske in arzenove soli. Od leta 1905 in naslednjih 50 let je bila glavna metoda zdravljenja lokalna radioterapija. Trenutno se radioterapija praktično ne uporablja. Leta 1953 so se pojavila alkilirajoča zdravila, med katerimi je bil prvi embikin, trenutno se uporablja klorambucil. Glede na rezultate študije ni bilo razlik v preživetju med zgodnjo in zapoznelo uporabo klorambucila. Po klorambucilu so bila sintetizirana nova alkilirajoča zdravila, do sedaj je bil uporabljen le ciklofosfamid (C). Tretji najpomembnejši korak pri zdravljenju CLL je bila izdelava purinskih analogov. Fludarabin (F) je bil eden prvih sintetiziranih. Skoraj istočasno so bili pridobljeni drugi analogi purina - pentostatin, kladribin.

Prva klinična preskušanja so bila izvedena na predhodno zdravljenih bolnikih in so pokazala visoko učinkovitost fludarabina. Pri 45% bolnikov, neodzivnih na vse terapije, je bila dosežena remisija: pri 13% - popolna remisija (CR), ki je trajala 21 mesecev, pri 32% - delna remisija (PR), ki je trajala 13 mesecev. Mednarodna delovna skupina za KLL, ki je proučevala 695 bolnikov, je ocenila učinkovitost CHOP, SAR in fludarabina pri bolnikih v stadijih B in C. CR in PR sta bila dosežena pri 66 % bolnikov, zdravljenih s SAR, pri 77 % zdravljenih s CHOP, in v 81 % po zdravljenju s fludarabinom. Število PR je bilo 13, 28 oziroma 37 %. Mediano preživetje je bilo 70 mesecev z zdravljenjem s SAP, 68 mesecev z zdravljenjem s CHOP in 74 mesecev s fludarabinom.

Od poznih 90-ih se v klinični praksi aktivno uporablja monoklonsko protitelo proti antigenu CD20, rituksimab (R). Pri predhodno nezdravljenih bolnikih je skupni odziv (OR) na monoterapijo z rituksimabom 51–86 %, stopnja CR 4–19 %. V skupini, ki je prejela predhodno zdravljenje, je bil splošni odziv dosežen pri 25-45 % bolnikov, PR le pri 3 %.

Rezultati druge faze randomizirane študije učinkovitosti fludarabina z rituksimabom (RF) v različnih režimih so dokazali, da kombinirana uporaba RF pri predhodno nezdravljenih bolnikih omogoča doseganje popolne in delne klinične in hematološke remisije v 90% primerov, od tega 47 % CR. Pri zdravljenju s fludarabinom 6 mesecev, ki mu je sledil rituksimab 2 meseca, je bilo doseženih le 77 % remisij, od tega 28 % CR. Pri medianem spremljanju 23 mesecev obe skupini nista dosegli mediane preživetja brez bolezni ali celotnega preživetja.

Kombinacije fludarabina z mitoksantronom (M) (77 % remisij, od tega 20 % CR), epirubicina (92 % remisij, 40 % CR) in ciklofosfamida (88-100 % remisij, 35-50 % CR) ) so bili zelo učinkoviti.

V študiji španske skupine 69 bolnikov, mlajših od 65 let, z novo diagnosticirano CLL, so mitoksantron dodali fludarabinu in ciklofosfamidu. Skupni odgovor je bil 90 %, MRD-negativni popolni odgovor je bil 26 %, MRD-pozitiven popolni odgovor je bil 38 %, PR je bil 26 %. Huda nevtropenija (3. ali 4. stopnje) se je razvila pri 10 % bolnikov. O infekcijskih zapletih so poročali v 9 % primerov oz. Mediano trajanje odziva je bilo 37 mesecev. CR ni bilo mogoče doseči pri bolnikih z delecijo 17p.

V eni študiji so ovrednotili kombinacijo fludarabina v kombinaciji z različnimi odmerki ciklofosfamida in mitoksantrona pri 60 bolnikih z relapsom ali neodzivnim KLL. Popoln odziv je bil dosežen pri 30 bolnikih (50 %), od tega je bilo 10 primerov (17 %) MRD negativnih in 17 (28 %) z delnim odzivom. Mediano trajanje odziva je bilo 19 mesecev. Glavni zapleti so bile okužbe - 8 %, nevtropenija, slabost in bruhanje. Med zdravljenjem je smrtnost zaradi infekcijski zapleti znašal 5 %.

Nekateri raziskovalci so poskušali doseči višje stopnje remisije z dodajanjem deksametazona (D) fludarabinu in ciklofosfamidu. Veliko število del je posvečenih režimu FMD, katerega uporaba omogoča doseganje do 94% odzivov (47% CR) tudi pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z intenzivno terapijo. Pri uporabi tega protokola kot terapije prve izbire je bila stopnja CR še višja (79 %) s splošnim odzivom pri 95 % bolnikov. Izjemno pomembno je biti pozoren na dejstvo, da so bile ob doseženem CR v 82% primerov zabeležene molekularne remisije, v 84% primerov pa je CR vztrajal 2 leti. Edini stranski učinki te kombinacije so bili oportunistične okužbe.

Skupina raziskovalcev iz Barcelone je uporabila kombinacijo kemoterapevtskih zdravil fludarabin, ciklofosfamid, mitoksantron, rituksimab (R-FCM). Izvedenih je bilo šest tečajev terapije. Bolniki, ki so dosegli odziv, so prejemali rituksimab vsake 4 mesece kot vzdrževalno zdravljenje. OO, PR v odsotnosti MRD, PR v prisotnosti MRD, PR - so bili 93%, 46%, 36% oziroma 11%. Huda nevtropenija se je razvila pri 13 % bolnikov. O večjih in manjših okužbah so poročali pri 8 % oziroma 5 % bolnikov. Ugotovljeno je bilo, da naprednejše stopnje, delecija 17p ali visoke ravni beta-2-mikroglobulina v serumu korelirajo z manjšo verjetnostjo doseganja CR.

Leta 2010 so bili objavljeni podatki ruskih znanstvenikov, ki so ocenili učinkovitost različnih režimov zdravljenja CLL, vključno s fludarabinom (RFC, FCM, FC). Študija je vključevala 229 bolnikov, od tega jih je 78 prejelo program RFC, 72 - FCM, 79 - FC. Zaradi uporabe kombinacije RFC je bil dosežen klinično pomemben terapevtski učinek pri 96 % bolnikov, CR pri 80 % primarnih bolnikov in pri 53 % predhodno zdravljenih bolnikov. Pri predpisovanju programa FCM so pozitiven odziv opazili pri 93% bolnikov, PR - pri 75% primarnih in 42% predhodno zdravljenih bolnikov. Pri zdravljenju FC je bil skupni učinek 80 %, CR so opazili pri 41 % primarnih in 14 % predhodno zdravljenih bolnikov. Primerjalna analiza odziv na terapijo je pokazala, da učinkovitost kombinacije RFC bistveno presega učinkovitost programov FCM in FC brez povečanja toksičnosti, kar nam omogoča, da režim RFC obravnavamo kot program izbire pri zdravljenju KLL.

Kombinirano zdravljenje s fludarabinom, ciklofosfamidom in rituksimabom (FCR) je trenutno standardno zdravljenje prve izbire KLL. Vendar se zaradi toksičnosti režim FCR sme uporabljati le pri bolnikih brez pomembnih komorbidnosti.

Ne smemo pozabiti, da je CLL bolezen starejših ljudi in pogosto sočasna patologija in resni zapleti lahko postanejo ovira za predpisovanje RFC terapije. Pri izbiri tečaja je potreben uravnotežen pristop, saj ta bolezen trenutno ni ozdravljiva, vzdrževati je treba ravnotežje med toksičnostjo in učinkovitostjo.

Eden od pristopov k zdravljenju starejših bolnikov s KLL je uporaba tečaja RFC v zmanjšanih odmerkih (RFClite). V eni študiji je bila terapija RFC lite uporabljena pri 50 bolnikih, starih 58 let. Mediano trajanje odziva je bilo 22,3 meseca (5,2–42,5). Nevtropenija III-IV stopnje je bila opažena v 13% primerov med cikli PCT. Poleg tega se pri starejših bolnikih lahko uporablja zdravljenje z levkeranom (klorambucilom) v kombinaciji z rituksimabom. Študija tega režima je vključevala 100 bolnikov, povprečna starost 70 let (43–86), mediana spremljanja 30 mesecev. Skupni odziv je bil 84 %, PR je bil dosežen v 10 %. Zdravljenje z R-klorambucilom poveča stopnje odziva v večji meri kot samostojno zdravljenje s klorambucilom, čeprav so remisije dosežene v manjši meri kot z RFC.

Veliko število del je posvečenih dajanju interferonov pri kemoterapiji, kar pomaga povečati preživetje brez recidiva pri bolnikih z indolentnimi limfomi, ki vključujejo limfom majhnih limfocitov. Skupna stopnja odziva pri bolnikih, ki pred tem niso prejemali terapije za osnovno bolezen, je bila 75 %, pri predhodno zdravljenih bolnikih pa 76 %. Mediani čas do napredovanja bolezni je bil 12 mesecev. Toksičnost stopnje III se je pokazala z nevtropenijo pri 39 % bolnikov, anemijo pri 17 %, trombocitopenijo pri 5 %.

Od leta 2008 je zdravilo bendamustin, ki ima bifunkcionalno alkilirajočo aktivnost in antimetabolične lastnosti purinskih analogov, odobreno za uporabo v ZDA. Zdravljenje z bendamustinom je pokazalo izboljšane stopnje objektivnega odziva (68 % v primerjavi z 31 %) in stopnje popolnega odziva (31 % v primerjavi z 2 %) v primerjavi s klorambucilom. Tudi med zdravljenjem z bendamustinom so opazili znatno povečanje preživetja brez napredovanja bolezni v primerjavi s klorambucilom (21,6 v primerjavi z 8,3 meseca).

Bendamustin se je izkazal za zelo učinkovit v kombinaciji z rituksimabom (protokol CLL2M). Skupni odziv na terapijo je bil 90,9 %: 36 (32,7 %) bolnikov je imelo PR, 61 (55,5 %) jih je imelo PR in 3 (2,7 %) so imeli nodalni PR. Stabilizacijo bolezni so zabeležili pri 10 (9,1 %) bolnikih. Vendar pa so med 7 bolniki z delecijo 17p le 3 (42,9 %) dosegli PR.

To delo je nadaljevanje multicentričnega, odprtega, randomiziranega preskušanja CLL10 faze III, ki je primerjalo kombinacijo BR s standardom prve izbire oskrbe FCR. V raziskavo je bilo vključenih skupno 688 bolnikov brez delecije 17p. To delo je potrdilo vrhunsko učinkovitost terapije FCR, kjer so bile višje stopnje CR, preživetja brez napredovanja in brez dogodkov. Prednost programa BR je manjše število infekcijskih zapletov, kar je še posebej pomembno pri slabotnih in starejših bolnikih.

Resna težava pri zdravljenju KLL ostaja neodzivnost na fludarabin, ki je povezana z rezistenco na druge citostatike in nizko mediano OS, ki ne presega 1-2 let.

Alemtuzumab (Campas), protitelo proti CD52, je bil uporabljen za zdravljenje odporne oblike CLL. Alemtuzumab povzroči klinični odziv pri 40 % bolnikov z neodzivno KLL in pri 80 % bolnikov, če se uporablja v terapiji prve izbire. Za razliko od večine drugih režimov zdravljenja CLL je bil alemtuzumab enako učinkovit pri bolnikih z delecijo kromosoma 17p v primerjavi z drugimi citogenetskimi podskupinami. Dodatek alemtuzumaba v program FCR je prispeval k doseganju hitrega odziva pri bolnikih s ponovitvijo KLL, vendar ga je spremljalo veliko število infekcijskih zapletov tako med zdravljenjem kot po njem.

V zadnjih petih letih se je pojavila nova generacija monoklonskih protiteles proti CD20. Dobri rezultati pri zdravljenju CLL so bili doseženi z uporabo ofatumumaba. Ofatomumab je popolnoma humano monoklonsko protitelo proti antigenu CD20 s sposobnostjo zaviranja zgodnje aktivacije B-limfocitov. V mednarodni študiji je bilo 138 bolnikov razdeljenih v dve skupini: 59 ljudi, odpornih na fludarabin in alemtuzumab (FA-ref.), 79 odpornih na fludarabin (BF-ref.) in prisotnost kontraindikacij za uporabo alemtuzumaba. Skupina BF-ref. je bila značilna velika tumorska masa (bezgavke več kot 5 cm). Skupna stopnja odziva je bila 58 % v prvi skupini in 47 % v drugi. Popolna regresija simptomov bolezni in izboljšanje splošnega zdravja sta bila dosežena v 57 % oziroma 48 % primerov. Mediana preživetja brez napredovanja bolezni in OS je bila 5,7 in 13,7 meseca v FA-ref. skupini ter 5,9 in 15,4 meseca v BF-ref. skupino oz. Obinutuzumab je z glikoinženiringom pridobljeno humanizirano monoklonsko protitelo tipa II, ki se specifično veže na protein antigen CD20 na površini malignih limfocitov B.

Odprta, randomizirana dvostopenjska študija s tremi skupinami »CLL11« (faza III) je primerjala varnost in učinkovitost kombinacije »obinutuzumab + klorambucil« (G-Clb) s samim klorambucilom (Clb; stopnja 1a) in tudi ocenili učinkovitost kombinacije G-Clb v primerjavi z rituksimabom in Clb (R-Clb; stopnja 2) pri bolnikih s predhodno nezdravljeno CLL in vsaj eno komorbidnostjo in/ali očistkom kreatinina< 70 мл/мин. Согласно полученным результатам на всех этапах медиана ВБП была значимо больше в группе G-Clb .

Vsem mladim, somatsko intaktnim primarnim bolnikom z delecijo 17p priporočamo iskanje darovalca za alogensko presaditev hematopoetskih matičnih celic. Uporaba avtologne presaditve krvnih matičnih celic se ni upravičila zaradi razvoja velikega števila recidivov.

Kljub pojavu novih zdravil predstavljajo bolniki z delecijo (17p)/mutacijo TP53 skupino s slabo prognozo. Obetavna smer pri zdravljenju bolnikov z visokim tveganjem je ciljna terapija - uporaba zdravil, usmerjenih proti kinazam, povezanim z BCR. Ti vključujejo fostamatinib, zaviralec Syk, PCI-32765 (ibrutinib), zaviralec Btk, in CAL-101 (idelalisib), zaviralec PI3K. Ta zdravila kažejo precej visoko učinkovitost. Značilna lastnost Učinek zdravil je hitra regresija bezgavk v kombinaciji s prehodno limfocitozo, ki je verjetno posledica mobilizacije celic iz tkiv v krvni obtok. Po priporočilih skupine raziskovalcev iz Nemčije je treba ob odkritju mutacije (17p)/TP53 v prvi liniji predpisati PCI-32765 ali CAL-101 v kombinaciji z rituksimabom. Uporabo CAL-101 je spremljal razvoj velikega števila infekcijskih zapletov, pri nekaterih bolnikih s smrtnim izidom. Do danes so bile zaradi vse večjih zapletov nekatere študije zaprte.

Glede na rezultate opazovanja bolnikov, ki so tri leta jemali ibrutinib, so ugotovili zmanjšanje hematološke toksičnosti in števila infekcijskih zapletov, medtem ko so opazili povečanje pogostnosti splošnega odziva na terapijo in trajanja remisij.

V zadnjem času potekajo aktivne raziskave o uporabi inhibitorjev proteinov iz družine Bcl-2 (AT-101), ABT-263 (navitoklaks) in ABT-199 (venetoklaks). Sprva se je zdela obetavna uporaba ABT-199 v monoterapiji, kasneje pa so odkrili pomemben stranski učinek - trombocitopenijo. V enem od protokolov zdravljenja je en sam odmerek ABT-199 pri treh bolnikih z neodzivno KLL povzročil lizo tumorja v 24 urah. Kljub dobrim rezultatom, povezanim z uporabo novih zdravil, njihov mehanizem delovanja in morebitne koristi njihove kombinacije s tradicionalnimi zdravili še vedno zahtevajo natančnejšo študijo.

Imunoterapija in kemoterapija poslabšata hipogamaglobulinemijo pri bolnikih s KLL. Poleg tega kemoterapija vodi do zatiranja vseh delov imunskega odziva, kar je polno povečanega tveganja za razvoj infekcijskih zapletov, ki bistveno omejujejo možnost izvajanja specifično zdravljenje in v večini primerov služi kot ena od povezav v tanatogenezi. Napoved ozdravitve je odvisna od številnih razlogov, kot so potek osnovne bolezni, stanje granulocitne linije hematopoeze, povzročitelj nalezljive bolezni, njegova razširjenost, lokalizacija okužbe, občutljivost povzročitelja. povzročitelja nalezljive bolezni na zdravila, kot tudi prisotnost sočasne patologije. Da bi ugotovili vlogo komorbidnosti pri preživetju bolnikov, je nemška raziskovalna skupina za limfome izvedla dve multicentrični študiji, ki sta vključevali skupno 555 bolnikov s KLL. Bolnike so glede na uporabljeno kemoterapijo razdelili v tri skupine: tiste, ki so prejemali fludarabin s ciklofosfamidom, fludarabin v monoterapiji in klorbutin. Študije so dokazale, da je najučinkovitejša terapija prve izbire kombinirana uporaba fludarabina s ciklofosfamidom, komorbidnost pa je neodvisna. negativni dejavnik napoved. Tako je bilo OS bolnikov, ki so imeli dve ali več sočasnih bolezni, 71,7 v primerjavi z 90,2 meseca v skupini bolnikov z eno boleznijo ali brez sočasne patologije. PFS v prvi in ​​drugi skupini je bil 21 % oziroma 31,5 %. Posebno pozornost bi radi namenili tej kombinaciji podatkov, in sicer nizkemu celotnemu preživetju in preživetju brez napredovanja bolezni v prvi skupini z indeksom komorbidnosti ≥2, saj je visoka incidenca napredovanja KLL v tej skupini povezana z zmanjšanjem v odmerkih zdravil proti raku zaradi sočasne patologije, da se čim bolj zmanjšajo zapleti. Želja po zmanjšanju umrljivosti zaradi toksičnosti zdravil je povzročila povečanje pogostosti recidivov in napredovanja KLL, kar je na koncu vplivalo na splošno preživetje bolnikov in privedlo do njegovega zmanjšanja.

Zato mora razvoj algoritmov zdravljenja kronične limfocitne levkemije temeljiti na naslednjih glavnih točkah: prvič, uporabiti je treba najučinkovitejše protitumorske režime; drugič, pri zdravljenju je treba upoštevati ne le citogenetske značilnosti CLL, temveč tudi starost bolnikov in sočasno patologijo; tretjič, izboljšati je treba spremljajoče zdravljenje, da bi zmanjšali smrtnost, povezano z drogami.

Bibliografska povezava

Bahtina V.I., Demko I.V., Kravčenko S.K., Protopopova E.B. KRONIČNA LIMFOLEUKEMIJA // Sodobni problemi znanosti in izobraževanja. – 2016. – št. 3.;
URL: http://site/ru/article/view?id=24706 (datum dostopa: 12.12.2019).

Predstavljamo vam revije, ki jih je izdala založba "Akademija naravoslovnih znanosti"

14. aprila so se vodilni strokovnjaki zbrali v Moskvi, da bi razpravljali inovativne metode boja proti limfoproliferativnim boleznim v okviru III kongresa hematologov Rusije. Strokovnjaki so predstavili najnovejše svetovne dosežke pri zdravljenju onkohematoloških bolezni, ki so postali dostopni ruskim bolnikom. Najpomembnejša tema konference je bila registracija nove indikacije za zdravilo obinutuzumab (Gazyva®) v Rusiji za imunoterapijo folikularnega limfoma. Uporaba zdravila Gazyvare lahko skoraj za polovico zmanjša tveganje za napredovanje bolezni in ga uvrsti v » globok spanec» – v dolgotrajni remisiji. To so impresivni rezultati, ker govorimo o o bolnikih s težko ozdravljivimi oblikami folikularnega limfoma, pri katerih so možnosti zdravljenja močno omejene. Takšni bolniki se ne odzivajo na standardne metode, z vsakim novim zagonom pa se njihova bolezen vse težje odziva na zdravila.

Organizatorji III. kongresa hematologov so bili Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, zvezni znanstveni in medicinski centri, strokovne skupnosti onkologov in hematologov. V okviru znanstvenega kongresa so potekala številna plenarna zasedanja in satelitski simpoziji, na katerih so strokovnjaki razpravljali o aktualnih vprašanjih zdravljenja onkohematoloških bolezni, uvajanju sodobnih tehnologij zdravljenja in inovativnih zdravilih. Eden ključnih dogodkov je bil simpozij »Nove možnosti za zdravljenje folikularnih limfomov in kronične levkemije«, ki je vključeval lansiranje nove indikacije za zdravilo Gazyvaro za zdravljenje folikularnega limfoma. Vodilni strokovnjaki po vsem svetu to imunoterapevtsko tarčno zdravilo imenujejo preboj v zdravljenju limfoproliferativnih bolezni, od lani ga v Rusiji že uspešno uporabljajo za zdravljenje kronične limfocitne levkemije (KLL).

Folikularni limfom– najpogostejša oblika indolentnega (počasnega) limfoma. Vsako leto je v svetu registriranih več kot 75 tisoč ljudi za to maligno boleznijo. V Rusiji vsako leto odkrijejo 3500 bolnikov s folikularnim limfomom.

Natančni vzroki za maligno degeneracijo celic v limfnem sistemu niso znani, znanstveniki domnevajo, da nastanejo kot posledica verige naključnih genetskih dogodkov. Raziskave kažejo, da lahko k razvoju bolezni prispevajo nekatere kromosomske nepravilnosti, stalen stik z rakotvornimi snovmi in pesticidi, dolgotrajno zdravljenje z imunosupresivi (na primer po presaditvi organa), življenje v okoljsko neugodnem območju, dedne in pridobljene lezije . imunski sistem in avtoimunske bolezni.

Tumor je sestavljen iz zrelih B-limfocitov, ki se zaradi nenadzorovanega razmnoževanja kopičijo v foliklih limfnega sistema (lokalne akumulacije limfoidnega tkiva, kjer poteka rast in razvoj človeških imunskih obrambnih celic). Ker takšni centri niso le v bezgavkah, ampak tudi v vranici, tonzilah grla, sluznicah prebavni sistem, se lahko začetni izbruh pojavi na kateremkoli delu telesa.

Za folikularni limfom je značilno menjavanje obdobij remisije in recidiva. Danes je popolna ozdravitev nemogoča, vendar s pravočasno in pravilno terapijo lahko večina bolnikov živi več let, ohranja dobra kakovostživljenje. Ena glavnih nalog znanstvenikov in zdravnikov je razvoj učinkovite sheme zdravljenje za doseganje stabilne in najdaljše remisije.

"Zlati standard" zdravljenja V poštev pride kombinacija kemoterapije s tarčnim zdravljenjem z zdravilom rituksimab (MabThera) in nadaljnja podpora s tem zdravilom za podaljšanje obdobja remisije. Vendar pa se približno 20-25 % bolnikov s folikularnim limfomom ne odzove na standardno terapijo ali pa se po njej ponovi. S prihodom obinutuzumaba, imunoterapevtskega zdravila nove generacije, imajo ti bolniki realne (s številnimi študijami podprte) možnosti za ugoden izid.

Obinutuzumab (Gazyva) je prvo monoklonsko protitelo tipa II z glikoinženiringom, ki cilja na protein CD20, ki se nahaja na površini limfocitov B. Zdravilo uniči ciljne tumorske celice in jih hkrati naredi ranljive za imunski sistem lastnega telesa.

»Bolniki s folikularnim limfomom, pri katerih kljub zdravljenju pride do recidiva ali napredovanja bolezni, potrebujejo dodatne metode zdravljenja, saj je z vsakim novim recidivom bolezen težje ozdravljiva. Vsaka naslednja remisija je krajša od prejšnje, meja učinkovitih terapevtskih možnosti pa se drastično zmanjša, tako da bolnik na koncu nima možnosti za učinkovito zdravljenje, pojasnjuje Irina Poddubnaya, vodilna ruska onkohematologinja, dopisna članica Ruske akademije znanosti, dr. , profesorica, vodja Oddelek za onkologijo RMAPO. "Zdaj se ta priložnost pojavi zahvaljujoč obinutuzumabu, bistveno novemu zdravilu, ki odpira dodatne možnosti zdravljenja: hkrati zavira tumor in sproži svojega." imunski sistem organizem."

Študije so pokazale, da uporaba zdravila Gazyvaro v kombinaciji z bendamustinom zmanjša tveganje za napredovanje bolezni ali smrt pri bolnikih s folikularnim limfomom za 52% in omogoča tudi dolgoročno odložitev potrebe po nadaljnjem zdravljenju. Globoka remisija in ohranjanje kakovosti življenja bolnikov sta med drugim povezana z nizko toksičnostjo tega režima zdravljenja.

»Uporaba monoklonskih protiteles je prvi korak k izogibanju klasični kemoterapiji, ki jo spremljajo okužbe, izpadanje las in slabost, ki se je naši bolniki tako bojijo. Povečati moramo učinkovitost zdravljenja in hkrati zmanjšati njegovo toksičnost, da ga lahko bolniki z osnovnimi boleznimi prenašajo. Pojav zdravila obinutuzumab v Rusiji nam to omogoča uspešno,« ugotavlja Vadim Ptuškin, glavni samostojni hematolog-transfuziolog moskovskega ministrstva za zdravje, dr. med., profesor.

Na žalost Gazyva še ni vključena na seznam »življenjsko pomembnih in esencialnih zdravil«. To pomeni, da zdravstvene ustanove ga bodo lahko kupili in uporabljali le preko območnih ugodnosti in samo za »staro indikacijo« – kronično limfocitno levkemijo. Ni skrivnost, da se finančne zmožnosti regij zelo razlikujejo, vendar so zdravniki prepričani, da človekovo življenje ne bi smelo biti odvisno od tega, kje na zemljevidu države se nahaja njegova hiša. »Bolezni enako prizadenejo prebivalce prestolnice in regij. In vsak državljan Rusije, ki trpi za limfomom, ima pravico računati na največ učinkovito pomoč. Upam, da bomo v bližnji prihodnosti na račun javnih sredstev lahko zdravili vse, ki potrebujejo pomoč,« pravi Irina Poddubnaya.

Opozoriti je treba, da imajo zdravniki dober razlog za takšen optimizem. Zahvaljujoč sodelovanju proizvajalca zdravil Roche z domačim farmacevtskim gigantom Pharmstandard so nekatere faze proizvodnje zdravila Gazyvara uspešno lokalizirane v Rusiji, kar bo omogočilo lažjo dostopnost našim bolnikom.

Zdravilo je trenutno odobreno v več kot 60 državah za zdravljenje kronične limfocitne levkemije. Strokovnjaki so prepričani, da bo registracija nove indikacije v Rusiji - za zdravljenje folikularnega limfoma - odprla nova obzorja za reševanje bolnikov.

22. maj 2017 V okviru XII vseruskega foruma »Nova obzorja« je predaval asistent oddelka za onkologijo Prve moskovske državne medicinske univerze poim. NJIM. Sechenov Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, dr. TISTE. Bialik na temo kronične limfocitne levkemije.

Predavateljica je izpostavila glavne vidike, ki jih mora poznati bolnik z diagnozo kronične limfocitne levkemije.

Kronična limfocitna levkemija je klonska limfoproliferativna bolezen, za katero je značilna proliferacija in povečanje števila zrelih limfocitov v periferni krvi v ozadju limfocitne infiltracije kostnega mozga, bezgavk, vranice in drugih organov. Najpogostejša vrsta levkemije pri odraslih. Incidenca je 3-3,5 na 100.000 prebivalcev na leto. Povprečna starost je od 58 do 72 let in le 10 % bolnikov je mlajših od 40 let.

Za razliko od drugih onkoloških bolezni povezava med kronično limfocitno levkemijo in "klasičnimi" rakotvornimi dejavniki še ni bila ugotovljena. Prav tako je ta bolezen edina levkemija, katere izvor ni povezan z ionizirajočim sevanjem.

Vklopljeno začetnih fazah Simptomi bolezni se praktično ne pojavijo. Bolezen se lahko leta razvija asimptomatsko, le z nekaterimi spremembami splošna analiza krvi. Število levkocitov v zgodnjih fazah bolezni niha znotraj zgornje meje normale.

Simptomi bolezni:

• Povečanje limfocitov v periferni krvi;
• Povečane bezgavke;
• Povečana vranica;
• Povečana jetra;
• Zmanjšana raven hemoglobina;
• Zmanjšana raven trombocitov;
• Povečana telesna temperatura;
• Izguba teže;
• Hitra utrujenost;
• Nagnjenost k okužbam.

Potrebni pregledi:

• klinični krvni test s štetjem oblikovanih elementov;
• kemija krvi;
• Analiza urina;
• Punkcija kostnega mozga in biopsija trefina;
• Imunofenotipska analiza limfocitov kostnega mozga;
• Citogenetska študija limfocitov kostnega mozga;
• Molekularna študija periferne krvi in ​​limfocitov kostnega mozga;
• pregled z računalniško tomografijo prsni koš, trebušna votlina, medenica;
• EKG, ultrazvok srca.

Faze bolezni:

Stopnja A - limfocitoza s poškodbo največ 2 skupin bezgavk ali odsotnostjo njihove poškodbe, anemije in trombocitopenije ni;

Stopnja B - lezije 3 ali več skupin bezgavk, jeter, vranice; anemija, trombocitopenija ni;

Stopnja C - limfadenopatija, prisotnost anemije in/ali trombocitopenije.

Kronična limfocitna levkemija žal ni ozdravljiva bolezen, a s pravočasno diagnozo in pravilno izbrano terapijo lahko bistveno izboljšamo trajanje in kakovost življenja bolnikov. Vendar tudi z najboljšim zdravljenjem ta bolezen ohrani sposobnost počasnega napredovanja.

Začetne stopnje bolezni ne zahtevajo posebnega zdravljenja. Na tej stopnji je bolnikovo stanje pod stalnim nadzorom hematologa. Pri stabilnem, počasnem napredovanju se lahko bolnik počuti dobro, ne da bi jemal kakršna koli zdravila.

Indikacije za začetek zdravljenja z zdravili:

• Čas podvojitve limfocitov (manj kot 6 mesecev);
• Progresivna rast bezgavk, vranice, jeter;
• Pojav anemije;
• Pojav trombocitopenije;
• Avtoimunski zapleti;
• Pojav pritožb - povečanje pogostosti nalezljivih bolezni, povečana šibkost, potenje, hipertemija.

Zdravljenje: alkilirajoča sredstva (levkeran, ciklofosfamid), analogi purina (fludarabin, kladribin), kombinirana zdravila(bendamustin), monoklonska protitelesa.

Nova zdravila za zdravljenje kronične limfocitne levkemije: monoklonska protitelesa, zaviralci signala kompleksa BCR, proapoptotična zdravila.

Po poročilu so udeleženci foruma lahko postavljali vprašanja, na katera so takoj prejeli odgovore.

Gradivo je bilo pripravljeno na podlagi predavanja T.E. Bialik.

Fotografije dogodka: