VŠEOBECNÉ OTÁZKY

Chromozomálne choroby sú veľkou skupinou dedičných chorôb s mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami. Sú založené na chromozomálnych alebo genómových mutáciách. Títo dvaja odlišné typy mutácie pre stručnosť spájajú pojem "chromozomálne abnormality".

Nozologická identifikácia najmenej troch chromozomálnych ochorení ako klinických syndrómov vrodených vývojových porúch bola vykonaná skôr, ako bola stanovená ich chromozomálna povaha.

Najbežnejšie ochorenie, trizómiu 21, klinicky opísal v roku 1866 anglický pediater L. Down a nazval ho „Downov syndróm“. V budúcnosti bola príčina syndrómu opakovane podrobená genetickej analýze. Boli vyslovené návrhy o dominantnej mutácii, o vrodenej infekcii, o chromozomálnej povahe.

najprv klinický popis syndróm monozómie na X chromozóme ako samostatnú formu ochorenia vytvoril ruský klinik N.A. Shereshevsky v roku 1925 a v roku 1938 G. Turner tiež opísal tento syndróm. Podľa mena týchto vedcov sa monozómia na chromozóme X nazýva Shereshevsky-Turnerov syndróm. IN zahraničnej literatúry väčšinou používajú názov „Turnerov syndróm“, hoci nikto nespochybňuje zásluhy N.A. Shereshevsky.

Anomálie v systéme pohlavných chromozómov u mužov (trizómia XXY) ako klinický syndróm prvýkrát opísal G. Klinefelter v roku 1942.

Tieto choroby sa stali predmetom prvých klinických a cytogenetických štúdií uskutočnených v roku 1959. Rozlúštením etiológie Downovho syndrómu otvorili Shereshevsky-Turner a Klinefelter novú kapitolu medicíny - chromozomálne choroby.

V 60-tych rokoch XX storočia. Vďaka širokému nasadeniu cytogenetických štúdií na klinike sa klinická cytogenetika úplne vyprofilovala ako špecializácia. Úloha chro-

* Opravené a doplnené za účasti Dr. Biol. Sciences I.N. Lebedev.

mozomálnych a genómových mutácií v ľudskej patológii, bola dešifrovaná chromozomálna etiológia mnohých syndrómov vrodených malformácií, bola stanovená frekvencia chromozomálnych ochorení u novorodencov a spontánnych potratov.

Spolu so štúdiom chromozomálnych ochorení ako vrodených stavov, intenzívne cytotoxické genetický výskum v onkológii, najmä pri leukémii. Úloha chromozomálnych zmien v raste nádoru sa ukázala ako veľmi významná.

So zlepšením cytogenetických metód, najmä diferenciálneho farbenia a molekulárnej cytogenetiky, sa otvorili nové možnosti na detekciu predtým nepopísaných chromozomálnych syndrómov a vytvorenie vzťahu medzi karyotypom a fenotypom s malými zmenami v chromozómoch.

V dôsledku intenzívneho štúdia ľudských chromozómov a chromozomálnych chorôb počas 45-50 rokov sa vyvinula doktrína chromozomálnej patológie, ktorá má veľký význam v r. moderná medicína. Tento smer v medicíne zahŕňa nielen chromozomálne ochorenia, ale aj prenatálnu patológiu (spontánne potraty, potraty), ako aj somatickú patológiu (leukémia, choroba z ožiarenia). Počet opísaných typov chromozomálnych anomálií sa blíži k 1000, z ktorých niekoľko stoviek foriem má klinicky definovaný obraz a nazývajú sa syndrómy. Diagnostika chromozomálnych abnormalít je nevyhnutná v praxi lekárov rôznych špecializácií (genetik, pôrodník-gynekológ, pediater, neuropatológ, endokrinológ atď.). Všetky multidisciplinárne moderné nemocnice (viac ako 1000 postelí) vo vyspelých krajinách majú cytogenetické laboratóriá.

Klinický význam chromozomálnej patológie možno posúdiť podľa frekvencie anomálií uvedených v tabuľke. 5.1 a 5.2.

Tabuľka 5.1. Približná frekvencia novorodencov s chromozomálnymi abnormalitami

Tabuľka 5.2. Výsledky pôrodov na 10 000 tehotenstiev

Ako je zrejmé z tabuliek, cytogenetické syndrómy sú veľký podiel pri reprodukčných stratách (50 % medzi spontánnymi potratmi v prvom trimestri), vrodených malformáciách a duševnom nedostatočnom rozvoji. Vo všeobecnosti sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 0,7 – 0,8 % živonarodených detí a u žien, ktoré rodia po 35 rokoch, sa pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s chromozomálnou patológiou, zvyšuje na 2 %.

ETIOLÓGIA A KLASIFIKÁCIA

Etiologickými faktormi chromozomálnej patológie sú všetky typy chromozomálnych mutácií a niektoré genómové mutácie. Hoci sú genómové mutácie vo svete zvierat a rastlín rôznorodé, u ľudí sa našli iba 3 typy genómových mutácií: tetraploidia, triploidia a aneuploidia. Zo všetkých variantov aneuploidie sa nachádza iba trizómia pre autozómy, polyzómia pre pohlavné chromozómy (tri-, tetra- a pentazómie) a z monozómie sa vyskytuje iba monozómia X.

Čo sa týka chromozomálnych mutácií, všetky ich typy (delecie, duplikácie, inverzie, translokácie) boli nájdené u ľudí. Z klinického a cytogenetického hľadiska vymazanie v jednom z homológnych chromozómov znamená nedostatok miesta alebo čiastočnú monozómiu pre toto miesto a duplicita- nadmerná alebo čiastočná trizómia. Moderné metódy molekulárnej cytogenetiky umožňujú detekovať malé delécie na úrovni génov.

Recipročné(vzájomné) premiestnenie bez straty častí chromozómov, ktoré sa na ňom podieľajú, sa nazýva vyvážený. Rovnako ako inverzia nevedie k patologickým prejavom v nosiči. Avšak

ako výsledok zložité mechanizmy prekríženie a redukcia počtu chromozómov pri tvorbe gamét u nosičov môže vzniknúť rovnovážna translokácia a inverzia nevyvážené gaméty, tie. gaméty s čiastočnou dizómiou alebo s čiastočnou nulizómiou (normálne je každá gaméta monozomická).

Translokácia medzi dvoma akrocentrickými chromozómami so stratou ich krátkych ramien vedie k vytvoreniu jedného meta alebo submetacentrického chromozómu namiesto dvoch akrocentrických. Takéto translokácie sa nazývajú Robertsonian. Formálne majú ich nositelia monozómiu na krátkych ramenách dvoch akrocentrických chromozómov. Takíto nosiči sú však zdraví, pretože strata krátkych ramien dvoch akrocentrických chromozómov je kompenzovaná prácou rovnakých génov vo zvyšných 8 akrocentrických chromozómoch. Nosiči Robertsonových translokácií môžu vytvárať 6 typov gamét (obr. 5.1), ale nulizómové gaméty by mali viesť k monozómii pre autozómy v zygote a takéto zygoty sa nevyvíjajú.

Ryža. 5.1. Typy gamét u nosičov Robertsonovej translokácie 21/14: 1 - monozómia 14 a 21 (normálna); 2 - monozómia 14 a 21 s Robertsonovou translokáciou; 3 - dizómia 14 a monozómia 21; 4 - dizómia 21, monozómia 14; 5 - nulizómia 21; 6 - nulizómia 14

Klinický obraz jednoduchých a translokačných foriem trizómie pre akrocentrické chromozómy je rovnaký.

V prípade terminálnych delécií v oboch ramenách chromozómu, prstencový chromozóm. Jedinec, ktorý zdedí kruhový chromozóm od jedného z rodičov, bude mať čiastočnú monozómiu na dvoch koncoch chromozómu.

Ryža. 5.2. Izochromozómy X pozdĺž dlhého a krátkeho ramena

Niekedy chromozómový zlom prechádza centromérou. Každé rameno, oddelené po replikácii, má dve sesterské chromatidy spojené zvyškom centroméry. Sesterské chromatidy toho istého ramena sa stanú ramenami rovnakého chrono

mozómy (obr. 5.2). Od ďalšej mitózy sa tento chromozóm začína replikovať a prenášať z bunky do bunky ako nezávislá jednotka spolu so zvyškom sady chromozómov. Takéto chromozómy sa nazývajú izochromozómy. Majú rovnakú sadu génových ramien. Nech už je mechanizmus tvorby izochromozómov akýkoľvek (zatiaľ nie je úplne objasnený), ich prítomnosť spôsobuje chromozomálnu patológiu, pretože ide jednak o čiastočnú monozómiu (pre chýbajúce rameno), ako aj čiastočnú trizómiu (pre prítomné rameno).

Klasifikácia chromozomálnej patológie je založená na 3 princípoch, ktoré umožňujú presne charakterizovať formu chromozomálnej patológie a jej varianty u subjektu.

Prvou zásadou je charakterizácia chromozomálnej alebo genómovej mutácie(triploidia, jednoduchá trizómia na 21. chromozóme, čiastočná monozómia atď.) s prihliadnutím na konkrétny chromozóm. Tento princíp možno nazvať etiologickým.

Klinický obraz chromozomálnej patológie je určený typom genómovej alebo chromozomálnej mutácie na jednej strane a

jednotlivého chromozómu na druhom. Nozologické členenie chromozomálnej patológie je teda založené na etiologickom a patogenetickom princípe: pre každú formu chromozomálnej patológie je stanovené, ktorá štruktúra sa podieľa na patologickom procese (chromozóm, segment) a z čoho pozostáva genetická porucha (nedostatok alebo nadbytok chromozomálneho materiálu). Diferenciácia chromozomálnej patológie na základe klinického obrazu nie je významná, pretože rôzne chromozomálne anomálie sa vyznačujú veľkou zhodou vývojových porúch.

Druhá zásada je určenie typu buniek, v ktorých sa mutácia vyskytla(v gamétach alebo zygote). Gametické mutácie vedú k úplným formám chromozomálnych ochorení. U takýchto jedincov nesú všetky bunky chromozomálnu abnormalitu zdedenú z gaméty.

Ak sa vyskytne chromozomálna abnormalita v zygote alebo na skoré štádiaštiepenie (takéto mutácie sa nazývajú somatické, na rozdiel od gametických), potom sa vyvinie organizmus s bunkami inej chromozomálnej konštitúcie (dva alebo viac typov). Takéto formy chromozomálnych ochorení sa nazývajú mozaika.

Na objavenie sa mozaikových foriem, ktoré sa v klinickom obraze zhodujú s úplnými formami, je potrebných aspoň 10 % buniek s abnormálnym súborom.

Tretím princípom je identifikácia generácie, v ktorej sa mutácia vyskytla: vznikla nanovo v gamétach zdravých rodičov (sporadické prípady) alebo rodičia už takúto anomáliu mali (zdedené, resp. rodinné formy).

O dedičné chromozomálne ochorenia hovoria, keď je mutácia prítomná v bunkách rodiča, vrátane gonád. Môže ísť aj o trizómiu. Napríklad jedinci s Downovým syndrómom a triplo-X produkujú normálne a disomické gaméty. Tento vznik disomických gamét je dôsledkom sekundárnej nondisjunkcie, t.j. chromozómová nondisjunkcia u jedinca s trizómiou. Väčšina dedičných prípadov chromozomálnych chorôb je spojená s Robertsonovými translokáciami, vyváženými recipročnými translokáciami medzi dvoma (zriedkavo viacerými) chromozómami a inverziami u zdravých rodičov. Klinicky významné chromozomálne abnormality v týchto prípadoch vznikli v súvislosti s komplexnými prestavbami chromozómov počas meiózy (konjugácia, crossing over).

Pre presnú diagnózu chromozomálneho ochorenia je teda potrebné určiť:

Typ mutácie;

Chromozóm zapojený do procesu;

Forma (plná alebo mozaiková);

Výskyt v rodokmeni je sporadický alebo dedičný.

Takáto diagnóza je možná len s cytogenetickým vyšetrením pacienta, niekedy aj jeho rodičov a súrodencov.

ÚČINKY CHROMOZOMÁLNYCH ANOMÁLIÍ NA ONTOGENÉZU

Chromozomálne anomálie spôsobujú narušenie celkovej genetickej rovnováhy, koordinácie v práci génov a systémovej regulácie, ktoré sa vyvinuli počas evolúcie každého druhu. Nie je prekvapujúce, že patologické účinky chromozomálnych a genómových mutácií sa prejavujú vo všetkých štádiách ontogenézy a prípadne aj na úrovni gamét, ovplyvňujúcich ich tvorbu (najmä u mužov).

Ľudia sa vyznačujú vysokou frekvenciou reprodukčných strát v skorých štádiách postimplantačného vývoja v dôsledku chromozomálnych a genómových mutácií. Podrobné informácie o cytogenetike ľudského embryonálneho vývoja nájdete v knihe V.S. Baranovej a T.V. Kuznecovovej (pozri odporúčanú literatúru) alebo v článku I.N. Lebedeva "Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: historické aspekty a moderný koncept" na CD.

Štúdium primárnych účinkov chromozomálnych abnormalít sa začalo na začiatku 60. rokov 20. storočia krátko po objavení chromozomálnych ochorení a pokračuje dodnes. Hlavné účinky chromozomálnych abnormalít sa prejavujú v dvoch vzájomne prepojených variantoch: letalita a vrodené malformácie.

Úmrtnosť

Existujú presvedčivé dôkazy, že patologické účinky chromozomálnych abnormalít sa začínajú prejavovať už od štádia zygoty, čo je jeden z hlavných faktorov vnútromaternicovej smrti, ktorá je u ľudí pomerne vysoká.

Je ťažké úplne identifikovať kvantitatívny podiel chromozomálnych abnormalít na smrti zygot a blastocyst (prvé 2 týždne po oplodnení), pretože počas tohto obdobia nie je gravidita klinicky ani laboratórne diagnostikovaná. Niektoré informácie o rozmanitosti chromozomálnych porúch v najskorších štádiách embryonálneho vývoja však možno získať z výsledkov predimplantačnej genetickej diagnostiky chromozomálnych chorôb, ktorá sa vykonáva v rámci umelých inseminačných postupov. Pomocou molekulárnych cytogenetických metód analýzy sa ukázalo, že frekvencia numerických chromozómových porúch u preimplantačných embryí kolíše v rozmedzí 60 – 85 % v závislosti od skupín vyšetrovaných pacientov, ich veku, indikácií na diagnostiku, ako aj počtu analyzovaných chromozómov počas fluorescenčnej hybridizácie. in situ(FISH) na medzifázových jadrách jednotlivých blastomér. Až 60 % embryí v štádiu 8-bunkovej moruly má mozaikovú chromozomálnu konštitúciu a 8 až 17 % embryí má podľa porovnávacej genómovej hybridizácie (CGH) chaotický karyotyp: rôzne blastoméry v takýchto embryách nesú rôzne varianty. numerických chromozómových porúch. Medzi chromozomálnymi abnormalitami u preimplantačných embryí, trizómiou, monozómiou a dokonca nulizómiou autozómov boli odhalené všetky možné varianty porušenia počtu pohlavných chromozómov, ako aj prípady tri- a tetraploidie.

Takáto vysoká úroveň karyotypových anomálií a ich diverzita, samozrejme, negatívne ovplyvňujú úspešnosť predimplantačných štádií ontogenézy, pričom narúšajú kľúčové morfogenetické procesy. Asi 65 % embryí s chromozomálnymi abnormalitami zastaví svoj vývoj už v štádiu zhutnenia moruly.

Takéto prípady skorého zastavenia vývoja možno vysvetliť tým, že narušenie genómovej rovnováhy v dôsledku vývoja určitej formy chromozomálnej anomálie vedie k diskoordinácii zapínania a vypínania génov v zodpovedajúcom štádiu vývoja (časový faktor ) alebo na zodpovedajúcom mieste blastocysty (priestorový faktor). Je to celkom pochopiteľné: keďže na vývojových procesoch v skorých štádiách sa podieľa asi 1000 génov lokalizovaných vo všetkých chromozómoch, chromozomálna abnormalita

Malia narúša interakciu génov a inaktivuje niektoré špecifické vývojové procesy (medzibunkové interakcie, diferenciácia buniek atď.).

Početné cytogenetické štúdie materiálu spontánnych potratov, potratov a mŕtvo narodených detí umožňujú objektívne posúdiť účinky rôznych typov chromozomálnych abnormalít v prenatálnom období individuálneho vývoja. Letálny alebo dysmorfogenetický účinok chromozomálnych abnormalít sa nachádza vo všetkých štádiách intrauterinnej ontogenézy (implantácia, embryogenéza, organogenéza, rast a vývoj plodu). Celkový podiel chromozomálnych abnormalít na vnútromaternicovej smrti (po implantácii) u ľudí je 45 %. Navyše, čím skôr je tehotenstvo ukončené, tým je pravdepodobnejšie, že je to spôsobené abnormalitami vo vývoji embrya spôsobenými chromozomálnou nerovnováhou. Pri 2-4-týždňových potratoch (embryo a jeho membrány) sú chromozomálne abnormality zistené v 60-70% prípadov. V prvom trimestri tehotenstva sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 50 % potratov. U plodov potratených v trimestri II sa takéto anomálie nachádzajú v 25-30% prípadov a u plodov, ktoré zomrú po 20. týždni tehotenstva, v 7% prípadov.

Medzi perinatálne mŕtvymi plodmi je frekvencia chromozomálnych abnormalít 6 %.

Najzávažnejšie formy chromozómovej nerovnováhy sa vyskytujú pri skorých potratoch. Ide o polyploidie (25 %), úplné trizómie pre autozómy (50 %). Trizómie pre niektoré autozómy (1; 5; 6; 11; 19) sú extrémne zriedkavé aj u eliminovaných embryí a plodov, čo poukazuje na veľký morfogenetický význam génov v týchto autozómoch. Tieto anomálie prerušujú vývoj v predimplantačnom období alebo narúšajú gametogenézu.

Vysoký morfogenetický význam autozómov je ešte výraznejší pri úplnej autozomálnej monozómii. Posledne menované sa zriedkavo nachádzajú dokonca aj v materiáli skorých spontánnych potratov v dôsledku smrteľného účinku takejto nerovnováhy.

Vrodené malformácie

Ak chromozomálna anomália nedáva smrteľný účinok v počiatočných štádiách vývoja, potom sa jej dôsledky prejavia vo forme vrodených malformácií. Takmer všetky chromozomálne abnormality (okrem vyvážených) vedú k vrodeným malformáciám

vývoj, ktorých kombinácie sú známe ako nozologické formy chromozomálnych ochorení a syndrómov (Downov syndróm, Wolf-Hirshhornov syndróm, mačací plač a pod.).

Účinky spôsobené uniparentálnymi disómami nájdete podrobnejšie na CD v článku S.A. Nazarenko "Dedičné choroby determinované uniparentálnymi disómami a ich molekulárna diagnostika".

Účinky chromozomálnych abnormalít v somatických bunkách

Úloha chromozomálnych a genómových mutácií sa neobmedzuje len na ich vplyv na vývoj patologických procesov v skoré obdobia ontogenéza (nepočatie, spontánny potrat, mŕtve narodenie, chromozomálne ochorenie). Ich účinky možno vysledovať počas celého života.

Chromozomálne abnormality, ktoré sa vyskytujú v somatických bunkách v postnatálnom období, môžu spôsobiť rôzne následky: zostať neutrálne pre bunku, spôsobiť bunkovú smrť, aktivovať bunkové delenie, zmeniť funkciu. Chromozomálne abnormality sa vyskytujú v somatických bunkách neustále s nízkou frekvenciou (asi 2 %). Normálne sú tieto bunky eliminované imunitných systémov oh, ak sa ukážu ako cudzinci. V niektorých prípadoch (aktivácia onkogénov počas translokácií, delécií) však chromozomálne abnormality spôsobujú malígny rast. Napríklad translokácia medzi chromozómami 9 a 22 spôsobuje myeloidnú leukémiu. Ožarovanie a chemické mutagény vyvolávajú chromozomálne aberácie. Takéto bunky odumierajú, čo spolu s pôsobením iných faktorov prispieva k rozvoju choroby z ožiarenia, aplázie kostná dreň. Existujú experimentálne dôkazy o akumulácii buniek s chromozomálnymi aberáciami počas starnutia.

PATOGENÉZA

Napriek dobrým znalostiam kliniky a cytogenetiky chromozomálnych chorôb je ich patogenéza, a to aj vo všeobecnosti, stále nejasná. Všeobecná schéma vývoja zložitých patologických procesov spôsobených chromozomálnymi abnormalitami a vedúcich k objaveniu sa najkomplexnejších fenotypov chromozomálnych ochorení nebola vyvinutá. Kľúčovým článkom vo vývoji chromozomálneho ochorenia v akomkoľvek

formulár sa nenašiel. Niektorí autori naznačujú, že toto spojenie je nerovnováhou v genotype alebo porušením celkovej rovnováhy génov. Takáto definícia však nedáva nič konštruktívne. Genotypová nerovnováha je stav, nie prepojenie v patogenéze, musí sa prostredníctvom niektorých špecifických biochemických alebo bunkových mechanizmov preniesť do fenotypu (klinického obrazu) ochorenia.

Systematizácia údajov o mechanizmoch porúch pri chromozomálnych ochoreniach ukazuje, že pri akejkoľvek trizómii a parciálnej monozómii možno rozlíšiť 3 typy genetických účinkov: špecifické, semišpecifické a nešpecifické.

Špecifickéúčinky by mali byť spojené so zmenou počtu štrukturálnych génov kódujúcich syntézu proteínov (pri trizómii ich počet stúpa, pri monozómii klesá). Početné pokusy nájsť špecifické biochemické účinky potvrdili túto pozíciu len pri niekoľkých génoch alebo ich produktoch. Pri numerických chromozomálnych poruchách často nedochádza k striktne proporcionálnej zmene úrovne génovej expresie, čo sa vysvetľuje nerovnováhou zložitých regulačných procesov v bunke. Štúdie pacientov s Downovým syndrómom teda umožnili identifikovať 3 skupiny génov lokalizovaných na 21. chromozóme v závislosti od zmien úrovne ich aktivity počas trizómie. Do prvej skupiny patrili gény, ktorých úroveň expresie výrazne prevyšuje úroveň aktivity v dizomických bunkách. Predpokladá sa, že práve tieto gény určujú tvorbu hlavných klinických príznakov Downovho syndrómu, zaznamenaných takmer u všetkých pacientov. Druhú skupinu tvorili gény, ktorých úroveň expresie sa čiastočne prekrýva s úrovňou expresie v normálnom karyotype. Predpokladá sa, že tieto gény určujú tvorbu variabilných príznakov syndrómu, ktoré nie sú pozorované u všetkých pacientov. Nakoniec tretia skupina zahŕňala gény, ktorých úroveň expresie v dizomických a trizomických bunkách bola prakticky rovnaká. Zdá sa, že tieto gény sa s najmenšou pravdepodobnosťou podieľajú na tvorbe klinických znakov Downovho syndrómu. Treba poznamenať, že iba 60 % génov lokalizovaných na chromozóme 21 a exprimovaných v lymfocytoch a 69 % génov exprimovaných vo fibroblastoch patrilo do prvých dvoch skupín. Niektoré príklady takýchto génov sú uvedené v tabuľke. 5.3.

Tabuľka 5.3. Gény závislé od dávky, ktoré určujú vznik klinických príznakov Downovho syndrómu pri trizómii 21

Koniec tabuľky 5.3

Biochemické štúdium fenotypu chromozomálnych ochorení zatiaľ neviedlo k pochopeniu dráh patogenézy vrodených porúch morfogenézy vznikajúcich z chromozomálnych abnormalít v širšom zmysle slova. Zistené biochemické abnormality je stále ťažké spájať s fenotypovými charakteristikami chorôb na úrovni orgánov a systémov. Zmena počtu alel génu nie vždy spôsobí proporcionálnu zmenu v produkcii zodpovedajúceho proteínu. Pri chromozómovom ochorení sa vždy výrazne mení aktivita iných enzýmov alebo množstvo proteínov, ktorých gény sú lokalizované na chromozómoch nezúčastnených na nerovnováhe. V žiadnom prípade sa pri chromozomálnych ochoreniach nenašiel markerový proteín.

Pološpecifické účinky pri chromozomálnych ochoreniach môžu byť spôsobené zmenou počtu génov, ktoré sú normálne prezentované vo forme početných kópií. Tieto gény zahŕňajú gény pre rRNA a tRNA, histónové a ribozomálne proteíny, kontraktilné proteíny aktín a tubulín. Tieto proteíny normálne riadia kľúčové štádiá bunkového metabolizmu, procesy bunkového delenia a medzibunkové interakcie. Aké sú fenotypové účinky nerovnováhy v tomto

skupiny génov, ako sa kompenzuje ich nedostatok alebo prebytok, je stále neznáme.

Nešpecifické účinky chromozomálne abnormality sú spojené so zmenami heterochromatínu v bunke. Dôležitá úloha heterochromatínu pri delení buniek, raste buniek a iných biologických funkciách je nepochybná. Nešpecifické a čiastočne semišpecifické účinky nás teda približujú k bunkovým mechanizmom patogenézy, ktoré určite zohrávajú dôležitú úlohu pri vrodených vývojových chybách.

Veľké množstvo faktografického materiálu umožňuje porovnávať klinický fenotyp ochorenia s cytogenetickými zmenami (fenokaryotypové korelácie).

Spoločné pre všetky formy chromozomálnych ochorení je množstvo lézií. Ide o kraniofaciálne dysmorfie, vrodené chyby vývoj vnútorných a vonkajších orgánov, pomalý vnútromaternicový a postnatálny rast a vývoj, retardácia duševného vývoja, dysfunkcia nervového, endokrinného a imunitného systému. Pri každej forme chromozomálnych ochorení sa pozoruje 30-80 rôznych odchýlok, ktoré sa čiastočne prekrývajú (zhodujú sa) s rôznymi syndrómami. Len malý počet chromozomálnych ochorení sa prejavuje striktne definovanou kombináciou vývojových abnormalít, čo sa využíva v klinickej a patologicko-anatomickej diagnostike.

Patogenéza chromozomálnych ochorení sa rozvíja vo včasnom prenatálnom období a pokračuje v postnatálnom období. Mnohopočetné vrodené chyby ako hlavný fenotypový prejav chromozomálnych ochorení sa tvoria v ranej embryogenéze, preto v období postnatálnej ontogenézy sú už prítomné všetky hlavné malformácie (okrem malformácií pohlavných orgánov). Včasné a viacnásobné poškodenie telesných systémov vysvetľuje niektoré spoločné znaky klinického obrazu rôznych chromozomálnych ochorení.

Fenotypový prejav chromozomálnych abnormalít, t.j. Tvorba klinického obrazu závisí od týchto hlavných faktorov:

Individualita chromozómu alebo jeho časti zapojenej do anomálie (špecifický súbor génov);

Typ anomálie (trizómia, monozómia; úplná, čiastočná);

Veľkosť chýbajúceho (s deléciou) alebo nadbytočného (s čiastočnou trizómiou) materiálu;

Stupeň mozaiky tela v aberantných bunkách;

Genotyp organizmu;

Podmienky prostredia (vnútromaternicové alebo postnatálne).

Stupeň odchýlok vo vývoji organizmu závisí od kvalitatívnych a kvantitatívnych charakteristík dedičnej chromozomálnej abnormality. Pri štúdiu klinických údajov u ľudí sa plne potvrdzuje relatívne nízka biologická hodnota heterochromatických oblastí chromozómov, preukázaná u iných druhov. Kompletné trizómie u živonarodených detí sa pozorujú iba v autozómoch bohatých na heterochromatín (8; 9; 13; 18; 21). Vysvetľuje tiež polyzómiu (až pentazómiu) na pohlavných chromozómoch, v ktorých má chromozóm Y málo génov a ďalšie chromozómy X sú heterochromatinizované.

Klinické porovnanie kompletných a mozaikových foriem ochorenia ukazuje, že mozaikové formy sú v priemere jednoduchšie. Zrejme za to môže prítomnosť normálnych buniek, ktoré genetickú nerovnováhu čiastočne kompenzujú. V individuálnej prognóze neexistuje priamy vzťah medzi závažnosťou priebehu ochorenia a pomerom abnormálnych a normálnych klonov.

Keďže sa študujú feno- a karyotypové korelácie pre rôzne dĺžky chromozomálnej mutácie, ukazuje sa, že najšpecifickejšie prejavy pre konkrétny syndróm sú spôsobené odchýlkami v obsahu relatívne malých segmentov chromozómov. Nerovnováha vo významnom množstve chromozomálneho materiálu spôsobuje, že klinický obraz je nešpecifickejší. Áno, konkrétne klinické príznaky Downov syndróm sa prejavuje trizómiou pozdĺž segmentu dlhého ramena chromozómu 21q22.1. Pre rozvoj syndrómu „mačacieho plaču“ pri deléciách krátkeho ramena autozómu 5 je najdôležitejšie stredná časť segment (5p15). Charakteristické črty Edwardsovho syndrómu sú spojené s trizómiou segmentu chromozómu 18q11.

Každé chromozomálne ochorenie je charakterizované klinickým polymorfizmom v dôsledku genotypu organizmu a podmienok prostredia. Variácie v prejavoch patológie môžu byť veľmi široké: od smrteľného účinku až po menšie vývojové abnormality. Takže 60-70% prípadov trizómie 21 končí smrťou v prenatálnom období, v 30% prípadov sa deti narodia s Downovým syndrómom, ktorý má rôzne klinické prejavy. Monozómia na chromozóme X u novorodencov (Shereshevsky-

Turner) - to je 10% všetkých monozomických embryí X-chromozómu (zvyšok zomrie) a ak vezmeme do úvahy predimplantačnú smrť zygot X0, potom živonarodené deti so syndrómom Shereshevsky-Turner tvoria iba 1%.

Napriek nedostatočnému pochopeniu zákonitostí patogenézy chromozomálnych ochorení vo všeobecnosti, niektoré prepojenia spoločný okruh udalosti vo vývoji jednotlivých foriem sú už známe a ich počet neustále narastá.

KLINICKÉ A CYTOGENETICKÉ CHARAKTERISTIKY NAJČASTEJŠÍCH CHROMOZOMÁLNYCH OCHORENÍ

Downov syndróm

Downov syndróm, trizómia 21, je najviac skúmaným chromozomálnym ochorením. Frekvencia Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700-1:800, nemá žiadny časový, etnický alebo geografický rozdiel s rovnakým vekom rodičov. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 5.3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže u žien vo veku 45 rokov sú to asi 3%. Vysoká frekvencia detí s Downovým syndrómom (asi 2%) sa pozoruje u žien, ktoré rodia skoro (do 18 rokov). Pre populačné porovnania pôrodnosti detí s Downovým syndrómom je preto potrebné brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30-35 roku života na celkovom počte žien rodiť). Toto rozdelenie sa niekedy mení v priebehu 2-3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad pri prudkej zmene ekonomickej situácie v krajine). Je známy nárast frekvencie Downovho syndrómu so zvyšujúcim sa vekom matky, no väčšina detí s Downovým syndrómom sa stále rodí matkám mladším ako 30 rokov. Je to spôsobené vyšším počtom tehotenstiev v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršími ženami.

Ryža. 5.3. Závislosť frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom od veku matky

V literatúre sa v niektorých krajinách (mestá, provincie) v určitých intervaloch popisuje „zhlukovanie“ pôrodov detí s Downovým syndrómom. Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami v spontánnej úrovni chromozómovej nondisjunkcie než vplyvom predpokladaných etiologických faktorov ( vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú rôznorodé. Väčšinu (až 95 %) však tvoria prípady kompletnej trizómie 21 v dôsledku nondisjunkcie chromozómov počas meiózy. Podiel matkinej nondisjunkcie na týchto herných formách ochorenia je 85-90%, zatiaľ čo podiel otca je len 10-15%. Zároveň sa približne 75% porušení vyskytuje v prvej divízii meiózy u matky a iba 25% - v druhej. Asi 2 % detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy trizómie 21 (47, + 21/46). Približne 3-4 % pacientov má translokačnú formu trizómie podľa typu Robertsonových translokácií medzi akrocentrikmi (D/21 a G/21). Približne 1/4 translokačných foriem je zdedených od rodičov-nosičov, zatiaľ čo 3/4 translokácií sa vyskytujú de novo. Hlavné typy chromozomálnych porúch vyskytujúcich sa pri Downovom syndróme sú uvedené v tabuľke. 5.4.

Tabuľka 5.4. Hlavné typy chromozomálnych abnormalít pri Downovom syndróme

Pomer chlapcov a dievčat s Downovým syndrómom je 1:1.

Klinické príznaky Downov syndróm je rôznorodý: ide o vrodené vývojové chyby, poruchy postnatálneho vývoja nervového systému a sekundárnu imunodeficienciu atď. Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8-10 % pod priemerom). Mnohé z príznakov Downovho syndrómu sú badateľné už pri narodení a stávajú sa výraznejšie neskôr. Kvalifikovaný pediater stanoví správnu diagnózu Downovho syndrómu v pôrodnici minimálne v 90 % prípadov. Z kraniofaciálnych dysmorfií je zaznamenaný mongoloidný rez očí (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), brachycefália, okrúhla sploštená tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk a deformované ušnice (obr. 5.4). Svalové hypoto-

Ryža. 5.4.deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, okrúhla tvár, makroglosia a otvorené ústa, epikantus, hypertelorizmus, široký nos, kaprovité ústa, strabizmus)

nia je kombinovaná s uvoľnenosťou kĺbov (obr. 5.5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové chyby, klinodaktýlia, typické zmeny dermatoglyfík (štvorprstové, resp. „opičie“, záhyb na dlani (obr. 5.6), dva kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia, atď.). Gastrointestinálne poruchy sú zriedkavé.

Ryža. 5.5.Ťažká hypotenzia u pacienta s Downovým syndrómom

Ryža. 5.6.Dlane dospelého muža s Downovým syndrómom (zvýšené zvrásnenie, na ľavej ruke štyri prsty alebo „opice“, záhyb)

Downov syndróm je diagnostikovaný na základe kombinácie niekoľkých symptómov. Nasledujúcich 10 znakov je najdôležitejších pre stanovenie diagnózy, prítomnosť 4-5 z nich silne naznačuje Downov syndróm:

Sploštenie profilu tváre (90%);

Nedostatok sacieho reflexu (85%);

Svalová hypotenzia (80 %);

Mongoloidná incízia palpebrálnych trhlín (80%);

Prebytočná koža na krku (80%);

Voľné kĺby (80%);

Dysplastická panva (70 %);

Dysplastické (deformované) ušnice (60 %);

Klinodaktýlia malého prsta (60 %);

Ohyb štyroch prstov (priečna línia) dlane (45 %).

Veľký význam pre diagnostiku má dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa - s Downovým syndrómom je oneskorená. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Mentálna retardácia môže dosiahnuť úroveň imbecility bez špeciálnych tréningových metód. Deti s Downovým syndrómom sú láskavé, pozorné, poslušné, trpezlivé v učení. IQ (IQ) u rôznych detí to môže byť od 25 do 75 rokov.

Reakcia detí s Downovým syndrómom na vplyvy prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej reparácie DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a ťažko znášajú detské infekcie. Majú nedostatok telesnej hmotnosti, vyjadruje sa hypovitaminóza.

vrodené chyby vnútorné orgány, znížená adaptabilita detí s Downovým syndrómom často vedie k smrti v prvých 5 rokoch. Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) je leukémia, ktorá sa často vyskytuje u pacientov s Downovým syndrómom.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s vrodenou hypotyreózou, inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetické vyšetrenie detí je indikované nielen pri podozrení na Downov syndróm, ale aj pri klinicky stanovenej diagnóze, keďže cytogenetické charakteristiky pacienta sú nevyhnutné na predpovedanie zdravotného stavu budúcich detí od rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa lekár mal vyhýbať priamym odporúčaniam.

odporúčania na obmedzenie pôrodnosti u žien staršej vekovej skupiny, keďže riziko podľa veku zostáva pomerne nízke, najmä vzhľadom na možnosti prenatálnej diagnostiky.

Nespokojnosť medzi rodičmi je často spôsobená formou hlásenia lekára o diagnóze Downovho syndrómu u dieťaťa. Zvyčajne je možné diagnostikovať Downov syndróm podľa fenotypových znakov ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité povedať rodičom čo najskôr po narodení bábätka prinajmenšom o svojom podozrení, no nemali by ste o diagnóze úplne informovať rodičov bábätka. Dostatočné informácie by sa mali poskytnúť okamžitým zodpovedaním otázok a kontaktom s rodičmi až do dňa, keď bude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali zahŕňať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo obviňovaniu manželov, a opis vyšetrovaní a postupov potrebných na úplné posúdenie zdravia dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa šestonedelie viac-menej zotaví zo stresu z pôrodu, zvyčajne v 1. deň po pôrode. V tomto období majú matky veľa otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Je dôležité vynaložiť maximálne úsilie, aby na tomto stretnutí boli prítomní obaja rodičia. Dieťa sa stáva predmetom bezprostrednej diskusie. V tomto období je ešte priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, ako o nových a komplexné koncepty mať čas na pochopenie.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Staroveké mýty ako „Aspoň bude vždy milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je potrebné prezentovať obrázok namaľovaný širokými ťahmi a uvedomiť si, že schopnosti každého dieťaťa sa rozvíjajú individuálne.

85 % detí s Downovým syndrómom narodených v Rusku (v Moskve – 30 %) je rodičmi ponechaných v starostlivosti štátu. Rodičia (a často ani pediatri) nevedia, že správnym výcvikom sa z takýchto detí môžu stať plnohodnotní členovia rodiny.

Lekárska starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené.

Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Jedlo musí byť kompletné. Pre choré dieťa je potrebná starostlivá starostlivosť, ochrana pred pôsobením škodlivých faktorov prostredia (prechladnutie, infekcie). Veľký úspech pri záchrane života detí s Downovým syndrómom a ich rozvoji poskytujú špeciálne metódy výučby, upevňovanie fyzického zdravia od raného detstva, niektoré formy medikamentózna terapia zamerané na zlepšenie funkcií centrálneho nervového systému. Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie, vytvárať rodiny. Priemerná dĺžka života takýchto pacientov v priemyselných krajinách je 50-60 rokov.

Patauov syndróm (trizómia 13)

Patauov syndróm bol vyčlenený ako samostatná nozologická forma v roku 1960 ako výsledok cytogenetického vyšetrenia detí s vrodenými vývojovými chybami. Frekvencia Patauovho syndrómu u novorodencov je 1: 5000-7000. Existujú cytogenetické varianty tohto syndrómu. Jednoduchá kompletná trizómia 13 ako dôsledok nondisjunkcie chromozómov v meióze u jedného z rodičov (hlavne u matky) sa vyskytuje u 80-85 % pacientov. Zvyšné prípady sú spôsobené najmä prenosom dodatočného chromozómu (presnejšie jeho dlhého ramena) pri Robertsonových translokáciách typu D/13 a G/13. Boli nájdené aj iné cytogenetické varianty (mozaika, izochromozóm, neRobertsonovské translokácie), ale sú extrémne zriedkavé. Klinický a patologicko-anatomický obraz jednoduchých trizomických foriem a translokačných foriem sa nelíši.

Pomer pohlaví pri Patauovom syndróme sa blíži k 1 : 1. Deti s Patauovým syndrómom sa rodia so skutočnou prenatálnou hypopláziou (25-30 % pod priemerom), ktorú nemožno vysvetliť miernou predčasnosťou (priemerný gestačný vek 38,3 týždňa). Charakteristickou komplikáciou tehotenstva pri nosení plodu s Patauovým syndrómom je polyhydramnios: vyskytuje sa takmer v 50% prípadov. Patauov syndróm je sprevádzaný mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami mozgu a tváre (obr. 5.7). Ide o patogeneticky jedinú skupinu skorých (a teda závažných) porúch tvorby mozgu, očných bulbov, kostí mozgu a tvárových častí lebky. Obvod lebky sa zvyčajne zmenšuje, dochádza k trigonocefalii. Čelo šikmé, nízke; palpebrálne štrbiny sú úzke, chrbát nosa prepadnutý, ušnice sú nízke a deformované.

Ryža. 5.7. Novorodenci s Patauovým syndrómom (trigonocefalia (b); obojstranný rázštep pery a podnebia (b); úzke palpebrálne štrbiny (b); nízko položené (b) a deformované (a) ušnice; mikrogénia (a); flexorová poloha rúk)

milované. Typickým príznakom Patauovho syndrómu je rázštep pery a podnebia (zvyčajne obojstranný). Poruchy viacerých vnútorných orgánov sa vždy nachádzajú v rôznych kombináciách: defekty srdcových priehradiek, neúplná rotácia čreva, cysty obličiek, anomálie vnútorných pohlavných orgánov, defekty pankreasu. Spravidla sa pozoruje polydaktýlia (častejšie obojstranná a na rukách) a flexorové postavenie rúk. Frekvencia rôznych symptómov u detí s Patauovým syndrómom podľa systémov je nasledovná: tvár a mozgová časť lebky - 96,5%, pohybový aparát - 92,6%, CNS - 83,3%, očná buľva - 77,1%, kardiovaskulárny systém - 79,4% , tráviace orgány - 50,6%, močové ústrojenstvo - 60,6%, pohlavné orgány - 73,2%.

Klinická diagnóza Patauovho syndrómu je založená na kombinácii charakteristických malformácií. Pri podozrení na Patauov syndróm je indikovaný ultrazvuk všetkých vnútorných orgánov.

V dôsledku ťažkých vrodených vývojových chýb väčšina detí s Patauovým syndrómom zomiera v prvých týždňoch alebo mesiacoch života (95 % zomiera pred 1 rokom). Niektorí pacienti však žijú aj niekoľko rokov. Okrem toho vo vyspelých krajinách existuje tendencia zvyšovať očakávanú dĺžku života pacientov s Patauovým syndrómom až na 5 rokov (asi 15% pacientov) a dokonca až na 10 rokov (2-3% pacientov).

Iné syndrómy vrodených vývojových chýb (Meckelov a Mohrov syndróm, Opitzova trigonocefalia) sa v niektorých ohľadoch zhodujú s Patauovým syndrómom. Rozhodujúcim faktorom pri diagnostike je štúdium chromozómov. Cytogenetická štúdia je indikovaná vo všetkých prípadoch, vrátane zosnulých detí. Presná cytogenetická diagnostika je nevyhnutná na predpovedanie zdravotného stavu budúcich detí v rodine.

Lekárska starostlivosť o deti s Patauovým syndrómom je nešpecifická: operácie vrodených vývojových chýb (zo zdravotných dôvodov), rekonštrukčná liečba, starostlivá starostlivosť, prevencia prechladnutia a infekčných chorôb. Deti s Patauovým syndrómom sú takmer vždy hlboké idioty.

Edwardsov syndróm (trizómia 18)

Takmer vo všetkých prípadoch je Edwardsov syndróm spôsobený jednoduchou trizomickou formou (gametická mutácia u jedného z rodičov). Existujú aj mozaikové formy (nondisjunkcia v skorých štádiách drvenia). Translokačné formy sú extrémne zriedkavé a spravidla ide skôr o čiastočné ako úplné trizómie. Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Frekvencia Edwardsovho syndrómu u novorodencov je 1:5000-1:7000. Pomer chlapcov a dievčat je 1 : 3. Dôvody prevahy dievčat medzi pacientmi sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja s normálnym trvaním tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 5.8-5.11 ukazuje defekty pri Edwardsovom syndróme. Ide o mnohopočetné vrodené chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov. Lebka je dolichocefalická; malá dolná čeľusť a otvor úst; palpebrálne trhliny úzke a krátke; ušnice deformované a nízko umiestnené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne chodidlo (vyčnieva päta, prepadáva klenba), prvý prst je kratší ako druhý. miecha

Ryža. 5.8. Novorodenec s Edwardsovým syndrómom (vyčnievajúci occiput, mikrogénia, flexorová poloha ruky)

Ryža. 5.9. Poloha prstov charakteristická pre Edwardsov syndróm (vek dieťaťa 2 mesiace)

Ryža. 5.10. Hojdacie chodidlo (vyčnieva päta, prepadáva klenba)

Ryža. 5.11. Hypogenitalizmus u chlapca (kryptorchizmus, hypospádia)

hernia a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta prejavujú len čiastočne: tvár a mozgová časť lebky - 100%, pohybový aparát - 98,1%, centrálny nervový systém - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskulárny systém - 90,8%, tráviace orgány - 54,9%, močové ústrojenstvo - 56,9%, pohlavné orgány - 43,5%.

Ako vyplýva z prezentovaných údajov, najvýznamnejšími zmenami v diagnostike Edwardsovho syndrómu sú zmeny v oblasti lebky a tváre mozgu, pohybového aparátu a malformácií kardiovaskulárneho systému.

Deti s Edwardsovým syndrómom zomierajú v nízky vek(90 % do 1 roka) od komplikácií spôsobených vrodenými vývojovými chybami (asfyxia, pneumónia, črevná obštrukcia kardiovaskulárna nedostatočnosť). Klinická a dokonca patologicko-anatomická diferenciálna diagnostika Edwardsovho syndrómu je zložitá, preto je vo všetkých prípadoch indikovaná cytogenetická štúdia. Indikácie pre ňu sú rovnaké ako pre trizómiu 13 (pozri vyššie).

Trizómia 8

Klinický obraz syndrómu trizómie 8 bol prvýkrát opísaný rôznymi autormi v rokoch 1962 a 1963. u detí s mentálnou retardáciou, absenciou pately a inými vrodenými chybami. Cytogeneticky bola zistená mozaika na chromozóme zo skupiny C alebo D, keďže v tom čase neexistovala individuálna identifikácia chromozómov. Kompletná trizómia 8 je zvyčajne smrteľná. Často sa nachádza v prenatálne mŕtvych embryách a plodoch. Medzi novorodencami sa trizómia 8 vyskytuje s frekvenciou nie väčšou ako 1: 5000, prevažujú chlapci (pomer chlapcov a dievčat je 5: 2). Väčšina opísaných prípadov (asi 90 %) súvisí s mozaikovými formami. Záver o úplnej trizómii u 10 % pacientov bol založený na štúdiu jedného tkaniva, čo v užšom zmysle nestačí na vylúčenie mozaiky.

Trizómia 8 je výsledkom novo sa vyskytujúcej mutácie (nondisjunkcia chromozómov) v skorých štádiách blastuly, s výnimkou zriedkavých prípadov novej mutácie v gametogenéze.

V klinickom obraze úplných a mozaikových foriem neboli žiadne rozdiely. Závažnosť klinického obrazu sa značne líši.

Ryža. 5.12. Trizómia 8 (mozaika) (obrátená spodná pera, epikantus, abnormálna ušná pera)

Ryža. 5.13. 10-ročný chlapec s trizómiou 8 (mentálny nedostatok, veľké odstávajúce uši so zjednodušeným vzorom)

Ryža. 5.14. Kontraktúry interfalangeálnych kĺbov pri trizómii 8

Dôvody týchto variácií nie sú známe. Nezistili sa žiadne korelácie medzi závažnosťou ochorenia a podielom trizomických buniek.

Deti s trizómiou 8 sa rodia v termíne. Vek rodičov nie je odlíšený od všeobecnej vzorky.

Pre ochorenie sú najcharakteristickejšie odchýlky v štruktúre tváre, defekty pohybového aparátu a močového systému (obr. 5.12-5.14). Ide o vyčnievajúce čelo (v 72 %), strabizmus, epikantus, hlboko posadené oči, hypertelorizmus očí a bradaviek, vysoké podnebie (niekedy rázštep), hrubé pery, prevrátenú spodnú peru (v 80,4 %), veľké ušnice s hrubým lalokom, kĺbové kontraktúry (v 74 %), kamptodaktýlia, aplázia pately (v 60,7 %), hlboké ryhy medzi medziprstovými vankúšikmi (v 85,5 %), záhyb na štyri prsty, anomálie konečníka. Ultrazvuk odhalí anomálie chrbtice (prídavné stavce, neúplné uzavretie miechového kanála), anomálie tvaru a polohy rebier, prípadne prídavné rebrá.

Počet príznakov u novorodencov sa pohybuje od 5 do 15 alebo viac.

Pri trizómii 8 je prognóza fyzického, duševného vývoja a života nepriaznivá, hoci boli popísaní pacienti vo veku 17 rokov. Postupom času sa u pacientov rozvinie mentálna retardácia, hydrocefalus, inguinálna hernia, nové kontraktúry, aplázia corpus callosum, kyfóza, skolióza, anomálie bedrového kĺbu, úzka panva, úzke ramená.

Neexistujú žiadne špecifické liečby. Chirurgické zákroky sa vykonávajú podľa životne dôležitých indikácií.

Polyzómia na pohlavných chromozómoch

Ide o veľkú skupinu chromozomálnych ochorení reprezentovanú rôznymi kombináciami ďalších chromozómov X alebo Y a v prípade mozaiky kombináciami rôznych klonov. Celková frekvencia polyzómie na chromozómoch X alebo Y u novorodencov je 1,5 : 1 000-2 : 1 000. V podstate ide o polyzómiu XXX, XXY a XYY. Mozaikové formy tvoria približne 25 %. Tabuľka 5.5 ukazuje typy polyzómie podľa pohlavných chromozómov.

Tabuľka 5.5. Typy polyzómie na pohlavných chromozómoch u ľudí

Súhrnné údaje o frekvencii detí s anomáliami pohlavných chromozómov sú uvedené v tabuľke. 5.6.

Tabuľka 5.6. Približná frekvencia detí s anomáliami na pohlavných chromozómoch

Triplo-X syndróm (47, XXX)

Medzi novonarodenými dievčatami je frekvencia syndrómu 1:1000. Ženy s XXX karyotypom v plnej alebo mozaikovej forme majú v podstate normálny fyzický a duševný vývoj, zvyčajne sa zistí náhodne pri vyšetrení. Vysvetľuje to skutočnosť, že v bunkách sú dva chromozómy X heterochromatinizované (dve telá pohlavného chromatínu) a iba jeden funguje ako u normálnej ženy. Žena s karyotypom XXX nemá spravidla žiadne abnormality v sexuálnom vývoji, má normálnu plodnosť, aj keď je zvýšené riziko chromozomálnych abnormalít u potomkov a výskytu spontánnych potratov.

Intelektuálny vývoj je normálny alebo na spodnej hranici normálu. Len niektoré ženy s triplo-X majú poruchy reprodukcie (sekundárna amenorea, dysmenorea, skorá menopauza atď.). Anomálie vo vývoji vonkajších pohlavných orgánov (príznaky dysembryogenézy) sa zistia iba pri dôkladnom vyšetrení, sú nevýznamne vyjadrené a neslúžia ako dôvod na konzultáciu s lekárom.

Varianty syndrómu X-polyzómie bez chromozómu Y s viac ako 3 chromozómami X sú zriedkavé. S nárastom počtu ďalších chromozómov X sa zvyšujú odchýlky od normy. U žien s tetra- a pentazómiou je popisovaná mentálna retardácia, kraniofaciálna dysmorfia, anomálie zubov, kostry a pohlavných orgánov. Ženy však aj s tetrazómiou na X chromozóme majú potomkov. Pravda, u takýchto žien je zvýšené riziko, že porodia dievča s triplo-X alebo chlapca s Klinefelterovým syndrómom, pretože triploidné oogónie tvoria monozomické a disomické bunky.

Klinefelterov syndróm

Zahŕňa prípady polyzómie pohlavného chromozómu, v ktorej sú aspoň dva chromozómy X a aspoň jeden chromozóm Y. Najčastejším a typickým klinickým syndrómom je Klinefelterov syndróm so súborom 47,XXY. Tento syndróm (v plnej a mozaikovej verzii) sa vyskytuje s frekvenciou 1: 500-750 novorodencov. Varianty polyzómie s veľkým počtom X- a Y-chromozómov (pozri tabuľku 5.6) sú zriedkavé. Klinicky sa označujú aj ako Klinefelterov syndróm.

Prítomnosť chromozómu Y určuje tvorbu mužského pohlavia. Pred pubertou sa chlapci vyvíjajú takmer normálne, len s miernym oneskorením v duševnom vývoji. Genetická nerovnováha spôsobená extra chromozómom X sa klinicky prejavuje počas puberty vo forme nedostatočného rozvoja semenníkov a sekundárnych mužských sexuálnych charakteristík.

Pacienti sú vysokí, ženského typu, gynekomastia, slabé ochlpenie na tvári, podpazušie a pubis (obr. 5.15). Semenníky sú redukované, histologicky sa zisťuje degenerácia germinálneho epitelu a hyalinóza semenných povrazcov. Pacienti sú neplodní (azoospermia, oligospermia).

Disomia syndróm

na chromozóme Y (47, XYY)

Vyskytuje sa s frekvenciou 1:1000 novonarodených chlapcov. Väčšina mužov s touto sadou chromozómov sa z hľadiska fyzického a duševného vývoja mierne líši od mužov s normálnou sadou chromozómov. Sú o niečo vyššie ako priemer, mentálne vyvinuté, nie sú dysmorfické. U väčšiny XYY jedincov nie sú žiadne viditeľné odchýlky v sexuálnom vývoji, hormonálnom stave alebo plodnosti. Neexistuje žiadne zvýšené riziko chromozomálne abnormálnych detí u XYY jedincov. Takmer polovica chlapcov vo veku 47 rokov XYY potrebuje dodatočnú pedagogickú pomoc z dôvodu oneskoreného vývinu reči, čítania a výslovnosti. IQ (IQ) je v priemere o 10-15 bodov nižšie. Z behaviorálnych znakov sú zaznamenané poruchy pozornosti, hyperaktivita a impulzivita, ale bez závažnej agresivity alebo psychopatologického správania. V 60. a 70. rokoch sa poukázalo na to, že podiel XYY mužov sa zvýšil vo väzniciach a psychiatrických liečebniach najmä medzi vysokými. Tieto predpoklady sa v súčasnosti považujú za nesprávne. Avšak nemožnosť

Ryža. 5.15. Klinefelterov syndróm. Vysoký, gynekomastia, ochlpenie ženského typu

Predpovedanie výsledkov vývoja v jednotlivých prípadoch robí z identifikácie plodu XYY jednu z najťažších úloh v genetickom poradenstve v prenatálnej diagnostike.

Shereshevsky-Turnerov syndróm (45,X)

Toto je jediná forma monozómie u živonarodených detí. Najmenej 90 % počatí s karyotypom 45,X je spontánne potratených. Monozómia X predstavuje 15 – 20 % všetkých abnormálnych karyotypov potratov.

Frekvencia syndrómu Shereshevsky-Turner je 1: 2000-5000 novorodencov. Cytogenetika syndrómu je rôznorodá. Spolu so skutočnou monozómiou vo všetkých bunkách (45, X) existujú ďalšie formy chromozomálnych abnormalít v pohlavných chromozómoch. Ide o delécie krátkeho alebo dlhého ramena X chromozómu, izochromozómy, kruhové chromozómy, ako aj rôzne druhy mozaiky. Iba 50-60% pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner má jednoduchú úplnú monozómiu (45, X). Jediný chromozóm X je v 80-85% prípadov materského pôvodu a len 15-20% otcovského pôvodu.

V iných prípadoch je syndróm spôsobený rôznymi mozaikami (všeobecne 30-40%) a zriedkavými variantmi delécií, izochromozómov, kruhových chromozómov.

Hypogonadizmus, nedostatočný rozvoj pohlavných orgánov a sekundárne sexuálne charakteristiky;

Vrodené malformácie;

Nízky vzostup.

Na strane reprodukčného systému nedostatok pohlavných žliaz (gonadálna agenéza), hypoplázia maternice a vajíčkovodov, primárna amenorea, slabý rast pubického a axilárneho ochlpenia, nedostatočný rozvoj mliečnych žliaz, nedostatok estrogénov, nadbytok hypofýzových gonadotropínov. Deti so syndrómom Shereshevsky-Turner často (až 25% prípadov) majú rôzne vrodené chyby srdca a obličiek.

Vzhľad pacientov je dosť zvláštny (aj keď nie vždy). Novorodenci a dojčatá majú krátky krk s prebytočnou kožou a pterygoidnými záhybmi, lymfatický edém nôh (obr. 5.16), holene, rúk a predlaktí. V škole a najmä v adolescencii sa zisťuje retardácia rastu, v

Ryža. 5.16. Lymfedém nohy u novorodenca so syndrómom Shereshevsky-Turner. Malé vyčnievajúce nechty

Ryža. 5.17. Dievča so syndrómom Shereshevsky-Turner (cervikálne pterygoidné záhyby, široko rozmiestnené a nedostatočne vyvinuté bradavky mliečnych žliaz)

vývoj sekundárnych pohlavných znakov (obr. 5.17). U dospelých poruchy kostry, kraniofaciálne dysmorfie, valgózna deviácia kolenných a lakťových kĺbov, skrátenie záprstných a metatarzálnych kostí, osteoporóza, súdkovitý hrudník, nízky rast vlasov na krku, antimongoloidný rez palpebrálnych štrbín, ptóza, epikantus , retrogénia, nízka poloha ušných mušlí. Rast dospelých pacientov je 20-30 cm pod priemerom. Závažnosť klinických (fenotypových) prejavov závisí od mnohých doteraz neznámych faktorov vrátane typu chromozomálnej patológie (monozómia, delécia, izochromozóm). Mozaikové formy ochorenia majú spravidla slabšie prejavy v závislosti od pomeru klonov 46XX:45X.

Tabuľka 5.7 uvádza údaje o frekvencii hlavných symptómov pri syndróme Shereshevsky-Turner.

Tabuľka 5.7. Klinické príznaky syndrómu Shereshevsky-Turner a ich výskyt

Liečba pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner je komplexná:

Rekonštrukčná chirurgia (vrodené malformácie vnútorných orgánov);

Plastická chirurgia (odstránenie pterygoidných záhybov atď.);

Hormonálna liečba (estrogén, rastový hormón);

Psychoterapia.

Včasné použitie všetkých metód liečby, vrátane použitia geneticky upraveného rastového hormónu, dáva pacientom možnosť dosiahnuť prijateľný rast a viesť plnohodnotný život.

Syndrómy čiastočnej aneuploidie

Táto veľká skupina syndrómov je spôsobená chromozomálnymi mutáciami. Bez ohľadu na to, aký typ chromozomálnej mutácie bol pôvodne (inverzia, translokácia, duplikácia, delécia), výskyt klinického chromozomálneho syndrómu je určený buď nadbytkom (čiastočná trizómia) alebo nedostatkom (čiastočná monozómia) genetického materiálu alebo oboje, vplyvom rôzne zmenené časti chromozómovej sady. K dnešnému dňu bolo objavených asi 1000 rôznych variantov chromozomálnych mutácií, zdedených od rodičov alebo vznikajúcich v ranej embryogenéze. Za klinické formy chromozomálnych syndrómov sa však považujú len tie prestavby (je ich okolo 100), podľa ktorých

Bolo popísaných niekoľko probandov so zhodou medzi charakterom cytogenetických zmien a klinickým obrazom (korelácia karyotypu a fenotypu).

Čiastočné aneuploidie sa vyskytujú najmä v dôsledku nepresného kríženia v chromozómoch s inverziami alebo translokáciami. Len v malom počte prípadov je možný primárny výskyt delécií v gaméte alebo v bunke v skorých štádiách štiepenia.

Čiastočná aneuploidia, podobne ako úplná aneuploidia, spôsobuje prudké odchýlky vo vývoji, preto patrí do skupiny chromozomálnych ochorení. Väčšina foriem parciálnych trizómií a monozómií neopakuje klinický obraz úplných aneuploidií. Sú to nezávislé nozologické formy. Len u malého počtu pacientov sa klinický fenotyp pri parciálnej aneuploidii zhoduje s fenotypom pri kompletných formách (Shereshevsky-Turnerov syndróm, Edwardsov syndróm, Downov syndróm). V týchto prípadoch hovoríme o čiastočnej aneuploidii v takzvaných oblastiach chromozómov, ktoré sú kritické pre rozvoj syndrómu.

Neexistuje žiadna závislosť závažnosti klinického obrazu chromozomálneho syndrómu od formy parciálnej aneuploidie alebo od jednotlivého chromozómu. Veľkosť časti chromozómu, ktorá sa podieľa na prestavbe, môže byť dôležitá, ale prípady tohto druhu (menšia alebo väčšia dĺžka) by sa mali považovať za rôzne syndrómy. Je ťažké identifikovať všeobecné vzorce korelácií medzi klinickým obrazom a povahou chromozomálnych mutácií, pretože mnohé formy parciálnych aneuploidií sú eliminované v embryonálnom období.

Fenotypové prejavy akýchkoľvek autozomálnych delečných syndrómov pozostávajú z dvoch skupín abnormalít: nešpecifické nálezy spoločné pre mnohé rôzne formy parciálnej autozomálnej aneuploidie (prenatálne vývojové oneskorenie, mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, zjavne nízko položené uši, mikrognatia, klinodaktýlia atď. .); kombinácie nálezov typických pre syndróm. Najvhodnejšie vysvetlenie príčin nešpecifických nálezov (z ktorých väčšina má č klinický význam) sú nešpecifické účinky autozomálnej nerovnováhy per se, a nie výsledky delécií alebo duplikácií špecifických lokusov.

Chromozomálne syndrómy spôsobené čiastočnou aneuploidiou majú spoločné vlastnosti všetkých chromozomálnych ochorení:

vrodené poruchy morfogenézy (vrodené vývojové chyby, dysmorfie), narušená postnatálna ontogenéza, závažnosť klinického obrazu, znížená dĺžka života.

Syndróm "mačací plač"

Ide o čiastočnú monozómiu na krátkom ramene chromozómu 5 (5p-). Syndróm monozómie 5p- bol prvý opísaný syndróm spôsobený chromozomálnou mutáciou (deléciou). Tento objav urobil J. Lejeune v roku 1963.

Deti s touto chromozomálnou abnormalitou majú nezvyčajný plač, ktorý pripomína mačacie náročné mňaukanie alebo plač. Z tohto dôvodu bol syndróm nazvaný syndróm „plačiacej mačky“. Frekvencia syndrómu je pomerne vysoká pre delečné syndrómy - 1 : 45 000. Bolo popísaných niekoľko stoviek pacientov, takže cytogenetika a klinický obraz tohto syndrómu boli dobre preštudované.

Cytogeneticky sa vo väčšine prípadov zistí delécia so stratou 1/3 až 1/2 dĺžky krátkeho ramena chromozómu 5. Strata celého krátkeho ramena alebo naopak nevýznamnej oblasti je zriedkavá. Pre rozvoj klinického obrazu syndrómu 5p nie je dôležitá veľkosť stratenej oblasti, ale špecifický fragment chromozómu. Za vznik kompletného syndrómu je zodpovedná len malá oblasť v krátkom ramene 5. chromozómu (5p15.1-15.2). Okrem jednoduchej delécie sa pri tomto syndróme našli aj ďalšie cytogenetické varianty: kruhový chromozóm 5 (samozrejme s deléciou zodpovedajúceho úseku krátkeho ramena); mozaikovitosť vymazaním; recipročná translokácia krátkeho ramena chromozómu 5 (so stratou kritickej oblasti) s iným chromozómom.

Klinický obraz 5p-syndrómu sa u jednotlivých pacientov značne líši z hľadiska kombinácie vrodených vývojových chýb orgánov. Najcharakteristickejší znak - "mačací plač" - je spôsobený zmenou hrtana (zúženie, mäkkosť chrupavky, zníženie epiglottis, nezvyčajné skladanie sliznice). Takmer všetci pacienti majú určité zmeny v mozgovej časti lebky a tváre: mesiačikovitá tvár, mikrocefália, hypertelorizmus, mikrogénia, epikantus, antimongoloidný rez očí, vysoké podnebie, plochý chrbát nosa (obr. 5.18 , 5,19). Ušné ušnice sú deformované a umiestnené nízko. Okrem toho existujú vrodené srdcové chyby a niekt

Ryža. 5.18. Dieťa s výraznými príznakmi syndrómu „mačacieho plaču“ (mikrocefália, mesačná tvár, epikantus, hypertelorizmus, široký plochý nos, nízko položené ušnice)

Ryža. 5.19. Dieťa s miernymi príznakmi syndrómu „mačacieho plaču“.

iných vnútorných orgánov, zmeny v pohybovom aparáte (syndaktýlia chodidiel, klinodaktýlia piateho prsta, talipes). Odhaľte svalovú hypotenziu a niekedy aj diastázu priamych brušných svalov.

Závažnosť jednotlivých znakov a klinický obraz ako celok sa mení s vekom. Takže "mačací plač", svalová hypotenzia, mesačná tvár s vekom takmer úplne zmizne a mikrocefália sa stáva zreteľnejším, psychomotorický nedostatočný rozvoj, strabizmus sa stáva zreteľnejším. Očakávaná dĺžka života pacientov s 5p- syndrómom závisí od závažnosti vrodených malformácií vnútorných orgánov (najmä srdca), závažnosti klinického obrazu ako celku, úrovne lekárskej starostlivosti a každodenného života. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch, asi 10 % pacientov dosiahne 10 rokov. Existujú jednotlivé opisy pacientov vo veku 50 rokov a starších.

Vo všetkých prípadoch sa pacientom a ich rodičom ukáže cytogenetické vyšetrenie, pretože jeden z rodičov môže mať recipročnú vyváženú translokáciu, ktorá pri prechode štádiom meiózy môže spôsobiť vymazanie miesta

5r15,1-15,2.

Wolf-Hirschhornov syndróm (čiastočná monozómia 4p-)

Je to spôsobené deléciou segmentu krátkeho ramena chromozómu 4. Klinicky sa Wolf-Hirschhornov syndróm prejavuje početnými vrodenými vývojovými chybami, po ktorých nasleduje prudké oneskorenie fyzického a psychomotorického vývoja. Už in utero je zaznamenaná hypoplázia plodu. Priemerná telesná hmotnosť detí pri narodení z donoseného tehotenstva je asi 2000 g, t.j. prenatálna hypoplázia je výraznejšia ako u iných parciálnych monozómií. Deti s Wolff-Hirschhornovým syndrómom majú nasledovné príznaky (príznaky): mikrocefália, korakoidný nos, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušnice (často s preaurikulárnymi záhybmi), rázštep pery a podnebia, anomálie očných buľv, antimongoloidný rez očí, malý

Ryža. 5.20. Deti s Wolff-Hirschhornovým syndrómom (mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušnice, strabizmus, mikrogénia, ptóza)

cue ústa, hypospádia, kryptorchizmus, sakrálna jamka, deformita chodidiel a pod. (obr. 5.20). Spolu s malformáciami vonkajších orgánov má viac ako 50% detí malformácie vnútorných orgánov (srdce, obličky, gastrointestinálny trakt).

Životaschopnosť detí je výrazne znížená, väčšina zomiera pred dosiahnutím veku 1 roka. Bol opísaný iba 1 pacient vo veku 25 rokov.

Cytogenetika syndrómu je celkom charakteristická, ako mnohé delečné syndrómy. Asi v 80 % prípadov má proband deléciu časti krátkeho ramena 4. chromozómu a rodičia majú normálne karyotypy. Zostávajúce prípady sú spôsobené translokačnými kombináciami alebo kruhovými chromozómami, ale vždy dochádza k strate fragmentu 4p16.

Cytogenetické vyšetrenie pacienta a jeho rodičov je indikované na objasnenie diagnózy a prognózy zdravia budúcich detí, keďže rodičia môžu mať vyvážené translokácie. Frekvencia pôrodov detí s Wolff-Hirschhornovým syndrómom je nízka (1:100 000).

Syndróm parciálnej trizómie na krátkom ramene chromozómu 9 (9p+)

Ide o najbežnejšiu formu parciálnej trizómie (o takýchto pacientoch bolo publikovaných asi 200 správ).

Klinický obraz je rôznorodý a zahŕňa vnútromaternicové a postnatálne vývojové poruchy: retardáciu rastu, mentálnu retardáciu, mikrobrachycefáliu, antimongoloidnú štrbinu očí, enoftalmus (hlboko posadené oči), hypertelorizmus, zaoblenú špičku nosa, znížené kútiky úst, nízke -ležiace odstávajúce ušnice so sploštenou kresbou, hypoplázia (niekedy dysplázia) nechtov (obr. 5.21). Vrodené srdcové chyby boli zistené u 25 % pacientov.

Menej časté sú iné vrodené anomálie, ktoré sú spoločné pre všetky chromozomálne ochorenia: epikantus, strabizmus, mikrognatia, vysoko klenuté podnebie, sakrálny sínus, syndaktýlia.

Pacienti so syndrómom 9p+ sa rodia v termíne. Prenatálna hypoplázia je mierne vyjadrená (priemerná telesná hmotnosť novorodencov je 2900-3000 g). Životná prognóza je pomerne priaznivá. Pacienti sa dožívajú vysokého a vyššieho veku.

Cytogenetika syndrómu 9p+ je rôznorodá. Väčšina prípadov je výsledkom nevyvážených translokácií (familiárnych alebo sporadických). Boli opísané aj jednoduché duplikácie, izochromozómy 9p.

Ryža. 5.21. Syndróm trizómie 9p+ (hypertelorizmus, ptóza, epikantus, baňatý nos, krátky filter, veľké, nízko položené ušnice, hrubé pery, krátky krk): a - 3-ročné dieťa; b - žena 21 rokov

Klinické prejavy syndrómu sú rovnaké v rôznych cytogenetických variantoch, čo je celkom pochopiteľné, keďže vo všetkých prípadoch existuje trojitý súbor génov pre časť krátkeho ramena 9. chromozómu.

Syndrómy spôsobené mikroštrukturálnymi aberáciami chromozómov

Do tejto skupiny patria syndrómy spôsobené menšími deléciami alebo duplikáciami presne definovaných úsekov chromozómov do 5 miliónov bp. Podľa toho sa nazývajú mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy. Mnohé z týchto syndrómov boli pôvodne opísané ako dominantné ochorenia (bodové mutácie), ale neskôr sa pomocou moderných vysokorozlišovacích cytogenetických metód (najmä molekulárnych cytogenetických) zistila skutočná etiológia týchto ochorení. S využitím CGH na microarrays bolo možné detegovať delécie a duplikácie chromozómov až do jedného génu s priľahlými oblasťami, čo umožnilo nielen výrazne rozšíriť zoznam mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov, ale aj priblížiť sa

pochopenie genofenotypových korelácií u pacientov s mikroštrukturálnymi aberáciami chromozómov.

Práve na príklade dešifrovania mechanizmov vzniku týchto syndrómov možno vidieť vzájomné prenikanie cytogenetických metód do genetickej analýzy, molekulárno-genetických metód do klinickej cytogenetiky. To umožňuje dešifrovať povahu predtým nepochopiteľných dedičných chorôb, ako aj objasniť funkčné vzťahy medzi génmi. Je zrejmé, že vývoj mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov je založený na zmenách v dávke génov v oblasti chromozómu ovplyvneného prestavbou. Zatiaľ sa však nepodarilo zistiť, čo presne tvorí základ pre vznik väčšiny týchto syndrómov – absencia špecifického štruktúrneho génu alebo rozšírenejšej oblasti obsahujúcej viacero génov. Ochorenia, ktoré vznikajú v dôsledku mikrodelécií chromozómovej oblasti obsahujúcej niekoľko génových lokusov, sa navrhujú nazývať syndrómy susedných génov. Pre tvorbu klinického obrazu tejto skupiny ochorení je zásadne dôležitá absencia produktu viacerých génov postihnutých mikrodeléciou. Syndrómy susedných génov sú svojou povahou na hranici medzi mendelovskými monogénnymi ochoreniami a chromozomálnymi ochoreniami (obr. 5.22).

Ryža. 5.22. Veľkosti genómových preskupení pri rôznych typoch genetických chorôb. (Podľa Stankiewicza P., Lupski J.R. Architektúra genómu, preskupenia a genómové poruchy // Trendy v genetike. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Typickým príkladom takejto choroby je Prader-Williho syndróm, ktorý je výsledkom mikrodelécie 4 miliónov bp. v oblasti q11-q13 na 15. chromozóme otcovského pôvodu. Mikrodelecia pri Prader-Williho syndróme ovplyvňuje 12 imprintovaných génov (SNRPN, NDN, MAGEL2 a množstvo ďalších), ktoré sú normálne exprimované iba z otcovského chromozómu.

Zostáva tiež nejasné, ako stav lokusu v homológnom chromozóme ovplyvňuje klinickú manifestáciu mikrodelečných syndrómov. Povaha klinických prejavov rôznych syndrómov je zjavne odlišná. Patologický proces u niektorých z nich prebieha inaktiváciou tumor supresorov (retinoblastóm, Wilmsove tumory), klinika iných syndrómov je spôsobená nielen deléciami ako takými, ale aj fenoménom chromozomálneho imprintingu a uniparentálnych disómií (Prader-Willi Angelmanove, Beckwith-Wiedemannove syndrómy). Klinické a cytogenetické charakteristiky mikrodelečných syndrómov sa neustále zdokonaľujú. Tabuľka 5.8 uvádza príklady niektorých syndrómov spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami malých fragmentov chromozómov.

Tabuľka 5.8. Prehľad syndrómov spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami chromozomálnych oblastí

Pokračovanie tabuľky 5.8

Koniec tabuľky 5.8

Väčšina mikrodelečných/mikroduplikačných syndrómov je zriedkavá (1:50 000 – 100 000 novorodencov). Ich klinický obraz je zvyčajne jasný. Diagnózu možno vykonať kombináciou symptómov. Avšak v súvislosti s prognózou zdravia budúcich detí v rodine, vrátane príbuzných

Ryža. 5.23. Langer-Gideonov syndróm. Viacnásobné exostózy

Ryža. 5.24. Chlapec s Prader-Williho syndrómom

Ryža. 5.25. Dievča s Angelmanovým syndrómom

Ryža. 5.26. Dieťa s DiGeorgeovým syndrómom

rodičov probanda, je potrebné vykonať cytogenetickú štúdiu s vysokým rozlíšením probanda a jeho rodičov.

Ryža. 5.27. Priečne zárezy na ušnom lalôčiku sú typickým príznakom Beckwithovho-Wiedemannovho syndrómu (označené šípkou)

Klinické prejavy syndrómov sa veľmi líšia v dôsledku rôzneho rozsahu delécie alebo duplikácie, ako aj v dôsledku rodičovskej príslušnosti k mikroreorganizácii - či už je dedená po otcovi alebo po matke. V druhom prípade hovoríme o imprintingu na chromozomálnej úrovni. Tento jav bol objavený v cytogenetickej štúdii dvoch klinicky odlišných syndrómov (Prader-Willi a Angelman). V oboch prípadoch je mikrodelécia pozorovaná na chromozóme 15 (sekcia q11-q13). Iba molekulárne cytogenetické metódy dokázali skutočnú povahu syndrómov (pozri tabuľku 5.8). Oblasť q11-q13 na chromozóme 15 dáva taký výrazný účinok

imprinting, že syndrómy môžu byť spôsobené uniparentálnymi dizómiami (obr. 5.28) alebo mutáciami s imprintingovým efektom.

Ako je vidieť na obr. 5.28, materská dizómia 15 spôsobuje Prader-Williho syndróm (pretože chýba oblasť q11-q13 chromozómu otca). Rovnaký účinok je vyvolaný deléciou toho istého miesta alebo mutáciou v otcovskom chromozóme s normálnym (biparentálnym) karyotypom. Presne opačná situácia sa pozoruje pri Angelmanovom syndróme.

Viac podrobnosti o architektúre genómu a dedičných chorobách spôsobených mikroštrukturálnymi poruchami chromozómov možno nájsť v rovnomennom článku od S.A. Nazarenko na CD.

Ryža. 5.28. Tri triedy mutácií pri Prader-Williho syndróme (PWV) a (SA) Angelman: M - matka; O - otec; ORD - uniparentálna dizómia

ZVÝŠENÉ RIZIKOVÉ FAKTORY PRE NARODENIE DETÍ S CHROMOZOMÁLNYMI OCHORENIAMI

V posledných desaťročiach sa mnohí výskumníci obrátili na príčiny chromozomálnych ochorení. Nebolo pochýb o tom, že k tvorbe chromozomálnych anomálií (chromozomálnych aj genómových mutácií) dochádza spontánne. Výsledky experimentálnej genetiky sa extrapolovali a predpokladala sa indukovaná mutagenéza u ľudí (ionizujúce žiarenie, chemické mutagény, vírusy). Skutočné dôvody výskytu chromozomálnych a genómových mutácií v zárodočných bunkách alebo v skorých štádiách vývoja embrya však ešte neboli rozlúštené.

Boli testované mnohé hypotézy nedisjunkcie chromozómov (sezónnosť, rasový a etnický pôvod, vek matky a otca, oneskorené oplodnenie, poradie narodenia, hromadenie v rodine, medikamentózna liečba matiek, zlozvyky, nehormonálna a hormonálna antikoncepcia, fluridíny, vírusové ochorenia u žien). Vo väčšine prípadov sa tieto hypotézy nepotvrdili, no genetická predispozícia k ochoreniu nie je vylúčená. Aj keď vo väčšine prípadov je nondisjunkcia chromozómov u ľudí sporadická, dá sa predpokladať, že je do určitej miery podmienená geneticky. Svedčia o tom nasledujúce skutočnosti:

Potomstvo s trizómiou sa opäť objavuje u tých istých žien s frekvenciou aspoň 1 %;

Príbuzní probanda s trizómiou 21 alebo inou aneuploidiou majú mierne zvýšené riziko, že budú mať aneuploidné dieťa;

Príbuzenstvo rodičov môže zvýšiť riziko trizómie u potomkov;

Frekvencia počatí s dvojitou aneuploidiou môže byť vyššia, ako sa predpokladalo podľa frekvencie individuálnej aneuploidie.

Vek matky je jedným z biologických faktorov, ktoré zvyšujú riziko nondisjunkcie chromozómov, aj keď mechanizmy tohto javu sú nejasné (tabuľka 5.9, obrázok 5.29). Ako je možné vidieť z tabuľky. 5.9, riziko, že sa narodí dieťa s chromozomálnym ochorením v dôsledku aneuploidie, postupne stúpa s vekom matky, ale najmä prudko po 35. roku. U žien nad 45 rokov končí každé 5. tehotenstvo narodením dieťaťa s chromozomálnym ochorením. Veková závislosť sa najzreteľnejšie prejavuje u triso-

Ryža. 5.29. Závislosť frekvencie chromozomálnych abnormalít od veku matky: 1 - spontánne potraty u registrovaných tehotenstiev; 2 - celková frekvencia chromozomálnych abnormalít v II trimestri; 3 - Downov syndróm v II trimestri; 4 - Downov syndróm medzi živonarodenými deťmi

mi 21 (Downova choroba). Pri aneuploidiách na pohlavných chromozómoch na veku rodičov buď vôbec nezáleží, alebo je jeho úloha veľmi nepodstatná.

Tabuľka 5.9. Závislosť frekvencie narodenia detí s chromozomálnymi ochoreniami od veku matky

Na obr. 5.29 ukazuje, že s vekom sa zvyšuje aj frekvencia samovoľných potratov, ktorá sa do veku 45 rokov zvyšuje 3-krát a viac. Túto situáciu možno vysvetliť tým, že spontánne potraty sú z veľkej časti (až 40 – 45 %) spôsobené chromozomálnymi abnormalitami, ktorých frekvencia je závislá od veku.

Vyššie uvedené boli zohľadnené faktory zvýšeného rizika aneuploidie u detí od karyotypicky normálnych rodičov. V skutočnosti z mnohých predpokladaných faktorov sú iba dva relevantné pre plánovanie tehotenstva, alebo skôr sú silnými indikáciami pre prenatálnu diagnostiku. Ide o narodenie dieťaťa s autozomálnou aneuploidiou a vekom matky nad 35 rokov.

Cytogenetická štúdia u manželských párov odhaľuje karyotypické rizikové faktory: aneuploidia (hlavne v mozaikovej forme), Robertsonove translokácie, vyvážené recipročné translokácie, kruhové chromozómy, inverzie. Zvýšené riziko závisí od typu anomálie (od 1 do 100 %): napríklad ak má jeden z rodičov homológne chromozómy zapojené do Robertsonovej translokácie (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), potom nositeľ takýchto prestavieb nemôže mať zdravé potomstvo. Tehotenstvo sa skončí buď samovoľnými potratmi (vo všetkých prípadoch translokácií 14/14, 15/15, 22/22 a čiastočne trans-

lokality 13/13, 21/21), alebo narodenie detí s Patauovým syndrómom (13/13) alebo Downovým syndrómom (21/21).

Boli zostavené tabuľky empirického rizika na výpočet rizika, že dieťa bude mať chromozomálne ochorenie v prípade abnormálneho karyotypu u rodičov. Teraz o ne takmer nie je núdza. Metódy prenatálnej cytogenetickej diagnostiky umožnili prejsť od hodnotenia rizika k stanoveniu diagnózy u embrya alebo plodu.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ A POJMY

izochromozómy

Imprinting na chromozomálnej úrovni

História objavenia chromozomálnych chorôb

Klasifikácia chromozomálnych chorôb

Prstencové chromozómy

Feno- a karyotypová korelácia

Mikrodelečné syndrómy

Bežné klinické znaky chromozomálnych chorôb

Uniparentálne dizómie

Patogenéza chromozomálnych chorôb

Indikácie pre cytogenetickú diagnostiku

Robertsonove translokácie

Vyvážené recipročné translokácie

Typy chromozomálnych a genómových mutácií

Rizikové faktory chromozomálnych ochorení

Chromozomálne abnormality a spontánne potraty

Čiastočná monozómia

Čiastočná trizómia

Frekvencia chromozomálnych ochorení

Účinky chromozomálnych abnormalít

Baranov V.S., Kuznecovová T.V. Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: vedecké a praktické aspekty. - Petrohrad: Vedecká literatúra, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Lekárska genetika. - M.: Medicína, 2003. -

445 s.

Kozlová S.I., Demiková N.S. Dedičné syndrómy a lekárske genetické poradenstvo: príručka atlasu. - 3. vyd., dod. a prepracované. - M.: T-in vedecké publikácie KMK; Autorská akadémia, 2007. - 448 s.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Variácie chromozómov a ľudský vývoj. - Tomsk: Vydavateľstvo Tomskej štátnej univerzity, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Základy humánnej cytogenetiky. - M.: Medicína, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patologická anatómia ľudského genómu. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Cytogenetika. - M.: Vyššia škola, 1991. - 247 s.

Syndróm plačúcej mačky (Lejeunov syndróm) je zriedkavé chromozomálne ochorenie, pri ktorom majú pacienti defekt v štruktúre piateho chromozómu.

Tento defekt je sprevádzaný viacerými anomáliami vo vývoji rôznych orgánov a tkanív. Vo väčšine prípadov deti s týmto ochorením trpia ťažkými komplikáciami.

Prevalencia Lejeunovho syndrómu sa značne líši. Podľa rôznych zdrojov sa pohybuje od 0,00002 do 0,00004 %, teda 1 prípad na 25-60 tisíc novorodencov. Jasná závislosť od krajiny, národnosti resp klimatické faktory nenájdené. Je potrebné poznamenať, že dievčatá ochorejú častejšie (pomer je približne 1:1,25).

V porovnaní s mnohými inými genetickými ochoreniami nemá syndróm plačúcej mačky takú zlú prognózu. Pri absencii závažných komplikácií a dobrej starostlivosti deti niekedy prežijú do dospelosti. Normálny duševný a intelektuálny vývoj detí s touto diagnózou je však úplne vylúčený.

Zaujímavosti
Syndróm plačúcej mačky prvýkrát opísal v roku 1963 francúzsky genetik Jerome Lejeune. Na jeho počesť bol pre túto patológiu daný iný názov, ktorý sa však používa menej často.
Toto ochorenie je charakterizované typické príznaky, ktoré niekedy umožňujú predbežnú diagnózu hneď po narodení.
Syndróm dostal svoj názov podľa charakteristického detského plaču (vysoký, prenikavý plač), ktorý pripomína mačacie mňaukanie. Tento príznak je spôsobený poruchou vývoja laryngeálnej chrupavky.
Na rozdiel od iných chromozomálnych ochorení (Downov syndróm, Turnerov syndróm, Edwardsov syndróm atď.) so syndrómom mačacieho plaču má pacient normálny počet chromozómov. Len chýba väčšina z nich piaty chromozóm, ktorý spôsobuje ochorenie.
Príčiny genetickej patológie
Syndróm plačúcej mačky patrí do skupiny chromozomálnych ochorení. To znamená, že hlavným a jediným dôvodom vzniku tejto patológie je porušenie štruktúry chromozómov v genóme dieťaťa.

Genóm je súhrn genetickej informácie organizmu. U ľudí je reprezentovaný 23 pármi molekúl DNA. Tieto molekuly pozostávajú z navzájom spojených nukleových báz (nukleotidov). Jedna časť molekuly DNA sa nazýva gén. Ide o druh informačnej matrice, podľa ktorej môžu bunky produkovať nové chemické zlúčeniny. Vo väčšine prípadov gény kódujú rôzne proteíny. Pri rôznych defektoch v molekulách DNA dochádza k nasledujúcemu procesu. V dôsledku narušenia štruktúry určitého génu sa bunky stanú neschopnými produkovať žiadnu chemickú zlúčeninu. Proteíny, ktoré sa vyrábajú podľa zakódovanej informácie, sú buď chybné, alebo sa nevyrábajú vôbec. To je dôvod výskytu určitých symptómov na úrovni organizmu ako celku.

Pri chromozomálnych ochoreniach je tento patologický proces výraznejší. Faktom je, že chromozóm je celá molekula DNA, ktorá je zabalená pre pohodlnejšie uloženie v bunkovom jadre. Súbor 23 párov molekúl je prítomný takmer vo všetkých bunkách tela. Ak je poškodený celý chromozóm (alebo je narušený normálny počet chromozómov v genóme), dochádza k chromozomálnym ochoreniam.

Pri syndróme mačacieho plaču, ako je uvedené vyššie, je defekt lokalizovaný na úrovni piateho chromozómu. To znamená, že tento chromozóm je defektný vo všetkých bunkách tela. Problém spočíva v absencii takzvaného krátkeho ramena na chromozóme – malého fragmentu, na ktorom sa však nachádzajú stovky génov. Absencia len niekoľkých z nich (gény CTNND2, SEMA5A a TERT) vedie u dieťaťa k objaveniu sa anomálií charakteristických pre syndróm mačacieho plaču. Táto strata časti DNA v genetike sa nazýva delécia.

Existuje niekoľko typov mutácií, pri ktorých sa toto ochorenie vyvíja:
Úplná absencia krátkeho ramena. Pri úplnej absencii krátkeho ramena sa stratí približne štvrtina genetickej informácie zakódovanej piatym chromozómom. Toto je najbežnejší a najzávažnejší variant ochorenia. Okrem génov, ktoré spôsobujú rozvoj Lejeunovho syndrómu, sa stráca niekoľko dôležitejších úsekov molekuly. To predisponuje k závažnejším a početnejším vrodeným anomáliám.
Skrátenie krátkeho ramena. Pri skrátení ramena sa stratí len časť genetickej informácie, ktorá bola bližšie ku koncu molekuly (od tretiny po polovicu ramena). Ak súčasne dôjde k vymazaniu úseku 5p12.2 - 5p12.3, na ktorom sa nachádzajú kľúčové gény, potom sa u dieťaťa rozvinie syndróm mačacieho plaču. V takýchto prípadoch je menej malformácií ako pri absencii celého ramena (stratí sa menej genetickej informácie).
Tvorba kruhového chromozómu. Takzvaný kruhový chromozóm je spojením dvoch ramien toho istého chromozómu (dlhého a krátkeho). Výsledkom je, že molekula má formu kruhu. Táto anomália zahŕňa vymazanie oblasti malého konca. Ak dôjde k strate kľúčových génov, rozvinie sa choroba.
Mozaiková forma syndrómu. Mozaiková forma syndrómu je zvyčajne najľahším variantom, ale je extrémne zriedkavá. Vo všetkých troch predchádzajúcich prípadoch dostalo dieťa defektnú molekulu DNA od jedného z rodičov. V mozaikovej forme bol genóm pôvodne normálny. Takzvaná zygota (bunka, ktorá vznikla fúziou spermie a vajíčka) mala plnohodnotné piate chromozómy. Problém nastal počas rastu embrya. Pri delení chromozómov došlo k strate krátkeho ramena (nerozdelilo sa medzi dve dcérske bunky). Niektoré bunky (zvyčajne väčšina) teda v budúcnosti budú mať normálny genóm a malá časť bude mať genóm charakteristický pre Lejeunov syndróm. Závažnosť patológie v tomto prípade bude mierna a deti budú mať menej malformácií (defekty niektorých buniek sú čiastočne kompenzované zvýšeným delením iných). Takéto deti nie sú normálne v plnom zmysle slova. Spravidla sa stále vyskytuje mentálna retardácia. Odchýlky vo fyzickom vývoji a ťažké vrodené vývojové chyby vnútorných orgánov sa však zvyčajne nepozorujú.

Syndróm mačacieho plaču je diagnostikovaný s ktorýmkoľvek z vyššie uvedených variantov porušení. Charakteristické symptómy, o ktorých bude reč neskôr, sú výsledkom delenia buniek s defektným genómom. Tieto bunky sa delia pomalšie, pretože niektoré potrebné chemické zlúčeniny jednoducho chýbajú. To čiastočne vysvetľuje nízku pôrodnú hmotnosť novorodencov s Lejeuneovým syndrómom.

Defektný piaty chromozóm, ktorý obsahuje až 6 % všetkej genetickej informácie, dostane dieťa väčšinou od jedného z rodičov (okrem mozaikového variantu ochorenia). Dôvodov pre primárnu tvorbu tejto chyby môže byť veľa, ale žiadny z nich nemožno nazvať hlavným. V skutočnosti hovoríme o kombinácii vonkajších faktorov, ktoré môžu poškodiť zárodočné bunky rodičov alebo ovplyvniť proces delenia zygoty na samom začiatku tehotenstva. Sú identické pre všetky chromozomálne a genetické patológie.

Faktory, ktoré môžu viesť k poškodeniu piateho chromozómu, sú:
Vek matky. S vekom matky sa riziko chromozomálnej patológie u dieťaťa postupne zvyšuje. Tento vzor sa pozoruje pri všetkých ochoreniach tejto skupiny. Pre syndróm mačacieho plaču je táto závislosť veľmi slabá. K výraznému zvýšeniu rizika dochádza až po 40-45 rokoch. Jednoznačné vysvetlenie, prečo sa tak deje, sa zatiaľ nenašlo. Je možné, že pri zásahu endokrinného a nervového systému, ktoré regulujú väčšinu procesov v tele, dôjde k poškodeniu genómu vajíčka. Podobná závislosť rizika od veku otca nie je pozorovaná.
Fajčenie.
fajčenie, najmä v dospievaní, keď sa reprodukčný systém aktívne rozvíja, môže spôsobiť chromozomálne preskupenia. Nikotín a decht obsiahnuté v cigaretovom dyme spúšťajú v tele množstvo biochemických reakcií, ktoré môžu viesť k tvorbe gamét (pohlavných buniek) s určitými abnormalitami. V budúcnosti, ak táto konkrétna bunka vytvorí zygotu, plod bude mať chromozomálne ochorenie.
Alkohol. Mechanizmus účinku alkoholu je podobný ako pri fajčení. Rozdiel spočíva v tom, že alkohol vo väčšej miere ovplyvňuje biochemické procesy v pečeni. To sa odráža v zložení krvi, endokrinného systému. Zvyšuje sa riziko chromozomálnych abnormalít.
Vplyv liekov. Mnohé lieky používané v modernej medicíne môžu mať toxický účinok na reprodukčný systém. V tomto smere môže samopodávanie väčšiny liekov v budúcnosti viesť okrem iného aj k chromozomálnym poruchám. Samostatne by sa malo zvážiť použitie určitých liekov v prvom trimestri tehotenstva (mnohé z nich sú jednoducho zakázané). To zvyšuje riziko mozaikového variantu Lejeunovho syndrómu. Pravidelné užívanie omamných látok v najväčšej miere ovplyvňuje reprodukčný systém.
Infekcie počas tehotenstva. Množstvo infekcií (vírusy z čeľade herpes, cytomegalovírus a pod.) môže ovplyvniť delenie buniek plodu počas tehotenstva. V tomto ohľade je potrebné konzultovať s lekárom včas, diagnostikovať a liečiť takéto patológie.
Žiarenie. Žiarenie je ionizujúce žiarenie. Ide o prúd drobných častíc, ktoré sú schopné preniknúť cez tkanivá tela. Ožarovanie genitálnej oblasti často vedie k porušeniu štruktúry molekúl DNA, čo môže v budúcnosti spôsobiť rozvoj chromozomálneho ochorenia u dieťaťa.
Nepriaznivé podmienky prostredia. Zistilo sa, že v oblastiach s nepriaznivými environmentálnymi podmienkami (oblasti aktívnej ťažby, oblasti likvidácie chemického odpadu atď.) je frekvencia pôrodov detí s chromozomálnymi poruchami o niečo vyššia. V týchto oblastiach sa totiž nachádzajú silné toxické látky, s ktorými sa väčšina ľudí v bežnom živote nestretne. Ich vplyv môže ovplyvniť delenie zárodočných buniek.

Všetky tieto faktory však čiastočne predisponujú k výskytu detí s Lejeuneovým syndrómom skutočné dôvody táto patológia je stále neznáma. Defektný piaty chromozóm sa vyskytuje aj u detí, ktorých rodičia nikdy neboli vystavení vyššie uvedeným faktorom.
Ako vyzerajú novorodenci so syndrómom plačúcej mačky?
Napriek nízkej prevalencii tohto ochorenia lekári rýchlo identifikovali škálu symptómov a vývojových anomálií, ktoré sú preň charakteristické. Väčšinu z nich je možné vidieť hneď pri narodení. V tomto prípade nestojí za to hodnotiť každé porušenie samostatne (pretože sa môžu vyskytnúť aj pri iných vrodených patológiách), ale súhrn a kombinácia rôznych symptómov.

Najtypickejšie prejavy ochorenia bezprostredne po narodení sú:
charakteristický plač dieťaťa;
zmena tvaru hlavy;
charakteristický tvar očí;
charakteristický tvar ušníc;
nedostatočný rozvoj dolnej čeľuste;
nízka telesná hmotnosť;
vývojové chyby prstov;
PEC.
Typický detský plač
Ako už bolo spomenuté vyššie, najviac charakteristický príznak pri Lejeunovom syndróme je charakteristický plač dieťaťa. Je to počuť už v prvých dňoch po pôrode, keďže defekt hrtana sa tvorí počas vnútromaternicového vývoja. Plač je počuť vo vyššom tóne ako bežné deti a mnohí pediatri a rodičia ho opisujú ako pripomínajúci mňaukanie hladného mačiatka.

Príčinou takého plaču sú nasledujúce defekty laryngeálnej chrupavky:
zníženie epiglottis;
zúženie dýchacieho traktu v oblasti epiglottis;
zmäkčenie tkaniva chrupavky;
záhyby v sliznici vystielajúcej chrupavku hrtana.

Keďže práve v tejto oblasti hlasivky, dochádza aj k zmene farby hlasu. Príznak je vlastný väčšine novorodencov so syndrómom mačacieho plaču. Asi v 10 - 15% prípadov to lekár nespozná, alebo jednoducho chýba (defekt hrtana nie je taký výrazný a nevedie k zmene plačlivosti). Na rozdiel od iných porúch, o ktorých bude reč neskôr, práve „mačací plač“ je príznakom, ktorý je charakteristický len pre Lejeunov syndróm. Pri iných chromozomálnych ochoreniach sú podobné zmeny v tkanive chrupavky extrémne zriedkavé.

Zmena tvaru hlavy
Zmena tvaru lebky je charakteristická pre väčšinu chromozomálnych ochorení. So syndrómom mačacieho plaču sa takéto porušenia vnútromaternicového vývoja pozorujú u viac ako 85% novorodencov. Najčastejšou zmenou je mikrocefália. Toto je názov celkového zmenšenia veľkosti lebky. Hlava novorodenca sa stáva malou a trochu predĺženou v pozdĺžnom smere. V niektorých prípadoch nie je tento príznak okamžite viditeľný. Na potvrdenie sa vykoná kraniometria. Ide o meranie základných rozmerov lebky. Ak je pozdĺžna veľkosť (od zadnej časti hlavy po most nosa) zväčšená vo vzťahu k priečnej veľkosti (medzi výbežkami temenných kostí), hovoria o dolichocefalii. Je charakteristický aj pre Lejeunov syndróm. Tento príznak môže byť variantom normy, preto sa mu venuje pozornosť práve so sprievodnou mikrocefáliou.

Mikrocefália u novorodenca je vždy sprevádzaná progresívnou mentálnou retardáciou v budúcnosti, ale stupeň oneskorenia vývoja nie vždy zodpovedá závažnosti deformácie lebky.

charakteristický tvar oka
Abnormálny tvar a poloha očí je tiež častým znakom chromozomálnych porúch. Čiastočne sú spôsobené abnormálnym vývojom lebečných kostí, o ktorom sme hovorili vyššie. Väčšina týchto príznakov je charakteristická aj pre Downov syndróm.

Zo strany očí existujú 4 hlavné príznaky Lejeunovho syndrómu:
Antimongoloidná očná časť. Tento príznak odlišuje syndróm plačúcej mačky od mnohých iných chromozomálnych porúch (vrátane Downovho syndrómu), ale nevyskytuje sa u všetkých novorodencov. Pri antimongoloidnom reze prechádzajú palpebrálne štrbiny pod miernym uhlom (od mosta nosa na stranu a dole). Vnútorný roh bude vždy vyšší ako vonkajší. Ak sa teda pozriete pozorne, môžete na tvári dieťaťa vidieť trojuholník, ktorého vrchol bude most nosa, bočné strany sú diagonálne umiestnené oči a základňa bude špička nosa. Pri mongoloidnom strihu sa pozoruje opak - vonkajšie rohy budú vždy umiestnené vyššie ako vnútorné.
Strabizmus. Strabizmus (strabizmus) je porušením symetrie rohoviek vo vzťahu k okrajom a rohom očných viečok. Z tohto dôvodu dieťa nemôže plne sústrediť svoj zrak na určitý predmet a spravidla je videnie takýchto detí výrazne obmedzené. Prideliť rôzne formy strabizmus. Môže byť vertikálny (keď sa odchýlka zrakových osí vyskytuje buď nahor alebo nadol) alebo horizontálny (konvergentný alebo divergentný strabizmus). Existuje aj monokulárny a striedavý strabizmus. Najprv sa škúli len jedno oko a dieťa ho nikdy nepoužíva. Striedavá forma sa vyznačuje striedavým strabizmom, keď sa dieťa pozerá striedavo jedným alebo druhým okom. Príčiny strabizmu u detí s Lejeuneovým syndrómom sú nedostatočné rozvinutie svalového tkaniva okolo očnej gule alebo anomálie vo vývoji nervového systému (pohyby očí sú regulované kraniálnymi nervami).
Očný hypertelorizmus. Hypertelorizmus sa vo všeobecnosti označuje ako zväčšenie vzdialenosti medzi dvoma párovými orgánmi. Pri syndróme mačacieho plaču je najcharakteristickejší očný hypertelorizmus, keď má novorodenec príliš široké zasadenie očí. Vzdialenosť sa meria medzi vnútornými rohmi palpebrálnych trhlín a medzi žiakmi. Tento príznak sa môže vyskytnúť aj pri iných chromozomálnych ochoreniach.
Epicanthus. Epicanthus je špeciálny záhyb kože vo vnútornom kútiku oka. Normálne sa vo väčšine prípadov vyskytuje u predstaviteľov mongoloidnej rasy. Epikantus je pre tieto národy adaptačným aparátom, ktorý im chráni oči pred prachom a vetrom. U detí so syndrómom plačlivej mačky však ide o vrodenú a väčšinou kozmetickú vadu. Môžete si to všimnúť iba pri starostlivom vyšetrení očnej trhliny. Kombinácia epikantu s antimongoloidným rezom očí je pomerne zriedkavý jav, ktorý s vysokou pravdepodobnosťou hovorí o syndróme plaču mačky.
Charakteristický tvar uší
Poruchy vývoja ušnice u novorodencov s Lejeuneovým syndrómom sa prejavujú v ich abnormálnom tvare a umiestnení. Najbežnejšia je ptóza. Tento termín sa vzťahuje na zníženie orgánu v porovnaní s normou. Ptóza uší sa vyskytuje aj pri iných chromozomálnych ochoreniach.

Tvar uší sa dá meniť rôznymi spôsobmi. Zvyčajne dochádza k nedostatočnému rozvoju chrupaviek, ktoré tvoria ušnicu. Z tohto dôvodu sa ucho zdá menšie a zvukovod môže byť výrazne zúžený. Niekedy na koži okolo ušnice môžete vidieť malé zhutnené uzliny.

Nedostatočný rozvoj dolnej čeľuste
Nedostatočný rozvoj dolnej čeľuste sa tiež nazýva mikrogénia alebo mikrognatia. Pri syndróme mačacieho plaču je to celkom bežný príznak. Kvôli chromozomálnej chybe nedosahuje kosť, ktorá tvorí dolnú čeľusť, počas tehotenstva potrebnú veľkosť. Výsledkom je, že u novorodenca je brada trochu stiahnutá vo vzťahu k hornej čeľusti.

Existujú dve formy mikrognatia:
Bilaterálna mikrognatia. Táto možnosť je najbežnejšia. Obe vetvy dolnej čeľuste sú s ním nedostatočne vyvinuté. Z tohto dôvodu je kosť znížená, ale zachováva si symetriu. Medzi radmi zubov sa vytvorí pomerne široká medzera (do 1 - 1,5 cm). Niekedy je to pre dieťa veľmi ťažké zavrieť ústa.
Jednostranná mikrognatia. V tomto prípade dochádza k nedostatočnému rozvoju iba jednej z vetiev dolnej čeľuste. Brada je trochu stiahnutá, ale tvár nie je symetrická. Medzera medzi zubami prebieha šikmo. Táto forma mikrognatia je zriedkavá.

Vo všeobecnosti je nedostatočný rozvoj dolnej čeľuste pomerne bežný a nie je vždy znakom chromozomálneho ochorenia. Preto v procese predbežného vyšetrenia dieťaťa mikrognatia jasne nenaznačuje patológiu, ale je len príležitosťou na starostlivejšie vyšetrenie dieťaťa na iné anomálie.

Mikrognatia predstavuje pre lekárov a rodičov vážny problém už od prvých dní po narodení. Deti so syndrómom plačúcej mačky, ktoré sa zvyčajne rodia s nízkou telesnou hmotnosťou, majú problémy s výživou. Kvôli deformovanej dolnej čeľusti nemôžu normálne uzavrieť pery okolo bradavky matky. Je narušený sací reflex, čo môže dojčenie jednoducho znemožniť.

Nízka telesná hmotnosť
Nízka telesná hmotnosť sa vyskytuje u viac ako 90 % novorodencov s Lejeuneho syndrómom. Je to spôsobené vážnym oneskorením vo vývoji orgánov a tkanív. V posledných týždňoch pred pôrodom plod priberá. Pri tejto chorobe sa to zvyčajne nestáva. Priemerná hmotnosť dieťaťa s týmto ochorením nepresahuje 2500 g. Zároveň môže byť gestačný vek normálny (dieťa je donosené).

Sú aj prípady, keď sa dieťa narodí predčasne, predčasne. Potom sa telesná hmotnosť ešte viac zníži. Okrem toho majú tieto deti väčšiu pravdepodobnosť iných anomálií a malformácií vnútorných orgánov. To predisponuje ku komplikáciám a zhoršuje prognózu do budúcnosti. Znížená telesná hmotnosť (najmä v prítomnosti iných príznakov syndrómu mačacieho plaču) vždy naznačuje potrebu zvýšenej pozornosti a kvalifikovanej starostlivosti o dieťa.

Vývojové chyby prstov
Poruchy vývoja prstov u detí s chromozomálnymi patológiami sú pomerne časté. Väčšinou hovoríme o takzvanej syndaktýlii. V tomto prípade dochádza k fúzii prstov na rukách alebo nohách novorodenca. Prsty môžu byť spojené iba kožnou membránou, ktorú je možné pri operácii ľahko rozrezať. Potom nie je náprava vrodenej chyby nijak zvlášť náročná. Ak ide o fúziu kostného tkaniva, závada je oveľa závažnejšia. Navonok bude syndaktýlia vyzerať ako zhrubnutý prst (niekedy dokonca s jednou nechtovou platňou). Takáto závažná chyba sa opravuje oveľa ťažšie.

Ďalšou možnou chybou vo vývoji prstov je takzvaná klinodaktýlia. Pri nej má dieťa zakrivenie prstov v kĺboch. Ak narovnáte ruku novorodenca, niektoré prsty neležia rovnobežne so zvyškom. Dochádza aj k čiastočnému otáčaniu prsta okolo jeho osi. Ohýbanie v tomto prípade nemusí byť možné. Klinodaktýlia sa vyskytuje na jednej alebo oboch rukách a zvyčajne postihuje prstenník a malíčky. Na nohách je tento príznak ťažšie postrehnuteľný kvôli menšej veľkosti prstov. Táto malformácia môže byť v budúcnosti opravená chirurgickým zákrokom.

Bez ohľadu na typ klinodaktýlie alebo syndaktýlie sú tieto príznaky zvyčajne len kozmetickým defektom a nepredstavujú vážne problémy pre zdravie vo všeobecnosti.

PEC
Talipes equinovarus je výsledkom malformácie kostí a kĺbov dolnej končatiny. Ide o zmenu, ktorá sa vyznačuje silnou odchýlkou ​​smerom dovnútra chodidla vo vzťahu k pozdĺžnej línii predkolenia. Z dlhodobého hľadiska môžu mať deti s týmto defektom problémy s chôdzou po dvoch nohách (chodiť začínajú neskôr). Tento príznak nie je špecifický pre syndróm plačúcej mačky a môže sa vyskytnúť pri mnohých iných ochoreniach.

Analýza vyššie uvedených príznakov sa robí bezprostredne po narodení dieťaťa. Ak bola počas tehotenstva stanovená vhodná diagnóza a lekári vedia o chromozomálnej mutácii, potom tieto príznaky umožňujú posúdiť závažnosť malformácií. Ak prenatálna diagnostika (diagnostika pred narodením) nebola vykonaná, potom všetky tieto príznaky pomáhajú podozrievať správnu diagnózu. Hodnotenie dieťaťa je zvyčajne súhrn všetkých symptómov. Najväčšiu diagnostickú hodnotu má charakteristický plač a zmeny tvaru očí.

Ako vyzerajú bábätká so syndrómom plačúcej mačky?
Keďže miera prežitia detí so syndrómom plačúcej mačky je pomerne vysoká, mali by ste vedieť, čo čaká rodičov, keď ich dieťa rastie a vyvíja sa. Vo väčšine prípadov sa deti s touto patológiou vyvíjajú oveľa pomalšie ako ich rovesníci. Mnohé vrodené vývojové chyby vedú k množstvu charakteristických ťažkostí, s ktorými sa títo pacienti stretávajú.

Typické príznaky a prejavy syndrómu mačacieho plaču v detstve sú:
mentálna retardácia;
znížený svalový tonus;
zhoršená koordinácia pohybov;
zápcha;
tvár mesiaca;
krátky krk;
labilita správania;
problémy so zrakom.
mentálna retardácia
Mentálna retardácia sa prejavuje v prvých rokoch života. Pri absencii závažných anomálií vo vývoji vnútorných orgánov sa stáva hlavným príznakom. Deti so syndrómom plačlivej mačky napredujú vo vývoji, ale sú ďaleko za svojimi rovesníkmi. Pociťujú problémy s rečovými schopnosťami, schopnosť učiť sa je značne znížená. Vo väčšine prípadov dochádza k vážnemu oneskoreniu sebaidentifikácie (keď dieťa o sebe naďalej hovorí v tretej osobe na dlhú dobu). V tých ojedinelých prípadoch, keď sa deti dožijú školského veku (cca 12 - 15 % pacientov), ​​ich duševný vývoj neumožňuje zvládnuť bežný program. Odporúča sa študovať doma alebo v špeciálnych školách, kde je metodika založená na pamäťovom memorovaní a opakovaní základných zručností.

Znížený svalový tonus
Znížený svalový tonus je dôsledkom problémov vo vývoji nervového systému. Niekedy dochádza aj k nedostatočnému rozvoju určitých svalov. V ranom detstve môže byť narušený sací reflex (dieťa sa unaví a nemôže dlho jesť). O niečo neskôr môžu byť zaznamenané poruchy držania tela (deti nemôžu dlho držať chrbát). Hodiny chôdze deti rýchlo unavia. V školskom veku sú svaly ochabnuté a deti nezvládajú ťažkú ​​prácu.

Zhoršená koordinácia pohybov
Zhoršená koordinácia je spôsobená nedostatočným vývojom cerebellum. Tento úsek sa nachádza v zadnej časti mozgu, ktorá je u detí s Lejeuneovým syndrómom (kvôli mikrocefálii) slabo vyvinutá. Objem lebky je znížený. Mozoček teda nemôže normálne vykonávať svoje funkcie a koordinovať pohyby. Dieťa zle chodí, nedrží dobre rovnováhu, často padá. Takéto problémy nie sú pozorované u všetkých detí, ich závažnosť závisí od stupňa nedostatočného rozvoja nervového tkaniva cerebellum.

zápcha
Zápcha sa môže objaviť v prvých mesiacoch po narodení alebo vo veku niekoľkých rokov. Najčastejšie sú spojené s abnormálne zúženými oblasťami. tráviaci trakt. Okrem toho je narušená nervová regulácia črevného tonusu. Inými slovami, neexistujú žiadne normálne kontrakčné vlny, ktoré tlačia výkaly cez črevá.

mesačná tvár
Oválna tvár v tvare mesiaca je dôsledkom dolichocefalie a anomálií vo vývoji lebky. Kosti tvárová lebka viac ako mozgová schránka. To vytvára charakteristiku vzhľad. Je prítomný u väčšiny pacientov v detstve aj v dospelosti.

krátky krk
Krátky krk nemusí byť pri narodení veľmi nápadný. V prvých mesiacoch a rokoch života je táto malformácia čoraz zreteľnejšia. Deti nemôžu otáčať hlavou pod rovnakým uhlom ako zdraví ľudia. Je to spôsobené nedostatočným rozvojom krčných stavcov a chrupavkového tkaniva medzi nimi.

Emocionálna labilita
Emocionálna labilita sa prejavuje najmä v častých zmenách nálad. Deti sa dokážu rýchlo zmeniť z plaču na smiech, a to aj bez zjavného a pochopiteľného dôvodu. Tieto porušenia sú vysvetlené malformáciami nervového systému. Okrem toho v detských skupinách môžu pacienti prejavovať agresivitu, nadmernú aktivitu. V tomto ohľade sa odporúča samostatná, dôkladnejšia starostlivosť o deti s touto patológiou.

problémy so zrakom
Problémy so zrakom sa vyskytujú v prvých rokoch života v dôsledku porúch vo vývoji orgánu videnia. Najčastejšie deti potrebujú okuliare už vo veku 2-3 rokov. Vzhľadom na nízku schopnosť učenia a nepredvídateľnosť správania v tomto období rodičia zvyčajne odmietajú nosiť okuliare.

Niektoré z týchto príznakov sú okamžite viditeľné. Antimongoloidná časť očí, ich široko nasadené a sklopené uši, ktoré boli zaznamenané pri narodení, sú s rastom čoraz zreteľnejšie. Väčšina ľudí už pri prvom pohľade na takéto dieťa rýchlo zistí, že má viacero odlišností od normálnych detí. Neexistujú však žiadne špecifické vonkajšie znaky, ktoré by jednoznačne naznačovali, že dieťa narodené so syndrómom mačacieho plaču (a nie s inou chromozomálnou poruchou) neexistuje.
Ako vyzerajú dospelí so syndrómom plačúcej mačky?
Ako už bolo spomenuté vyššie, s Lejeuneho syndrómom majú pacienti šancu dožiť sa dospelosti. Sú opísané ojedinelé prípady, keď pacienti zomreli vo veku 40-50 rokov. Bohužiaľ, ich počet je príliš nízky na to, aby sa dalo hovoriť o akýchkoľvek symptómoch alebo vonkajších príznakoch ochorenia, ktoré by boli pre takýchto pacientov charakteristické.

Vo veku 18 – 25 rokov, do ktorého sa dožíva menej ako 5 % detí, sa do popredia dostáva mentálna retardácia. Pacient nie je schopný vykonávať žiadnu prácu. Pri mozaikovej forme ochorenia je schopnosť učiť sa o niečo lepšia. Takíto pacienti majú šancu začleniť sa do spoločnosti. Vzhľad pacientov je charakterizovaný rovnakými vrodenými poruchami, ktoré boli opísané pri narodení. Niekedy sa pozoruje zrýchlené starnutie pokožky.

Diagnóza genetickej patológie
Diagnóza akejkoľvek genetickej patológie (vrátane syndrómu plaču mačky) prechádza dvoma štádiami. V prvej fáze lekári vykonávajú všeobecné vyšetrenie pacientov s cieľom identifikovať tie ženy, u ktorých je zvýšené riziko, že budú mať dieťa s chromozomálnymi ochoreniami. Druhá fáza sa vykonáva na potvrdenie konkrétnej diagnózy. Obe fázy sa spravidla vykonávajú v špecializovaných inštitúciách - centrách prenatálnej diagnostiky. Prenatálna diagnostika je komplex preventívnych štúdií, ktoré vykonávajú tehotné ženy v prenatálnom štádiu. Tieto postupy sú schopné odhaliť rôzne genetické ochorenia v ranom štádiu tehotenstva, vrátane syndrómu mačacieho plaču.

Existujú nasledujúce metódy diagnostiky syndrómu mačacieho plaču:
zber anamnézy;
karyotypizácia rodičov;
ultrasonografia;
krvný test na plazmatické markery;
invazívny výskum;
diagnostika v popôrodnom štádiu.
Odber anamnézy
Odber anamnézy je prvým krokom v diagnostike chromozomálnych ochorení. Ide o obyčajný rozhovor s pediatrom alebo genetikom. Počas prieskumu lekár zisťuje, či sa v rodine vyskytujú prípady genetických patológií, akým rizikovým faktorom boli rodičia vystavení. To všetko vytvára určitý obraz a pomáha pochopiť, aká je pravdepodobnosť narodenia dieťaťa s chromozomálnou patológiou. Najzodpovednejšie páry prechádzajú týmto štádiom ešte pred počatím. V určitých prípadoch (s vážnym rizikom, že budete mať choré deti), lekár nemusí odporučiť mať dieťa. napriek tomu túto radu je len odporúčaním a nie je záväzné.

Karyotypizácia rodičov
Ak lekár usúdi, že riziko chromozomálnej abnormality je vyššie ako priemer za glóbus(existujú rizikové faktory), potom určí karyotypizáciu rodičov. Táto analýza je jednoduchý odber krvi. Potom sa zo získaného materiálu izolujú bunky a študuje sa ich jadro. Pomocou špeciálnych metód farbenia pod mikroskopom sa chromozómy stanú jasne viditeľnými. Ich vzorec (46,XX pre ženy a 46,XY pre mužov) sa nazýva karyotyp. Ak má niektorý z rodičov minimálne odchýlky od normy, šanca na patológiu u dieťaťa sa ešte zvyšuje. V tomto štádiu nie je možné určiť, ku ktorej genetickej alebo chromozomálnej poruche existuje predispozícia. U rodičov nemôžu nastať žiadne zmeny špecifické pre syndróm mačacieho plaču.

Ultrasonografia
Ultrazvukové vyšetrenie (ultrazvuk) sa vykonáva po počatí. Pomocou špeciálneho prístroja, ktorý generuje a zachytáva zvukové vlny, dostane lekár obraz plodu. Hodnotiť možno aj individuálne definované anatomické štruktúry. Pri absencii rizikových faktorov sa odporúča urobiť ultrazvuk trikrát počas tehotenstva. V prípade špeciálnych indikácií (hrozba chromozomálnej abnormality) môžu byť predpísané ďalšie sedenia.

V tomto štádiu diagnózy nie sú žiadne zmeny špecifické pre syndróm mačacieho plaču. Aj keď existujú určité poruchy vo vývoji plodu alebo počas tehotenstva, lekár nemôže stanoviť správnu diagnózu. Odhalí len znaky, ktoré hovoria o vývinových poruchách. Pravdepodobnosť, že narodené dieťa bude mať nejaké genetické ochorenie, je už v tomto prípade veľmi vysoká.

Najbežnejšie nešpecifické príznaky chromozomálnych mutácií na ultrazvuku sú:
zväčšená oblasť goliera;
polyhydramnión;
viditeľné polovičné koruny srdca;
brachycefália alebo dolichocefália;
atrézia (obštrukcia) čreva;
oligohydramnión;
skrátenie tubulárnych kostí.

Často, v prítomnosti týchto príznakov, plod zomrie v maternici alebo sa dieťa narodí mŕtve. Toto je relatívne bežné pri „syndróme plačúcich mačiek“. Ak lekár vidí na ultrazvuku vážne malformácie, ale nehrozí spontánne prerušenie tehotenstva, môže povoliť interrupciu zo zdravotných dôvodov. Vo väčšine krajín (podľa najnovších odporúčaní Svetovej zdravotníckej organizácie) je lehotou na legálny potrat 22. týždeň tehotenstva. Preto je nevyhnutné urobiť ultrazvuk pred týmto časom. Ak sa rozhodne opustiť dieťa, pokračujú v ďalších štádiách diagnostiky na určenie špecifickej patológie.

Krvný test na plazmatické markery
Plazmatickými markermi chromozomálnych ochorení je množstvo látok, ktoré môžu naznačovať problémy s priebehom tehotenstva a vývojom plodu. Tieto látky sa nachádzajú v krvi tehotnej ženy a ich koncentrácia sa v rôznych štádiách tehotenstva mení. Na tento test sa daruje krv. Presnosť štúdie je pomerne vysoká, ale podľa jej výsledkov sa nedá určiť, aké genetické ochorenie bude mať dieťa. Okrem syndrómu plaču mačky možno podobné zmeny pozorovať aj pri Downovom syndróme, Patau, Edwards atď.

Na posúdenie pravdepodobnosti mať dieťa s chromozomálnym ochorením sa kontrolujú tieto markery:
chorionický gonadotropín;
proteín A;
estriol;
alfa-fetoproteínu.
Invazívny výskum
Invazívne štúdie sú skupinou diagnostických postupov, pri ktorých sa zo samotného plodu odoberá tkanivo na analýzu. Prijatý materiál bude podrobený dôkladnej kontrole. Keďže hovoríme o štúdiu genómu samotného nenarodeného dieťaťa, presnosť invazívnych štúdií je veľmi vysoká. Najmä už v prvom trimestri sa dá s pravdepodobnosťou 98 - 99 % povedať, aké genetické ochorenie dieťa bude mať. Takáto včasná diagnostika a vysoká presnosť umožňujú matkám urobiť informované a informované rozhodnutie, či ukončiť tehotenstvo.

Najbežnejšie invazívne metódy výskumu sú:
Kordocentéza. Pri kordocentéze sa robí punkcia, pri ktorej lekár dostane krv z pupočnej šnúry. Cez túto šnúru prechádzajú cievy obsahujúce krv plodu. Bunky tejto krvi zase obsahujú sadu chromozómov, ktoré možno skúmať na rôzne abnormality.
Amniocentéza. Amniocentéza zahŕňa aj punkciu. V tomto prípade sa na výskum odoberie plodová voda, ktorá obklopuje plod vo vnútri placenty. Táto tekutina obsahuje (aj keď v malom množstve) bunky vyvíjajúceho sa organizmu.
Chorionická biopsia. Chorion je vonkajší obal vyvíjajúceho sa plodu, ktorý obsahuje bunky rastúceho organizmu (choriové klky). Odber týchto buniek sa robí pomocou špeciálnej injekcie cez prednú brušnú stenu matky. Správne vykonaný postup nespôsobuje žiadne poškodenie plodu.

Vo všetkých troch vyššie uvedených štúdiách sa na presnejšiu punkciu používajú špeciálne tenké ihly a ultrazvukový prístroj (s jeho pomocou je ihla nasmerovaná správnym smerom). Tieto testy sa nerobia u všetkých pacientov. Hlavnou indikáciou je vek. budúca matka(viac ako 30 - 35 rokov) a prítomnosť prípadov chromozomálnych ochorení v rodine. Z komplikácií týchto výkonov treba upozorniť na možnosť spontánneho potratu alebo vnútromaternicového úmrtia plodu. Riziko takéhoto výsledku je v priemere 1 - 1,5%.

Diagnóza v popôrodnom štádiu
Po narodení dieťaťa už nie je ťažké stanoviť správnu diagnózu. Na výskum sú k dispozícii tkanivá samotného novorodenca a odhalenie jeho DNA je otázkou niekoľkých dní. Aj keby však lekári objavili Lejeunov syndróm ešte pred narodením, diagnostický proces sa tým nekončí. Aby sa zvýšili šance chorého dieťaťa na prežitie, mala by sa vykonať podrobná diagnostika všetkých systémov tela. To vám umožní vytvoriť efektívny plán liečby a starostlivosti pre vaše dieťa.

Novorodenci so syndrómom mačacieho plaču by mali mať nasledujúce testy a štúdie:
konzultácia s neonatológom alebo pediatrom;
elektrokardiografia a echokardiografia na detekciu malformácií srdca;
rádiografia alebo ultrazvuk na zistenie abnormalít vo vývoji tráviaceho traktu;
všeobecná analýza biochémia krvi a krvi, rozbor moču (typické sú tu problémy ako uchovanie fetálneho hemoglobínu na dlhú dobu), znížená hladina albumín v krvi).

Zoznam testov môže byť veľmi objemný a závisí predovšetkým od toho, aké porušenia sa zistili u dieťaťa. S rastom (v prvých rokoch života) je vhodné poradiť sa s detským oftalmológom, lekárom ORL a ďalšími vysoko špecializovanými odborníkmi.
Prognóza pre deti so syndrómom plačúcej mačky
Napriek pokrokom v starostlivosti a liečbe detí s chromozomálnymi poruchami zostáva prognóza pre deti so syndrómom plačúcej mačky vo všeobecnosti zlá. Väčšina z nich (asi 90 sa nedožije veku desiatich rokov. Sú však prípady, keď sa pacienti s touto patológiou dožili až 40-50 rokov. Bezprostredne po narodení takéhoto dieťaťa nie je možné predpovedať dĺžku života Je ovplyvnená mnohými rôznymi faktormi.

Trvanie a kvalita života novorodencov s Lejeuneovým syndrómom závisí od nasledujúcich podmienok:
závažnosť vrodených malformácií;
úspech chirurgická liečba(ak je to potrebné) v prvých rokoch života;
kvalita lekárskej starostlivosti;
typ genetickej mutácie (úplná absencia 5p ramena na chromozóme, čiastočná absencia, mozaiková alebo kruhová mutácia);
individuálnych sedení.

Ako vidíte, starostlivosť o takéto dieťa je veľmi nákladná. Existujú špeciálne fondy, programy a organizácie, ktoré pomáhajú rodičom s takýmito deťmi. Úmrtnosť však zostáva vysoká, najmä v prvých rokoch života. Je to spôsobené mnohými chybami vo vývoji vnútorných orgánov.

Najčastejšie u detí s Lejeuneovým syndrómom sa vyskytujú anomálie vo vývoji nasledujúcich systémov:
dýchací systém;
močový systém;
kardiovaskulárny systém (CVS);
zažívacie ústrojenstvo;
anomálie vo vývoji očí;
hernie a ich komplikácie.
Dýchací systém
Ako už bolo spomenuté vyššie, špecifickým príznakom u detí so syndrómom plačlivej mačky je deformácia hrtanových chrupaviek, ktorá spôsobuje charakteristický plač. S vekom tento príznak zmizne, chyby vo vývoji horných dýchacích ciest však neprechádzajú bez stopy. Približne od 1,5 - 2 rokov začínajú deti často ochorieť na prechladnutie. Riziko vzniku iného pôvodu je u nich niekoľkonásobne vyššie ako u iných bábätiek. Takáto bolestivosť ďalej prehlbuje zaostávanie vo fyzickom vývoji dieťaťa. Pri ťažkej pneumónii nie je vylúčená smrť.

genitourinárny systém
vývojové poruchy genitourinárny systém nachádza takmer vo všetkých chromozomálnych poruchách. So syndrómom mačacieho plaču ich možno pozorovať u dievčat aj u chlapcov. Prvé príznaky sú zaznamenané v prvých dňoch alebo týždňoch po narodení. V niektorých prípadoch môžu malformácie genitourinárneho systému dokonca predstavovať hrozbu pre život dieťaťa.

Najčastejšie malformácie genitourinárneho systému u pacientov s Lejeuneho syndrómom sú:
Hypospadias. Hypospadias je vrodená anomália penisu u chlapcov, charakterizovaná objavením sa močovej trubice na nesprávnom mieste. Táto chyba spôsobuje deťom veľké ťažkosti pri pomočovaní. Môže sa vyskytnúť bolestivosť alebo zadržiavanie moču. Hypospádiu je možné korigovať operáciou.
Hydronefróza obličiek Hydronefróza obličiek je patologický stav, pri ktorom dochádza k porušeniu odtoku vytvoreného moču z obličiek do močovodu. Stredná oblasť, v ktorej k tomu dochádza, sa nazýva obličková panvička. V priebehu času hromadiaca sa tekutina v panve vedie k nadmernému napínaniu stien panvy. Normálne tkanivo obličiek (parenchým) je stlačené a jeho bunky odumierajú. Aby sa zabránilo zlyhaniu obličiek, prietok moču je zabezpečený umelo a malformácia je korigovaná chirurgicky.

V budúcnosti budú anomálie vo vývoji orgánov urogenitálneho systému a operácie na ich nápravu predisponovať k ďalším ochoreniam a komplikáciám (pyelonefritída, glumeronefritída atď.).

Kardiovaskulárny systém
Pre Lejeunov syndróm neexistujú žiadne špecifické anomálie vo vývoji CCC, charakteristické len pre toto ochorenie. Všetky defekty vyskytujúce sa v tejto patológii možno podmienečne rozdeliť na defekty vo vývoji srdca a defekty vo vývoji krvných ciev.

Pri poruchách vo vývoji srdca môžu byť postihnuté buď chlopne alebo steny srdcových komôr (niekedy dochádza k súčasnému poškodeniu týchto anatomických štruktúr). Pri malformáciách krvných ciev sa pozorujú ich kvantitatívne zmeny (vzhľad ďalších ciev alebo naopak ich absencia), zmeny polohy (zmeny lokalizácie), štrukturálne zmeny(rozšírenie alebo zúženie lúmenu).

Anomálie vo vývoji CVS vedú k poruche krvného obehu v obehových kruhoch, zmiešaniu arteriálnej a venóznej krvi a srdcovému zlyhaniu. Čas odhalenia defektu závisí od jeho závažnosti. Ak má novorodenec ťažké závažné srdcové zlyhanie, jeho prvé príznaky sa objavia už v prvých hodinách po narodení. Ak hovoríme o takom porušení, ako je otvorené oválne okno, potom to už mnoho rokov nemusí ovplyvniť všeobecný stav pacienta.

Najčastejšie sa u detí s anomáliami vo vývoji CVS pozorujú tieto príznaky:
cyanóza (modrá) kože;
mdloby;
všeobecná slabosť;
pomalý prírastok hmotnosti;
dyspnoe;
zvýšený tep srdca;
nízky alebo vysoký krvný tlak.

Často sú to práve závažné KVO malformácie, ktoré spôsobujú skorú smrť detí so syndrómom mačacieho plaču. Ak sa objavia vyššie uvedené príznaky, mali by ste kontaktovať svojho pediatra alebo kardiológa, aby ste zistili ich príčiny. Mnohé vrodené chyby KVO sa dajú korigovať chirurgicky, ak to celkový stav dieťaťa dovoľuje.

Zažívacie ústrojenstvo
Najčastejšími malformáciami gastrointestinálneho traktu (GIT) u pacientov so syndrómom plačúcej mačky sú stenóza (výrazné zúženie) alebo atrézia (úplné zablokovanie) lúmenu. Môžu sa vyskytovať na rôznych úrovniach – od pažeráka až po hrubé črevo. Pri stenóze pažeráka a žalúdka dochádza k porušeniu prehĺtania a pohybu potravy a pri črevnej stenóze - zadržiavaniu výkalov. Spolu to vedie k narušeniu procesu trávenia, asimilácii potravy, zvracaniu, nedostatku chuti do jedla a chudnutiu. Niektoré chyby predstavujú priame nebezpečenstvo pre život novonarodeného dieťaťa.

Anomálie vo vývoji očí
Spolu s vonkajšími zmenami v očiach (antimongoloidný rez, hypertelorizmus a ďalšie symptómy uvedené vyššie) sa u detí so syndrómom mačacieho plaču pozorujú aj poruchy vo vnútornej štruktúre očnej gule. Obzvlášť často dochádza k zmenám na funduse, ktoré sú charakterizované depigmentáciou sietnice a atrofiou (podvýživou) zrakového nervu. Títo pacienti majú tiež také vrodené choroby, ako je astigmatizmus a glaukóm.

Vo všeobecnosti to znižuje zrakovú ostrosť, môže viesť k progresívnej krátkozrakosti a skorej slepote. Pri potvrdení diagnózy Lejeuneho syndrómu by ste sa mali poradiť s oftalmológom, pretože niektoré malformácie sú spočiatku neviditeľné. Zároveň, ak sa taká choroba, ako je glaukóm, nezistí včas a nezačne sa včasná liečba, rýchlo to povedie k nezvratnej strate zraku.

Hernia a ich komplikácie
Kýla je stav, pri ktorom sa orgány z jednej anatomickej dutiny zmiešajú s druhou. K takémuto pohybu dochádza buď cez normálny (existujúci, fyziologický) alebo patologický otvor. Súčasne zostávajú nedotknuté membrány pokrývajúce obsah herniálneho vaku. Hlavným dôvodom vývoja tejto patológie je zmena rovnováhy intraabdominálneho tlaku alebo vrodená chyba svalových stien.

U pacientov s Lejeunovým syndrómom sa častejšie pozorujú dva hlavné typy povrchových hernií:
Inguinálna hernia. S takouto herniou sa brušné orgány zmiešajú do inguinálneho kanála (anatomická formácia umiestnená v oblasti slabín). Normálne cez tento kanál prechádzajú cievy, u mužov semenná šnúra a u žien väzivo maternice.
Pupočná kýla. Ide o jeden z typov vrodenej hernie, pri ktorej sa slučky čriev a iných orgánov brušnej dutiny pohybujú mimo nej, pod kožu. Pupok slúži ako vývod pre herniálny vak.

Z boku vyzerajú povrchové kýly ako výbežky umiestnené priamo pod povrchom kože a sú jemné na dotyk. Veľkosť týchto útvarov sa môže značne líšiť. Závisí to od veľkosti vývodu, počtu orgánov, prítomnosti tekutiny v herniálnom vaku a iných dôvodov.

Pre deti s Lejeuneovým syndrómom sú hlavným nebezpečenstvom komplikácie povrchových hernií:
Kompresia orgánov v herniálnom vaku. Častejšie dochádza k stláčaniu orgánov v oblasti otvoru, cez ktorý orgány vychádzajú. To vedie k narušeniu krvného zásobovania a odtoku (odtoku lymfy a venóznej krvi).
Porušenie funkcie orgánov umiestnených v herniálnom vaku. Porušenie funkcie orgánov je dôsledkom ich stlačenia. Klasickým príkladom je koprostáza s pupočnou herniou (zastavenie pohybu výkalov v črevách).
Zápal orgánov, ktoré sú v herniálnom vaku. Táto komplikácia je tiež dôsledkom stláčania orgánov. Zápal začína v dôsledku porúch krvného obehu. Vyskytuje sa opuch orgánov, pohyb baktérií z jednej dutiny do druhej, rozvoj nekrózy (odumretie tkaniva).

Tieto komplikácie by sa mali čo najskôr chirurgicky napraviť, pretože predstavujú vážne nebezpečenstvo pre život dieťaťa.

Často existujú rôzne kombinácie anomálií:
jednosystémový, pri ktorom dochádza k asociácii dvoch alebo viacerých defektov v rámci jedného orgánového systému (napríklad zmeny viacerých srdcových chlopní);
dvojsystém, v ktorom dochádza k asociácii defektov v rámci dvoch systémov (napríklad otvorené oválne okno a zúženie pažeráka);
polysystémové, pri ktorých dochádza k poškodeniu orgánov v rôznych systémoch (v dvoch alebo viacerých).

Táto klasifikácia priamo ovplyvňuje prognózu pre konkrétne dieťa. Pri multisystémových vývojových anomáliách je prežitie zvyčajne veľmi nízke. Zároveň s včasnou korekciou jednosystémových porúch môžu deti rásť a rozvíjať sa. Hlavným problémom v týchto prípadoch je mentálna retardácia.

U detí, ktoré zažili obdobie vysokej úmrtnosti a dosiahli školský vek, je hlavným problémom oligofrénia. Toto je názov v medicíne pre oneskorenie intelektuálneho vývoja dieťaťa. Psychiatri posudzujú jeho závažnosť. So syndrómom mačacieho plaču majú deti zvyčajne ťažké formy oligofrénie, pri ktorých je normálne učenie takmer nemožné. S priaznivým priebehom ochorenia a absenciou rôznych komplikácií sa s dieťaťom môžu vyrovnať defektológovia. To pomôže rozvíjať určité motorické zručnosti a rozvíjať niektoré reflexy. Deti s týmto syndrómom však nie sú schopné sebaobsluhy a potrebujú starostlivosť počas celého života. Okrem oneskorenia v intelektuálnom vývine začína dieťa neskôr chodiť, môžu sa vyskytnúť ťažkosti s dojčením, inkontinencia moču a iné problémy.

Vo väčšine prípadov je ochorenie sprevádzané úplnou stratou distálnej genetickej informácie, ktorá tvorí 10 – 20 % genetického materiálu na krátkom ramene piateho chromozómu. Menej ako 10 % prípadov má iné zriedkavé cytogenetické aberácie(napr. intersticiálna delécia, mozaika, prstence a nové translokácie). K delécii chromozómu 5, rodičovského pôvodu, dochádza opäť asi v 80 % prípadov.

Strata malej oblasti v zóne 5p15.2 (kritická oblasť pre toto ochorenie) koreluje so všetkými klinickými príznakmi syndrómu s výnimkou mačacieho plaču, ku ktorému dochádza pri porušení v oblasti 5p15.3 ( kritická oblasť mačiek). Získané výsledky naznačujú, že dve nesusediace kritické oblasti obsahujú gény zapojené do etiológie tohto ochorenia. Dva gény v týchto oblastiach, semaforín F (SEMA5A) a delta catenin (CTNND2), sa potenciálne podieľajú na vývoji mozgu. Delécia génu reverznej telomerázovej transkriptázy (hTERT) umiestneného na 5p15.33 môže prispieť k fenotypovej zmene u pacientov so syndrómom plačúcej mačky.

V súčasnosti bolo identifikovaných niekoľko klinicky definovaných syndrómov spojených s anomáliami 5. chromozómu, z ktorých jeden sa nazýva syndróm „mačacieho plaču“ (monozómia pozdĺž krátkeho ramena chromozómu 5).

V roku 1963 J. Lejen a kol. , pri vyšetrovaní detí so špecifickými kraniofaciálnymi dysmorfiami a nezvyčajným plačom, pripomínajúcim mačacie mňaukanie, zistili skrátenie jedného z chromozómov skupiny B. Následne sa pomocou metód diferenciálneho farbenia zistilo, že u pacientov došlo k delécii krátkeho ramena tzv. chromozómu 5. Syndróm vzhľadom na jeho hlavný príznak – špecifický detský plač spojený so zmenami v hrtane (zúženie, mäkkosť chrupky, opuch alebo nezvyčajné zvrásnenie sliznice, zmenšenie epiglottis), začali nazývať „mačacie“. syndróm plaču. Tento syndróm sa vyskytuje častejšie ako všetky ostatné syndrómy spojené s autozomálnymi deléciami. Jeho frekvencia je 1 na 45 000 - 50 000 narodených detí a medzi mentálne retardovanými deťmi - 1,5 na 10 000. Cytogenetické štúdie odhaľujú výrazný polymorfizmus: od straty tretiny až po polovicu dĺžky krátkeho ramena chromozómu 5. Straty celého krátkeho ramena alebo jeho malého fragmentu sú zriedkavé. Klinický obraz syndrómu je spojený so stratou dokonca aj malej časti krátkeho ramena chromozómu 5 (5p15.1-p15.2). Nezistila sa žiadna korelácia medzi frekvenciou pôrodov detí so syndrómom a vekom rodičov. Dievčatá sú o niečo častejšie ako chlapci. Očakávaná dĺžka života pacientov nebola presne stanovená. Vo väčšine prípadov nastáva smrť na pridruženú infekciu, zápal pľúc a respiračné zlyhanie. Deti sa rodia s mierne zníženou telesnou hmotnosťou - 2500 g. Charakteristickými znakmi sú: špecifický plač, zaostávanie duševného a fyzického vývoja, mikrocefália, nízko položené deformované ušnice, mikrogénia, mesiačikovitá tvár, hypertelorizmus a antimongoloidný rez palpebrálnych štrbín, epikantus, strabizmus a svalová hypotenzia. U tretiny pacientov sa zistí atrofia zrakového nervu. Diagnostické príznaky ako mesačná tvár, „mačací plač“, svalová hypotenzia s vekom postupne miznú, mikrocefália, strabizmus, duševný a fyzický vývoj zaostávajú. Z defektov vnútorných orgánov sú najčastejšie srdcové chyby (defekty septa, neuzavretie batallian ductus). V niektorých prípadoch pitva odhalí arinecefáliu, mikrogyriu mozgových hemisfér, cerebelárnu hypopláziu a vnútorný hydrocefalus. Existujú malformácie obličiek a gastrointestinálneho traktu.

5.2.4. Trizómia 8

Trizómia chromozómu 8, prvýkrát opísaná koncom 60. rokov, bola pomerne dobre študovaná. Doteraz bolo popísaných viac ako 200 prípadov. Na rozdiel od všetkých autozomálnych trizómií (Downov, Edwardsov, Patauov syndróm), pri ktorých sa nachádzajú predovšetkým úplné formy ochorenia, u trizómií 8 prevládajú mozaikové formy. Minimálny podiel abnormálnych buniek a korelácia medzi závažnosťou fenotypových prejavov a pomerom trizomických a normálnych buniek v tele postihnutého dieťaťa zatiaľ nie sú stanovené. Okrem toho sa nezistili žiadne klinické rozdiely v úplných a mozaikových formách ochorenia, čo umožňuje spojiť týchto pacientov do jednej skupiny. Populačná frekvencia trizómie 8 nie je presne známa. Medzi pacientmi sú častejšie deti mužského pohlavia (približný pomer mužov a žien je 5: 2). Deti sa rodia donosené, s normálnou telesnou hmotnosťou. Pri narodení ani v budúcnosti v raste nezaostávajú. Existuje stredná mentálna retardácia. Je zrejmé, že je to spôsobené tým, že asi 90 % prípadov trizómie 8 predstavujú mozaikové formy. Bežným príznakom tejto trizómie je poškodenie mozgu. V podstate sa pozoruje agenéza corpus callosum, hydrocefalus. Deti s trizómiou 8 s defektom mozgu (najmä s mozaikovými formami) sa dožívajú 12-17 rokov. Boli identifikované špecifické znaky tohto syndrómu, medzi ktoré patrí konvexné čelo, prevrátená spodná pera, aplázia pately, kontraktúry, hlboké ryhy medzi medziprstovými vankúšikmi, defekty močového systému (hlavne hydronefróza). Medzi ďalšie príznaky patrí strabizmus, epikantus, vysoké podnebie, mikrognatia, deformované ušnice s abnormálnymi lalokmi, krátky zvráskavený krk, kamptodaktýlia, klinodaktýlia, skolióza, anomálie bedrového kĺbu, equinovarus, inguinálna hernia, kryptorchizmus, malformácie srdca a gastrointestinálneho traktu (atrézia konečníka a pažeráka). Menej časté sú makrocefália, široký nosový mostík, atrofia zrakového nervu, kolobóm dúhovky, katarakta, zákal rohovky, prídavné rebrá, uzavreté hernie chrbtice. Trizómia 8 sa považuje za klinicky rozpoznateľný chromozomálny syndróm.

5.2.5. Trizómia 9

V literatúre je popisovaných niekoľko desiatok prípadov trizómie 9. Existujú tri formy tejto patológie: úplná, mozaiková a trizómia na celom chromozóme, s výnimkou terminálneho segmentu dlhého ramena - 9q32 33-> qter , to znamená, že trizomický chromozóm je prezentovaný vo forme Najvýraznejší klinický obraz je pozorovaný pri plnej forme trizómie 9 Deti s touto formou syndrómu sa rodia s prenatálnou hypopláziou (pôrodná hmotnosť menej ako 2000 g) Charakteristické sú nasledujúce znaky oneskorenie duševného a fyzického vývoja, mikrocefália, široké stehy a fontanely, enoftalmus (menej často mikroftalmus), mäsitý cibuľovitý nos, mikrogénia, retromikrognatia, deformované nízko položené ušné ušnice, vykĺbenie bedier, abnormálne postavenie prstov, kamptodaktýlia, PEC, kontraktúra veľkých kĺbov, u chlapcov - hypoplázia penisu a mieška, kryptorchizmus Menej časté sú rázštep pery a podnebia, kolobóm dúhovky, zakalenie rohovky, hypoplázia distálnych falangov, luxácia hlavičky radiálnych kostí, zdvojenie kl. maternica Vyskytujú sa malformácie vnútorných orgánov – srdca (defekt komorového septa, neuzavretie tepnového vývodu, anomálie veľkých ciev), močového systému (cysty, jednostranná agenéza alebo obojstranná hypoplázia, hydronefróza, zdvojenie zberného systému), gastrointestinálny trakt (abnormálna rotácia čriev, atrézia žlčových ciest a konečníka), mozog (defekty corpus callosum a mikrogyria) Životná prognóza závisí od stupňa poškodenia vnútorných orgánov a formy ochorenia a je rôzna – od niekoľko dní viacerým domácim miláčikom Mosaic as trisomi - v klinickom priebehu je to jednoduchšie ako v plnej forme

5.2.6. Patauov syndróm (trizómia chromozómu 13)

Syndróm trizómie 13 ako prvý popísal americký pediater a genetik K Patau, po ktorom je tento syndróm pomenovaný.V populácii sa vyskytuje s frekvenciou -1 na 6 000-12 000 pôrodov, pomer pohlaví je 1 1, priemerný vek. rodičov je 32 u matiek a otcov - 34 rokov Deti s Patauovým syndrómom sa rodia s prenatálnou hypopláziou (telesná hmotnosť do 2600 g) v gestačnom veku 38-39 týždňov, charakteristickou komplikáciou gravidity je polyhydramnion Klinické príznaky syndróm zahŕňa mikrocefáliu, trigonocefáliu (lebka so širokým okcipitálnym a predné časti), nízke šikmé čelo, široký nos s prepadnutým nosovým mostíkom, úzke palpebrálne štrbiny, hypertelorizmus, mikroftalmia (zriedkavo anophgalmia), kolobóm dúhovky, zakalenie šošovky, rázštep pery a podnebia, polydaktýlia rúk a nôh, flexorové postavenie ruky, „hojdacie kreslo na nohy, kryptorchizmus, hypospádia, hypoplázia penisu, zdvojenie maternice a vagíny Obrázok 5 2 a znázorňuje fenotyp dieťaťa s Patauovým syndrómom a obrázok 5 3 a (na karte farieb) zobrazuje výsledok molekulárnej cytogenetická diagnostika mozaikovej formy Patauovho syndrómu Z anomálií vnútorné orgány, malformácie centrálneho nervového systému (arynencefália, holoprosencefália, aplázia a hypoplázia corpus callosum, hypoplázia mozočka, aplázia a hypoplázia zrakových nervov), kardiovaskulárny systém (defekty medzikomorových a interatriálnych sept, defekty veľkých ciev), tráviace orgány (mobilné cékum, heterotopia fragmentov sleziny do pankreasu), močový systém (renálne cysty, ich zvýšená lobulácia, hydronefróza, hydro- a megaloureter, atrézia a stenóza močovodu, zdvojnásobenie močovodu)

Hlavnými znakmi Patauovho syndrómu sú rázštep pery a

Obr. 5 2 a 6 f Fenotypy detí so syndrómami (a) Patau (trizómia 13. chromozómu), (b) Edwards (trizómia 18. chromozómu), (c) Down (trizómia 21. chromozómu).

podnebia, defekty pokožky hlavy, ktoré sú okrúhleho tvaru do priemeru 1-1,5 cm s hladkým dnom, reprezentované aponeurotickou prilbou [3O] Stred. nervový systém postihnuté vo všetkých prípadoch, s najstálejšou arinecefáliou, aplázia a hypoplázia cerebelárneho vermis sú bežné. V niektorých prípadoch sa pozorujú také hrubé defekty, ako je cyklopia, etmocefália (vrodené nedostatočné rozvinutie nosa), cebocefália („opičia tvár“) spojená s holoprosencefáliou. Deti s Patauovým syndrómom zvyčajne zomierajú pred dosiahnutím jedného roka na závažné, život ohrozujúce malformácie. Deti, ktoré žijú od 2 do 3 rokov a viac, trpia hlbokou idiociou.

5.2.7. Monozómia krátkeho ramena chromozómu 17 (17p-)

U detí s monozómiou (deléciou) krátkeho ramena chromozómu 17, postihujúcou oblasti p11-13-»pter, sa pozorujú závažné malformácie mozgu (lissencefália a hypoplázia corpus callosum), ako aj srdcové chyby. Zaznamenávajú tiež brachycefáliu, širokú tvár a nosový mostík, hypopláziu strednej časti tváre, krátke ruky, kraniosynostózu; mentálna retardácia spojená s hyperaktivitou správania Účinná diagnostika telomerických a subtelomérnych delécií krátkeho ramena 17. chromozómu sa vykonáva metódou FISH (Miller-Diekerov syndróm) alebo podľa hlavného znaku syndrómom lissencephaly. Klinická diagnóza syndrómu sa spravidla stanovuje v prvých dňoch života dieťaťa, v niektorých prípadoch aj prenatálne.

5.2.8. Monozómia krátkeho ramena chromozómu 18 (18p-)

Popisy asi 200 prípadov tohto ochorenia sú venované charakteristike monozómie (delécie) krátkeho ramena 18. chromozómu so stratou chromozomálneho materiálu v oblasti p 11 H>pter. Existujú dva hlavné fenotypové varianty monozómie 18p: (1) - zriedkavejšie s hrubými defektmi arynencefalickej série (od cyklopie po arynencefáliu), (2) - bez týchto defektov. V druhom prípade mentálna retardácia, mikrocefália, hypertelorizmus, ptóza, epikantus, široký nosový mostík, mikroretrogénia, veľké dysplastické ušnice, rázštep podnebia, krátky prehnutý krk, klinodaktýlia malíčkov, depresívny hrudník, nízky vzrast, chyby mozgu a srdca, pozorujú sa alopécia, vykĺbenia bedrového kĺbu, anomálie chrbtice. Životná prognóza závisí od prítomnosti hrubých malformácií arynencefalickej série: deti s takýmito malformáciami zomierajú v prvých dňoch a mesiacoch života. Ak nie sú žiadne hrubé malformácie mozgu, potom je priemerná dĺžka života normálna - popisujú sa pacienti nad 60-65 rokov. Klinické príznaky čiastočnej monozómie krátkeho ramena 18. chromozómu sa zisťujú v prvých rokoch života dieťaťa. Na obr. 5.4 ukazuje dieťa, u ktorého bol po molekulárnej cytogenetickej diagnostike diagnostikovaný syndróm delécie krátkeho ramena chromozómu 18, prvého fenotypového variantu s 46,XY.ish del (18)(p11.1)(pBRHS13-) karyotyp.

5.2.9. Monozómia dlhého ramena chromozómu 18 (18q-)

Menej podrobne je v porovnaní so syndrómom 18p- popísaná monozómia (čiastočné delécie) dlhého ramena chromozómu 18 (18q-) so stratou chromozomálneho materiálu v oblasti q21-23^qter.Vyše 100 prípadov syndrómu teraz boli opísané. V čom kritických bodov pre určitý klinický obraz sú q21-23. Deti s 18q monozómiou sa vyznačujú mentálnou retardáciou, retardáciou rastu, epikantom, strabizmom, nystagmom, kolobómom dúhovky, hypertelorizmom, atrofiou zrakového nervu, rázštepom podnebia, deformovanými ušnicami („satirické uši“) s úzkymi zvukovodu, hypospádia, kryptorchizmus, hypoplázia miešku, vrodené srdcové chyby. Všímajú si zvláštny tvar tváre so splošteným chrbtom malého nosa, hlboko posadenými očnými bulvami, tenkou hornou perou a nadol otočenými kútikmi („kaprové“ ústa). Malformácie centrálneho nervového systému a obličiek nie sú veľmi špecifické. Monozómia 18q sa od prvých prípadov svojho popisu označuje ako klinicky rozpoznateľný syndróm.

5.2.10. Edwardsov syndróm (trizómia chromozómu 18)

V roku 1960 J. H. Edwards a kol. počas cytogenetickej štúdie buniek od pacientov s mnohopočetnými vrodenými malformáciami sa v karyotype našiel ďalší autozóm. Následne bol tento chromozóm identifikovaný ako 18 a trizómia sa stala známou ako Edwardsov syndróm. Frekvencia tohto ochorenia v populácii je 1 prípad na 7000 pôrodov. Dievčatá sú postihnuté oveľa častejšie ako chlapci. Deti sa rodia s prenatálnou hypopláziou (pôrodná hmotnosť nie väčšou ako 2300 g) v donosenom alebo po termíne tehotenstva (43-45 týždňov), ktorá je spravidla komplikovaná polyhydramniónom. Fenotypové prejavy sú charakteristické a rôznorodé. Patria sem dolichocefália, mikrof

Obrázok 5 4 a 6 (a) fenetín dieťaťa so syndrómom delécie krátkeho ramena chromozómu 18; (6/ 46,XY,ish del (18)(pBRS13-) karyotyp po FISH diagnostike s neplatnou DNA sondou na centromerickej oblasti chromozómu 18.

talmia, nízko položené deformované ušnice, vysoké podnebie, rázštep podnebia, mikrogénia, mikrostómia, hypertrofia klitorisu, hypospádia, kryptorchizmus, anomálie končatín (ohýbacie postavenie rúk, krátke

Obrázok 5 5 h 6 c (a) Prémiový prípad Edvzrdsovho syndrómu (plod v 21. týždni tehotenstva po potrate); (6) karyotyp plodu s trizómiou 18-47,XX,+18; (c) Interfázová FISH diagnóza mozaikového prípadu Edwardsovho syndrómu (viditeľné interfázové bunky s dvoma a tromi chromozómami* 18).

tágo a široký palec na nohe, „hojdacie chodidlo“, kožná syndaktýlia chodidiel, PEC) (obr. 5.2 b). Z defektov vnútorných orgánov sú to anomálie srdca (defekty medzisieňovej a medzikomorovej priehradky), trávenia (atrézia pažeráka a žlčníka, neúplná rotácia čreva, ektopia tkaniva pankreasu), močového systému (fúzia a zdvojenie obličiek a močovodov, cysty, hydro- a megaloureter), CNS (hypoplázia cerebellum a corpus callosum). Z iných anomálií sú známe spinálne hernie, pľúcna hypoplázia, zakalenie rohovky a šošovky, glaukóm, atrofia zrakového nervu a mikrorohovka. Poruchy vývoja mozgu sa nachádzajú vo všetkých prípadoch. V podstate sa stretávajú s hypopláziou mozočka a hypopláziou (apláziou) corpus callosum. Pitva neustále odhaľuje zmenu štruktúry olív medulla oblongata: sú asymetrické, zhrubnuté a je znížená tortuozita zadného kolena dentálnych jadier. Deti zomierajú v prvom roku života na zápal pľúc a infekcie močových ciest. 5 5 a, b, c ukazuje pozorovanie prenatálneho mozaikového prípadu Edwardsovho syndrómu (fenotyp) s karyotypom 47,XX,+18 (výsledky cytogenetickej diagnostiky), ako aj výsledok molekulárnej cytogenetickej diagnostiky.

5.2.11. Downov syndróm

Mongoloidná idiopatia, prvýkrát klinicky opísaná anglický lekár Down (J Down) v roku 1866 a re-Waardenburg (P.Waardenburg) v roku 1932, ktorí navrhli jeho spojenie s chromozomálnou anomáliou, je najznámejšou a dobre preštudovanou nozologickou formou. Prvýkrát trizómiu 21. chromozómu objavil J. Lejenne s kolektívom v roku 1959. Podali cytogenetický a klinický popis 9 detí s týmto syndrómom.Downovmu syndrómu je venovaných veľa monografií a článkov Frekvencia Downovho syndrómu je v priemere 1-2 prípady na 1000 živonarodených detí Zavedením metód prenatálnej diagnostiky do genetickej praxe sa frekvencia syndrómu za posledné roky v civilizovaných krajinách znížila o 15 % Klesajúci trend frekvencie vo všetkých vyspelých krajinách je spojený s tzv. pokles počtu pôrodov u žien starších vekových skupín Existujú tri cytogenetické formy syndrómu: pravidelná trizómia (93% všetkých prípadov), translokácia (5%) a mozaika (2%) Ukázalo sa, že kritický segment je zodpovedný pre fenotypové prejavy Downovho syndrómu sa nachádza v oblasti 21q22, s trizómiou ktorej vzniká typický klinický obraz Klinická diagnóza nie je zložitá a stanovuje sa u novorodencov v pôrodniciach Obrázok 5 2 c znázorňuje fenotyp dieťaťa s. Downov syndróm a na obrázku 5 3 b (na farebnej záložke) sú výsledky molekulárnej cytogenetickej diagnostiky Medzi hlavné klinické príznaky syndrómu patrí mentálna retardácia, svalová hypotenzia, brachycefália, epikantus a mongoloidný rez palpebrálnych štrbín, katarakta, Brushfield škvrny (na hranici vonkajšej a strednej tretiny dúhovky, biele lézie), strabizmus, menej často zakalenie rohovky a šošovky, hrubé pery, zhrubnutý jazyk s brázdami („zložený jazyk“), plochý chrbát nosa, úzke podnebie, deformované ušnice, nadbytočná koža na krku, uvoľnené kĺby, priečna línia dlane („opičia brázda“), klinodaktýlia malíčkov Deti sa rodia v termíne so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (pôrodná hmotnosť do 3000 g) veľkých ciev), gastrointestinálny trakt (atrézia alebo stenóza dvanástnika, menej často atrézia konečníka, konečníka, pažeráka), močový systém (hypoplázia alebo dysplázia obličiek, kortikálne cysty, hydroureter, hydronefróza), mozog (hypoplázia horného temporálny gyrus, ventrálny posun mozočka) U detí s Downovým syndrómom je zaznamenaná hlboká mentálna retardácia v stupni imbecility Určité typy duševnej činnosti trpia v rôznej miere Verbálne úlohy sa vykonávajú horšie ako neverbálne Sú poslušné, ľahko sa dostanú do kontakt, napodobňovanie, sugestibilita je zvýšené vyšetrenie týchto detí, úspešne sa rozvíjajú princípy terapeutickej korekcie, čo im umožňuje prispôsobiť sa životu

5.2.12. Syndróm "mačacie oko" (trizómia chromozómu 22)

Syndróm trizómie 22. chromozómu bol podrobne popísaný v 70. rokoch a bol nazvaný syndrómom „mačacích očí“ vzhľadom na vertikálnu lokalizáciu kolobómu dúhovky u týchto pacientov, ktorý vyvoláva dojem mačacích očí.Cytogeneticky bol syndróm charakterizovaný o extra chromozóm v karyotype. Už skôr sa ukázalo, že úplné klinická forma syndróm je spôsobený trizómiou oblasti 22pter-»22q11 a malou zuchromatínovou oblasťou dlhého ramena chromozómu 13 (13q32->q34), s kritickými segmentmi spojenými s bodmi zlomu v 22q11. Syndróm mačacieho oka je v populácii zriedkavý, jeho frekvencia zatiaľ nebola stanovená. Často existujú mozaikové formy ochorenia, keď sa v mitóze vyskytuje nesúlad chromozómov, a nie v mvyoze Deti sa rodia s prenatálnou hypopláziou (telesná hmotnosť do 2800 g) s normálnym trvaním tehotenstva. Najstálejšími príznakmi ochorenia sú mentálna retardácia (hlboká oligofrénia), fyzická retardácia, mikrocefália, exoftalmus, kolobóm dúhovky, strabizmus, predĺžený filter, rázštep podnebia, mikroretrogénia, korakoidný nos, nízko položené ušnice, preaurikulárne jamky, hypoplázia palca, kryptorchizmus , hypospádia, hypotenzia svalov Z anomálií vnútorných orgánov sú defekty srdca, obličiek (jednostranná aplázia alebo hypoplázia), gastrointestinálneho traktu (atrézia anusu) Netypické sú defekty mozgu (okrem mikrocefálie).

Diagnóza syndrómu vyžaduje cytogenetické potvrdenie Od jeho popisu sa diskutovalo o účasti celého chromozómu 22 a ďalšieho autozomálneho materiálu na klinickom polymorfizme.

Chromozomálne mutácie (inak sa nazývajú aberácie, prestavby) sú nepredvídateľné zmeny v štruktúre chromozómov. Najčastejšie sú spôsobené problémami, ktoré sa vyskytujú pri delení buniek. Expozícia iniciačným faktorom prostredia je ďalšou možnou príčinou chromozomálnych mutácií. Pozrime sa, aké môžu byť prejavy takýchto zmien v štruktúre chromozómov a aké dôsledky majú pre bunku a celý organizmus.

Mutácie. Všeobecné ustanovenia

V biológii je mutácia definovaná ako trvalá zmena v štruktúre genetického materiálu. Čo znamená "trvalý"? Dedia ho potomkovia organizmu, ktorý má mutantnú DNA. Deje sa to nasledujúcim spôsobom. Jedna bunka dostane nesprávnu DNA. Delí sa a dve dcéry úplne kopírujú jeho štruktúru, to znamená, že obsahujú aj zmenený genetický materiál. Ďalej je takýchto buniek stále viac a ak sa organizmus rozmnožuje, jeho potomkovia dostanú podobný mutantný genotyp.

Mutácie zvyčajne nezostanú bez povšimnutia. Niektoré z nich zmenia telo natoľko, že výsledkom týchto zmien je smrteľný výsledok. Niektoré z nich spôsobujú, že telo funguje novým spôsobom, znižuje jeho schopnosť prispôsobiť sa a vedie k vážnym patológiám. A veľmi malý počet mutácií prospieva telu, čím sa zvyšuje jeho schopnosť prispôsobiť sa podmienkam prostredia.

Prideľte mutácie génové, chromozomálne a genómové. Takáto klasifikácia je založená na rozdieloch, ktoré sa vyskytujú v rôznych štruktúrach genetického materiálu. Chromozomálne mutácie tak ovplyvňujú štruktúru chromozómov, génové mutácie - poradie nukleotidov v génoch a genómové mutácie robia zmeny v genóme celého organizmu, pridávajú alebo odoberajú celý súbor chromozómov.

Povedzme si o chromozomálnych mutáciách podrobnejšie.

Čo sú chromozomálne preskupenia?

V závislosti od toho, ako sú zmeny lokalizované, sa rozlišujú nasledujúce typy chromozomálnych mutácií.

1. Intrachromozomálna - transformácia genetického materiálu v rámci jedného chromozómu.
2. Interchromozomálne - prestavby, v dôsledku ktorých si dva nehomologické chromozómy vymieňajú svoje úseky. Nehomologické chromozómy obsahujú rôzne gény a nestretnú sa počas meiózy.

Každý z týchto typov aberácií zodpovedá určitým typom chromozomálnych mutácií.

vymazania

Delécia je oddelenie alebo strata časti chromozómu. Je ľahké uhádnuť, že tento typ mutácie je intrachromozomálny.

Ak je extrémna časť chromozómu oddelená, potom sa delécia nazýva terminálna. Ak dôjde k strate genetického materiálu bližšie k stredu chromozómu, takáto delécia sa nazýva intersticiálna.

Tento typ mutácie môže ovplyvniť životaschopnosť organizmu. Napríklad strata časti chromozómu kódujúceho určitý gén poskytuje osobe imunitu voči vírusu imunodeficiencie. Táto adaptívna mutácia vznikla asi pred 2000 rokmi a niektorým ľuďom s AIDS sa podarilo prežiť len vďaka tomu, že mali šťastie na chromozómy so zmenenou štruktúrou.

Duplikácie

Ďalším typom intrachromozomálnych mutácií sú duplikácie. Ide o kopírovanie úseku chromozómu, ku ktorému dochádza v dôsledku chyby pri takzvanom crossoveri, čiže prekrížení v procese delenia buniek.

Takto skopírovaná oblasť si môže zachovať svoju polohu, otočiť sa o 180° alebo aj niekoľkokrát opakovať a potom sa takáto mutácia nazýva amplifikácia.

V rastlinách sa množstvo genetického materiálu môže zvýšiť práve prostredníctvom viacerých duplikácií. V tomto prípade sa zvyčajne mení schopnosť celého druhu prispôsobiť sa, čo znamená, že takéto mutácie majú veľký evolučný význam.

Inverzie

Pozri tiež intrachromozomálne mutácie. Inverzia je otočenie určitej časti chromozómu o 180 °.

Časť chromozómu invertovaná v dôsledku inverzie môže byť umiestnená na jednej strane centroméry (paracentrická inverzia) alebo na jej opačných stranách (pericentrická). Centroméra je takzvaná oblasť primárnej konstrikcie chromozómu.

Zvyčajne inverzie neovplyvňujú vonkajšie znaky tela a nevedú k patológiám. Existuje však predpoklad, že u žien s inverziou určitej časti deviateho chromozómu sa pravdepodobnosť potratu počas tehotenstva zvyšuje o 30 %.

Premiestnenia

Translokácia je pohyb časti jedného chromozómu na druhý. Tieto mutácie sú interchromozomálneho typu. Existujú dva typy translokácií.

1. Recipročná - ide o výmenu dvoch chromozómov v určitých oblastiach.
2. Robertsonian - fúzia dvoch chromozómov s krátkym ramenom (akrocentrickým). V procese Robertsonovej translokácie sa strácajú krátke úseky oboch chromozómov.

Recipročné translokácie vedú k problémom s plodnosťou u ľudí. Niekedy takéto mutácie spôsobujú potrat alebo vedú k narodeniu detí s vrodenými vývojovými patológiami.

Robertsonove translokácie sú u ľudí celkom bežné. Najmä, ak k translokácii dôjde za účasti chromozómu 21, u plodu sa vyvinie Downov syndróm, jedna z najčastejšie zaznamenaných vrodených patológií.

izochromozómy

Izochromozómy sú chromozómy, ktoré stratili jedno rameno, no zároveň ho nahradili presnou kópiou druhého ramena. To znamená, že v skutočnosti možno takýto proces považovať za vypustenie a prevrátenie v jednej liekovke. Vo veľmi zriedkavých prípadoch majú takéto chromozómy dve centroméry.

Izochromozómy sú prítomné v genotype žien trpiacich Shereshevsky-Turnerovým syndrómom.

Všetky vyššie opísané typy chromozomálnych mutácií sú vlastné rôznym živým organizmom, vrátane ľudí. Ako sa prejavujú?

Chromozomálne mutácie. Príklady

Mutácie sa môžu vyskytnúť v pohlavných chromozómoch a v autozómoch (všetky ostatné párové chromozómy bunky). Ak mutagenéza ovplyvňuje pohlavné chromozómy, následky pre organizmus sú spravidla vážne. Vznikajú vrodené patológie, ktoré ovplyvňujú duševný vývoj jedinca a zvyčajne sa prejavujú zmenami fenotypu. To znamená, že navonok mutantné organizmy sa líšia od normálnych.

Genomické a chromozomálne mutácie sú bežnejšie v rastlinách. Vyskytujú sa však u zvierat aj u ľudí. Chromozomálne mutácie, ktorých príklady zvážime nižšie, sa prejavujú pri výskyte závažných dedičných patológií. Ide o Wolf-Hirschhornov syndróm, syndróm „mačacieho plaču“, ochorenie čiastočnej trizómie pozdĺž krátkeho ramena 9. chromozómu a niektoré ďalšie.

Syndróm "mačací plač"

Táto choroba bola objavená v roku 1963. Vzniká v dôsledku čiastočnej monozómie na krátkom ramene chromozómu 5, v dôsledku delécie. Jedno zo 45 000 detí sa narodí s týmto syndrómom.

Prečo je táto choroba tak pomenovaná? Deti trpiace touto chorobou majú charakteristický plač, ktorý pripomína mačacie mňaukanie.

S deléciou krátkeho ramena piateho chromozómu sa môžu stratiť jeho rôzne časti. Klinické prejavy ochorenia priamo závisia od toho, ktoré gény sa počas tejto mutácie stratili.

Štruktúra hrtana sa mení u všetkých pacientov, čo znamená, že „mačací plač“ je charakteristický pre každého bez výnimky. Väčšina ľudí trpiacich týmto syndrómom má zmenu v štruktúre lebky: zmenšenie oblasti mozgu, tvár v tvare mesiaca. Ušnice pri syndróme "mačací plač" sú zvyčajne umiestnené nízko. Niekedy majú pacienti vrodené patológie srdca alebo iných orgánov. charakteristický znak stáva sa aj mentálne retardovaným.

Zvyčajne pacienti s týmto syndrómom zomierajú v ranom detstve, len 10 % z nich sa dožije veku desiatich rokov. Zaznamenané však boli aj prípady dlhovekosti so syndrómom „mačacieho plaču“ – až 50 rokov.

Wolff-Hirshhornov syndróm

Tento syndróm je oveľa menej častý – 1 prípad na 100 000 pôrodov. Je to spôsobené deléciou jedného zo segmentov krátkeho ramena štvrtého chromozómu.

Prejavy tohto ochorenia sú rôzne: oneskorený vývoj fyzickej a duševnej sféry, mikrocefália, charakteristický zobákový nos, strabizmus, rázštep podnebia alebo hornej pery, malé ústa, malformácie vnútorných orgánov.

Rovnako ako mnoho iných ľudských chromozomálnych mutácií, Wolff-Hirschhornova choroba je klasifikovaná ako semiletálna. To znamená, že životaschopnosť organizmu s takýmto ochorením je výrazne znížená. Deti s diagnostikovaným Wolff-Hirschhornovým syndrómom sa zvyčajne nedožívajú 1 roka, no bol zaznamenaný jeden prípad, kedy pacient žil 26 rokov.

Syndróm parciálnej trizómie na krátkom ramene chromozómu 9

Toto ochorenie sa vyskytuje v dôsledku nevyvážených duplikácií v deviatom chromozóme, v dôsledku čoho je v tomto chromozóme viac genetického materiálu. Celkovo je známych viac ako 200 prípadov takýchto mutácií u ľudí.

Klinický obraz je opísaný oneskoreným fyzickým vývojom, miernou mentálnou retardáciou a charakteristickým výrazom tváre. Srdcové chyby sú zistené u štvrtiny všetkých pacientov.

Pri syndróme parciálnej trizómie krátkeho ramena 9. chromozómu je prognóza zatiaľ relatívne priaznivá: väčšina pacientov sa dožíva vysokého veku.

Iné syndrómy

Niekedy sa aj vo veľmi malých úsekoch DNA vyskytujú chromozomálne mutácie. Choroby v takýchto prípadoch sú zvyčajne spôsobené duplikáciami alebo deléciami a nazývajú sa mikroduplikácia alebo mikrodelécia.

Najčastejším takýmto syndrómom je Prader-Williho choroba. Vyskytuje sa v dôsledku mikrodelécie úseku chromozómu 15. Zaujímavé je, že tento chromozóm musí telo získať od otca. V dôsledku mikrodelécie je ovplyvnených 12 génov. Pacienti s týmto syndrómom sú mentálne retardovaní, obézni a zvyčajne majú malé nohy a ruky.

Ďalším príkladom takýchto chromozomálnych ochorení je Sotosov syndróm. V dlhom ramene chromozómu 5 dochádza k mikrodelécii. Klinický obraz tohto dedičného ochorenia je charakterizovaný tzv. rýchly rast, zvýšenie veľkosti rúk a nôh, prítomnosť konvexného čela, určitá mentálna retardácia. Frekvencia výskytu tohto syndrómu nebola stanovená.

Chromozomálne mutácie, presnejšie mikrodelecie v oblastiach chromozómov 13 a 15, spôsobujú Wilmsov nádor a retinblastóm. Wilmsov nádor je rakovina obličiek, ktorá sa vyskytuje prevažne u detí. Retinoblastóm je zhubný nádor sietnice, ktorý sa vyskytuje aj u detí. Tieto ochorenia sa liečia, ak sú diagnostikované v počiatočných štádiách. V niektorých prípadoch sa lekári uchýlia k operatívnemu zásahu.

Moderná medicína mnohé choroby odstraňuje, no chromozomálne mutácie sa zatiaľ vyliečiť alebo aspoň predísť nedajú. Dajú sa zistiť len na začiatku vnútromaternicového vývoja plodu. Genetické inžinierstvo však nestojí na mieste. Možno sa čoskoro nájde spôsob, ako predchádzať chorobám spôsobeným chromozomálnymi mutáciami.

Ľudský genóm: Encyklopédia napísaná štyrmi písmenami Vjačeslav Zalmanovič Tarantul

Chromozóm 5

Chromozóm 5

Väčšina génov na tomto chromozóme je sústredená v dvoch oblastiach dlhého ramena a jednej oblasti krátkeho ramena smerom k jeho koncu. Okolo centroméry sú dve oblasti obohatené o útržky. S génmi na 5. chromozóme sa spája množstvo závažných ochorení: megaloplastická anémia, kolorektálny karcinóm, kapilárny hemangióm, rohovková dystrofia, autozomálne dominantná hluchota, Gardnerov syndróm, Hirschsprungova choroba, ketoacytóza, akútna promyelocytická leukémia, svalová dystrofia, astma atď.

Z knihy Ľudský genóm: encyklopédia napísaná štyrmi písmenami autora Tarantul Vjačeslav Zalmanovič

Chromozóm 2 Toto je druhý najväčší chromozóm. najvyššia hustota v oblasti centroméry sú útržky, ale prakticky tu nie sú žiadne opakovania. Na jednotku dĺžky obsahuje výrazne menej génov ako chromozóm 1 a množstvo ďalších chromozómov. Avšak, počet

Z knihy autora

Chromozóm 3 Toto je ďalší pomerne veľký chromozóm. Na rozdiel od chromozómu 2 má málo útržkov a opakovaní v oblasti centroméry. Najväčší počet snips sú umiestnené bližšie ku koncom tohto chromozómu a najväčší počet génov je na krátkom ramene.

Z knihy autora

Chromozóm 4 Gény, opakovania a útržky sú na chromozóme 4 pomerne rovnomerne rozložené (s výnimkou oblasti centroméry, kde sú všetky zastúpené v malom počte). Bolo vypočítané, že celkový počet génov je tu menší ako priemer na jednotku dĺžky genómu. Medzi chorobami

Z knihy autora

Chromozóm 5 Väčšina génov na tomto chromozóme je sústredená v dvoch oblastiach dlhého ramena a jednej oblasti krátkeho ramena smerom k jeho koncu. Okolo centroméry sú dve oblasti obohatené o útržky. S génmi chromozómu 5 súvisí množstvo závažných ochorení:

Z knihy autora

Chromozóm 6 Hustota génov aj výstrižkov je najvyššia vo viacerých oblastiach na krátkom ramene tohto chromozómu, ale opakovania sú po chromozóme rozdelené celkom rovnomerne (len v oblasti centroméry je ich málo). S génmi chromozómu 6 je spojených množstvo ľudských patológií: diabetes,

Z knihy autora

Chromozóm 7 Hustota útržkov je najväčšia v centromerickej oblasti dlhého ramena tohto chromozómu. Ale gény sú umiestnené pomerne rovnomerne pozdĺž chromozómu, s výnimkou jednej oblasti v strede dlhého ramena, ktorá ich obsahuje najväčší počet. Medzi

Z knihy autora

Chromozóm 8 Väčšina útržkov v tomto chromozóme je sústredená na konci krátkeho ramena a na konci dlhého ramena je oblasť vysoko obohatená génmi. Počet génov spojených s ochorením na chromozóme 8 je relatívne malý. Medzi nimi sú gény

Z knihy autora

Chromozóm 9 Tu sú výstrižky, opakovania a gény rozmiestnené po chromozóme veľmi nerovnomerne. Okrem toho je chromozóm 9 obohatený o výstrižky v porovnaní s inými chromozómami (pri výpočte ich počtu na jednotku dĺžky). Väčšina z nich je však sústredená v

Z knihy autora

Chromozóm 10 Tento chromozóm je priemerný, pokiaľ ide o počet génov v ňom obsiahnutých, opakujúce sa oblasti a výstrihy na jednotku dĺžky, ale ich distribúcia pozdĺž chromozómu nie je ani zďaleka rovnomerná: niekoľko oblastí na dlhom ramene je vysoko obohatených génmi a výstrihmi. Medzi

Z knihy autora

Chromozóm 11 Na konci krátkeho ramena a v centromerickej oblasti dlhého ramena tohto chromozómu je koncentrácia génov. Obsah útržkov je zvýšený len v oblasti konca krátkeho ramena a pozdĺž chromozómu je relatívne rovnaký. Od celkový počet tento gén

Z knihy autora

Chromozóm 12 Tento chromozóm je priemerný vo väčšine parametrov. Gény sú v ňom rozmiestnené veľmi nerovnomerne. Spája sa s nimi množstvo ochorení: adrenoleukodystrofia, amyloidóza, malígny non-Hodgkinov lymfóm, rakovina konečníka, emfyzém, enuréza,

Z knihy autora

Chromozóm 13 Krátke rameno tohto chromozómu je stále zle sekvenované. V oblasti centroméry na dlhom ramene je koncentrácia útržkov. Chromozóm 13 je v porovnaní s ostatnými chromozómami ochudobnený o gény (v priemere je len asi 5 génov na 1 milión písmen). Najväčší z nich

Z knihy autora

Chromozóm 20 Chromozóm 20 bol tretím najkompletnejším ľudským chromozómom, ktorý sa sekvenoval. Veľkosťou tvorí tento chromozóm len asi dve percentá genetického kódu ľudského genómu. Gény, opakovania a výstrižky sú rozmiestnené pozdĺž chromozómu veľmi nerovnomerne.

Z knihy autora

Chromozóm 21 Tento chromozóm je najmenší čo do veľkosti a informačnej kapacity (tvorí nie viac ako 1,5 % celého ľudského genómu). Ale bol sekvenovaný až po chromozóme 22. Počet génov na chromozóme 21 je relatívne malý. S veľkosťou cca.

Z knihy autora

Chromozóm 22 DNA tohto chromozómu bola sekvenovaná ako prvá (december 1999), takže je podrobnejšie opísaná. Na chromozóme 22 zostalo nerozlúštených len niekoľko oblastí (menej ako 3 % dĺžky DNA). Obsahuje asi 500 génov a 134 pseudogénov. Všetky tieto génové sekvencie

Z knihy autora

Chromozóm X je ženský pohlavný chromozóm. Prítomnosť dvoch X chromozómov určuje ženské pohlavie. Pár pre chromozóm X u mužov je mŕtvy a krátky chromozóm Y. U žien v jednom z 2 chromozómov X dochádza k inaktivácii všetkých tých génov, ktoré nemajú pár na chromozóme Y.