Cystická fibróza - genetické ochorenie ktorý sa dedí. Bol izolovaný špeciálny gén – gén cystickej fibrózy. Tento génový defekt (mutáciu) má každý dvadsiaty obyvateľ planéty a takýto človek je nositeľom choroby. Ochorenie sa vyskytuje u dieťaťa, ak dostalo gén s mutáciou od oboch rodičov. Zároveň nehrá žiadnu úlohu ekologická situácia, vek rodičov, fajčenie, prijímanie rodičmi. alkoholické nápoje, akékoľvek lieky, stres počas tehotenstva. Cystická fibróza je rovnako častá u chlapcov aj dievčat.
Páry, ktoré sú nosičmi defektný gén by mali vedieť, že môžu mať zdravé dieťa. Pravdepodobnosť, že sa narodí choré dieťa v takomto páre, je pri každom tehotenstve len 25 %.

Prejavy cystickej fibrózy u detí prvého roku života

Pri narodení má 20 % detí s cystickou fibrózou známky črevnej obštrukcie. Tento stav sa nazýva mekóniový ileus. Vyvíja sa v dôsledku zhoršeného vstrebávania sodíka, chlóru a vody v tenkom čreve. V dôsledku toho je narušený proces trávenia a v dôsledku toho sa tenké črevo zablokuje hustým a viskóznym mekóniom (pôvodnými výkalmi). Až na zriedkavé výnimky je prítomnosť mekóniového ilea indikátorom cystickej fibrózy.
Predĺžená žltačka po narodení sa zistí u 50% detí s mekóniovým ileom. Aj to však môže byť prvým príznakom ochorenia. Žltačka vzniká v dôsledku zhrubnutia žlče, kvôli čomu je jej odtok zo žlčníka sťažený.
V prvom roku života má dieťa s cystickou fibrózou pretrvávajúci suchý kašeľ. Žľazy v sliznici vystielajúcej dýchacie cesty produkujú veľké množstvo viskózny hlien, ktorý sa hromadí v prieduškách, uzatvára ich lúmen a bráni normálnemu dýchaniu. Keďže hlien stagnuje, začnú sa v ňom množiť patogénne mikroorganizmy, ktoré spôsobujú hnisavý zápal. Preto majú tieto deti často bronchitídu a zápal pľúc. Ak medzi prejavmi cystickej fibrózy prevládajú porušenia dýchacieho systému, potom hovoria o pľúcnej forme ochorenia.
Bábätko má často zaostávanie fyzický vývoj- dieťa nepriberá, má veľmi slabo vyvinuté podkožného tuku, výrazne zaostávajú v raste v porovnaní s rovesníkmi. Nepretržitým prejavom ochorenia je zároveň veľmi častá, hojná, pálivá, mastná stolica obsahujúca nestrávené zvyšky potravy. Fekálne hmoty sa z plienok takmer nevymývajú, nečistoty z tuku sú jasne viditeľné. Takéto prejavy sa vyvíjajú v súvislosti so zahusťovaním pankreatickej šťavy: zrazeniny upchávajú jej kanály. V dôsledku toho sa pankreatické enzýmy, ktoré aktívne ovplyvňujú tráviace procesy, nedostanú do čriev - pozorujú sa tráviace ťažkosti a spomalenie metabolizmu, najmä tukov a bielkovín. Pri absencii vhodnej liečby to nevyhnutne vedie k oneskoreniu vo fyzickom vývoji dieťaťa. Enzýmy pankreasu, ktoré sa nedostanú do čriev, rozkladajú samotný pankreas a hromadia sa v ňom. Preto je často už v prvom mesiaci života pankreatické tkanivo nahradené spojivovým tkanivom (preto je druhý názov choroby cystická fibróza). Ak v priebehu choroby prevládajú poruchy tráviaceho systému, hovorí sa o črevnej forme cystickej fibrózy.
Najčastejšie sa pozoruje zmiešaná forma ochorenia, keď dochádza k poruchám dýchacieho aj tráviaceho systému.
Veľmi dôležitým znakom cystickej fibrózy je zmena zloženia potu.
V potnej tekutine je niekoľkonásobne zvýšený obsah sodíka a chlóru. Niekedy si rodičia pri bozkávaní všimnú slanú chuť pokožky dieťaťa, menej často na jeho koži môžete vidieť kryštály soli.
U 5 % detí s cystickou fibrózou môže dôjsť k prolapsu konečníka (pri defekácii „vystupuje“ sliznica konečníka konečník, ktorá je sprevádzaná úzkosťou dieťaťa). Ak máte takéto príznaky, mali by ste sa poradiť s lekárom, vrátane vylúčenia cystickej fibrózy.

Ako potvrdiť diagnózu?

1. Novorodenecká diagnostika. Vykonáva sa u novorodencov prvého mesiaca života. Metóda je založená na stanovení hladiny imunoreaktívneho trypsínu (IRT), pankreatického enzýmu, v krvi dieťaťa. V krvi novorodencov trpiacich cystickou fibrózou je jeho obsah zvýšený takmer 5-10 krát. Táto analýza sa vykonáva pri podozrení na cystickú fibrózu.
2. Ak má lekár podozrenie na cystickú fibrózu, pošle vaše dieťa na potný test – hlavný test na diagnostiku tohto ochorenia. Test je založený na stanovení obsahu chloridov v potnej tekutine. Na nastavenie potného testu sa používa liek pilokarpín - pomocou slabého elektrického prúdu (elektroforézou) sa liek vstrekuje do kože a stimuluje potné žľazy. Zozbieraný pot sa odváži, potom sa stanoví koncentrácia iónov sodíka a chlóru. Pre konečný záver sú potrebné 2-3 testy potu.
3. Testy na pankreatickú insuficienciu. Pred predpísaním liečby je potrebné vykonať koprologickú štúdiu - výkaly sa skúmajú na obsah tuku v nich. Doteraz najdostupnejší a najpresnejší test by sa mal považovať za test na stanovenie elastázy-1, enzýmu produkovaného pankreasom.
4. Prenatálna diagnostika cystickej fibrózy. V súčasnosti, vzhľadom na možnosť DNA diagnostiky u každého jednotlivého pacienta s cystickou fibrózou a jeho rodičov, je prenatálna diagnostika tohto ochorenia u plodu reálna. Rodinám s zaťaženou dedičnosťou cystickej fibrózy, ktoré chcú mať dieťa, je zaručené narodenie dieťaťa bez cystickej fibrózy takmer v 96 – 100 % prípadov. K tomu musia budúci rodičia, dokonca aj počas plánovania tehotenstva, vykonať diagnostiku DNA a poradiť sa s genetikom. Pri každom tehotenstve musíte ihneď (najneskôr do 8. týždňa tehotenstva) kontaktovať centrum prenatálnej diagnostiky, kde vám v 8. – 12. týždni tehotenstva lekár urobí genetickú diagnostiku cystickej fibrózy plodu. Prenatálna diagnostika je v podstate prevenciou tohto ochorenia.

Liečba cystickej fibrózy

Terapia cystickej fibrózy je komplexná na celý život a je zameraná na zriedenie a odstránenie viskózneho spúta z priedušiek, boj s infekciou v pľúcach, nahradenie chýbajúcich pankreatických enzýmov, doplnenie deficitu vitamínov a mikroelementov a riedenie žlče. Lieky sa predpisujú v dávkach, ktoré niekedy presahujú obvyklé dávky (pretože absorpcia liekov je ťažká).

Substitučná enzýmová terapia pankreatickými prípravkami.
Deti s cystickou fibrózou musia užívať lieky ako Creon alebo Pancytrate. Ich zvláštnosťou je, že sú to mikroguľôčky, teda želatínové kapsuly naplnené stovkami obalených enzýmových mikroguľôčok. Po uvoľnení z kapsuly, ktorá sa v žalúdku rozpustí do 1-2 minút, sa mikrosféry rovnomerne rozložia po celom žalúdku. Tým sa zabezpečí premiešanie enzýmov s natrávenou potravou a obnoví sa normálny proces trávenia. Drogy sa užívajú počas celého života, s každým jedlom. Každé dieťa má svoju dávku enzýmov, ktorú individuálne vyberie odborník. Deti, ktoré starostlivo a neustále užívajú správnu dávku lieku, dobre rastú a priberajú.

Antibakteriálna terapia.
Je zameraný na boj proti infekcii v prieduškách a pľúcach. Antibiotiká sa predpisujú pri prvých príznakoch exacerbácie alebo profylakticky na ARVI (aby sa zabránilo spojeniu bakteriálna infekcia). Výber antibiotika je určený výsledkami kultivácie spúta, ktorá určuje typ patogénu a jeho citlivosť na lieky. Kultivácia spúta by sa mala vykonávať raz za 3 mesiace, a to aj bez exacerbácií. Kurzy antibiotickej terapie pri detekcii patogénov trvajú najmenej 2-3 týždne. Lieky sa užívajú v tabletách, v roztokoch na intravenózne podanie a inhalácia (výber metódy určuje lekár v závislosti od prejavov ochorenia).

mukolytická terapia.
Určené na uvoľnenie hlienu. Pre deti s cystickou fibrózou je najvhodnejším liekom Pulmozim, ktorého účinok je niekoľkonásobne účinnejší ako klasické lieky (ako ACC, Fluimucil, Lazolvan, Ambrosan). Mukolytiká sa užívajú inhalačne aj vo forme tabliet.

Kineziterapia.
Liečba cystickej fibrózy je bez použitia neúčinná moderné metódy kineziterapia - špeciálny komplex dychové cvičenia. Triedy by mali byť denné, celoživotné, trvať od 20 minút do 2 hodín denne (v závislosti od stavu dieťaťa). Kineziterapiu treba zvládnuť ihneď po stanovení diagnózy v množstve zodpovedajúcom veku dieťaťa. Techniky kineziterapie vyučujú špecialisti vo všetkých centrách cystickej fibrózy, pediatri.

Hepatoprotektory.
Ide o lieky, ktoré riedia žlč a zlepšujú funkciu pečene. Lieky ako Urosan, Ursofalk pomáhajú pečeni zbaviť sa hustej žlče, spomaľujú alebo zabraňujú vzniku cirhózy a cholelitiázy.

Vitamínová terapia.
Je nevyhnutný z dôvodu zlého vstrebávania vitamínov (najmä A, D, E a K), ich straty stolicou, ako aj ich zvýšenej potreby pri chronických zápaloch v bronchopulmonálnom systéme a poškodení pečene. Vitamíny treba užívať neustále, s jedlom.

Denná terapia.
Inhalácia a / alebo užívanie mukolytických tabliet.
Po 10-15 minútach - dychové cvičenia (kineziterapia).
Po dychových cvičeniach - kašeľ (na odstránenie spúta).
Po tom (ak dôjde k exacerbácii) - zavedenie antibiotika.

Známky začínajúcej exacerbácie bronchopulmonálneho procesu.
Je vhodné, aby si rodičia viedli denník o stave dieťaťa, ktorý bude zobrazovať zmeny v blahobyte dieťaťa. Tieto informácie vám a vášmu lekárovi pomôžu všimnúť si najmenšie odchýlky od normy. Vedením denníka sa rodičia učia cítiť svoje dieťa, rozpoznať prvé príznaky začínajúcej exacerbácie.
Príznaky: letargia, strata chuti do jedla, horúčka, zvýšený kašeľ (najmä v noci), zmena farby a množstva spúta, dýchavičnosť. Keď sa objavia tieto príznaky, rodičia by mali zavolať miestneho lekára.

Ako kŕmiť dieťa
Optimálna výživa pre dieťa prvého roku života je materské mlieko. Pri umelom kŕmení je možné použiť špeciálne zmesi - odporučí ich lekár. Strava dieťaťa trpiaceho cystickou fibrózou by mala byť 120-150% vekovej normy. Zároveň by sa 30% potravín malo prideliť tukom.
Dieťa, ktoré dostáva špeciálne pankreatické enzýmy, môže jesť všetko, čo je dané jeho vekom. Malé dieťa nemôže kapsulu prehltnúť celú, preto sa granule z kapsuly nasypú na lyžičku, zmiešajú sa s mliekom, umelou výživou alebo džúsom a podajú sa dieťaťu na začiatku jedla. Keď dieťaťu vyrazia zúbky, dbajte na to, aby granule nerozhrýzlo.
Pri zavádzaní nových potravín do jedálnička vášho dieťaťa sa snažte zamerať na vysokokalorické potraviny: kyslá smotana, smotana, smotanový jogurt, med, maslo. Napríklad, keď si na raňajky pripravíte kašu s mliekom, pridajte do nej maslo a 1-2 polievkové lyžice smotany.
Bábätko by malo dostávať veľa tekutín, v objeme 2-násobku vekovej normy. V prípade porušenia stolice dieťaťa (častá, mastná, neformovaná, pálivá), výskyt bolesti v bruchu by mal byť okamžite hlásený špecialistovi.
Dieťa s cystickou fibrózou stráca veľké množstvo minerálnych solí potením. IN ťažké prípady to môže viesť k strate vedomia. Preto v horúcom období, ako aj počas zvýšená teplota telo dieťaťa musí dodatočne pridávať soľ do jedla (od 1 do 5 gramov soli denne).

Pre dieťa sú potrebné osobitné opatrenia

Je lepšie, ak má dieťa s cystickou fibrózou vlastnú, oddelenú, dobre vetranú miestnosť. Je to spôsobené potrebou zabezpečiť podmienky pre kineziterapiu a inhalácie. Je žiaduce, aby do procesu poskytovania všetkej možnej pomoci rodičom boli zapojení všetci členovia rodiny (dieťa ani vo vyššom veku netreba nechávať osamote, sú nutné časté konzultácie s ošetrujúcim lekárom, šesťnásobný režim kŕmenia napr. dieťa po dosiahnutí 1 roku vyžaduje pravidelné lieky neustála kontrola). Fajčenie rodinných príslušníkov by malo byť úplne vylúčené.

Vykonávanie preventívnych očkovaní

Preventívne očkovanie dieťaťa sa musí vykonávať podľa bežnej schémy - v súlade s očkovací kalendár. Pri exacerbácii bronchopulmonálneho procesu musí byť očkovacia schéma dohodnutá s pediatrom. Na jeseň je vhodné dať sa zaočkovať proti chrípke.
Sociálne výhody pre pacientov s cystickou fibrózou v Rusku
Liečba cystickej fibrózy je finančne náročná. lieky, zdravotnícke vybavenie, cesta na miesto ošetrenia. Ľudia trpiaci touto chorobou v Rusku sú od detstva postihnutí a majú množstvo sociálnych výhod. Preto ihneď po vykonaní tejto diagnózy je potrebné vydať zdravotné postihnutie v mieste bydliska a získať potvrdenie. Deti s cystickou fibrózou dostávajú cez sieť lekární zadarmo všetky lieky, ktoré potrebujú na liečbu.

Najčastejšou autozomálnou recesívnou detskou poruchou medzi belochmi je cystická fibróza alebo cystická fibróza pankreasu. Prvýkrát toto ochorenie opísal v roku 1938 americký patológ D. Anderson. Podľa zahraničných štatistík je frekvencia cystickej fibrózy u obyvateľov západná Európa, v priemere je 1 z 2-3 tisíc novorodencov, v Rusku je to menej - 1 z 3-5 tisíc. Vo výskyte cystickej fibrózy existujú významné geografické a etnické rozdiely. V Afrike a Ázii sa cystická fibróza takmer nikdy nevyskytuje, pričom každý 20. (5 %) obyvateľ západnej Európy je heterozygotným nosičom mutácie v géne pre cystickú fibrózu ( CFTR). Takáto vysoká prevalencia mutantných alel v géne CFTR spojené s „efektom zakladateľa“ aj so selektívnou výhodou heterozygotov v dôsledku rezistencie na choleru, tuberkulózu a toxické formy chrípky. Na druhej strane, heterozygoti majú dvojnásobný výskyt chronickej pankreatitídy.

Hlavným patogenetickým mechanizmom ochorenia je zvýšenie viskozity sekrétu vylučovaného žľazami tvoriacimi hlien priedušiek, čriev, pankreasu, semenných tubulov, sprevádzané uzavretím mnohých kanálikov v týchto orgánoch. Najmä porušuje prirodzený procesčistenie priedušiek, čo vedie k ich zápalu. Zápal je sprevádzaný pľúcnym edémom a zvýšenou produkciou abnormálne viskóznych sekrétov. Zvýšená viskozita sekrétu v gastrointestinálnom trakte je sprevádzaná zmenou vodno-elektrolytovej zložky pankreatickej šťavy, jej zahustením a ťažkosťami pri vylučovaní do črevného lúmenu. V dôsledku toho formácia stolica s následnou črevnou obštrukciou dochádza k fibrocystickej zmene v tkanive pankreasu.

Minimálnymi diagnostickými príznakmi cystickej fibrózy sú recidivujúce pľúcne infekcie, najčastejšie Pseudomonas aeruginosa, dysfunkcia čriev a pankreasu a zaostávanie vo fyzickom vývoji. Za charakteristické znaky ochorenia sa považuje veľké množstvo nestráviteľného tuku v koprograme pacienta a zvýšenie koncentrácie iónov sodíka a chlóru počas potného testu. Niektorí pacienti už pri narodení majú črevnú obštrukciu v dôsledku prítomnosti mekóniového ilea. Takíto pacienti vyžadujú naliehavú chirurgickú intervenciu. Niekedy môže byť mekóniový ileus u plodu s cystickou fibrózou detekovaný ultrazvukom už v 2. alebo 3. trimestri tehotenstva. Existujú tri klinické formy cystickej fibrózy: pľúcna (15-20% prípadov), črevná (10%) a zmiešaná. Najviac detí trpiacich cystickou fibrózou u nás zomiera v r detstva, ale sú opísané aj vymazané formy ochorenia, ktoré sa objavujú u dospelých.

Testovanie na cystickú fibrózu by malo byť nasledujúce skupiny osoby: (1) pacienti s recidivujúcimi bronchopulmonálnymi ochoreniami, Pseudomonas aeruginosa, astma, alergie; (2) osoby s ochoreniami tráviaceho traktu (sklon k zápche, kolitíde, chronickej pankreatitíde, recidivujúcej črevnej obštrukcii; novorodenci s mekóniovým ileom, peritonitídou; deti s veľkým bruchom a nízkou telesnou hmotnosťou (s normálnou chuťou do jedla); pacienti s cirhózou pečene neznámeho pôvodu; (3) muži s neplodnosťou po vylúčení iných príčin (98 % mužov s cystickou fibrózou má zúženie vas deferens).

Gén cystickej fibrózy bol zmapovaný v roku 1985 na dlhom ramene chromozómu 7 na 7q31.2. V roku 1989 bol identifikovaný a tento objav bol sprevádzaný súčasným publikovaním troch článkov v jednom z najprestížnejších časopisov na svete ("Science" - Science). Prvý článok bol venovaný samotnému génu cystickej fibrózy. Skupine kanadských výskumníkov pod vedením L. Ch. Tsui sa podarilo izolovať a naklonovať cDNA génu pre cystickú fibrózu ( CFTR) bola určená jeho nukleotidová sekvencia, hranice exón-intrón a regulačné oblasti génu. Druhý článok bol venovaný proteínu kódovanému génom CFTR a je primárnym biochemickým defektom u pacientov s cystickou fibrózou. Ukázalo sa, že tento proteín je regulátorom transmembránovej vodivosti chloridových iónov, lokalizovaných na apikálnych membránach exokrinných žliaz epitelu a vykonávajúcich funkcie chloridového kanála. Tretím článkom bola analýza mutácií v géne CFTR. Len čo sa dozvieme o nukleotidovej sekvencii kódujúcej oblasti génu, môžeme si hneď položiť otázku, čo sa stalo pacientovi, ako sa líši gén chorého od normálneho génu? Použitie normálneho génu cDNA CFTR ako sonda bolo možné izolovať a sekvenovať mutantnú cDNA z bronchiálneho epitelu jedného dievčaťa s cystickou fibrózou. Ukázalo sa, že tento pacient je homozygot pre špecifickú mutáciu – deléciu troch nukleotidov v 10. exóne génu sprevádzanú absenciou fenylalanínu v pozícii 508 proteínu – delF508. Frekvencia tejto mutácie u pacientov s cystickou fibrózou v Kanade, Severnej Amerike a Severnej Európe dosahuje 80 %.

V súčasnosti bolo u pacientov s cystickou fibrózou identifikovaných viac ako 1000 rôznych mutácií v géne. CFTR, hlavne typ missense. Najbežnejším však zostáva delF508. Jeho frekvencia u pacientov s cystickou fibrózou v rôznych populáciách kolíše od 30 % do 80 %. V Európe existuje určitý gradient v distribúcii tejto mutácie zo severu na juh: v Dánsku jej frekvencia dosahuje 85%, v Taliansku klesá na 50% a v Turecku - až 20-30%. V slovanských populáciách je frekvencia delF508 medzi pacientmi s cystickou fibrózou asi 50 %. Medzi hlavné mutácie patria missense mutácie W1272X (vyskytuje sa vo viac ako 30% prípadov u pacientov s cystickou fibrózou patriacich k etnickej skupine aškenázskych Židov), G542X, G551D, R117H, R334W atď. V 70-80% prípadov molekulárna diagnostika mutácií v gen CFTR sa ukáže ako úspešný. To umožňuje už v prvom trimestri tehotenstva vykonávať prenatálnu diagnostiku cystickej fibrózy s cieľom zabrániť opätovnému narodeniu chorého dieťaťa v rizikovej rodine.

V prípadoch, keď nie je možné uskutočniť molekulárnu identifikáciu mutácií v géne CFTR u pacienta alebo jeho heterozygotných rodičov možno prenatálnu diagnostiku cystickej fibrózy vykonať v gestačnom veku 17-18 týždňov analýzou aktivity množstva enzýmov črevného pôvodu v plodovej vode - gamaglutamyltranspeptidázy, aminopeptidázy a črevného forma alkalickej fosfatázy. Prítomnosť hlienových zátok v črevách plodu s cystickou fibrózou v tomto čase vedie k zníženiu obsahu týchto enzýmov v plodovej vode tehotnej ženy.

V súčasnosti prebieha intenzívny výskum zameraný na identifikáciu väzieb medzi typmi mutácií v géne CFTR a klinický polymorfizmus choroby. Boli identifikované mutácie spojené s ťažkými a miernymi formami ochorenia. Zistilo sa, že niektoré mutácie, vrátane delF508, narúšajú spracovanie proteínu, v dôsledku čoho sa proteín nedostane až k apikálnej membráne a nevytvorí sa chloridový kanál. To vysvetľuje závažnú kliniku cystickej fibrózy pri takýchto poruchách. Ostatné mutácie (R117H, R334W, R347P), identifikované pri ľahších formách cystickej fibrózy, neovplyvňujú spracovanie bielkovín, chloridový kanál sa tvorí, ale pracuje menej intenzívne. Napríklad mutácia R117H missense bola nájdená u mužov trpiacich neplodnosťou v dôsledku upchatia semenných kanálikov. Zároveň klinika cystickej fibrózy u takýchto pacientov spravidla chýba alebo je veľmi vymazaná. To znamená, že u nosičov mutácie R117H je viskozita abnormálneho sekrétu vylučovaného exokrinnými žľazami epitelu tak mierne zvýšená, že to nevedie k abnormálnym procesom v pľúcach, pankrease alebo črevách, ale toto zvýšenie je dostatočné. vytvárať obštrukciu chámovodu.

Technikou transgenózy v rôznych laboratóriách v USA a Veľkej Británii boli skonštruované modelové línie myší s mutáciami v géne pre cystickú fibrózu, vrátane tých, ktoré boli identifikované u pacientov. Ukázalo sa, že rôzne mutácie majú rôzne účinky na fenotyp zvierat. U myší niektorých transgénnych línií bola zaznamenaná prevládajúca lézia pľúc, zatiaľ čo u iných línií - pankreasu a čriev. V jednej línii bola pozorovaná smrť Vysoké číslo embryá z príčin podobných mekóniovému ileu. Tieto línie teda predstavujú ideálne modely nielen na štúdium molekulárnej podstaty patogenézy cystickej fibrózy, ale aj na testovanie rôznych liečebných programov tohto závažného ochorenia.

V súčasnosti sú vyvinuté účinné metódy etiopatogenetickej liečby, ktoré môžu výrazne predĺžiť dĺžku života pacientov s cystickou fibrózou. Ukazuje sa, že liečba pacientov s cystickou fibrózou sa vykonáva v špecializovaných regionálnych centrách. Všeobecná schéma liečba zahŕňa použitie mukolytických látok, antimikrobiálnych látok, pankreatických enzýmov, vitamínov a určite aj použitie kineziterapie a fyzioterapie. Liečba pacientov s cystickou fibrózou sa vykonáva podľa národných odporúčaní .

Cystická fibróza (synonymum: cystická fibróza). Ide o autozomálne recesívne ochorenie, ktorého patogenéza je založená na porušení transportu CI - a Na+ iónov cez bunkové membrány. Gén pre cystickú fibrózu určuje syntézu proteínu nazývaného regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy.

Patogenéza ochorenia je spôsobená skutočnosťou, že pri absencii syntézy primárneho génového produktu (transmembránový regulátor) je narušený transport chloridov v epitelových bunkách. To vedie k nadmernému vylučovaniu chloridov, čo vedie k hypersekrécii hustého hlienu v bunkách endokrinnej časti pankreasu, bronchiálnom epiteli a sliznici tráviaceho traktu. Vylučovacie cesty pankreasu sú upchaté, hlieny sa nevylučujú, tvoria sa cysty (odtiaľ druhý názov cystickej fibrózy – cystická fibróza). Pankreatické enzýmy nevstupujú do lúmenu čreva. Nadprodukcia hlienu v bronchiálnom strome vedie k zablokovaniu malé priedušky a následnej infekcie. Podobné procesy sa vyvíjajú v paranazálne dutiny, v tubuloch semenníkov. V potnej tekutine je zvýšená koncentrácia iónov Na + a CI - hlavný diagnostický laboratórny test.

Klinicky sa ochorenie prejavuje v štyroch formách (niekedy aj vo viacerých formách v rovnakom rodokmeni) so širokým spektrom klinického polymorfizmu – od vrodených stavov až po ľahké formy u dospelých.

Mekóniový ileus novorodencov- vrodená forma ochorenia, vyznačujúca sa nadmerným plnením čriev hustým mekóniom v čase narodenia. V prvých dňoch mimomaternicového života sa choroba prejavuje príznakmi úplnej nepriechodnosti čriev, ktorú je ťažké vyriešiť bez chirurgického zákroku. vrodená forma zriedkavé - nie viac ako 1% všetkých prípadov.

črevná forma začína v ranom detstve, často po preložení dieťaťa do umelé kŕmenie v dôsledku nedostatočnosti pankreatických enzýmov. Poruchy trávenia vedú k zníženej výžive, oneskoreniu vo vývoji, hojnej, páchnucej stolici, svetlej farby, s množstvom tuku. Brucho detí je vždy opuchnuté. V priebehu času sa pečeň zúčastňuje patologického procesu (tuková infiltrácia, cholestatická hepatitída, cirhóza). Frekvencia črevnej formy je 5-10% celkový počet pacientov s cystickou fibrózou.

Bronchopulmonálna forma v dôsledku hyperprodukcie viskóznej sekrécie v bronchopulmonálnom systéme. Prvé klinické prejavy sú zaznamenané na pozadí akútnej respiračná infekcia. Viskózne tajomstvo vedie k obštrukčnému syndrómu, pridanie sekundárnej infekcie. Opakujúci sa chronický infekčný a zápalový proces je komplikovaný hnisavým obštrukčná bronchitída, ťažký zápal pľúc, ktorý sa vyskytuje niekoľkokrát do roka. Sekundárne zmeny zahŕňajú bronchiektázie, emfyzém, pneumosklerózu, cor pulmonale. V bronchiálnom obsahu sa zisťujú najmä Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus a Haemophilus influenzae, často v asociácii. Flóra je často odolná voči antibiotikám. Deti zomierajú na závažné respiračné a srdcové zlyhanie. Bronchopulmonálna forma sa vyskytuje u 15-20% všetkých pacientov s cystickou fibrózou.

Zmiešaná (pľúcno-črevná) forma- najčastejšie (65-75% všetkých pacientov s cystickou fibrózou). V tomto variante klinického obrazu existuje kombinácia intestinálnych a bronchopulmonálnych symptómov rôznej závažnosti.

Prognóza cystickej fibrózy je vždy vážna. Vyžaduje sa dôkladná pozornosť lekára a veľká trpezlivosť pacienta (alebo príbuzných). Pred takmer 50 rokmi, keď bola popísaná cystická fibróza, pacienti zomierali v prvých rokoch života. V súčasnosti vďaka účinnej antibiotickej terapii, pravidelným výplachom bronchopulmonálneho systému a systematickému využívaniu tráviacich enzýmov dosahuje dĺžka života pacientov v priemere 30 rokov.

Nie všetky mutácie v géne cystickej fibrózy vedú k zodpovedajúcemu klinický obraz. Je zrejmé, že mnohé mutácie sú neutrálne, rovnako ako pre množstvo iných génov (globíny, LDL receptor atď.). Zároveň sa zistilo, že viac ako 10 mutácií, ktoré nevedú ku klinickému obrazu cystickej fibrózy, prispieva k rozvoju diseminovaných bronchiektázií neznámej povahy, cirhotických procesov v pečeni. Môže byť tiež spojená s emfyzémom. Heterozygotnosť pre patologické mutácie je 2-krát častejšia u pacientov s chronická pankreatitída. Diagnóza cystickej fibrózy je založená na klinickom obraze, výsledkoch biochemická analýza ióny Na + a CI - v pote (Na + viac ako 70 mmol / l, CI - 60 mmol / l). V zložitých prípadoch sa používa molekulárna genetická technológia. Na skríning (skríning) predklinickú diagnostiku cystickej fibrózy najlepšia metóda- meranie hladiny imunoreaktívneho trypsínu v kvapkách krvi vysušenej na filtračnom papieri, čo umožňuje posúdiť úroveň aktivity trypsinogénu. Vyvinuté špeciálne súpravy pre takúto diagnózu. Existujú však dva pohľady na vykonávanie hromadných vyšetrení na cystickú fibrózu: vykonávať v prvom mesiaci života a nevykonávať vôbec. Druhý názor podporuje skutočnosť, že skoré odhalenie cystická fibróza pacientom nič nerobí. Liečba v podstate začína už exacerbáciou ochorenia, ktorá je klinicky ľahko rozpoznateľná. Z tohto dôvodu zrejme v žiadnej krajine neexistujú masové skríningové programy na detekciu cystickej fibrózy.

Genetika cystickej fibrózy bola študovaná komplexne (formálna, klinická, molekulárna, populačná). Gén cystickej fibrózy je lokalizovaný na 7. chromozóme (7q31-32), jeho veľkosť je 250 000 párov báz, gén zahŕňa 27 exónov. Zrelá messenger RNA pozostáva zo 6500 báz, kódujúcich polypeptidový reťazec s dĺžkou 1480 aminokyselinových zvyškov. Fyziologická úloha a štruktúra primárneho proteínu (regulátor transmembránovej vodivosti) sú dobre študované, čo umožnilo rozlúštiť mnohé aspekty patogenézy cystickej fibrózy. Génová expresia je obmedzená hlavne na epitelové bunky. Expresia je najvýraznejšia v exokrinných žľazách (slinách, pankrease a pote), semenníkoch a črevách. V epiteli pľúc funguje gén zle, aj keď je tam jasne vyjadrený defekt v transporte chloridov.

V géne pre cystickú fibrózu sa našlo asi 900 mutácií, z ktorých asi 200 – 300 má patologický efekt (missense, delécie, nezmysel, posun rámcov, poruchy zostrihu). Najčastejšou mutáciou (až 70 % všetkých prípadov) je delécia 3 párov báz, čo vedie k absencii aminokyselinového zvyšku na 508. pozícii (odtiaľ názov tejto mutácie – AF508) polypeptidového reťazca.

Geografické a etnické rozdiely vo výskyte cystickej fibrózy a variantov mutácií v géne pre cystickú fibrózu sú veľmi významné. V Európe je výskyt cystickej fibrózy v priemere 1:2500 novorodencov. Zároveň je cystická fibróza zriedkavá vo východnej populácii a u afrických černochov (1:100 000). Dôvod týchto populačných rozdielov je nejasný. Frekvencia heterozygotov v Európe je veľmi vysoká (až 5 % populácie), čo možno vysvetliť selektívnou výhodou heterozygotov. V čom spočíva táto výhoda, zatiaľ nebolo objasnené. Je možné, že heterozygoti pre cystickú fibrózu sú odolní voči tuberkulóze. V mnohých populáciách bol progenitorový efekt opísaný ako príčina vysokej koncentrácie mutantných alel.

Molekulárno-genetická diagnostika cystickej fibrózy a nosiča zodpovedajúceho génu je možná pre väčšinu mutácií založených na polymeráze reťazová reakcia(PCR). Prenatálna diagnostika cystickej fibrózy sa stala rozšírenou praxou.

- ťažké vrodené ochorenie, ktoré sa prejavuje poškodením tkaniva a porušením sekrečnej činnosti žliaz s vonkajším vylučovaním, ako aj funkčnými poruchami predovšetkým dýchacieho a tráviaceho systému. Samostatne sa izoluje pľúcna forma cystickej fibrózy. Okrem neho existujú črevné, zmiešané, atypické formy a mekóniový ileus. Pľúcna cystická fibróza prejavuje sa v detskom veku záchvatovitým kašľom s hustým spútom, obštrukčným syndrómom s opakovaným predĺžená bronchitída a pneumónia, progresívna porucha respiračných funkcií vedúca k deformácii hrudníka a príznakom chronickej hypoxie. Diagnóza sa stanovuje na základe anamnézy, rádiografie pľúc, bronchoskopie a bronchografie, spirometrie, molekulárno-genetického vyšetrenia.

ICD-10

E84 cystická fibróza

Všeobecné informácie

- ťažké vrodené ochorenie, ktoré sa prejavuje poškodením tkaniva a porušením sekrečnej činnosti žliaz s vonkajším vylučovaním, ako aj funkčnými poruchami predovšetkým dýchacieho a tráviaceho systému.

Zmeny v cystickej fibróze postihujú pankreas, pečeň, pot, slinné žľazy, črevá, bronchopulmonálny systém. Ochorenie je dedičné, s autozomálne recesívnou dedičnosťou (od oboch rodičov, ktorí sú nositeľmi mutantného génu). Porušenia orgánov pri cystickej fibróze sa vyskytujú už v prenatálnej fáze vývoja a postupne sa zvyšujú s vekom pacienta. Čím skôr sa cystická fibróza prejaví, tým je priebeh ochorenia závažnejší a jeho prognóza môže byť závažnejšia. Kvôli chronickým patologický proces, pacienti s cystickou fibrózou potrebujú trvalá liečba a odborný dozor.

Príčiny a mechanizmus rozvoja cystickej fibrózy

Pri rozvoji cystickej fibrózy vedú tri hlavné body: poškodenie vonkajších sekrečných žliaz, zmeny spojivového tkaniva, poruchy vody a elektrolytov. Príčinou cystickej fibrózy je génová mutácia, v dôsledku ktorej sa štruktúra a funkcia proteínu CFTR (transmembránový regulátor cystickej fibrózy), ktorý sa podieľa na metabolizmus vody a elektrolytov epitel lemujúci bronchopulmonálny systém, pankreas, pečeň, gastrointestinálny trakt, orgány reprodukčného systému.

Pri cystickej fibróze sa menia fyzikálno-chemické vlastnosti sekrécie exokrinných žliaz (hlien, slzná tekutina, pot): stáva sa hustá, so zvýšeným obsahom elektrolytov a bielkovín a prakticky nie je evakuovaná z vylučovacie kanály. Zadržiavanie viskózneho sekrétu v kanáloch spôsobuje ich expanziu a tvorbu malých cýst, predovšetkým v bronchopulmonálnom a tráviacom systéme.

Poruchy elektrolytov sú spojené s vysokými koncentráciami vápnika, sodíka a chlóru v sekrétoch. Stagnácia hlienu vedie k atrofii (zmršťovaniu) žľazové tkanivo a progresívna fibróza (postupná náhrada tkaniva žľazy spojivovým tkanivom), skorý vzhľad sklerotické zmeny v orgánoch. Sťažuje vývoj situácie hnisavý zápal v prípade sekundárnej infekcie.

K porážke bronchopulmonálneho systému pri cystickej fibróze dochádza v dôsledku ťažkostí s vykašliavaním spúta (viskózne hlien, zhoršená funkcia ciliárneho epitelu), rozvojom slizníc (stagnácia hlienu) a chronický zápal. Porušenie priechodnosti malých priedušiek a bronchiolov je základom patologických zmien v dýchacom systéme pri cystickej fibróze. Bronchiálne žľazy s hlienovo-hnisavým obsahom, ktoré sa zväčšujú, vyčnievajú a blokujú lúmen priedušiek. Vznikajú vakovité, cylindrické a „kvapkovité“ bronchiektázie, vytvárajú sa emfyzematózne oblasti pľúc, s úplnou obštrukciou priedušiek spútom – zóny atelektázy, sklerotické zmeny pľúcneho tkaniva (difúzna pneumoskleróza).

Pri cystickej fibróze sú patologické zmeny v prieduškách a pľúcach komplikované pridaním bakteriálnej infekcie ( Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), tvorba abscesov (absces pľúc), voj deštruktívne zmeny. Je to spôsobené poruchami v systéme lokálnej imunity (zníženie hladiny protilátok, interferónu, fagocytárnej aktivity, zmeny funkčného stavu bronchiálneho epitelu).

Okrem bronchopulmonálneho systému pri cystickej fibróze dochádza k poškodeniu žalúdka, čriev, pankreasu a pečene.

Klinické formy cystickej fibrózy

Cystická fibróza je charakterizovaná rôznymi prejavmi, ktoré závisia od závažnosti zmien v určitých orgánoch (exokrinných žľazách), od prítomnosti komplikácií a od veku pacienta. Existujú nasledujúce formy cystickej fibrózy:

• pľúcna (cystická fibróza pľúc);
• črevné;
• zmiešané (súčasne ovplyvňuje dýchací systém a tráviaci trakt);
• mekóniový ileus;
• atypické formy spojené s izolovanými léziami jednotlivých žliaz vonkajšej sekrécie (cirhotické, edematózne - anemické), ako aj vymazané formy.

Rozdelenie cystickej fibrózy na formy je ľubovoľné, pretože s prevládajúcou léziou dýchacieho traktu sa pozorujú aj porušenia tráviacich orgánov a pri črevnej forme sa vyvíjajú zmeny v bronchopulmonálnom systéme.

Hlavným rizikovým faktorom vzniku cystickej fibrózy je dedičnosť (prenos defektu CFTR proteínu – transmembránového regulátora cystickej fibrózy). Počiatočné prejavy cystická fibróza sa zvyčajne vyskytuje v skoré obdobieživot dieťaťa: v 70% prípadov dochádza k odhaleniu v prvých 2 rokoch života, vo vyššom veku oveľa menej často.

Pľúcna (respiračná) forma cystickej fibrózy

Respiračná forma cystickej fibrózy sa prejavuje v nízky vek a je charakterizovaná bledosťou kože, letargiou, slabosťou, malým prírastkom hmotnosti s normálnou chuťou do jedla, častým SARS. Deti majú konštantný záchvatovitý, čierny kašeľ s hustým hlienovo-hnisavým spútom, opakované dlhotrvajúce (vždy obojstranné) zápaly pľúc a bronchitídu s výrazným obštrukčným syndrómom. Dýchanie je ťažké, ozývajú sa suché a mokré chrapoty, s bronchiálnou obštrukciou – suché pískanie. Existuje možnosť vzniku infekčne závislej bronchiálnej astmy.

Dysfunkcia dýchania môže plynulo progredovať, čo spôsobuje časté exacerbácie, zvýšenie hypoxie, pľúcne symptómy (kľudové dýchavičnosť, cyanóza) a srdcové zlyhanie (tachykardia, cor pulmonale, edém). Vyskytuje sa deformácia hrudníka (kýlovitý, súdkovitý alebo lievikovitý), zmena nechtov vo forme hodinových skiel a koncových falangov prstov vo forme paličiek. Pri dlhom priebehu cystickej fibrózy sa u detí zistí zápal nosohltanu: chronická sinusitída, tonzilitída, polypy a adenoidy. Pri výraznom porušení funkcie vonkajšieho dýchania sa pozoruje posun acidobázickej rovnováhy smerom k acidóze.

Ak sú pľúcne príznaky kombinované s mimopľúcnymi prejavmi, potom hovoria o zmiešaná forma cystická fibróza. Vyznačuje sa ťažkým priebehom, vyskytuje sa častejšie ako iné, kombinuje pľúcne a črevné príznaky ochorenia. Od prvých dní života sa pozoruje ťažký opakovaný zápal pľúc a bronchitída zdĺhavého charakteru, pretrvávajúci kašeľ, tráviace ťažkosti.

Za kritérium závažnosti priebehu cystickej fibrózy sa považuje povaha a stupeň poškodenia dýchacieho traktu. V súvislosti s týmto kritériom sa pri cystickej fibróze rozlišujú štyri štádiá poškodenia dýchacieho systému:

• ja inscenujem charakterizované prerušovanými funkčnými zmenami: suchý kašeľ bez spúta, mierna alebo stredná dýchavičnosť počas fyzickej námahy.
• II etapa súvisí s rozvojom chronickej bronchitídy a prejavuje sa kašľom so spútom, miernou dýchavičnosťou, ktorá sa zhoršuje námahou, deformáciou falangov prstov, vlhkým chrapotom, počúvaným na pozadí ťažkého dýchania.
• III etapa spojené s progresiou lézií bronchopulmonálneho systému a rozvojom komplikácií (obmedzená pneumoskleróza a difúzna pneumofibróza, cysty, bronchiektázie, závažné respiračné a srdcové zlyhanie typu pravej komory („cor pulmonale“).
• IV štádium charakterizovaná ťažkou kardio - pľúcnou insuficienciou, ktorá vedie k smrti.

Komplikácie cystickej fibrózy

Diagnóza cystickej fibrózy

Včasná diagnostika cystickej fibrózy je veľmi dôležitá z hľadiska predpovedania života chorého dieťaťa. Pľúcna forma cystickej fibrózy sa odlišuje od obštrukčnej bronchitídy, čierneho kašľa, chronickej pneumónie iného pôvodu, bronchiálnej astmy; črevná forma - s poruchami absorpcie čriev, ktoré sa vyskytujú pri celiakii, enteropatii, črevnej dysbakterióze, nedostatku disacharidázy.

Diagnóza cystickej fibrózy zahŕňa:

• Štúdium rodinnej a dedičnej anamnézy, skoré príznaky choroby, klinické prejavy;
• Všeobecná analýza krvi a moču;
• Coprogram - štúdium výkalov na prítomnosť a obsah tuku, vlákniny, svalových vlákien, škrobu (určuje stupeň enzymatických porúch žliaz tráviaceho traktu);
• Mikrobiologické vyšetrenie spúta;
• Bronchografia (zisťuje prítomnosť charakteristických "slzových" bronchiektázií, bronchiálnych defektov)
• Bronchoskopia (odhaľuje prítomnosť hustého a viskózneho spúta vo forme nití v prieduškách);
• RTG pľúc (odhaľuje infiltratívne a sklerotické zmeny v prieduškách a pľúcach);
• Spirometria (určuje funkčný stav pľúc meraním objemu a rýchlosti vydychovaného vzduchu);
• Potný test - štúdium potných elektrolytov - hlavná a najinformatívnejšia analýza cystickej fibrózy (umožňuje zistiť vysoký obsah chloridových a sodných iónov v pote pacienta s cystickou fibrózou);
• Molekulárne genetické vyšetrenie (krvný test alebo vzorky DNA na prítomnosť mutácií v géne pre cystickú fibrózu);
• Prenatálna diagnostika – vyšetrenie novorodencov na genetické a vrodené ochorenia.

Liečba cystickej fibrózy

Keďže cystickej fibróze ako ochoreniu dedičnej povahy sa nedá vyhnúť, prvoradá je včasná diagnostika a kompenzačná liečba. Čím skôr sa začne adekvátna liečba cystickej fibrózy, tým väčšiu šancu má choré dieťa na prežitie.

Intenzívna starostlivosť o cystickú fibrózu sa vykonáva u pacientov s respiračné zlyhanie II-III stupeň, deštrukcia pľúc, dekompenzácia cor pulmonale, hemoptýza. Chirurgická intervencia indikované pre ťažké formy črevnej obštrukcie, podozrenie na zápal pobrušnice, pľúcne krvácanie.

Liečba cystickej fibrózy z väčšej časti symptomatická, zameraná na obnovenie funkcií dýchacieho a gastrointestinálneho traktu, sa vykonáva počas celého života pacienta. Pri prevahe črevnej formy cystickej fibrózy je naordinovaná strava s vysokým obsahom bielkovín (mäso, ryby, tvaroh, vajcia) s obmedzením sacharidov a tukov (len ľahko stráviteľné). Hrubé vlákno je vylúčené, s nedostatkom laktázy - mlieko. Jedlo je potrebné vždy dosoliť, konzumovať zvýšené množstvo tekutín (najmä v horúcom období) a užívať vitamíny.

Substitučná liečba črevnej formy cystickej fibrózy zahŕňa užívanie liekov obsahujúcich tráviace enzýmy: pankreatín atď. (dávkovanie závisí od závažnosti lézie, predpisuje sa individuálne). Účinnosť liečby sa posudzuje podľa normalizácie stolice, vymiznutia bolesti, absencie neutrálneho tuku vo výkaloch a normalizácie hmotnosti. Na zníženie viskozity tráviace tajomstvá a zlepšiť ich odtok predpísať acetylcysteín.

Liečba pľúcnej formy cystickej fibrózy je zameraná na zníženie viskozity spúta a obnovenie priechodnosti priedušiek, odstránenie infekčného a zápalového procesu. Priraďte mukolytické činidlá (acetylcysteín) vo forme aerosólov alebo inhalácií, niekedy inhalácie s enzýmovými prípravkami (chymotrypsín, fibrinolyzín) denne počas celého života. Paralelne s fyzioterapiou sa používajú fyzioterapeutické cvičenia, vibračná masáž hrudníka, polohová (posturálna) drenáž. Na terapeutické účely sa bronchoskopická sanitácia bronchiálneho stromu uskutočňuje pomocou mukolytických činidiel (bronchoalveolárna laváž).

V prítomnosti akútne prejavy pneumónia, bronchitída, antibiotická terapia sa vykonáva. Používajú tiež metabolické lieky, ktoré zlepšujú výživu myokardu: kokarboxylázu, orotát draselný, používajú glukokortikoidy, srdcové glykozidy.

Pacienti s cystickou fibrózou podliehajú dispenzárnemu pozorovaniu pulmonológa a lokálneho terapeuta. Príbuzní alebo rodičia dieťaťa sú vyškolení v technikách vibračnej masáže, pravidlách starostlivosti o pacienta. O otázke vykonávania preventívnych očkovaní pre deti trpiace cystickou fibrózou sa rozhoduje individuálne.

Deti s miernymi formami cystickej fibrózy sa liečia v sanatóriu. Pobyt detí s cystickou fibrózou v predškolských zariadení lepšie vylúčiť. Možnosť školskej dochádzky závisí od stavu dieťaťa, no určuje sa mu deň odpočinku počas školského týždňa navyše, čas na ošetrenie a vyšetrenie a oslobodenie od prehliadok.

Prognóza a prevencia cystickej fibrózy

Prognóza cystickej fibrózy je mimoriadne závažná a je určená závažnosťou ochorenia (najmä pľúcneho syndrómu), časom nástupu prvých príznakov, včasnosťou diagnostiky a primeranosťou liečby. Je veľké percento úmrtí (najmä u chorých detí 1. roku života). Čím skôr sa cystická fibróza u dieťaťa diagnostikuje, začne sa cielená terapia, tým je pravdepodobnejší priaznivý priebeh. V posledných rokoch sa priemerná dĺžka života pacientov trpiacich cystickou fibrózou predĺžila a vo vyspelých krajinách je 40 rokov.

Veľký význam má problematika plánovaného rodičovstva, lekárske genetické poradenstvo párov, v ktorých sa nachádzajú pacienti s cystickou fibrózou, klinické vyšetrenie pacientov s týmto závažným ochorením.

Od 60. rokov 20. storočia cystická fibróza- jeden z najznámejších monogénne ochorenia osoba. Ide o najčastejšie smrteľné autozomálne recesívne genetické ochorenie detí v kaukazskej populácii s incidenciou približne 1 z 2 500 narodených detí a frekvenciou prenášačov približne 1 z 25. Polohové klonovanie (pozri kapitolu 10) génu pre cystickú fibrózu (nazývané CFTR ) v roku 1989 a o niekoľko rokov skôr v izolácii sa gén Duchennovej svalovej dystrofie stal prvým príkladom možností molekulárno-genetických metód identifikácie génov chorôb.

Krátko po klonovaní génov cystická fibróza používaním fyziologický výskum ukázalo sa, že proteín kódovaný génom CFTR reguluje chloridový kanál umiestnený v apikálnej membráne epitelových buniek.

Fenotypy cystickej fibrózy

Choroba postihuje pľúca a exokrinný pankreas, ale hlavným diagnostickým znakom je zvýšenie koncentrácií chloridov a sodíka v pote (často prvýkrát zaznamenané, keď rodičia bozkávajú svoje deti). U väčšiny pacientov s cystickou fibrózou môže byť diagnóza založená na pľúcnych alebo pankreatických symptómoch a zvýšených hladinách chloridu potu. Menej ako 2 % pacientov má normálnu koncentráciu chloridu potu napriek typickým klinickým prejavom; v týchto prípadoch je potrebné vykonať molekulárnu analýzu, ktorá stanoví prítomnosť mutácie v géne CFTR.

Pľúcna patológia v cystická fibróza vyvíja sa v dôsledku nadmernej sekrécie bronchiálnych sekrétov a opätovnej infekcie; spočiatku sa opisuje ako chronická obštrukčná choroba pľúc progredujúca do bronchiektázie. Intenzívna liečba pľúc síce predlžuje život, ale nakoniec nastáva smrť v dôsledku infekcie a zlyhanie pľúc. V súčasnosti asi polovica pacientov prežíva do 33 rokov s veľmi variabilným klinickým priebehom.

Dysfunkcia pankreasu s - malabsorpčným syndrómom v dôsledku nedostatočnej sekrécie pankreatických enzýmov (lipáza, trypsín, chymotrypsín). Normálne trávenie a výživa sa dá väčšinou obnoviť užívaním pankreatických enzýmov. 5 až 10 % pacientov s cystickou fibrózou má určitú reziduálnu funkciu pankreasu pre normálne trávenie a označuje sa ako postačujúci pankreas.

Pacienti s cystická fibróza s dostatočnou funkciou pankreasu lepšie rastú a majú viac priaznivá prognóza než väčšina pacientov s nedostatočnosťou. Klinická heterogenita patológie pankreasu, podľa najmenejčiastočne kvôli alelickej heterogenite, ktorá je diskutovaná nižšie.

U pacientov cystická fibróza je pozorovaných veľa rôznych fenotypov. Napríklad 10-20% novorodencov s cystickou fibrózou má nízku črevná obštrukcia(mekoneálny ileus), ktorého prítomnosť si vyžaduje vylúčenie diagnózy cystickej fibrózy. Postihnutý je aj pohlavný trakt. Hoci ženy s cystickou fibrózou majú len mierne zníženie plodnosti, viac ako 95 % mužov s cystickou fibrózou je neplodných, pretože nemajú vas deferens, čo je fenotyp známy ako vrodená bilaterálna atrézia vas deferens.

V nápadnom príklade alel heterogenitačo spôsobuje čiastočný fenotyp, sa zistilo, že niektorí neplodní muži, ktorí sú inak zdraví (t.j. nemajú žiadne pľúcne alebo pankreatické prejavy), majú vrodenú bilaterálnu atréziu vas deferens spojenú so špecifickými mutantnými alelami v géne cystickej fibrózy. Podobne niektorí pacienti s idiopatickou chronickou pankreatitídou majú mutácie v géne CFTR v neprítomnosti iných. klinické príznaky cystická fibróza.

Gén a proteín CFTR pri cystickej fibróze

CFTR- gén na chromozóme 7q31 spojený s cystickou fibrózou obsahuje asi 190 kilobáz DNA; kódujúca oblasť s 27 exónmi; Predpokladá sa, že kóduje veľký transmembránový proteín s hmotnosťou približne 170 kilodaltonov. Na základe predpovedanej funkcie bol proteín kódovaný CFTR pomenovaný ako regulátor transmembránovej vodivosti cystickej fibrózy.

Jeho hypotetická štruktúru naznačil, že proteín musí patriť do takzvanej rodiny transportných proteínov ABC (viazaných na ATP). Najmenej 18 transportných proteínov tejto rodiny sa podieľa na vzniku mendelovských a komplexných ochorení.

Chlórový kanál CFTR má päť oblastí: dve oblasti spojené s pripojením k membráne, každá so šiestimi transmembránovými sekvenciami; dve oblasti spojenia s ATP; a regulačná oblasť s mnohými miestami fosforylácie. Význam každej oblasti dokazuje identifikácia missense mutácií spôsobujúcich cystickú fibrózu v každej z nich.

Otvor chloridového kanála tvorí 12 transmembrán segmentov. ATP sa viaže a hydrolyzuje v nukleotidovej oblasti, získaná energia sa využíva na otvorenie a uzavretie kanála. Riadenie kanála je spojené, aspoň čiastočne, s fosforyláciou regulačnej domény.

Patofyziológia cystickej fibrózy

cystická fibróza- dôsledok abnormálneho transportu tekutín a elektrolytov cez apikálne membrány epitelu. Táto anomália vedie k patológii pľúc, pankreasu, čriev, hepatobiliárneho stromu a mužského reprodukčného traktu. Patofyziologické abnormality sú najlepšie vysvetlené pre potné žľazy.

Znížená funkcia CFTR znamená, že chloridy nemôžu byť reabsorbované v kanáliku potných žliaz, čo vedie k zníženiu elektrochemického gradientu, ktorý normálne poháňa sodík cez apikálnu membránu. Tento defekt zase vedie k zvýšeniu koncentrácie chloridov a sodíka v pote. Účinok abnormalít v proteíne CFTR na transport elektrolytov bol tiež intenzívne študovaný v respiračnom trakte a epiteli pankreasu.

V pľúcach zvýšený príjem sodíka a znížená sekrécia chloridy viesť k zníženiu povrchovej tekutiny dýchacieho traktu. Preto môže vrstva hlienu priľnúť k povrchu buniek, interferovať s vykašliavaním a vylučovaním hlienu, čo poskytuje priaznivé podmienky pre Pseudomonas aeruginosa, hlavného pôvodcu chronickej pľúcnej infekcie pri cystickej fibróze.

Genetika cystickej fibrózy

Mutácie v polypeptide CFTR pri cystickej fibróze. Prvá identifikovaná mutácia pri cystickej fibróze, delécia fenylalanínového zvyšku na pozícii 508 (F508), v prvej ATP-väzbovej oblasti (NBD1), je najčastejším defektom, ktorý predstavuje až 70 % všetkých alel cystickej fibrózy v Kaukazské populácie. V týchto populáciách sa vyskytuje iba sedem ďalších mutácií s frekvenciou nad 0,5 %. Boli popísané všetky typy mutácií, ale najväčšiu skupinu (takmer polovicu) tvoria substitúcie missense.

Zvyšok predstavuje bodové mutácie iné typy, menej ako 1 % - genómové preskupenia. Hoci bolo identifikovaných viac ako 1200 variantov génovej sekvencie cystickej fibrózy spojených s ochorením, skutočný počet patogénnych mutácií missense zostáva čiastočne neistý, pretože nie všetky boli podrobené funkčnej analýze.

Aj keď biochemické anomálie spojené s väčšinou mutácií pri cystickej fibróze nie sú známe, boli opísané štyri spoločný mechanizmus dysfunkcia proteínov. Mutácie triedy 1 spôsobujú poruchy v syntéze proteínov, ako sú poruchy spojené s predčasnými stop kodónmi alebo mutáciami vedúcimi k nestabilite RNA. Pretože CFTR je glykozylovaný transmembránový proteín, musí byť spracovaný a glykozylovaný v endoplazmatickom retikule a Golgiho komplexe; mutácie 2. triedy - výsledok defektu proteínu, ktorý spôsobuje porušenie jeho terciárnej štruktúry.

Táto trieda je ilustrovaná mutáciou F508 mutantný proteín sa neskladá normálne a nemôže opustiť endoplazmatické retikulum. Fenotyp proteínu F508 je však zložitý: okrem porúch skladania má proteín aj defekty v stabilite a aktivácii.

Základné vlastnosti oblasti spojené s nukleotidmi a regulačná oblasť sú ilustrované prípadom mutácií spôsobujúcich cystickú fibrózu deregulujúcich proteín (mutácie triedy 3). Mutácie 4. triedy sa nachádzajú v oblasti membrány a podľa tejto lokalizácie vedú k narušeniu vedenia chloridov. Mutácie triedy 5 znižujú počet kópií CFTR. Mutantné proteíny triedy 6 sa syntetizujú normálne, ale sú nestabilné na bunkovom povrchu.

Genecopying pri cystickej fibróze: mutácie v géne epitelového sodíkového kanála SCNN1

Hoci CFTR- jediný gén spojený s klasickou cystickou fibrózou, v niekoľkých rodinách s neklasickými prejavmi (vrátane infekcií pľúc podobných cystickej fibróze s menej závažnými poruchami trávenia a zvýšenými hladinami chloridu potu) sa zistilo, že má mutácie v géne epitelového sodíkového kanála SCNN1.

To zodpovedá funkčnej interakcii proteínu CFTR a epiteliálny sodíkový kanál. Jeho hlavným klinickým významom v súčasnosti je dôkaz, že pacienti s neklasickou cystickou fibrózou môžu mať heterogenitu lokusov a ak sa nenájdu mutácie v géne CFTR, treba hľadať abnormality v géne SCNN1.

Korelácie genotypu a fenotypu pri cystickej fibróze. Pretože všetci pacienti s klasickej forme cystická fibróza má mutácie v géne pre cystickú fibrózu, klinická heterogenita pri cystickej fibróze je spôsobená alelickou heterogenitou, vplyvom iných modifikujúcich lokusov alebo negenetických faktorov. Z genetických a klinická analýza U pacientov s cystickou fibrózou sa objavili dve zovšeobecnenia.