Aldosteron je pri ljudeh glavni predstavnik mineralokortikoidnih hormonov, pridobljenih iz holesterola.

Sinteza

Izvaja se v glomerularni coni nadledvične skorje. Progesteron, ki nastane iz holesterola, je podvržen zaporedni oksidaciji na poti do aldosterona. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza in 18-hidroksilaza. Na koncu nastane aldosteron.

Shema sinteze steroidnih hormonov (celotna shema)

Regulacija sinteze in izločanja

Aktiviraj:

• angiotenzin II sprošča med aktivacijo sistema renin-angiotenzin,
• povečana koncentracija kalijevi ioni v krvi (povezano z depolarizacijo membrane, odpiranjem kalcijevih kanalčkov in aktivacijo adenilat ciklaze).

Aktivacija renin-angiotenzinskega sistema

1. Obstajata dve izhodiščni točki za aktiviranje tega sistema:

• zmanjšanje tlaka v aferentnih arteriolah ledvic, ki se določi baroreceptorji celice jukstaglomerularnega aparata. Razlog za to je lahko kakršna koli kršitev ledvičnega pretoka krvi - ateroskleroza. ledvične arterije, povečana viskoznost krvi, dehidracija, izguba krvi itd.
• zmanjšanje koncentracije Na + ionov v primarnem urinu v distalnih tubulih ledvic, ki ga določajo osmoreceptorji celic jukstaglomerularnega aparata. Pojavi se kot posledica diete brez soli, ob dolgotrajni uporabi diuretikov.

Izločanje renina (bazičnega) vzdržuje simpatični živčni sistem, stalno in neodvisno od ledvičnega krvnega pretoka.

1. Pri izvajanju ene ali obeh postavk celice jukstaglomerularni aparat se aktivirajo in iz njih se encim izloči v krvno plazmo renin.
2. V plazmi je substrat za renin - protein frakcije α2-globulina angiotenzinogen. Kot rezultat proteolize nastane dekapeptid, imenovan angiotenzin I. Nadalje, angiotenzin I s sodelovanjem angiotenzinska konvertaza(ACE) spremeni v angiotenzin II.
3. Glavne tarče angiotenzina II so gladki miociti. krvne žile in glomerularni korteks nadledvične žleze:

• stimulacija krvnih žil povzroči njihov spazem in okrevanje krvni pritisk.
• po stimulaciji izločajo nadledvične žleze aldosteron ki delujejo na distalne tubule ledvic.

Ko so izpostavljeni aldosteronu, tubuli ledvic povečajo reabsorpcijo Na + ioni, po premikih natrija vodo. Posledično se ponovno vzpostavi tlak v krvnem obtoku in poveča koncentracija natrijevih ionov v krvni plazmi in s tem v primarnem urinu, kar zmanjša aktivnost RAAS.

Aktivacija sistema renin-angiotenzin-aldosteron

Mehanizem delovanja

citosolna.

Tarče in učinki

Vpliva žleze slinavke, na distalnih tubulih in zbiralnih kanalih ledvic. Krepi v ledvicah reabsorpcijo natrijevih ionov in izguba kalijevih ionov zaradi naslednjih učinkov:

• poveča količino Na +, K + -ATPaze na bazalni membrani epitelijskih celic,
• spodbuja sintezo mitohondrijskih proteinov in povečanje količine proizvedene energije v celici za delovanje Na +, K + -ATPaze,
• stimulira tvorbo Na-kanalčkov na apikalni membrani epitelijskih celic ledvic.

Patologija

hiperfunkcija

Connov sindrom (primarni aldosteronizem) - pojavi se z adenomi glomerularna cona. Zanjo je značilna triada znakov: hipertenzija, hipernatremija, alkaloza.

Sekundarno hiperaldosteronizem – hiperplazija in hiperfunkcija jukstaglomerularnih celic ter čezmerno izločanje renina in angiotenzina II. Obstaja zvišanje krvnega tlaka in pojav edema.

Sistemske komponente

• Angiotenzin I
• Angiotenzin II
• Prorenin
• Angiotenzinska konvertaza

Komponente sistema renin-angiotenzin (renin-angiotenzin aldosteron).

Kaskada renin-angiotenzin-aldesteron se začne z biosintezo preprorenina iz mRNA renina v jukstaglomerularnih celicah in se pretvori v prorenin s cepitvijo 23 aminokislin. V endoplazmatskem retikulumu je prorenin podvržen glikozilaciji in pridobi 3-D strukturo, ki je značilna za aspartatne proteaze. Končna oblika prorenina je sestavljena iz zaporedja, ki vključuje 43 ostanek, vezan na N-konec renina, ki vsebuje 339-341 ostanek. Predvideva se, da je dodatno zaporedje prorenina (prosegment) povezano z reninom, da se prepreči interakcija z angiotenzinogenom. Večina prorenina se prosto sprosti v sistemski krvni obtok z eksocitozo, nekaj pa se pretvori v renin z delovanjem endopeptidaz v sekretornih granulah jukstaglomerularnih celic. Renin, ki nastane v sekretornih granulah, se nato sprosti v krvni obtok, vendar je ta proces močno nadzorovan s pritiskom, Ang 2, NaCl, prek znotrajceličnih koncentracij kalcijevih ionov. zato zdravi ljudje volumen krožečega prorenina je desetkrat večji od koncentracije aktivnega renina v plazmi. Še vedno pa ostaja nejasno, zakaj je koncentracija neaktivnega prekurzorja tako visoka.

Nadzor izločanja renina

Aktivno izločanje renina uravnavajo štirje neodvisni dejavniki:

1. ledvični baroreceptorski mehanizem v aferentni arterioli, ki zaznava spremembe ledvičnega perfuzijskega tlaka.
2. Spremembe ravni NaCl v distalno nefron. Ta pretok se meri kot sprememba koncentracije Cl - celic makule densa distalnega zavitega tubula nefrona v območju, ki meji na ledvično telesce.
3. Stimulacija s simpatičnimi živci prek adrenergičnih receptorjev beta-1.
4. Mehanizem negativne povratne zveze, ki se izvaja z neposrednim delovanjem angiotenzina 2 na jukstaglomerularne celice. Izločanje renina se aktivira z znižanjem perfuzijskega tlaka ali ravni NaCl in povečanjem simpatične aktivnosti. Renin se sintetizira tudi v drugih tkivih, vključno z možgani, nadledvično žlezo, jajčniki, maščobnim tkivom, srcem in krvnimi žilami.

Nadzor izločanja renina je odločilni dejavnik pri delovanju RAAS.

Mehanizem delovanja renin-angiotenzinskega sistema

Renin uravnava začetno stopnjo omejevanja hitrosti RAAS tako, da odcepi N-terminalni segment angiotenzinogen da tvorijo biološko inerten dekapeptid angiotenzin 1 ali Ang-(1-10). Glavni vir angiotenzinogena so jetra. Dolgotrajno zvišanje ravni angiotenzinogena v krvi, ki se pojavi med nosečnostjo, Cushingovim sindromom ali zdravljenjem z glukokortikoidi, lahko povzroči hipertenzijo, čeprav obstajajo dokazi, da je kronično zvišanje koncentracije angiotenzina v plazmi delno izravnano z zmanjšanjem izločanja renina. Neaktivni dekapeptid Ang 1 se hidrolizira angiotenzinska konvertaza (ACE), ki odcepi C-terminalni dipeptid in tako nastane oktapeptid Ang 2, biološko aktiven, močan vazokonstriktor. ACE je eksopeptidaza in ga izločajo predvsem pljučni in ledvični endotelij, nevroepitelijske celice. Encimska aktivnost ACE poveča vazokonstrikcijo in zmanjša vazodilatacijo.

Novi podatki o komponentah sistema renin-angiotenzin

Čeprav je Ang2 najbolj biološko aktiven produkt RAAS, obstajajo dokazi, da imajo lahko tudi drugi metaboliti angiotenzinov 1 in 2 pomembno aktivnost. Angiotenzin 3 in 4 (Ang 3 in Ang 4) nastanejo s cepitvijo aminokislin z N-konca angiotenzina 2 zaradi delovanja aminopeptidaz A in N. Ang 3 in 4 najpogosteje nastajata v tkivih z visoko vsebnostjo teh encimov, kot so možgani in ledvice. Ang 3, heptapeptid, ki nastane s cepitvijo aminokislin z N-konca, se najpogosteje nahaja v centralnem živčnem sistemu, kjer ima Ang III pomembno vlogo pri vzdrževanju krvnega tlaka. Ang IV heksapeptid je rezultat nadaljnje encimske cepitve AngIII. Ang 2 in 4 naj bi delovala v sodelovanju. Primer je zvišanje možganskega krvnega tlaka, ki ga povzroči delovanje teh angiotenzinov na receptor AT1. Poleg tega ta hemodinamični učinek Ang 4 zahteva prisotnost Ang2 in samega receptorja AT1. Peptidi, pridobljeni s cepitvijo aminokislin s C-konca, imajo lahko tudi biološko aktivnost. Na primer, Ang-(1-7), heptapeptidni fragment angiotenzina 2, lahko nastane tako iz Ang2 kot Ang1 z delovanjem številnih endopeptidaz ali z delovanjem karboksipeptidaz (npr. homologa ACE, imenovanega ACE2). posebej na Ang2. Za razliko od ACE ACE2 ne more sodelovati pri pretvorbi Ang1 v Ang2 in njegove aktivnosti ne zavirajo zaviralci ACE (ACEI). Ang-(1-7), ki deluje prek specifičnih receptorjev, je bil najprej opisan kot vazodilatator in kot naravni zaviralec ACEI. Pripisujejo mu tudi kardioprotektivne lastnosti. ACE2 lahko tudi odcepi eno aminokislino s C-konca, kar povzroči Ang-(1-9), peptid z neznanimi funkcijami.

Receptorji za angiotenzin II

Opisani so vsaj 4 podtipi angiotenzinskih receptorjev.

1. Pri izvedbi je vključen prvi tip AT1-R največje število ugotovljene fiziološke in patofiziološke funkcije angiotenzina 2. Vpliv na srčno-žilni sistem (vazokonstrikcija, zvišan krvni tlak, povečana kontraktilnost srca, žilna in srčna hipertenzija), vpliv na ledvice (reabsorpcija Na +, zaviranje sproščanja renina), simpatično živčevje, nadledvična žleza (stimulacija sinteze aldosterona). Receptor AT1-R posreduje tudi učinke angiotenzina na celično rast, proliferacijo, vnetne odzive in oksidativni stres. Ta receptor je povezan z G-proteinom in vsebuje sedem v membrano integriranih sekvenc. AT1-R je široko prisoten v številnih vrstah ciljnih celic Ang 2.
2. Druga vrsta AT2-R je široko zastopana v obdobju embrionalnega razvoja možganov, ledvic, nato pa se v obdobju poporodnega razvoja količina tega receptorja zmanjša. Obstajajo dokazi, da kljub nizka stopnja izražanja v odraslem telesu, lahko receptor AT2 deluje kot mediator v procesu vazodilatacije in ima tudi antiproliferativne in antiapoptotične učinke v žilnih gladkih mišicah in zavira rast kardiomiocitov. V ledvicah naj bi aktivacija AT2 vplivala na reabsorpcijo v proksimalnem zavitem tubulu in spodbudila pretvorbo prostaglandina E2 v prostaglandin F2α.2,7. Vendar pomen nekaterih od teh dejavnosti, povezanih z At2, ostaja neraziskan.
3. Funkcije receptorjev tretje vrste (AT3) niso popolnoma razumljene.
4. Četrta vrsta receptorja (AT4) je vključena v sproščanje zaviralca aktivatorja plazminogena (pod delovanjem angiotenzina 2, pa tudi 3 in 4). Domneva se, da so učinki, značilni za Ang 1-7, vključno z vazodilatacijo, natriurezo, zmanjšano proliferacijo in zaščito srca, posredovani prek edinstvenih receptorjev, ki se ne vežejo na Ang 2, kot so receptorji MAS.

Prav tako je treba opozoriti, da nedavni podatki kažejo na obstoj površinskih receptorjev z visoko afiniteto, ki vežejo renin in prorenin. Najdemo jih v tkivih možganov, srca, placente in ledvic (v endotelnih gladkih mišicah in mezangiju). Učinki takih receptorjev so usmerjeni v lokalno povečanje proizvodnje Ang2 in aktivacijo zunajceličnih kinaz, kot so MAP kinaze, ki vključujejo ERK1 in ERK2. Ti podatki osvetljujejo od Ang2 neodvisne mehanizme rasti celic, ki jih aktivirata renin in prorenin.

Vpliv na druge izločke

Kot smo že omenili, Ang2 prek receptorjev AT1 stimulira proizvodnjo aldosterona v glomerularni coni nadledvične žleze. Aldosteron je najpomembnejši regulator ravnovesja K+-Na+ in ima tako pomembno vlogo pri uravnavanju volumna tekočine. Poveča reabsorpcijo natrija in vode v distalnih zavitih tubulih in zbiralnih kanalih (kot tudi v debelem črevesu ter žlezah slinavkah in znojnicah) in tako povzroči izločanje kalijevih in vodikovih ionov. Angiotenzin 2 je skupaj z zunajceličnim nivojem kalijevih ionov najpomembnejši regulator aldosterona, vendar lahko sintezo Ang2 povzročijo tudi ACTH, norepinefrin, endotelin, serotonin in zavirajo ANP in NO. Pomembno je tudi omeniti, da Ang 2 pomemben dejavnik trofizem glomerularne cone nadledvične žleze, ki brez njene prisotnosti lahko atrofira.

In se spremeni v prorenin z odcepitvijo 23 aminokislin. V endoplazmatskem retikulumu je prorenin podvržen glikozilaciji in pridobi 3-D strukturo, ki je značilna za aspartatne proteaze. Končna oblika prorenina je sestavljena iz zaporedja, ki vključuje 43 ostanek, vezan na N-konec renina, ki vsebuje 339-341 ostanek. Predvideva se, da je dodatno zaporedje prorenina (prosegment) povezano z reninom, da se prepreči interakcija z angiotenzinogenom. Večina prorenina se prosto sprosti v sistemski krvni obtok z eksocitozo, nekaj pa se pretvori v renin z delovanjem endopeptidaz v sekretornih granulah jukstaglomerularnih celic. Renin, ki nastane v sekretornih granulah, se nato sprosti v krvni obtok, vendar je ta proces močno nadzorovan s pritiskom, angiotenzinom 2, NaCl, prek znotrajceličnih koncentracij kalcijevih ionov. Zato je pri zdravih ljudeh volumen krožečega prorenina desetkrat večji od koncentracije aktivnega renina v plazmi. Še vedno pa ostaja nejasno, zakaj je koncentracija neaktivnega prekurzorja tako visoka.

Nadzor izločanja renina

Aktivno izločanje renina uravnavajo štirje neodvisni dejavniki:

1. Ledvični baroreceptorski mehanizem v aferentni arterioli, ki zaznava spremembe ledvičnega perfuzijskega tlaka.
2. Spremembe ravni NaCl v distalnem nefronu. Ta pretok se meri kot sprememba koncentracije Cl - celic makule densa distalnega zavitega tubula nefrona v območju, ki meji na ledvično telesce.
3. Stimulacija s simpatičnimi živci prek adrenergičnih receptorjev beta-1.
4. Mehanizem negativne povratne zveze, ki se izvaja z neposrednim delovanjem angiotenzina 2 na jukstaglomerularne celice.

Izločanje renina se aktivira z znižanjem perfuzijskega tlaka ali ravni NaCl in povečanjem simpatične aktivnosti. Renin se sintetizira tudi v drugih tkivih, vključno z možgani, nadledvično žlezo, jajčniki, maščobnim tkivom, srcem in krvnimi žilami.

Nadzor izločanja renina je odločilni dejavnik pri delovanju RAAS.

Mehanizem delovanja renin-angiotenzinskega sistema

Renin uravnava začetno stopnjo omejevanja hitrosti RAAS tako, da odcepi N-terminalni segment angiotenzinogen da tvorijo biološko inerten dekapeptid angiotenzin 1 ali Ang-(1-10). Glavni vir angiotenzinogena so jetra. Dolgotrajno zvišanje ravni angiotenzinogena v krvi, ki se pojavi med nosečnostjo, z Itsenko-Cushingovim sindromom ali med zdravljenjem z glukokortikoidi, lahko povzroči hipertenzijo, čeprav obstajajo dokazi, da se kronično zvišanje koncentracije angiotenzina v plazmi delno izravna z znižanjem renina izločanje. Neaktivni dekapeptid Ang 1 se hidrolizira v endotelijskih celicah pljučnih kapilar angiotenzinska konvertaza (ACE), ki odcepi C-terminalni dipeptid in tako nastane oktapeptid Ang 2, biološko aktiven, močan vazokonstriktor. ACE je eksopeptidaza in ga izločajo predvsem pljučni in ledvični endotelij, nevroepitelijske celice. Encimska aktivnost ACE je povečati vazokonstrikcijo in zmanjšati vazodilatacijo.

Novi podatki o komponentah sistema renin-angiotenzin

Čeprav je Ang2 najbolj biološko aktiven produkt RAAS, obstajajo dokazi, da imajo lahko tudi drugi metaboliti angiotenzinov 1 in 2 pomembno aktivnost. Angiotenzin 3 in 4 (Ang 3 in Ang 4) nastanejo s cepitvijo aminokislin z N-konca angiotenzina 2 zaradi delovanja aminopeptidaz A in N. Ang 3 in 4 najpogosteje nastajata v tkivih z visoko vsebnostjo teh encimov, na primer v možganih in ledvice. Ang 3, heptapeptid, ki nastane s cepitvijo aminokislin z N-konca, se najpogosteje nahaja v centralnem živčnem sistemu, kjer ima Ang III pomembno vlogo pri vzdrževanju krvnega tlaka. Ang IV heksapeptid je rezultat nadaljnje encimske cepitve AngIII. Ang 2 in 4 naj bi delovala v sodelovanju. Primer je zvišanje možganskega krvnega tlaka, ki ga povzroči delovanje teh angiotenzinov na receptor AT1. Poleg tega ta hemodinamični učinek Ang 4 zahteva prisotnost Ang2 in samega receptorja AT1. Peptidi, pridobljeni s cepitvijo aminokislin s C-konca, imajo lahko tudi biološko aktivnost. Na primer, Ang-(1-7), heptapeptidni fragment angiotenzina 2, lahko nastane tako iz Ang2 kot Ang1 z delovanjem številnih endopeptidaz ali z delovanjem karboksipeptidaz (npr. homologa ACE, imenovanega ACE2). posebej na Ang2. Za razliko od ACE ACE2 ne more sodelovati pri pretvorbi Ang1 v Ang2 in njegove aktivnosti ne zavirajo zaviralci ACE (ACEI). Ang-(1-7), ki deluje prek specifičnih receptorjev, je bil najprej opisan kot vazodilatator in kot naravni zaviralec ACEI. Pripisujejo mu tudi kardioprotektivne lastnosti. ACE2 lahko tudi odcepi eno aminokislino s C-konca, kar povzroči Ang-(1-9), peptid z neznanimi funkcijami.

Receptorji za angiotenzin II

Opisani so vsaj 4 podtipi angiotenzinskih receptorjev.

1. Prva vrsta AT1-R je vključena v izvajanje največjega števila uveljavljenih fizioloških in patofizioloških funkcij angiotenzina 2. Vpliv na srčno-žilni sistem (vazokonstrikcija, zvišan krvni tlak, povečana kontraktilnost srca, žilna in srčna hipertenzija), učinek na ledvice (reabsorpcija Na +, zaviranje izločanja renina), simpatični živčni sistem, nadledvična žleza (stimulacija sinteze aldosterona). Receptor AT1-R posreduje tudi učinke angiotenzina na celično rast, proliferacijo, vnetne odzive in oksidativni stres. Ta receptor je povezan z G-proteinom in vsebuje sedem v membrano integriranih sekvenc. AT1-R je široko prisoten v številnih vrstah ciljnih celic Ang 2.
2. Druga vrsta AT2-R je široko zastopana v obdobju embrionalnega razvoja možganov, ledvic, nato pa se v obdobju poporodnega razvoja količina tega receptorja zmanjša. Obstajajo dokazi, da kljub nizki stopnji izražanja v telesu odraslega lahko receptor AT2 deluje kot mediator v procesu vazodilatacije in ima tudi antiproliferativne in antiapoptotične učinke v žilnih gladkih mišicah in zavira rast kardiomiocitov. V ledvicah naj bi aktivacija AT2 vplivala na reabsorpcijo v proksimalnem zavitem tubulu in stimulirala pretvorbo prostaglandina E2 v prostaglandin F2α.2,7. Vendar pomen nekaterih od teh dejanj, povezanih z At2, ostaja neraziskan.
3. Funkcije receptorjev tretje vrste (AT3) niso popolnoma razumljene.
4. Četrta vrsta receptorja (AT4) je vključena v sproščanje zaviralca aktivatorja plazminogena (pod delovanjem angiotenzina 2, pa tudi 3 in 4). Domneva se, da so učinki, značilni za Ang 1-7, vključno z vazodilatacijo, natriurezo, zmanjšano proliferacijo in zaščito srca, posredovani prek edinstvenih receptorjev, ki se ne vežejo na Ang 2, kot so receptorji MAS.

Prav tako je treba opozoriti, da nedavni podatki kažejo na obstoj površinskih receptorjev z visoko afiniteto, ki vežejo renin in prorenin. Najdemo jih v tkivih možganov, srca, placente in ledvic (v endotelnih gladkih mišicah in mezangiju). Učinki takih receptorjev so usmerjeni v lokalno povečanje proizvodnje Ang2 in aktivacijo zunajceličnih kinaz, kot so MAP kinaze, ki vključujejo ERK1 in ERK2. Ti podatki osvetljujejo od Ang2 neodvisne mehanizme rasti celic, ki jih aktivirata renin in prorenin.

Vpliv na druge izločke

Kot smo že omenili, Ang2 prek receptorjev AT1 stimulira proizvodnjo aldosterona v glomerularni coni nadledvične žleze. Aldosteron je najpomembnejši regulator ravnovesja K+-Na+ in ima tako pomembno vlogo pri uravnavanju volumna tekočine. Poveča reabsorpcijo natrija in vode v distalnih zavitih tubulih in zbiralnih kanalih (kot tudi v debelem črevesu ter žlezah slinavkah in znojnicah) in tako povzroči izločanje kalijevih in vodikovih ionov. Angiotenzin 2 je skupaj z zunajceličnim nivojem kalijevih ionov najpomembnejši regulator aldosterona, vendar lahko sintezo Ang2 povzročijo tudi ACTH, norepinefrin, endotelin, serotonin in zavirajo ANP in NO. Pomembno je tudi omeniti, da je Ang 2 pomemben dejavnik v trofizmu nadledvične glomerularne cone, ki lahko brez njegove prisotnosti atrofira.

Farmakodinamično delovanje zaviralcev ACE je povezano z zaviranjem ACE, ki v krvi in ​​tkivih pretvarja angiotenzin I v angiotenzin II, kar povzroči odpravo presorskih in drugih nevrohumoralnih učinkov ATII ter preprečuje inaktivacijo bradikinina, ki poveča vazodilatacijski učinek.

Večina zaviralcev ACE je predzdravil (razen kaptoprila, lizinoprila), katerih delovanje izvajajo aktivni presnovki. Zaviralci ACE se razlikujejo po afiniteti za ACE, učinku na tkivni RAAS, lipofilnosti in poteh izločanja.

Glavni farmakodinamični učinek je hemodinamični, povezan s periferno arterijsko in vensko vazodilatacijo, ki je za razliko od drugih vazodilatatorjev ne spremlja povečanje srčnega utripa zaradi zmanjšanja aktivnosti SAS. Učinki zaviralcev ACE na ledvice so povezani z dilatacijo glomerularnih arteriol, povečano natriurezo in zadrževanjem kalija zaradi zmanjšanega izločanja aldosterona.

Hemodinamični učinki zaviralcev ACE so osnova njihovega hipotenzivnega delovanja; pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem - pri zmanjševanju dilatacije srca in povečanju minutnega volumna srca.

Zaviralci ACE imajo organoprotektivni (kardio-, vazo- in nefroprotektivni) učinek; ugodno vplivajo na presnovo ogljikovih hidratov (zmanjšajo inzulinsko rezistenco) in metabolizem lipidov(povečanje ravni HDL).

Zaviralci ACE se uporabljajo za zdravljenje arterijske hipertenzije, disfunkcije levega prekata in srčnega popuščanja, uporabljajo se pri akutnem miokardnem infarktu, sladkorni bolezni, nefropatiji in proteinuriji.

Neželeni učinki, specifični za razred - kašelj, hipotenzija prvega odmerka in angioedem, azotemija.

Ključne besede: angiotenzin II, zaviralci ACE, hipotenzivni učinek, organoprotektivni učinek, kardioprotektivni učinek, nefroprotektivni učinek, farmakodinamika, farmakokinetika, stranski učinki, interakcije z zdravili.

ZGRADBA IN FUNKCIJE SISTEMA RENIN-ANGIOTENZINALDOSTERON

Renin-angiotenzin-aldosteronski sistem (RAAS) ima pomemben humoralni učinek na srčno-žilni sistem in sodeluje pri uravnavanju krvnega tlaka. Osrednji člen RAAS je angiotenzin II (AT11) (shema 1), ki ima močan neposreden vazokonstriktorni učinek predvsem na arterije in posredovan učinek na centralni živčni sistem, sproščanje kateholaminov iz nadledvičnih žlez in povzroča zvišanje v celotnem perifernem žilnem uporu, stimulira izločanje aldosterona in vodi do zastajanja tekočine ter povečanja BCC ), stimulira sproščanje kateholaminov (norepinefrina) in drugih nevrohormonov iz simpatičnih končičev. Učinek AT11 na raven krvnega tlaka je posledica vpliva na žilni tonus, pa tudi preko strukturnega prestrukturiranja in remodeliranja srca in krvnih žil (tabela 6.1). Zlasti ATII je tudi rastni faktor (ali modulator rasti) za kardiomiocite in vaskularne gladke mišične celice.

Shema 1. Struktura renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema

Funkcije drugih oblik angiotenzina. Angiotenzin I v sistemu RAAS nima velikega pomena, saj se hitro spremeni v ATP, poleg tega pa je njegova aktivnost 100-krat manjša od aktivnosti ATP. Angiotenzin III deluje kot ATP, vendar je njegova tlačna aktivnost 4-krat šibkejša od ATP. Angiotenzin 1-7 nastane kot posledica pretvorbe angiotenzina I. Po funkcijah se bistveno razlikuje od ATP: ne povzroča presorskega učinka, ampak, nasprotno, vodi do znižanja krvnega tlaka zaradi izločanje ADH, stimulacija sinteze prostaglandinov in natriureza.

RAAS uravnava delovanje ledvic. ATP povzroči močan spazem aferentne arteriole in zmanjšanje tlaka v kapilarah glomerula, zmanjšanje filtracije v nefronu. Zaradi zmanjšane filtracije se reabsorpcija natrija v proksimalno nefrona, kar vodi do povečanja koncentracije natrija v distalnih tubulih in aktivacije Na-občutljivih receptorjev v mestu densus v nefronu. Po krznu-

Glede na povratne informacije to spremlja zaviranje sproščanja renina in povečanje hitrosti glomerularne filtracije.

Delovanje RAAS je povezano z aldosteronom in preko povratnega mehanizma. Aldosteron je najpomembnejši regulator volumna zunajcelične tekočine in homeostaze kalija. Aldosteron nima neposrednega vpliva na izločanje renina in ATP, možen pa je posreden učinek preko zadrževanja natrija v telesu. ATP in elektroliti sodelujejo pri uravnavanju izločanja aldosterona, pri čemer ATP spodbujajo, natrij in kalij pa zmanjšujeta njegovo nastajanje.

Homeostaza elektrolitov je tesno povezana z aktivnostjo RAAS. Natrij in kalij ne vplivata samo na aktivnost renina, ampak tudi spremenita občutljivost tkiv na ATP. Hkrati pa pri ureditvi dejavnosti

renina ima natrij veliko vlogo, pri uravnavanju izločanja aldosterona pa imata enak vpliv kalij in natrij.

Fiziološko aktivacijo RAAS opazimo z izgubo natrija in tekočine, znatnim znižanjem krvnega tlaka, ki ga spremlja padec filtracijskega tlaka v ledvicah, povečanje aktivnosti simpatičnega živčnega sistema in tudi pod vplivom veliko humoralnih učinkovin (vazopresin, atrijski natriuretični hormon, antidiuretični hormon).

Celotna linija bolezni srca in ožilja lahko prispeva k patološki stimulaciji RAAS, zlasti pri hipertenziji, kongestivnem srčnem popuščanju, akutnem miokardnem infarktu.

Zdaj je znano, da RAS ne deluje samo v plazmi (endokrino delovanje), temveč tudi v številnih tkivih (možgani, žilna stena, srce, ledvice, nadledvične žleze, pljuča). Ti tkivni sistemi lahko delujejo neodvisno od plazme, na celični ravni (parakrina regulacija). Zato obstajajo kratkoročni učinki ATII zaradi njegove prosto krožeče frakcije v sistemskem obtoku in zapozneli učinki, ki se uravnavajo preko tkivnega RAS in vplivajo na strukturno-prilagodljive mehanizme poškodbe organov (tabela 6.2).

Tabela 6.2

Različne frakcije RAAS in njihovi učinki

Ključni encim RAAS je angiotenzinska konvertaza (ACE), ki zagotavlja pretvorbo ΑTI v ATII. Glavna količina ACE je prisotna v sistemskem obtoku, kar zagotavlja nastanek krožečega ATII in kratkoročne geodinamične učinke. Pretvorba AT v ATII v tkivih se lahko izvede ne le s pomočjo ACE, ampak tudi z drugimi encimi.

tami (kimaze, endoperoksidi, katepsin G itd.); menijo, da igrajo vodilno vlogo pri delovanju tkivnega RAS in razvoju trajni učinki modeliranje delovanja in strukture tarčnih organov.

ACE je identičen encimu kininaza II, ki sodeluje pri razgradnji bradikinina (Shema 1). Bradikinin je močan vazodilatator, ki sodeluje pri uravnavanju mikrocirkulacije in transporta ionov. Bradikinin ima zelo kratko obdobježivljenje in je prisoten v krvnem obtoku (tkivih) v nizkih koncentracijah; zato bo pokazal svoje učinke kot lokalni hormon (parakrin). Bradikinin spodbuja povečanje intracelularnega Ca 2+, ki je kofaktor za NO sintetazo, ki sodeluje pri tvorbi endotelnega relaksacijskega faktorja (dušikov oksid ali NO). Faktor sproščanja endotelija, ki blokira krčenje žilnih mišic in agregacijo trombocitov, je tudi zaviralec mitoze in proliferacije gladkih mišic žil, kar zagotavlja antiaterogeni učinek. Bradikinin spodbuja tudi sintezo PGE v vaskularnem endoteliju. 2 in ZGO 2 (prostaciklin) - močni vazodilatatorji in antitrombocitna sredstva.

Tako sta bradikinin in celoten kininski sistem anti-RAAS. Blokiranje ACE potencialno poveča raven kininov v tkivih srca in žilne stene, kar zagotavlja antiproliferativne, antiishemične, antiaterogene in antitrombocitne učinke. Kinini prispevajo k povečanju pretoka krvi, diureze in natriureze brez pomembne spremembe hitrosti glomerularne filtracije. PG E 2 in ZGO 2 imajo tudi diuretične in natriuretične učinke ter povečajo ledvični pretok krvi.

Ključni encim RAAS je angiotenzinska konvertaza (ACE), ki poskrbi za pretvorbo ATI v ATII, sodeluje pa tudi pri razgradnji bradikinina.

MEHANIZEM DELOVANJA IN FARMAKOLOGIJA INHIBITORJEV ACE

Farmakodinamični učinki zaviralcev ACE so povezani z zaviranjem ACE in zmanjšanjem tvorbe ATS v krvi in ​​tkivih,

odprava tlačnih in drugih nevrohumoralnih učinkov. Hkrati se lahko glede na povratni mehanizem poveča raven plazemskega renina in ATI, pa tudi prehodno znižanje ravni aldosterona. Zaviralci ACE preprečujejo uničenje bradikinina, kar dopolnjuje in krepi njihov vazodilatacijski učinek.

Obstaja veliko različnih zaviralcev ACE in več pomembnih značilnosti, ki razlikujejo zdravila v tej skupini (tabela 6.3):

1) kemijska struktura (prisotnost Sff-skupine, karboksilne skupine, ki vsebuje fosfor);

2) dejavnost drog (droga oz predzdravilo);

3) vpliv na tkivni RAAS;

4) farmakokinetične lastnosti (lipofilnost).

Tabela 6.3

Karakterizacija zaviralcev ACE

Narava porazdelitve v tkivih (tkivna specifičnost) zaviralcev ACE je odvisna od stopnje lipofilnosti, ki določa prodiranje v različna tkiva, in od moči vezave na tkivo ACE. Proučevali so relativno moč (afiniteto) zaviralcev ACE in vitro. Podatki o primerjalni učinkovitosti različnih zaviralcev ACE so predstavljeni spodaj:

Kvinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lizinopril > Enalaprilat > Fozinoprilat > Kaptopril.

Moč vezave na ACE ne določa le moči delovanja zaviralcev ACE, temveč tudi trajanje njihovega delovanja.

Farmakodinamični učinki zaviralcev ACE so razredno specifični in so povezani z zaviranjem ACE in zmanjšanjem tvorbe ATP v krvi in ​​tkivih, hkrati pa odpravljajo njegove tlačne in druge nevrohumoralne učinke ter preprečujejo uničenje bradikinina, ki prispeva k tvorbi vazodilatacijskih faktorjev (PG, NO), dopolnjuje vazodilatacijski učinek.

FARMAKODINAMIKA ZAVIRALCEV ACE

Glavni farmakodinamični učinek zaviralcev ACE je hemodinamični, povezan s periferno arterijsko in vensko vazodilatacijo in se razvije kot posledica kompleksnih sprememb v nevrohumoralni regulaciji kardiovaskularnega sistema (zatiranje aktivnosti RAAS in SAS). Glede na mehanizem delovanja se bistveno razlikujejo tako od neposrednih vazodilatatorjev in kalcijevih antagonistov, ki delujejo neposredno na žilno steno, kot od vazodilatatorjev, ki delujejo na receptorje (α- in β-blokatorji). Zmanjšajo periferni žilni upor, povečajo minutni volumen srca in ne vplivajo na srčni utrip zaradi odprave stimulativnega učinka ATP na SAS. Hemodinamski učinek zaviralcev ACE opazimo ne glede na aktivnost renina v krvi. Vazodilatacijski učinek zaviralcev ACE se kaže v izboljšanju regionalnega krvnega pretoka v organih in tkivih možganov, srca in ledvic. V ledvičnem tkivu imajo zaviralci ACE dilatacijski učinek na eferentne (eferentne) arteriole glomerulov in zmanjšajo intraglomerularno hipertenzijo. Povzročajo tudi natriurezo in zadrževanje kalija kot posledico zmanjšanja izločanja aldosterona.

HEMODINAMIČNI UČINKI INHIBITORJEV ACE SO OSNOVA NJIHOVEGA HIPOTENSIVNEGA DELOVANJA

Hipotenzivni učinek ni le posledica zmanjšanja tvorbe ATP, ampak tudi preprečitve razgradnje bradikinina, ki potencira od endotelija odvisno relaksacijo vaskularnih gladkih mišic, s tvorbo vazodilatacijskih prostaglandinov in endotelnega relaksacijskega faktorja (NO ).

Pri večini zaviralcev ACE se hipotenzivni učinek začne po 1-2 urah, največji učinek se razvije v povprečju po 2-6 urah, trajanje delovanja doseže 24 ur (razen za najkrajše delujoče kaptopril in enalapril, katerih učinek traja 6-12 ur) (tabela 6.4). Hitrost nastopa hemodinamskega učinka zaviralcev neposredno vpliva na toleranco in resnost hipotenzije "prvega odmerka".

Tabela 6.4

Trajanje hipotenzivnega delovanja zaviralcev ACE

Časovna porazdelitev hipotenzivnega učinka zaviralcev ACE ni vedno natančno odvisna od farmakokinetike in za vsa zdravila, tudi dolgodelujoča, ni značilen visok indeks T / p (tabela 6.5).

Tabela 6.5

Razmerje T/p zaviralcev ACE

Zaviralci ACE zmanjšajo sproščanje norepinefrina in reaktivnost žilne stene na vazokonstriktor simpatična aktivacija ki se uporablja pri bolnikih ishemična bolezen srca pri akutnem miokardnem infarktu in nevarnosti reperfuzijskih aritmij. Pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, zmanjšanjem perifernega sistemskega upora (poobremenitve), pljučnega žilni upor in kapilarni tlak (predobremenitev) vodi do zmanjšanja dilatacije srčnih votlin, izboljšanja diastoličnega polnjenja, povečanja minutnega volumna srca in povečanja tolerance za telesna aktivnost. Poleg tega nevrohumoralni učinki zaviralcev ACE upočasnijo preoblikovanje srca in krvnih žil.

Z blokiranjem nevrohumoralnih učinkov ATII imajo zaviralci ACE izrazit organoprotektivni učinek: kardioprotektivni, vazoprotektivni in nefroprotektivni; povzročajo številne ugodne presnovne učinke, izboljšajo presnovo ogljikovih hidratov in lipidov. Potencialni učinki zaviralcev ACE so predstavljeni v tabeli. 6.6.

Zaviralci ACE imajo kardioprotektivni učinek, povzročajo regresijo LVH, preprečujejo remodeliranje, ishemično in reperfuzijsko poškodbo miokarda. Kardioprotektivni učinek je razredno specifičen za vse zaviralce ACE in je po eni strani posledica odprave trofičnih učinkov AT11 na miokard, po drugi strani pa modulacije simpatične aktivnosti, saj je AT11 pomemben regulator sproščanja

Tabela 6.6

Farmakodinamični učinki zaviralcev ACE

kateholaminov, zaviranje ATP pa vodi do zmanjšanja simpatični vpliv na srce in ožilje. Pri izvajanju kardioprotektivnih učinkov zaviralcev ACE določeno mesto pripada kininom. Bradikinin in prostaglandini zaradi antiishemičnega delovanja, širjenja kapilar in povečanja

dostava kisika v miokard prispeva k povečani mikrocirkulaciji, obnovi presnove in črpalne funkcije miokarda v ozadju regresije LVH in v obdobju po infarktu.

Dokazana je prevladujoča vloga zaviralcev ACE pri zmanjševanju LVH v primerjavi z drugimi skupinami antihipertenzivov in ni povezave med resnostjo hipotenzivnega učinka in regresijo LVH (lahko preprečijo razvoj LVH in miokardne fibroze tudi v odsotnosti znižanje krvnega tlaka).

Zaviralci ACE imajo vazoprotektivni učinek, saj na eni strani izničijo učinke ATII na receptorje krvnih žil AT1, na drugi strani pa aktivirajo bradikininski sistem, izboljšajo delovanje endotelija in imajo antiproliferativni učinek na gladke mišice žil.

Zaviralci ACE imajo antiaterogeni učinek, katerega mehanizem je antiproliferativni in antimigracijski učinek na vaskularne gladke mišične celice in monocite, zmanjšanje tvorbe kolagenskega matriksa, antioksidativni in protivnetni učinek. Antiaterogeni učinek je dopolnjen s potenciranjem endogene fibrinolize z zaviralci ACE in antitrombocitnim delovanjem (zaviranje agregacije trombocitov); zmanjšanje aterogenosti plazme (zmanjšanje LDL in trigliceridov ter povečanje HDL); preprečujejo rupturo aterosklerotičnih plakov in aterotrombozo. Antiaterogene lastnosti v kliničnih študijah so pokazale ramipril, kvinapril.

Zaviralci ACE imajo pomemben nefroprotektivni učinek, saj preprečujejo napredovanje odpoved ledvic in zmanjšanje proteinurije. Nefroprotektivni učinek je razredno specifičen in je značilen za vsa zdravila. Dilatacijo pretežno eferentnih arteriolov ledvičnega glomerula spremlja zmanjšanje intraglomerularnega filtracijskega tlaka, filtracijske frakcije in hiperfiltracije, kar povzroči zmanjšanje proteinurije (predvsem beljakovin z nizko molekulsko maso) pri bolnikih z diabetično in hipertenzivno nefropatijo. Učinki na ledvice se zaradi visoke občutljivosti ledvičnih žil na vazodilatacijski učinek zaviralcev ACE pojavijo prej kot zmanjšanje perifernega žilnega upora in so le delno posledica hipotenzivnega učinka. Mehanizem antiproteinuričnega učinka zaviralcev ACE temelji na protivnetnem učinku na glomerulno bazalno membrano in antiproliferativnem učinku.

na mezangialne celice glomerula, kar zmanjša njegovo prepustnost za srednje in visokomolekularne proteine. Poleg tega zaviralci ACE odpravljajo trofične učinke ATII, ki s spodbujanjem rasti mezangialnih celic, njihove proizvodnje kolagena in epidermalnega rastnega faktorja ledvičnih tubulov pospešuje razvoj nefroskleroze.

Ugotovljeno je bilo, da lipofilnost zaviralcev ACE določa učinek na tkivni RAS in po možnosti organoprotektivne učinke (tabela 6.8).

Primerjalna farmakokinetika zaviralcev ACE je predstavljena v tabeli. 6.9.

Posebna farmakokinetična značilnost večine zaviralcev ACE (razen kaptoprila in lizinoprila) je

Tabela 6.8

Indeks lipofilnosti aktivnih oblik glavnih zaviralcev ACE

Opomba. Negativna vrednost pomeni hidrofilnost.

izrazit metabolizem v jetrih, vključno s predsistemskim, ki vodi do tvorbe aktivnih metabolitov in ga spremlja pomembna individualna variabilnost. Zaradi te farmakokinetike so zaviralci ACE podobni "predzdravilom", katerih farmakološko delovanje je po peroralni uporabi posledica tvorbe aktivnih presnovkov v jetrih. Registriran v Rusiji parenteralna oblika enalapril je sintetični analog enalaprilata, ki se uporablja za lajšanje hipertenzivnih kriz.

Največja koncentracija zaviralcev ACE je dosežena v krvni plazmi po 1-2 urah in vpliva na hitrost razvoja hipotenzije. Zaviralci ACE se močno vežejo na beljakovine v plazmi (70-90 %). Razpolovna doba je spremenljiva: od 3 ur do 24 ur ali več, čeprav ima farmakokinetika manjši vpliv na trajanje hemodinamskega učinka. Obstajajo tri zgodnje faze

njen hiter upad, ki odraža stopnjo porazdelitve (T 1/2 a); začetna faza izločanja, ki odraža izločanje frakcije, ki ni povezana s tkivnim ACE (T 1/2 b); dolga končna faza izločanja, ki odraža izločanje disociirane frakcije aktivnih presnovkov iz kompleksa z ACE, ki lahko doseže 50 ur (za ramipril) in določa interval odmerjanja.

Zdravila se nadalje presnavljajo v glukuronide (razen lizinoprila in cilazaprila). Največji klinični pomen imajo poti za izločanje zaviralcev ACE:

pretežno ledvična (več kot 60%) - lizinopril, cilazapril, enalapril, kvinapril, perindopril; žolčne (spirapril, trandolapril) ali mešane. Izločanje z žolčem je pomembna alternativa ledvičnemu izločanju, zlasti ob kronični ledvični bolezni.

INDIKACIJE

arterijska hipertenzija(Tabela 6.9). Zaviralci ACE imajo hipotenzivni učinek pri skoraj vseh oblikah hipertenzije, ne glede na aktivnost renina v plazmi. Barorefleksni in drugi kardiovaskularni refleksi se ne spremenijo, ortostatske hipotenzije ni. Ta skupina zdravil je razvrščena kot zdravila prve izbire pri zdravljenju hipertenzije. Monoterapija je učinkovita pri 50% bolnikov s hipertenzijo. Poleg hipotenzivnega učinka zaviralci ACE pri hipertenzivnih bolnikih zmanjšajo tveganje za srčno-žilne dogodke (morda bolj kot drugi antihipertenzivi). Zaviralci ACE so zdravila izbora pri kombinaciji hipertenzije in sladkorne bolezni zaradi pomembnega zmanjšanja srčno-žilnega tveganja.

Sistolična disfunkcija levega prekata in kronično srčno popuščanje. Zaviralce ACE je treba predpisati vsem bolnikom z disfunkcijo levega prekata, ne glede na prisotnost simptomov srčnega popuščanja. Zaviralci ACE preprečujejo in upočasnjujejo razvoj CHF, zmanjšujejo tveganje za AMI in nenadna smrt zmanjšati potrebo po hospitalizaciji. Zaviralci ACE zmanjšajo dilatacijo levega prekata in preprečijo remodeliranje miokarda, zmanjšajo kardiosklerozo. Učinkovitost zaviralcev ACE se poveča z resnostjo disfunkcije levega prekata.

Akutni miokardni infarkt. Uporaba zaviralcev ACE v zgodnjih fazah akutnega miokardnega infarkta zmanjša umrljivost bolnikov. Zaviralci ACE so še posebej učinkoviti pri hipertenziji, sladkorni bolezni in bolnikih z visokim tveganjem.

Diabetes mellitus in diabetična nefropatija. Vsi zaviralci ACE upočasnjujejo napredovanje ledvične okvare pri sladkorni bolezni tipa I in II, ne glede na raven krvnega tlaka. Zaviralci ACE upočasnijo napredovanje kronične odpovedi ledvic pri drugih nefropatijah. Dolgotrajno uporabo zaviralcev ACE spremlja zmanjšanje incidence zapletov sladkorne bolezni in srčno-žilnih

Tabela 6.9

Indikacije za zaviralce ACE

zapleti. Uporaba zaviralcev ACE spremlja manjša incidenca novih primerov sladkorne bolezni kot druga antihipertenzivna zdravila (diuretiki, zaviralci beta, kalcijevi antagonisti).

KONTRAINDIKACIJE

Zaviralci ACE so kontraindicirani pri bolnikih z obojestransko stenozo ledvične arterije ali stenozo ene same ledvice, pa tudi po presaditvi ledvice (tveganje za razvoj odpovedi ledvic); pri bolnikih s hudo odpovedjo ledvic; hiperkaliemija; s hudo aortno stenozo (z oslabljeno hemodinamiko); z angioedemom, tudi po uporabi katerega od zaviralcev ACE.

Zaviralci ACE so med nosečnostjo kontraindicirani. Uporaba zaviralcev ACE med nosečnostjo vodi do embriotoksičnih učinkov: v prvem trimesečju so opisane malformacije srca, krvnih žil, ledvic in možganov; v II in III trimesečju - vodi do fetalne hipotenzije, hipoplazije lobanjskih kosti, odpovedi ledvic, anurije in celo smrti ploda, zato je treba zaviralce ACE preklicati takoj po ugotovitvi nosečnosti.

Previdnost je potrebna, ko avtoimunske bolezni, kolagenoze, zlasti sistemski eritematozni lupus ali skleroderma

(tveganje za razvoj nevtropenije ali agranulocitoze se poveča); depresija kostnega mozga.

Načela odmerjanja. Odmerjanje zaviralcev ACE ima svoje značilnosti, povezane s tveganjem za izrazit hemodinamski (hipotenzivni) učinek in vključuje uporabo metode titracije odmerka - uporaba začetnega nizkega odmerka zdravila, ki mu sledi povečanje v intervalih 2 tednov. dokler ni dosežen povprečni terapevtski (ciljni) odmerek. Pomembno je doseči ciljni odmerek za zdravljenje hipertenzije, CHF in nefropatij, saj je pri teh odmerkih opaziti največji organoprotektivni učinek zaviralcev ACE.

Tabela 6.10

Odmerjanje zaviralcev ACE

NEŽELENI UČINKI ZAVIRALCEV ACE

Zaviralci ACE imajo zaradi skupnega mehanizma delovanja, povezanega z neselektivnim blokiranjem encima ACE, enake stranske učinke, specifične za razred (PE). Specifično za razred K

Kim PE Zaviralci ACE vključujejo: 1) najpogostejše - hipotenzijo, kašelj, izpuščaj, hiperkalemijo; 2) manj pogosto - angioedem, motnje hematopoeze, okusa in okvarjeno delovanje ledvic (zlasti pri bolnikih z dvostransko stenozo ledvičnih arterij in s kongestivnim srčnim popuščanjem, ki prejemajo diuretike).

Hipotenzija "prvega odmerka" in z njo povezana omotica sta skupni vsem zaviralcem ACE; so manifestacija hemodinamskega učinka (pogostost do 2%, s srčnim popuščanjem - do 10%). Še posebej pogosto po zaužitju prvega odmerka pri starejših bolnikih, pri bolnikih z visoko aktivnostjo renina v plazmi, s kroničnim srčnim popuščanjem, s hiponatremijo in sočasno uporabo diuretikov. Za zmanjšanje resnosti hipotenzije "prvega odmerka" je priporočljivo počasno titriranje odmerkov zdravila.

Kašelj je razred specifična PE zaviralcev ACE; pogostnost njegovega pojavljanja se zelo razlikuje od 5 do 20%, pogosteje ni odvisna od odmerka zdravil, večinoma se pojavlja pri ženskah. Mehanizem razvoja kašlja je povezan z aktivacijo kinin-kalikreinskega sistema zaradi zaviranja ACE. Hkrati se lahko bradikinin kopiči lokalno v bronhialni steni in aktivira druge provnetne peptide (na primer substanco P, nevropeptid Y), pa tudi histamin, ki vplivajo na bronhomotorično funkcijo in izzovejo kašelj. Odpoved zaviralcev ACE popolnoma ustavi kašelj.

Hiperkaliemija (nad 5,5 mmol / l) je posledica zmanjšanja izločanja aldosterona, ki se pojavi pri blokiranju tvorbe ATP, lahko opazimo pri bolnikih s kronično odpovedjo ledvic, med jemanjem diuretikov, ki varčujejo s kalijem, kalijevih pripravkov.

Kožni izpuščaj in angioedem (Quinckejev edem) sta povezana s povečanjem ravni bradikinina.

Na začetku zdravljenja z zaviralci ACE lahko opazimo okvarjeno ledvično delovanje (povečan kreatinin in preostali dušik v krvni plazmi), ki je prehoden. Pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem in stenozo ledvične arterije je mogoče opaziti znatno povečanje plazemskega kreatinina, ki ga spremlja visoka aktivnost renina v plazmi in spazem eferentnih arteriol; v teh primerih je potrebna ukinitev zdravila.

Neikopenija, trombocitopenija in agranulocitoza so izjemno redke (manj kot 0,5 %).

Tabela 6.11

Interakcije z zaviralci ACE

INTERAKCIJE ZDRAVIL

Zaviralci ACE nimajo farmakokinetičnih interakcij; vse interakcije zdravil z njimi so farmakodinamične.

Zaviralci ACE medsebojno delujejo z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili, diuretiki, kalijevimi pripravki, antihipertenzivi (tabela 6.11). Kombinacija zaviralcev ACE z diuretiki in drugimi antihipertenzivi lahko vodi do povečanja hipotenzivnega učinka, diuretiki pa se uporabljajo za potenciranje hipotenzivnega učinka zaviralcev ACE. V kombinaciji z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (razen aspirina v antitrombocitnih odmerkih, manjših od 150 mg / dan), lahko to povzroči oslabitev hipotenzivnega učinka zaviralcev ACE zaradi zastajanja tekočine in blokiranja sinteze PG v žilah. zid. Diuretiki, ki varčujejo s kalijem, in druga sredstva, ki vsebujejo K+ (npr. KCl, dodatki kalija), lahko povečajo tveganje za hiperkalemijo. Zdravila, ki vsebujejo estrogen, lahko zmanjšajo hipotenzivni učinek zaviralcev ACE. Pri sočasni uporabi zdravil z mielodepresivnimi učinki je potrebna previdnost.

Tabela 6.12

Farmakokinetika zaviralcev ACE

Catad_tema Arterijska hipertenzija - članki

Catad_tema Debelost - Članki

Debelost in arterijska hipertenzija

E.I.Astaškin, M.G.Glezer
Moskva medicinska akademija njim. I. M. Sechenov

POVZETEK
V pregledu je analizirana vloga debelosti pri nastanku arterijske hipertenzije in srčno-žilnih bolezni, patofiziološki mehanizmi tega odnosa ter dominantna vloga renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS). Obravnavana so vprašanja farmakološke korekcije visokega krvnega tlaka pri debelih bolnikih z uporabo fiksne kombinacije zaviralcev RAAS in verapamila. Prikazana je analiza učinkovitosti in varnosti uporabe sibutramina za hujšanje pri bolnikih z visokim krvnim tlakom.
Ključne besede: debelost, arterijska hipertenzija, zdravljenje.

POVZETEK
Avtorji so analizirali vlogo debelosti pri razvoju arterijske hipertenzije in srčno-žilnih bolezni, patofiziološke mehanizme te povezave in dominantno vlogo renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS). Dokazano je, da je farmakološka korekcija visokega krvnega tlaka pri bolnikih z debelostjo s fiksno kombinacijo zaviralcev RAAS in verapamila učinkovita. Prikazana je analiza učinkovitosti in varnosti sibutramina za hujšanje pri bolnikih z visokim krvnim tlakom.
ključne besede: debelost, arterijska hipertenzija, zdravljenje.

Pomen obravnavane teme je posledica dejstva, da po vsem svetu v Zadnja leta se je znatno povečalo število debelih ljudi. Debelost danes velja za enega glavnih dejavnikov, ki prispevajo k razvoju bolezni, ki so glavni vzroki v strukturi umrljivosti odraslega prebivalstva. Najprej govorimo o razvoju sladkorne bolezni tipa 2, pa tudi o kardiovaskularnih in onkoloških boleznih. Povečanje telesne teže za 1 kg poveča tveganje za bolezni srca in ožilja za 3,1 % in sladkorno bolezen za 4,5-9 %.

Znano je, da je pri debelosti tveganje za nastanek arterijske hipertenzije – dejavnika, ki pomembno vpliva tudi na pojav srčno-žilnih bolezni, kot sta srčni infarkt in možganska kap – trikrat večje kot pri ljudeh z normalno telesno težo. Kot je razvidno iz študije INTERSALT, se za vsakih 4,5 kg povečanja telesne mase sistolični krvni tlak (KT) poveča za 4,5 mm Hg. Umetnost. .

Debelost kot dejavnik tveganja pri ženskah z arterijska hipertenzija, zlasti v starejših letih, je pogostejši kot pri moških. Eden od razlogov za to je hipoestrogenija, ki se pojavi v obdobju po menopavzi. Opažene so nekatere značilnosti razširjenosti debelosti pri različnih vrstah arterijske hipertenzije. Tako je pri starejših ženskah z izolirano sistolično hipertenzijo debelost manj pogosta in ni podatkov o vplivu izgube teže na to kategorijo bolnikov. Pri ženskah z abdominalno debelostjo, s sistolično-diastolično obliko arterijske hipertenzije je izguba teže pomembna točka pri obvladovanju bolezni.

Pri debelosti pride do številnih hemodinamskih sprememb, zlasti do povečanja volumna krvi v obtoku, utripnega volumna in srčnega izliva v razmeroma normalnem žilni upor. Menijo, da je visok krvni tlak pri debelih bolnikih predvsem posledica povečanega srčnega izliva z "neustrezno normalnim" perifernim uporom.

To hemodinamično stanje stimulira dva antagonistična regulatorna sistema, ki nadzorujeta volumen krvi in periferni upor- sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) in sistem natriuretičnih peptidov srca. Njihova disregulacija lahko v veliki meri pojasni visok srčni utrip pri debelih hipertenzivnih bolnikih. Poleg tega so ti kardiovaskularni regulativni sistemi vključeni v presnovne spremembe, povezane s prekomerno telesno težo pri kardiovaskularnih boleznih.

Torej, pri debelosti v patogenezi arterijske hipertenzije igrajo pomembno vlogo trije glavni mehanizmi: