אלדוסטרון בבני אדם הוא הנציג העיקרי של הורמונים מינרלוקורטיקואידים שמקורם בכולסטרול.

סִינתֶזָה

זה מתבצע באזור הגלומרולרי של קליפת יותרת הכליה. נוצר מכולסטרול, פרוגסטרון עובר חמצון רציף בדרכו לאלדסטרון. 21-הידרוקסילאז, 11-הידרוקסילאז ו-18-הידרוקסילאז. בסופו של דבר נוצר אלדוסטרון.

תכנית הסינתזה של הורמונים סטרואידים (תכנית מלאה)

ויסות סינתזה והפרשה

לְהַפְעִיל:

• אנגיוטנסין IIמשתחרר במהלך הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין,
• ריכוז מוגבר יוני אשלגןבדם (קשור לדפולריזציה של הממברנה, פתיחת תעלות סידן והפעלה של אדנילט ציקלאז).

הפעלת מערכת רנין-אנגיוטנסין

1. ישנן שתי נקודות התחלה להפעלת מערכת זו:

• הפחתת לחץבעורקים האפרנטיים של הכליות, אשר נקבע ברורצפטוריםתאים של המנגנון juxtaglomerular. הסיבה לכך עשויה להיות כל הפרה של זרימת הדם הכלייתית - טרשת עורקים. עורקי כליה, צמיגות דם מוגברת, התייבשות, איבוד דם וכו'.
• ירידה בריכוז יוני Na +בשתן הראשוני באבוביות הדיסטליות של הכליות, אשר נקבע על ידי האוסמרצפטורים של התאים של המנגנון juxtaglomerular. מתרחשת כתוצאה מדיאטה נטולת מלחים, עם שימוש ממושך במשתנים.

הפרשת הרנין (בסיסית) נשמרת על ידי מערכת העצבים הסימפתטית, קבועה ובלתי תלויה בזרימת הדם הכלייתית.

1. בעת ביצוע פריט אחד או שניהם בתא מנגנון juxtaglomerularמופעלים ומהם מופרש האנזים לפלסמת הדם רנין.
2. קיים מצע לרנין בפלזמה - חלבון של שבריר α2-globulin אנגיוטנינוגן. כתוצאה מפרוטוליזה, נקרא דקפפטיד אנגיוטנסין I. יתר על כן, אנגיוטנסין I בהשתתפות אנזים הממיר אנגיוטנסין(ACE) הופך ל אנגיוטנסין II.
3. היעדים העיקריים של אנגיוטנסין II הם מיוציטים חלקים. כלי דם ו קליפת המוח הגלומרולריתבלוטות יותרת הכליה:

• גירוי של כלי דם גורם לעווית ולהחלמה שלהם לחץ דם.
• מופרש מבלוטת יותרת הכליה לאחר גירוי אלדוסטרוןפועל על הצינוריות הדיסטליות של הכליות.

בחשיפה לאלדסטרון, האבובות של הכליות מגבירות את הספיגה מחדש יוני Na +, בעקבות מהלכי נתרן מים. כתוצאה מכך, הלחץ במערכת הדם משוחזר וריכוז יוני הנתרן עולה בפלסמת הדם ולכן גם בשתן הראשוני, מה שמפחית את פעילות ה-RAAS.

הפעלת מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

מנגנון פעולה

ציטוזולי.

מטרות ואפקטים

משפיע בלוטות הרוק, על הצינוריות הדיסטליות וצינורות האיסוף של הכליות. משפר בכליות ספיגה מחדש של יוני נתרןואובדן יוני אשלגן באמצעות ההשפעות הבאות:

• מגביר את כמות Na +, K + -ATPase על קרום הבסיס של תאי אפיתל,
• ממריץ את הסינתזה של חלבוני המיטוכונדריה ועלייה בכמות האנרגיה המיוצרת בתא לצורך פעולת Na +, K + -ATPase,
• מגרה היווצרות של תעלות Na על הממברנה האפיקלית של תאי אפיתל כליות.

פָּתוֹלוֹגִיָה

תפקוד יתר

תסמונת קון (אלדוסטרוניזם ראשוני) - מופיע עם אדנומות אזור גלומרולרי. הוא מאופיין בשלישיית סימנים: יתר לחץ דם, היפרנתרמיה, אלקלוזה.

מִשׁנִיהיפראלדוסטרוניזם - היפרפלזיה ותפקוד יתר של תאים יוקסגלומרולריים והפרשת יתר של רנין ואנגיוטנסין II. יש עלייה בלחץ הדם והופעת בצקת.

רכיבי מערכת

• אנגיוטנסין I
• אנגיוטנסין II
• פרונין
• אנזים הממיר אנגיוטנסין

מרכיבים של מערכת רנין-אנגיוטנסין (רנין-אנגיוטנסין אלדוסטרון).

מפל רנין-אנגיוטנסין-אלדסטרוןמתחיל בביו-סינתזה של פרפרנין מרנין mRNA בתאים juxtaglomerular ומומר לפרנין על ידי ביקוע של 23 חומצות אמינו. ברטיקולום האנדופלזמי, הפרונין עובר גליקוזילציה ורוכש מבנה תלת מימדי האופייני לפרוטאזות אספרטאט. הצורה המוגמרת של פרונין מורכבת מרצף הכולל 43 שאריות מחוברות לקצה ה-N של רנין המכיל 339-341 שארית. ההנחה היא שרצף פרונין נוסף (פרוסגמנט) קשור לרנין כדי למנוע אינטראקציה עם אנגיוטנזינוגן. רוב הפרונין משתחרר בחופשיות למחזור הדם על ידי אקסוציטוזיס, אך חלקם מומרים לרנין על ידי פעולת אנדופפטידאזים בגרגירי הפרשה של תאים ג'וקסגלומרולריים. רנין, שנוצר בגרגירי הפרשה, משתחרר לאחר מכן לזרם הדם, אך תהליך זה נשלט בחוזקה על ידי לחץ, Ang 2, NaCl, דרך ריכוזים תוך תאיים של יוני סידן. לָכֵן, אנשים בריאיםנפח הפרונין במחזור גבוה פי עשרה מריכוז הרנין הפעיל בפלזמה. עם זאת, עדיין לא ברור מדוע ריכוז המבשר הלא פעיל כה גבוה.

בקרת הפרשת רנין

הפרשה פעילה של רנין מווסתת על ידי ארבעה גורמים בלתי תלויים:

1. מנגנון ברוררצפטור כלייתי בעורק האפרנטי, המזהה שינויים בלחץ הזילוף הכלייתי.
2. שינויים ברמת NaCl ב דיסטלינפרון. זרימה זו נמדדת כשינוי בריכוז Cl - תאים של macula densa של הצינורית המפותלת הדיסטלית של הנפרון באזור הסמוך לגוף הכליה.
3. גירוי על ידי עצבים סימפטיים באמצעות קולטנים אדרנרגיים בטא-1.
4. מנגנון משוב שלילי מיושם באמצעות פעולה ישירה של אנגיוטנסין 2 על תאים יוקסגלומרולריים. הפרשת רנין מופעלת על ידי ירידה בלחץ הזילוף או ברמת NaCl ועלייה בפעילות הסימפתטית. רנין מסונתז גם ברקמות אחרות, כולל המוח, בלוטת יותרת הכליה, השחלות, רקמת השומן, הלב וכלי הדם.

השליטה על הפרשת רנין היא גורם מכריע בפעילות ה-RAAS.

מנגנון הפעולה של מערכת רנין-אנגיוטנסין

רנין מסדיר את שלב הגבלת הקצב הראשוני של ה-RAAS על ידי ניתוק המקטע N-terminal אנגיוטנינוגןליצירת דקאפפטיד אינרטי ביולוגית אנגיוטנסין 1או Ang-(1-10). המקור העיקרי של אנגיוטנינוגן הוא הכבד. העלייה ארוכת הטווח ברמות האנגיוטנסין בדם המתרחשת במהלך ההריון, תסמונת קושינג או טיפול בגלוקוקורטיקואידים עלולה לגרום ליתר לחץ דם, אם כי יש עדויות לכך שהעלייה הכרונית בריכוז האנגיוטנסין בפלזמה מקוזזת חלקית על ידי ירידה בהפרשת הרנין. דקאפפטיד לא פעיל Ang 1 עובר הידרוליזה אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), אשר מבקע את הדיפפטיד C-terminal וכך נוצר octapeptide Ang 2, פעיל ביולוגית, מכווץ כלי דם רב עוצמה. ACE הוא אקסופפטידאז ומופרש בעיקר על ידי אנדותל ריאתי וכליות, תאי נוירו-אפיתל. פעילות אנזימטית ACE נועד להגביר את התכווצות כלי הדם ולהפחית את הרחבת כלי הדם.

נתונים חדשים על מרכיבי מערכת הרנין-אנגיוטנסין

למרות ש-Ang2 הוא התוצר הפעיל ביותר מבחינה ביולוגית של ה-RAAS, ישנן עדויות לכך שלמטבוליטים אחרים של אנגיוטנסין 1 ו-2 עשויה להיות גם פעילות משמעותית. אנגיוטנסין 3 ו-4 (Ang 3 ו-Ang 4)נוצרים על ידי ביקוע חומצות אמינו מקצה ה-N של אנגיוטנסין 2 עקב פעולתם של aminopeptidases A ו-N. Ang 3 ו-4 מיוצרים לרוב ברקמות עם תכולה גבוהה של אנזימים אלו, כגון המוח והכליות. אנג 3, heptapeptide שנוצר על ידי ביקוע חומצות אמינו מקצה N, נמצא לרוב במערכת העצבים המרכזית, שם Ang III ממלא תפקיד חשוב בשמירה על לחץ הדם. אנג IVההקספפטיד הוא תוצאה של פיצול אנזימטי נוסף של AngIII. Ang 2 ו-4 אמורים לעבוד בשיתוף פעולה. דוגמה לכך היא העלייה בלחץ הדם המוחי הנגרמת כתוצאה מפעולת האנגיוטנסין הללו על הקולטן AT1. יתרה מכך, ההשפעה ההמודינמית הזו של Ang 4 דורשת נוכחות גם של Ang2 וגם של קולטן AT1 עצמו. לפפטידים המתקבלים על ידי ביקוע חומצות אמינו מקצה ה-C עשויים להיות גם פעילות ביולוגית. לדוגמה, Ang-(1-7), מקטע heptapeptide של אנגיוטנסין 2, יכול להיווצר הן מ- Ang2 והן מ- Ang1 על ידי פעולה של מספר אנדופפטידאזות, או על ידי פעולה של carboxypeptidases (למשל, הומלוג ACE בשם ACE2) במיוחד על Ang2. בניגוד ל-ACE, ACE2 אינו יכול להשתתף בהמרה של Ang1 ל-Ang2 ופעילותו אינה מדוכאת על ידי מעכבי ACE (ACEI). Ang-(1-7), המתפקד באמצעות קולטנים ספציפיים, תואר לראשונה כמרחיב כלי דם וכמעכב טבעי של ACEI. הוא זוכה גם בתכונות מגנות לב. ACE2 יכול גם לפצח חומצת אמינו אחת מ-C-terminus, וכתוצאה מכך Ang-(1-9), פפטיד עם פונקציות לא ידועות.

קולטני אנגיוטנסין II

תוארו לפחות 4 תת-סוגים של קולטני אנגיוטנסין.

1. הסוג הראשון של AT1-R מעורב ביישום המספר הגדול ביותרפונקציות פיזיולוגיות ופתופיזיולוגיות מבוססות של אנגיוטנסין 2. השפעה על מערכת הלב וכלי הדם (כיווץ כלי דם, לחץ דם מוגבר, התכווצות לב מוגברת, יתר לחץ דם וכלי דם ולב), השפעה על הכליות (Na + ספיגה חוזרת, עיכוב שחרור רנין), מערכת העצבים הסימפתטית, בלוטת יותרת הכליה (גירוי סינתזת אלדוסטרון). הקולטן AT1-R מתווך גם את ההשפעות של אנגיוטנסין על צמיחת תאים, התפשטות, תגובות דלקתיות ולחץ חמצוני. קולטן זה מצמד חלבון G ומכיל שבעה רצפים המשולבים בממברנה. AT1-R קיים באופן נרחב בהרבה סוגי תאי מטרה Ang 2.
2. הסוג השני של AT2-R מיוצג באופן נרחב במהלך תקופת ההתפתחות העוברית של המוח, הכליות, ולאחר מכן, במהלך תקופת ההתפתחות שלאחר הלידה, כמות הקולטן הזה יורדת. יש עדויות שלמרות רמה נמוכהמתבטא במבוגרים, הקולטן AT2 עשוי לתווך הרחבת כלי הדם וגם להפעיל השפעות אנטי-פרוליפרטיביות ואנטי-אפופטוטיות בשריר חלק של כלי הדם ולעכב את הצמיחה של קרדיומיוציטים. בכליה, הפעלת AT2 צפויה להשפיע על ספיגה חוזרת באבובית המפותלת הפרוקסימלית ולעורר את ההמרה של פרוסטגלנדין E2 לפרוסטגלנדין F2α.2,7. עם זאת, החשיבות של חלק מהפעילויות הקשורות ל-At2 עדיין לא נחקרה.
3. הפונקציות של קולטני הסוג השלישי (AT3) אינן מובנות במלואן.
4. הסוג הרביעי של קולטן (AT4) מעורב בשחרור של מעכב מפעיל פלסמינוגן (תחת פעולת אנגיוטנסין 2, כמו גם 3 ו-4). ההשערה היא שההשפעות האופייניות ל-Ang 1-7, לרבות הרחבת כלי דם, נטריאורזיס, ירידה בשגשוג והגנה על הלב, מתווכות באמצעות קולטנים ייחודיים שאינם נקשרים ל-Ang 2, כגון קולטני MAS.

כמו כן, יש לציין כי נתונים עדכניים מצביעים על קיומם של קולטני משטח בעלי זיקה גבוהה הקושרים גם רנין וגם פרונין. הם נמצאים ברקמות המוח, הלב, השליה והכליות (בשריר חלק אנדותל ומזנגיום). ההשפעות של קולטנים כאלה מכוונות לעלייה מקומית בייצור של Ang2 והפעלה של קינאזות חוץ-תאיות, כגון קינאזות MAP, הכוללות ERK1 ו-ERK2. נתונים אלה שופכים אור על מנגנונים בלתי תלויים של Ang2 של צמיחת תאים המופעלים על ידי רנין ופרונין.

השפעה על הפרשות אחרות

כפי שצוין קודם לכן, Ang2, באמצעות קולטני AT1, מגרה את ייצור האלדוסטרון על ידי גלומרולוס האדרנל. אלדוסטרון הוא הרגולטור החשוב ביותר של איזון K+-Na+ ולכן ממלא תפקיד חשוב בבקרת נפח הנוזלים. היא מגבירה את הספיגה החוזרת של נתרן ומים בצינוריות המפותלות המרוחקות ובצינורות האיסוף (כמו גם במעי הגס ובבלוטות הרוק והזיעה) ובכך גורמת להפרשה של יוני אשלגן ומימן. אנגיוטנסין 2, יחד עם הרמה החוץ-תאית של יוני אשלגן, הם המווסתים המשמעותיים ביותר של אלדוסטרון, אך סינתזת Ang2 יכולה להיגרם גם על ידי ACTH, נוראדרנלין, אנדותלין, סרוטונין, ומעוכבת על ידי ANP ו-NO. חשוב גם לציין שאנג 2 גורם חשוב trophism של האזור הגלומרולרי של בלוטות יותרת הכליה, אשר ללא נוכחותו יכול לניוון.

והוא הופך לפרונין על ידי פיצול של 23 חומצות אמינו. ברטיקולום האנדופלזמי, הפרונין עובר גליקוזילציה ורוכש מבנה תלת מימדי האופייני לפרוטאזות אספרטאט. הצורה המוגמרת של פרונין מורכבת מרצף הכולל 43 שאריות מחוברות לקצה ה-N של רנין המכיל 339-341 שארית. ההנחה היא שרצף פרונין נוסף (פרוסגמנט) קשור לרנין כדי למנוע אינטראקציה עם אנגיוטנזינוגן. רוב הפרונין משתחרר בחופשיות למחזור הדם על ידי אקסוציטוזיס, אך חלקם מומרים לרנין על ידי פעולת אנדופפטידאזים בגרגירי הפרשה של תאים ג'וקסגלומרולריים. רנין, שנוצר בגרגירי הפרשה, משתחרר לאחר מכן לזרם הדם, אך תהליך זה נשלט בחוזקה על ידי לחץ, אנגיוטנסין 2, NaCl, דרך ריכוזים תוך תאיים של יוני סידן. לכן, אצל אנשים בריאים, נפח הפרונין במחזור גבוה פי עשרה מריכוז הרנין הפעיל בפלזמה. עם זאת, עדיין לא ברור מדוע ריכוז המבשר הלא פעיל כה גבוה.

בקרת הפרשת רנין

הפרשה פעילה של רנין מווסתת על ידי ארבעה גורמים בלתי תלויים:

1. מנגנון ברוררצפטור כליות בעורק האפרנטי החש שינויים בלחץ הזילוף הכלייתי.
2. שינויים ברמת NaCl בנפרון הדיסטלי. זרימה זו נמדדת כשינוי בריכוז Cl - תאים של macula densa של הצינורית המפותלת הדיסטלית של הנפרון באזור הסמוך לגוף הכליה.
3. גירוי על ידי עצבים סימפטיים באמצעות קולטנים אדרנרגיים בטא-1.
4. מנגנון משוב שלילי מיושם באמצעות פעולה ישירה של אנגיוטנסין 2 על תאים יוקסגלומרולריים.

הפרשת רנין מופעלת על ידי ירידה בלחץ הזילוף או ברמת NaCl ועלייה בפעילות הסימפתטית. רנין מסונתז גם ברקמות אחרות, כולל המוח, בלוטת יותרת הכליה, השחלות, רקמת השומן, הלב וכלי הדם.

השליטה על הפרשת רנין היא גורם מכריע בפעילות ה-RAAS.

מנגנון הפעולה של מערכת רנין-אנגיוטנסין

רנין מסדיר את שלב הגבלת הקצב הראשוני של ה-RAAS על ידי ניתוק המקטע N-terminal אנגיוטנינוגןליצירת דקאפפטיד אינרטי ביולוגית אנגיוטנסין 1או Ang-(1-10). המקור העיקרי של אנגיוטנינוגן הוא הכבד. עלייה ארוכת טווח ברמות האנגיוטנסין בדם המתרחשת במהלך הריון, עם תסמונת Itsenko-Cushing, או במהלך טיפול בגלוקוקורטיקואידים, עלולה לגרום ליתר לחץ דם, אם כי יש עדויות לכך שעלייה כרונית בריכוז האנגיוטנסין בפלזמה מקוזזת חלקית על ידי ירידה ברנין. הַפרָשָׁה. דקאפפטיד לא פעיל Ang 1 עובר הידרוליזה בתאי אנדותל נימי ריאתי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), אשר מבקע את הדיפפטיד C-terminal וכך נוצר octapeptide Ang 2, פעיל ביולוגית, מכווץ כלי דם רב עוצמה. ACE הוא אקסופפטידאז ומופרש בעיקר על ידי אנדותל ריאתי וכליות, תאי נוירו-אפיתל. הפעילות האנזימטית של ACE היא להגביר את התכווצות כלי הדם ולהפחית את הרחבת כלי הדם.

נתונים חדשים על מרכיבי מערכת הרנין-אנגיוטנסין

למרות ש-Ang2 הוא התוצר הפעיל ביותר מבחינה ביולוגית של ה-RAAS, ישנן עדויות לכך שלמטבוליטים אחרים של אנגיוטנסין 1 ו-2 עשויה להיות גם פעילות משמעותית. אנגיוטנסין 3 ו-4 (Ang 3 ו-Ang 4)נוצרים על ידי ביקוע של חומצות אמינו מקצה ה-N של אנגיוטנסין 2 עקב פעולתם של aminopeptidases A ו-N. Ang 3 ו-4 מיוצרים לרוב ברקמות עם תכולה גבוהה של אנזימים אלו, למשל, במוח ובמוח. כליות. אנג 3, heptapeptide שנוצר על ידי ביקוע חומצות אמינו מקצה N, נמצא לרוב במערכת העצבים המרכזית, שם Ang III ממלא תפקיד חשוב בשמירה על לחץ הדם. אנג IVההקספפטיד הוא תוצאה של פיצול אנזימטי נוסף של AngIII. Ang 2 ו-4 אמורים לעבוד בשיתוף פעולה. דוגמה לכך היא העלייה בלחץ הדם המוחי הנגרמת כתוצאה מפעולת האנגיוטנסין הללו על הקולטן AT1. יתרה מכך, ההשפעה ההמודינמית הזו של Ang 4 דורשת נוכחות גם של Ang2 וגם של קולטן AT1 עצמו. לפפטידים המתקבלים על ידי ביקוע חומצות אמינו מקצה ה-C עשויים להיות גם פעילות ביולוגית. לדוגמה, Ang-(1-7), מקטע heptapeptide של אנגיוטנסין 2, יכול להיווצר הן מ- Ang2 והן מ- Ang1 על ידי פעולה של מספר אנדופפטידאזות, או על ידי פעולה של carboxypeptidases (למשל, הומלוג ACE בשם ACE2) במיוחד על Ang2. בניגוד ל-ACE, ACE2 אינו יכול להיות מעורב בהמרה של Ang1 ל-Ang2 ופעילותו אינה מדוכאת על ידי מעכבי ACE (ACEI). Ang-(1-7), המתפקד באמצעות קולטנים ספציפיים, תואר לראשונה כמרחיב כלי דם וכמעכב טבעי של ACEI. הוא זוכה גם בתכונות מגנות לב. ACE2 יכול גם לפצח חומצת אמינו אחת מ-C-terminus, וכתוצאה מכך Ang-(1-9), פפטיד עם פונקציות לא ידועות.

קולטני אנגיוטנסין II

תוארו לפחות 4 תת-סוגים של קולטני אנגיוטנסין.

1. הסוג הראשון של AT1-R מעורב ביישום המספר הגדול ביותר של פונקציות פיזיולוגיות ופתופיזיולוגיות מבוססות של אנגיוטנסין 2. השפעה על מערכת הלב וכלי הדם (כיווץ כלי דם, לחץ דם מוגבר, התכווצות לב מוגברת, יתר לחץ דם וכלי דם ולב), השפעה על הכליות (ספיגה חוזרת של Na+, עיכוב הפרשת רנין), מערכת העצבים הסימפתטית, בלוטת יותרת הכליה (גירוי סינתזת אלדוסטרון). הקולטן AT1-R מתווך גם את ההשפעות של אנגיוטנסין על צמיחת תאים, התפשטות, תגובות דלקתיות ולחץ חמצוני. קולטן זה מצמד חלבון G ומכיל שבעה רצפים המשולבים בממברנה. AT1-R קיים באופן נרחב בהרבה סוגי תאי מטרה Ang 2.
2. הסוג השני של AT2-R מיוצג באופן נרחב במהלך תקופת ההתפתחות העוברית של המוח, הכליות, ולאחר מכן, במהלך תקופת ההתפתחות שלאחר הלידה, כמות הקולטן הזה יורדת. קיימות עדויות לכך שלמרות רמת הביטוי הנמוכה בגוף הבוגר, הקולטן AT2 יכול לשמש כמתווך בתהליך הרחבת כלי הדם וכן יש לו השפעות אנטי-פרוליפרטיביות ואנטי-אפופטוטיות בשריר חלק של כלי הדם ולעכב את הצמיחה של קרדיומיוציטים. בכליה, סבורים שהפעלת AT2 משפיעה על ספיגה חוזרת באבובית המפותלת הפרוקסימלית ומעוררת המרה של פרוסטגלנדין E2 לפרוסטגלנדין F2α.2,7. עם זאת, החשיבות של חלק מהפעולות הקשורות ל-At2 עדיין לא נחקרה.
3. הפונקציות של קולטני הסוג השלישי (AT3) אינן מובנות במלואן.
4. הסוג הרביעי של קולטן (AT4) מעורב בשחרור של מעכב מפעיל פלסמינוגן (תחת פעולת אנגיוטנסין 2, כמו גם 3 ו-4). ההשערה היא שההשפעות האופייניות ל-Ang 1-7, לרבות הרחבת כלי דם, נטריאורזיס, ירידה בשגשוג והגנה על הלב, מתווכות באמצעות קולטנים ייחודיים שאינם נקשרים ל-Ang 2, כגון קולטני MAS.

כמו כן, יש לציין כי נתונים עדכניים מצביעים על קיומם של קולטני משטח בעלי זיקה גבוהה הקושרים גם רנין וגם פרונין. הם נמצאים ברקמות המוח, הלב, השליה והכליות (בשריר חלק אנדותל ומזנגיום). ההשפעות של קולטנים כאלה מכוונות לעלייה מקומית בייצור של Ang2 והפעלה של קינאזות חוץ-תאיות, כגון קינאזות MAP, הכוללות ERK1 ו-ERK2. נתונים אלה שופכים אור על מנגנונים בלתי תלויים של Ang2 של צמיחת תאים המופעלים על ידי רנין ופרונין.

השפעה על הפרשות אחרות

כפי שצוין קודם לכן, Ang2, באמצעות קולטני AT1, מגרה את ייצור האלדוסטרון על ידי גלומרולוס האדרנל. אלדוסטרון הוא הרגולטור החשוב ביותר של איזון K+-Na+ ולכן ממלא תפקיד חשוב בבקרת נפח הנוזלים. היא מגבירה את הספיגה החוזרת של נתרן ומים בצינוריות המפותלות המרוחקות ובצינורות האיסוף (כמו גם במעי הגס ובבלוטות הרוק והזיעה) ובכך גורמת להפרשה של יוני אשלגן ומימן. אנגיוטנסין 2, יחד עם הרמה החוץ-תאית של יוני אשלגן, הם המווסתים המשמעותיים ביותר של אלדוסטרון, אך סינתזת Ang2 יכולה להיגרם גם על ידי ACTH, נוראדרנלין, אנדותלין, סרוטונין, ומעוכבת על ידי ANP ו-NO. כמו כן, חשוב לציין כי Ang 2 הוא גורם חשוב בטרופיזם של אזור האדרנל הגלומרולרי, אשר ללא נוכחותו יכול להתנוון.

הפעולה הפרמקודינמית של מעכבי ACE קשורה לחסימת ACE, אשר הופך אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II בדם וברקמות, מה שמוביל לביטול השפעות הלחץ וההשפעות הנוירוהומורליות האחרות של ATII, וכן מונע את השבתת ברדיקינין, אשר משפר את אפקט מרחיב כלי דם.

רוב מעכבי ACE הם פרו-תרופות (למעט קפטופריל, ליסינופריל), פעולתם מתבצעת על ידי מטבוליטים פעילים. מעכבי ACE נבדלים בזיקה שלהם ל-ACE, בהשפעתם על RAAS של רקמות, בשיפופיליות ובמסלולי סילוק.

ההשפעה הפרמקודינמית העיקרית היא המודינמית, הקשורה להרחבת כלי דם היקפיים וורידיים, אשר בניגוד למרחיבים כלי דם אחרים, אינה מלווה בעלייה בקצב הלב עקב ירידה בפעילות SAS. ההשפעות הכליות של מעכבי ACE קשורות להרחבת העורקים הגלומרולריים, מוגברת של נטריאוזיס ושימור אשלגן כתוצאה מירידה בהפרשת האלדוסטרון.

ההשפעות ההמודינמיות של מעכבי ACE עומדות בבסיס פעולתם להורדת לחץ הדם; בחולים עם אי ספיקת לב - בהפחתת התרחבות הלב והגברת תפוקת הלב.

למעכבי ACE יש אפקט מגן אורגנו (קרדיו-, כלי דם ונפרו-פרוטקטיבי); להשפיע לטובה על חילוף החומרים של פחמימות (להפחית את העמידות לאינסולין) וכן מטבוליזם של שומנים(העלאת רמות HDL).

מעכבי ACE משמשים לטיפול ביתר לחץ דם עורקי, הפרעות בתפקוד החדר השמאלי ואי ספיקת לב, משמשים באוטם שריר הלב חריף, סוכרת, נפרופתיה ופרוטאינוריה.

תופעות לוואי ספציפיות לכיתה - שיעול, יתר לחץ דם במנה הראשונה ואנגיואדמה, אזוטמיה.

מילות מפתח: אנגיוטנסין II, מעכבי ACE, השפעה על לחץ דם נמוך, אפקט מגן אורגנו, אפקט מגן על הלב, אפקט מגן על הכליות, פרמקודינמיקה, פרמקוקינטיקה, תופעות לוואי, אינטראקציות תרופתיות.

מבנה ותפקודים של מערכת הרנין-אנגיוטנסינלדוסטרון

למערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) השפעה הומורלית חשובה על מערכת הלב וכלי הדם והיא מעורבת בוויסות לחץ הדם. הקישור המרכזי של ה-RAAS הוא אנגיוטנסין II (AT11) (Scheme 1), בעל השפעה ישירה עוצמתית של כלי דם בעיקר על העורקים והשפעה מתווכת על מערכת העצבים המרכזית, שחרור קטכולאמינים מבלוטת יותרת הכליה וגורם לעלייה. בהתנגדות של כלי דם היקפיים, ממריץ את הפרשת אלדוסטרון ומוביל לאגירת נוזלים ולעלייה ב-BCC), ממריץ את שחרור הקטכולאמינים (נוראפינפרין) ונוירו-הורמונים אחרים מסופים סימפטיים. ההשפעה של AT11 על רמת לחץ הדם נובעת מהשפעה על טונוס כלי הדם, וכן דרך מבנה מחדש ועיצוב מחדש של הלב וכלי הדם (טבלה 6.1). בפרט, ATII הוא גם גורם גדילה (או מאפנן גדילה) עבור קרדיומיוציטים ותאי שריר חלק של כלי הדם.

תכנית 1.מבנה מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון

פונקציות של צורות אחרות של אנגיוטנסין.לאנגיוטנסין I אין חשיבות רבה במערכת RAAS, שכן הוא הופך במהירות ל-ATP, בנוסף, פעילותו קטנה פי 100 מזו של ATP. אנגיוטנסין III פועל כמו ATP, אך פעילות הלחץ שלו חלשה פי 4 מ-ATP. אנגיוטנסין 1-7 נוצר כתוצאה מהפיכת אנגיוטנסין I. מבחינת תפקודים הוא שונה מהותית מ-ATP: אינו גורם לאפקט לחץ, אלא להיפך, מוביל לירידה בלחץ הדם עקב הפרשת ADH, גירוי של סינתזת פרוסטגלנדינים ונטריאוזיס.

ל-RAAS יש השפעה רגולטורית על תפקוד הכליות. ATP גורם לעווית עוצמתית של העורק האפרנטי ולירידה בלחץ בנימי הגלומרולוס, ירידה בסינון בנפרון. כתוצאה מהפחתת הסינון, ספיגה חוזרת של נתרן פנימה מְקוֹרָבנפרון, מה שמוביל לעלייה בריכוז הנתרן באבוביות הדיסטליות והפעלה של קולטנים רגישים ל-Na בנקודה הדפוסית בנפרון. לפי פרווה-

על פי משוב, זה מלווה בעיכוב של שחרור רנין ועלייה בקצב הסינון הגלומרולרי.

תפקוד ה-RAAS קשור לאלדוסטרון ובאמצעות מנגנון משוב. אלדוסטרון הוא הרגולטור החשוב ביותר של נפח הנוזל החוץ תאי והומאוסטזיס של אשלגן. לאלדוסטרון אין השפעה ישירה על הפרשת רנין ו-ATP, אך תיתכן השפעה עקיפה באמצעות שימור נתרן בגוף. ATP ואלקטרוליטים מעורבים בוויסות הפרשת האלדוסטרון, כאשר ATP ממריץ, ונתרן ואשלגן מפחיתים את היווצרותו.

הומאוסטזיס אלקטרוליט קשור קשר הדוק לפעילות RAAS. נתרן ואשלגן לא רק משפיעים על פעילות הרנין, אלא גם משנים את רגישות הרקמות ל-ATP. במקביל, בהסדרת הפעילות

לרנין, נתרן משחק תפקיד גדול, ובוויסות הפרשת האלדוסטרון, לאשלגן ונתרן יש אותה השפעה.

הפעלה פיזיולוגית של ה-RAAS נצפית עם אובדן נתרן ונוזל, ירידה משמעותית בלחץ הדם, המלווה בירידה בלחץ הסינון בכליות, עלייה בפעילות מערכת העצבים הסימפתטית, וגם בהשפעת חומרים הומוראליים רבים (וזופרסין, הורמון נטריאורטי פרוזדורי, הורמון אנטי-דיורטי).

שורה שלמה מחלת לב וכלי דםעשוי לתרום לגירוי פתולוגי של RAAS, בפרט, ביתר לחץ דם, אי ספיקת לב, אוטם שריר הלב חריף.

כיום ידוע ש-RAS מתפקד לא רק בפלזמה (תפקוד אנדוקריני), אלא גם ברקמות רבות (מוח, דופן כלי הדם, לב, כליות, בלוטות יותרת הכליה, ריאות). מערכות רקמות אלו יכולות לעבוד ללא תלות בפלזמה, ברמה התאית (וויסות פאראקריני). לכן, ישנן השפעות קצרות טווח של ATII, בשל החלק החופשי שלו במחזור הדם המערכתי, והשפעות מושהות, המווסתות באמצעות RAS של רקמות ומשפיעות על המנגנונים המבניים-הסתגלים של נזק לאיברים (טבלה 6.2).

טבלה 6.2

חלקים שונים של RAAS והשפעותיהם

האנזים המרכזי של ה-RAAS הוא האנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), המבטיח את ההמרה של ΑTI ל-ATII. הכמות העיקרית של ACE קיימת במחזור הדם המערכתי, ומספקת היווצרות של ATII במחזור והשפעות גיאודינמיות לטווח קצר. ההמרה של AT ל-ATII ברקמות יכולה להתבצע לא רק בעזרת ACE, אלא גם עם אנזימים אחרים.

תמי (כימאז, אנדופרוקסיד, קתפסין G וכו'); מאמינים כי הם ממלאים תפקיד מוביל בתפקוד RAS של רקמות ובפיתוח השפעות מתמשכותמודלים של תפקוד ומבנה איברי המטרה.

ACE זהה לאנזים kininase II המעורב בפירוק של ברדיקינין (סכמה 1). ברדיקינין הוא מרחיב כלי דם רב עוצמה המעורב בוויסות המיקרו-סירקולציה והובלת יונים. לברדיקינין יש מאוד תקופה קצרהחיים ונמצא בזרם הדם (רקמות) בריכוזים נמוכים; לכן הוא יראה את השפעותיו כהורמון מקומי (פאראקריני). ברדיקינין מעודד עלייה ב-Ca 2+ תוך תאי, שהוא קו-פקטור ל-NO synthetase המעורב ביצירת גורם מרגיע אנדותל (חנקן אוקסיד או NO). הגורם להרגעת האנדותל, החוסם את התכווצות שרירי כלי הדם ואת צבירת הטסיות, הוא גם מעכב מיטוזה ושגשוג של שריר חלק של כלי הדם, המספק אפקט אנטי-אטוגני. ברדיקינין גם מגרה את הסינתזה של PGE באנדותל כלי הדם. 2 ו-PGI 2 (פרוסטציקלין) - מרחיבי כלי דם חזקים וחומרים נוגדי טסיות דם.

לפיכך, ברדיקינין וכל מערכת הקינין הם אנטי-RAAS. חסימת ACE עלולה להגביר את רמת הקינינים ברקמות הלב ודופן כלי הדם, מה שמספק השפעות אנטי-פרוליפרטיביות, אנטי-איסכמיות, אנטי-אתרוגניות ואנטי-טסיות. קינינים תורמים לעלייה בזרימת הדם, משתן ונטריאוזיס ללא שינוי משמעותי בקצב הסינון הגלומרולרי. PG E 2 ו-PGI 2 יש גם השפעות משתנות ונטריאורטיות ומגבירות את זרימת הדם הכלייתית.

האנזים המרכזי של ה-RAAS הוא האנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), המספק את ההמרה של ATI ל-ATII, ומעורב גם בפירוק של ברדיקינין.

מנגנון פעולה ופרמקולוגיה של מעכבי ACE

ההשפעות הפרמקודינמיות של מעכבי ACE קשורות לחסימת ACE ולירידה בהיווצרות ATS בדם וברקמות,

חיסול הלחץ והשפעות נוירוהומורליות אחרות. יחד עם זאת, על פי מנגנון המשוב, רמת הרנין וה-ATI בפלזמה יכולה לעלות, כמו גם ירידה חולפת ברמת האלדוסטרון. מעכבי ACE מונעים הרס של ברדיקינין, המשלים ומשפר את השפעתם מרחיבה כלי דם.

ישנם מעכבי ACE רבים ושונים ומספר מאפיינים חשובים המייחדים את התרופות בקבוצה זו (טבלה 6.3):

1) מבנה כימי (נוכחות של קבוצת Sff, קבוצת קרבוקסיל, מכיל זרחן);

2) פעילות סמים (תְרוּפָהאוֹ פרו-תרופה);

3) השפעה על רקמות RAAS;

4) תכונות פרמקוקינטיות (ליפופיליות).

טבלה 6.3

אפיון מעכבי ACE

אופי ההפצה ברקמות (סגוליות רקמות) של מעכבי ACE תלוי במידת הליפופיליות, הקובעת את החדירה לרקמות שונות, ובחוזק הקישור ל-ACE של הרקמה. העוצמה היחסית (זיקה) של מעכבי ACE נחקרה בַּמַבחֵנָה.נתונים על העוצמה ההשוואתית של מעכבי ACE שונים מוצגים להלן:

Quinaprilat = Benazeprilat = Trandaloprilat = Cilazaprilat = Ramiprilat = Perindoprilat > Lisinopril > Enalaprilat > Fosinoprilat > Captopril.

עוצמת הקישור ל-ACE קובעת לא רק את עוצמת הפעולה של מעכבי ACE, אלא גם את משך פעולתם.

ההשפעות הפרמקודינמיות של מעכבי ACE הינן ספציפיות לכיתה וקשורות לחסימת ACE והפחתת היווצרות ATP בדם וברקמות תוך ביטול הלחץ שלו והשפעות נוירו-הומורליות אחרות, כמו גם מניעת הרס של ברדיקינין, התורם להיווצרות של גורמים מרחיבים כלי דם (PG, NO), משלים את אפקט מרחיב כלי הדם.

פרמקודינמיקה של מעכבי ACE

ההשפעה הפרמקודינמית העיקרית של מעכבי ACE היא המודינמית, הקשורה להרחבת כלי דם היקפיים בעורקים ובוורידים ומתפתחת כתוצאה משינויים מורכבים בוויסות הנוירו-הומורלי של מערכת הלב וכלי הדם (דיכוי פעילות RAAS ו-SAS). על פי מנגנון הפעולה, הם שונים באופן מהותי הן ממרחיבי כלי דם ישירים ומאנטגוניסטים של סידן הפועלים ישירות על דופן כלי הדם, והן ממרחיבים כלי דם הפועלים על קולטן (חוסמי α ו-β). הם מפחיתים את ההתנגדות של כלי הדם ההיקפיים, מגבירים את תפוקת הלב ואינם משפיעים על קצב הלב עקב ביטול ההשפעה המעוררת של ATP על ה-SAS. ההשפעה ההמודינמית של מעכבי ACE נצפית ללא קשר לפעילות של רנין בדם. השפעת הרחבת כלי הדם של מעכבי ACE מתבטאת בשיפור בזרימת הדם האזורית באיברים וברקמות המוח, הלב והכליות. ברקמת הכליה, מעכבי ACE משפיעים על הרחבת העורקים (efferent) של הגלומרולי ומפחיתים יתר לחץ דם אינטרגלומרולרי. כמו כן, הם גורמים לנטריאורזיס ולאצירת אשלגן כתוצאה מירידה בהפרשת האלדוסטרון.

ההשפעות ההמודינמיות של מעכבי ACE הן הבסיס לפעולה ההיפוטנסיבית שלהם

ההשפעה של ירידה בלחץ הדם נובעת לא רק מירידה ביצירת ATP, אלא גם ממניעת הפירוק של ברדיקינין, המחזקת הרפיה תלוית אנדותל של שרירים חלקים של כלי הדם, באמצעות יצירת פרוסטגלנדינים מרחיבים כלי דם וגורם מרגיע אנדותל (NO ).

עבור רוב מעכבי ה-ACE, ההשפעה של ירידה בלחץ הדם מתחילה לאחר 1-2 שעות, ההשפעה המקסימלית מתפתחת בממוצע לאחר 2-6 שעות, משך הפעולה מגיע ל-24 שעות (פרט לקפטופריל והאנלפריל בעל הטווח הקצר ביותר, שהשפעתם נמשכת 6-12 שעות) (טבלה 6.4). קצב הופעת ההשפעה ההמודינמית של מעכבים משפיע ישירות על הסבילות והחומרה של תת לחץ דם ב"מנה ראשונה".

טבלה 6.4

משך פעולת לחץ הדם של מעכבי ACE

התפלגות הזמן של השפעת הלחץ הדם של מעכבי ACE לא תמיד תלויה בדיוק בפרמקוקינטיקה, ולא כל התרופות, אפילו ארוכות טווח, מאופיינות במדד T/p גבוה (טבלה 6.5).

טבלה 6.5

יחס T/p של מעכבי ACE

מעכבי ACE מפחיתים את שחרור הנוראפינפרין ואת התגובתיות של דופן כלי הדם למכווץ כלי הדם הפעלה סימפטיתשמשמש בחולים מחלה איסכמיתלבבות באוטם חריף של שריר הלב והאיום של הפרעות קצב חוזרות. בחולים עם אי ספיקת לב, ירידה בהתנגדות מערכתית היקפית (אחר עומס), ריאתית התנגדות כלי דםולחץ נימי (preload) מביא לירידה בהרחבת חללי הלב, שיפור במילוי הדיאסטולי, עלייה בתפוקת הלב ועלייה בסבילות ל פעילות גופנית. בנוסף, ההשפעות הנוירו-הומורליות של מעכבי ACE מאטות את העיצוב מחדש של הלב וכלי הדם.

על ידי חסימת ההשפעות הנוירוהומורליות של ATII, למעכבי ACE יש אפקט מגן אורגנו בולט: מגן על הלב, מגן כלי דם ומגן על הכליות; הם גורמים למספר השפעות מטבוליות מועילות, ומשפרים את חילוף החומרים של פחמימות ושומנים. השפעות פוטנציאליות של מעכבי ACE מוצגות בטבלה. 6.6.

מעכבי ACE מציגים אפקט מגן על הלב, הגורם לרגרסיה של LVH, מונע שיפוץ, פגיעה איסכמית ו-reperfusion של שריר הלב. ההשפעה ההגנה על הלב היא ספציפית לכיתה עבור כל מעכבי ה-ACE ונובעת, מחד, מביטול ההשפעה הטרופית של AT11 על שריר הלב, ומאידך, מאפנון הפעילות הסימפתטית, שכן AT11 הוא רגולטור חשוב של שחרור

טבלה 6.6

השפעות פרמקודינמיות של מעכבי ACE

קטכולאמינים, ועיכוב של ATP מוביל לירידה השפעה סימפטיתעל הלב וכלי הדם. ביישום ההשפעות הלבביות של מעכבי ACE, מקום מסוים שייך לקינינים. ברדיקינין ופרוסטגלנדינים עקב פעולה אנטי-איסכמית, הרחבת נימים ועלייה

אספקת חמצן לשריר הלב תורמת להגברת המיקרו-סירקולציה, לשיקום חילוף החומרים ולתפקוד השאיבה של שריר הלב על רקע נסיגה של LVH ובתקופה שלאחר האוטם.

התפקיד השולט של מעכבי ACE בהפחתת LVH בהשוואה לקבוצות אחרות של תרופות להורדת לחץ דם הוכח, ואין קשר בין חומרת ההשפעה של ירידה בלחץ הדם לבין נסיגה של LVH (הם יכולים למנוע התפתחות של LVH ופיברוזיס שריר הלב גם בהיעדרם. של ירידה בלחץ הדם).

מעכבי ACE מפגינים אפקט מגן כלי דם, המבטלים את ההשפעות של ATII על קולטני AT 1 של כלי הדם, מצד אחד, ומצד שני, הפעלת מערכת הברדיקינין, שיפור תפקוד האנדותל והפעלת השפעה אנטי-פרוליפרטיבית על השריר החלק של כלי הדם.

למעכבי ACE השפעה אנטי-אתרוגנית, המנגנון שלה הוא השפעות אנטי-פרוליפרטיביות ואנטי-הגירה על תאי שריר חלק ומונוציטים של כלי הדם, ירידה ביצירת מטריצת קולגן, השפעה נוגדת חמצון ואנטי דלקתית. ההשפעה האנטי-אתרוגנית משלימה על ידי הגברת פיברינוליזה אנדוגנית על ידי מעכבי ACE ופעולה נוגדת טסיות (עיכוב הצטברות טסיות דם); ירידה באטרוגניות פלזמה (ירידה ב-LDL ובטריגליצרידים ועלייה ב-HDL); הם מונעים קרע של רובד טרשת עורקים וטרשת עורקים. תכונות אנטי-אתרוגניות במחקרים קליניים מוצגות עבור ramipril, quinapril.

למעכבי ACE יש השפעה הגנה על כליות חשובה, המונעת התקדמות של אי ספיקת כליותוהפחתת פרוטאינוריה. ההשפעה הנפרוטקטיבית היא ספציפית לכיתה והיא אופיינית לכל התרופות. התרחבות של עורקים efferent בעיקר של glomerulus הכליה מלווה בירידה בלחץ סינון אינטרגלומרולרי, חלקי סינון והיפרפילטרציה, וכתוצאה מכך ירידה בפרוטאינוריה (בעיקר חלבונים במשקל מולקולרי נמוך) בחולים עם נפרופתיה סוכרתית ויתר לחץ דם. השפעות הכליות, בשל הרגישות הגבוהה של כלי הכליה להשפעת מרחיב כלי הדם של מעכבי ACE, מופיעות מוקדם מהירידה בתנגודת כלי הדם ההיקפיים ומתווך רק באופן חלקי על ידי השפעת יתר לחץ הדם. מנגנון ההשפעה האנטי-פרוטאינורית של מעכבי ACE מבוסס על ההשפעה האנטי-דלקתית על קרום הבסיס הגלומרולרי ועל ההשפעה האנטי-פרוליפרטיבית.

על תאי המזנגיה של הגלומרולוס, מה שמפחית את חדירותו לחלבונים במשקל מולקולרי בינוני וגבוה. בנוסף, מעכבי ACE מבטלים את ההשפעות הטרופיות של ATII, אשר, על ידי גירוי צמיחת תאי mesangial, ייצורם של קולגן וגורם גדילה אפידרמיס של צינוריות הכליה, מאיץ את התפתחות נפרוקלרוזיס.

הוכח כי הליפופיליות של מעכבי ACE קובעת את ההשפעה על RAS של רקמות, ואולי, השפעות מגן אורגניות (טבלה 6.8).

פרמקוקינטיקה השוואתית של מעכבי ACE מוצגת בטבלה. 6.9.

תכונה פרמקוקינטית ייחודית של רוב מעכבי ACE (למעט קפטופריל וליזינופריל) היא

טבלה 6.8

אינדקס ליפופיליות של צורות פעילות של מעכבי ACE עיקריים

הערה.ערך שלילי מצביע על הידרופיליות.

חילוף חומרים בולט בכבד, כולל פרה-סיסטמי, המוביל ליצירת מטבוליטים פעילים ומלווה בשונות אינדיבידואלית משמעותית. פרמקוקינטיקה כזו הופכת מעכבי ACE דומים ל"פרו-תרופות", אשר פעולתם הפרמקולוגית, לאחר מתן דרך הפה, נובעת מהיווצרות מטבוליטים פעילים בכבד. רשום ברוסיה צורה פרנטרליתאנלפריל הוא אנלוגי סינתטי של אנלפרילט, המשמש להקלה על משברים יתר לחץ דם.

הריכוז המרבי של מעכבי ACE מגיע בפלסמת הדם לאחר 1-2 שעות ומשפיע על קצב התפתחות תת לחץ הדם. מעכבי ACE קשורים מאוד לחלבוני פלזמה (70-90%). זמן מחצית החיים משתנה: מ-3 שעות עד 24 שעות או יותר, אם כי לפרמקוקינטיקה יש פחות השפעה על משך ההשפעה ההמודינמית. ישנם שלושה שלבים של מוקדם

דעיכתה המהירה, המשקפת את שלב ההפצה (T 1/2 a); השלב הראשוני של חיסול, המשקף את חיסול החלק שאינו קשור ל-ACE של הרקמה (T 1/2 b); שלב סילוק סופני ארוך, המשקף את סילוק החלק המנותק של מטבוליטים פעילים מהקומפלקס עם ACE, שיכול להגיע ל-50 שעות (עבור ramipril) וקובע את מרווח המינון.

תרופות עוברות חילוף חומרים נוסף ליצירת גלוקורונידים (למעט ליסינופריל ו-cilazapril). הגדול ביותר משמעות קליניתיש מסלולים לסילוק מעכבי ACE:

בעיקר כלייתי (יותר מ-60%) - ליסינופריל, cilazapril, enalapril, quinapril, perindopril; מרה (ספירפריל, טרנדולפריל) או מעורב. הפרשת המרה היא חלופה חשובה לסילוק כליות, במיוחד בנוכחות CKD.

אינדיקציות

יתר לחץ דם עורקי(טבלה 6.9). למעכבי ACE יש השפעה על לחץ דם נמוך כמעט בכל צורות יתר לחץ הדם, ללא קשר לפעילות הרנין בפלזמה. ברורפלקס ורפלקסים קרדיווסקולריים אחרים אינם משתנים, אין תת לחץ דם אורתוסטטי. סוג זה של תרופות מסווג כתרופות קו ראשון בטיפול ביתר לחץ דם. מונותרפיה יעילה ב-50% מהחולים עם יתר לחץ דם. בנוסף להשפעתם על לחץ הדם, מעכבי ACE בחולים עם יתר לחץ דם מפחיתים את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים (אולי יותר מתרופות אחרות להורדת לחץ דם). מעכבי ACE הם תרופות הבחירה בשילוב של יתר לחץ דם וסוכרת עקב הפחתה משמעותית בסיכון קרדיווסקולרי.

חוסר תפקוד סיסטולי של חדר שמאל ואי ספיקת לב כרונית.יש לרשום מעכבי ACE לכל החולים עם הפרעה בתפקוד החדר השמאלי, ללא קשר לנוכחות של תסמינים של אי ספיקת לב. מעכבי ACE מונעים ומאטים את התפתחות CHF, מפחיתים את הסיכון ל- AMI ו מוות פתאומילהפחית את הצורך באשפוז. מעכבי ACE מפחיתים את הרחבת החדר השמאלי ומונעים שיפוץ שריר הלב, מפחיתים קרדיווסקלרוזיס. היעילות של מעכבי ACE עולה עם חומרת הפרעות בתפקוד החדר השמאלי.

אוטם שריר הלב חריף.השימוש במעכבי ACE בשלבים הראשונים באוטם שריר הלב החריף מפחית את התמותה של החולים. מעכבי ACE יעילים במיוחד על רקע יתר לחץ דם, סוכרת וחולים בסיכון גבוה.

סוכרת ונפרופתיה סוכרתית.כל מעכבי ה-ACE מאטים את התקדמות הנזק לכליות בסוכרת מסוג I וסוג II, ללא קשר לרמות לחץ הדם. מעכבי ACE מאטים את התקדמות אי ספיקת כליות כרונית בנפרופתיות אחרות. שימוש ארוך טווח במעכבי ACE מלווה בירידה בשכיחות של סיבוכים של סוכרת ולב וכלי דם.

טבלה 6.9

אינדיקציות למעכבי ACE

סיבוכים. השימוש במעכבי ACE מלווה בשכיחות נמוכה יותר של מקרים חדשים של סוכרת בהשוואה לתרופות אחרות להורדת לחץ דם (משתנים, חוסמי β, נוגדי סידן).

התוויות נגד

מעכבי ACE אסורים בחולים עם היצרות בעורק הכליה הדו-צדדי או היצרות בכליה בודדת, וכן לאחר השתלת כליה (סיכון להתפתחות אי ספיקת כליות); בחולים עם אי ספיקת כליות חמורה; היפרקלמיה; עם היצרות חמורה של אבי העורקים (עם המודינמיקה לקויה); עם אנגיואדמה, כולל לאחר שימוש בכל אחד ממעכבי ACE.

מעכבי ACE הם התווית נגד בהריון. השימוש במעכבי ACE במהלך ההריון מוביל להשפעות רעילות עובריות: בשליש הראשון מתוארים מומים בלב, בכלי דם, בכליות ובמוח; בטרימסטר II ו-III - מוביל ליתר לחץ דם עוברי, היפופלזיה של עצמות הגולגולת, אי ספיקת כליות, אנוריה ואפילו מוות עוברי, ולכן יש לבטל את מעכבי ה-ACE מיד לאחר התבססות ההריון.

נדרשת זהירות מתי מחלות אוטואימוניות, קולגנוזות, במיוחד לופוס אריתמטוז סיסטמי או סקלרודרמה

(הסיכון לפתח נויטרופניה או אגרנולוציטוזיס עולה); דיכאון מח עצם.

עקרונות המינון. למינון של מעכבי ACE יש מאפיינים משלו הקשורים לסיכון להשפעה המודינמית (היפוטנסיבית) בולטת והוא כרוך בשימוש בשיטת טיטרציה של מינון - שימוש במינון נמוך ראשוני של התרופה, ולאחר מכן עלייה שלו במרווחים של שבועיים. עד הגעה למינון הטיפולי (יעד) הממוצע. חשוב להשיג את מינון היעד הן לטיפול ביתר לחץ דם, CHF והן נפרופתיה, שכן במינונים אלו נצפית ההשפעה המקסימלית של הגנה אורגנית של מעכבי ACE.

טבלה 6.10

מינון של מעכבי ACE

תופעות לוואי של מעכבי ACE

למעכבי ACE, בשל מנגנון הפעולה הנפוץ הקשור לחסימה לא סלקטיבית של האנזים ACE, יש אותן תופעות לוואי ספציפיות לכיתה (PE). ספציפי לכיתה K

מעכבי ACE של Kim PE כוללים: 1) השכיחים ביותר - תת לחץ דם, שיעול, פריחה, היפרקלמיה; 2) פחות תכופות - אנגיואדמה, הפרעות בהמטופואזה, טעם ותפקוד כליות לקוי (בפרט, בחולים עם היצרות דו-צדדית של עורקי הכליה ועם אי ספיקת לב המקבלים משתנים).

יתר לחץ דם ב"מנה ראשונה" וסחרחורת קשורה משותפים לכל מעכבי ACE; הם ביטוי של האפקט ההמודינמי (תדירות של עד 2%, עם אי ספיקת לב - עד 10%). תכופות במיוחד לאחר נטילת המנה הראשונה, בחולים מבוגרים, בחולים עם פעילות רנין בפלזמה גבוהה, עם אי ספיקת לב כרונית, עם היפונתרמיה ושימוש במקביל בתרופות משתנות. כדי להפחית את חומרת לחץ הדם ב"מנה ראשונה", מומלץ טיטרציה איטית של מינוני התרופה.

שיעול הוא PE ספציפי לכיתה של מעכבי ACE; תדירות ההתרחשות שלה משתנה מאוד בין 5 ל -20%, לעתים קרובות יותר אינו תלוי במינון התרופות, מתרחש בעיקר אצל נשים. מנגנון התפתחות השיעול קשור להפעלת מערכת ה-kinin-kallikrein עקב חסימת ACE. במקביל, ברדיקינין יכול להצטבר באופן מקומי בדופן הסימפונות ולהפעיל פפטידים פרו-דלקתיים אחרים (לדוגמה, חומר P, נוירופפטיד Y), וכן היסטמין, המשפיעים על תפקוד הסימפונות ומעוררים שיעול. נסיגה של מעכבי ACE עוצרת לחלוטין את השיעול.

היפרקלמיה (מעל 5.5 mmol/l) היא תוצאה של ירידה בהפרשת אלדוסטרון המתרחשת בעת חסימת היווצרות ATP, ניתן להבחין בחולים עם אי ספיקת כליות כרונית, תוך נטילת משתנים חוסכי אשלגן, תכשירי אשלגן.

פריחה בעור ואנגיואדמה (בצקת קווינקה) קשורות לעלייה ברמות ברדיקינין.

ניתן להבחין בתפקוד כליות לקוי (עלייה בקריאטינין ובשארית חנקן בפלסמת הדם) בתחילת הטיפול במעכבי ACE, חולף. ניתן להבחין בעלייה משמעותית בקריאטינין בפלזמה בחולים עם CHF והיצרות בעורק הכליה, המלווה בפעילות רנין גבוהה בפלזמה ועווית של עורקים efferent; במקרים אלה, יש צורך לגמילה מסמים.

ניקופניה, טרומבוציטופניה ואגרנולוציטוזיס נדירות ביותר (פחות מ-0.5%).

טבלה 6.11

אינטראקציות תרופתיות מעכבי ACE

אינטראקציות בין תרופות

למעכבי ACE אין אינטראקציות פרמקוקינטיות; כל אינטראקציות התרופות איתם הן פרמקודינמיות.

מעכבי ACE מקיימים אינטראקציה עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות, משתנים, תכשירי אשלגן, תרופות להורדת לחץ דם (טבלה 6.11). השילוב של מעכבי ACE עם תרופות משתנות ותרופות אחרות להורדת לחץ הדם עלול להוביל לעלייה בהשפעה של ירידה בלחץ הדם, בעוד שתרופות משתנות משמשות להעצמת השפעת הירידה בלחץ הדם של מעכבי ACE. בשילוב עם תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידליות (למעט אספירין במינונים נוגדי טסיות הנמוכים מ-150 מ"ג ליום), הדבר עלול להוביל להיחלשות ההשפעה היורדנית של מעכבי ACE עקב אגירת נוזלים וחסימת סינתזת PG בכלי הדם. קִיר. משתנים חוסכי אשלגן וחומרים אחרים המכילים K+ (למשל, KCl, תוספי אשלגן) עשויים להגביר את הסיכון להיפרקלמיה. תרופות המכילות אסטרוגן יכולות להפחית את ההשפעה על יתר לחץ הדם של מעכבי ACE. זהירות נדרשת בעת מתן משותף של תרופות עם השפעות מיאלודפרסיה.

טבלה 6.12

פרמקוקינטיקה של מעכבי ACE

Catad_tema יתר לחץ דם עורקי - מאמרים

Catad_tema השמנת יתר - מאמרים

השמנת יתר ויתר לחץ דם עורקי

א.י.אסטשקין, מ.ג.גלזר
מוסקבה האקדמיה לרפואהאוֹתָם. I.M. Sechenov

סיכום
הסקירה מנתחת את תפקידה של השמנת יתר בהתפתחות יתר לחץ דם עורקי ומחלות לב וכלי דם, את המנגנונים הפתופיזיולוגיים של קשר זה, ואת התפקיד הדומיננטי של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS). נדונות הנושאים של תיקון תרופתי של לחץ דם גבוה בחולים שמנים באמצעות שילוב קבוע של תרופות חוסמות RAAS ו-verpamil. מוצג ניתוח של היעילות והבטיחות של השימוש בסיבוטרמין לירידה במשקל בחולים עם לחץ דם גבוה.
מילות מפתח:השמנת יתר, יתר לחץ דם עורקי, טיפול.

תַקצִיר
המחברים ניתחו את תפקידה של השמנת יתר בהתפתחות יתר לחץ דם עורקי ומחלות לב וכלי דם, מנגנונים פתופיזיולוגיים של קשר זה, ותפקידה השולט של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS). הוכח כי תיקון תרופתי של לחץ דם גבוה בחולים עם השמנת יתר עם שילוב קבוע של חוסמי RAAS ו-verpamil יעיל. מוצג ניתוח היעילות והבטיחות של סיבוטרמין לירידה במשקל בחולים עם לחץ דם גבוה.
מילות מפתח:השמנת יתר, יתר לחץ דם עורקי, טיפול.

הרלוונטיות של הנושא הנדון נובעת מהעובדה שבכל רחבי העולם השנים האחרונותחלה עלייה משמעותית במספר האנשים הסובלים מהשמנת יתר. השמנת יתר נחשבת כיום כאחד הגורמים העיקריים התורמים להתפתחות מחלות, שהן הגורמים העיקריים למבנה התמותה בקרב האוכלוסייה הבוגרת. קודם כל, אנחנו מדברים על התפתחות סוכרת מסוג 2, כמו גם מחלות לב וכלי דם ואונקולוגיות. עלייה במשקל ב-1 ק"ג מעלה את הסיכון למחלות לב וכלי דם ב-3.1% וסוכרת ב-4.5-9%.

ידוע כי בהשמנה הסיכון לפתח יתר לחץ דם עורקי - גורם המשפיע באופן משמעותי גם על הופעת מחלות לב וכלי דם כמו התקפי לב ושבץ מוחי - גבוה פי שלושה מאשר אצל אנשים עם משקל גוף תקין. כפי שהוצג במחקר INTERSALT, על כל 4.5 ק"ג של עלייה במשקל, לחץ הדם הסיסטולי (BP) עולה ב-4.5 מ"מ כספית. אומנות. .

השמנת יתר כגורם סיכון אצל נשים עם יתר לחץ דם עורקי, במיוחד בגיל מבוגר יותר, שכיח יותר מאשר אצל גברים. אחת הסיבות לכך היא ההיפואסטרוגניזם המופיע בתקופה שלאחר המנופאוזה. יש לציין כמה מאפיינים של שכיחות השמנת יתר בסוגים שונים של יתר לחץ דם עורקי. לכן, בקרב נשים מבוגרות עם יתר לחץ דם סיסטולי מבודד, השמנת יתר אינה שכיחה כל כך, ואין נתונים על השפעת הירידה במשקל על קטגוריה זו של חולים. בנשים עם השמנת יתר בטנית, עם צורות סיסטולי-דיאסטולי של יתר לחץ דם עורקי, ירידה במשקל היא נקודה חשובהבבקרת מחלות.

בהשמנת יתר מתרחשים מספר שינויים המודינמיים, בפרט, עלייה בנפח הדם במחזור הדם, נפח השבץ ותפוקת הלב במצב נורמלי יחסית התנגדות כלי דם. מאמינים שלחץ דם גבוה בחולים שמנים נובע בעיקר מתפוקת לב מוגברת עם התנגדות היקפית "לא תקינה מספיק".

מצב המודינמי זה מגרה שתי מערכות ויסות אנטגוניסטיות השולטות בנפח הדם ו התנגדות היקפית- מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS) ומערכת הפפטידים הנטריאורטיים של הלב. חוסר הוויסות שלהם עשוי להסביר במידה רבה את תפוקת הלב הגבוהה בחולים עם יתר לחץ דם שמנים. יתרה מכך, מערכות ויסות קרדיווסקולריות אלו מעורבות בשינויים המטבוליים הקשורים למשקל גוף עודף במחלות לב וכלי דם.

אז עם השמנת יתר בפתוגנזה של יתר לחץ דם עורקי, שלושה מנגנונים עיקריים ממלאים תפקיד משמעותי: