Kystinen fibroosi - geneettinen sairaus joka on peritty. Erityinen geeni on eristetty - kystisen fibroosin geeni. Joka 20. planeetan asukkaalla on tämä geenivirhe (mutaatio), ja tällainen henkilö on taudin kantaja. Sairaus esiintyy lapsella, jos hän on saanut geenin, jossa on mutaatio molemmilta vanhemmiltaan. Samaan aikaan ekologinen tilanne, vanhempien ikä, tupakointi, vanhempien vastaanotto eivät näytä mitään roolia. Alkoholijuomat, kaikki lääkkeet, stressi raskauden aikana. Kystinen fibroosi on yhtä yleinen sekä pojilla että tytöillä.
Pariskunnat, jotka ovat kantajia viallinen geeni pitäisi tietää, että he voivat saada terveen lapsen. Todennäköisyys saada sairas vauva tällaisessa parissa on vain 25% jokaisella raskaudella.

Kystisen fibroosin ilmenemismuodot ensimmäisen elinvuoden lapsilla

Syntyessään 20 %:lla kystistä fibroosia sairastavista lapsista on merkkejä suolistotukosta. Tätä tilaa kutsutaan meconium ileukseksi. Se kehittyy natriumin, kloorin ja veden heikentyneen imeytymisen seurauksena ohutsuolessa. Tämän seurauksena ruoansulatusprosessi häiriintyy ja sen seurauksena ohutsuoleen tukkeutuu paksu ja viskoosi mekonium (alkuperäinen uloste). Harvinaisia ​​poikkeuksia lukuun ottamatta meconium ileuksen esiintyminen on osoitus kystisesta fibroosista.
Pitkittynyt keltaisuus syntymän jälkeen havaitaan 50 %:lla lapsista, joilla on meconium ileus. Se voi kuitenkin olla taudin ensimmäinen merkki. Keltaisuus kehittyy sapen paksuuntumisen vuoksi, minkä vuoksi sen ulosvirtaus sappirakosta on vaikeaa.
Ensimmäisenä elinvuotena kystistä fibroosia sairastavalla lapsella on jatkuva kuiva yskä. Hengitysteitä reunustavan limakalvon rauhaset tuottavat suuri määrä viskoosia limaa, joka kerääntyessään keuhkoputkiin sulkee niiden luumenin ja estää normaalin hengityksen. Koska lima pysähtyy, patogeeniset mikro-organismit alkavat lisääntyä siinä, mikä aiheuttaa märkivän tulehduksen. Siksi näillä lapsilla on usein keuhkoputkentulehdus ja keuhkokuume. Jos kystisen fibroosin ilmentymien joukossa hengityselinten toimintahäiriöt ovat vallitsevia, he puhuvat taudin keuhkomuodosta.
Vauvalla on usein viive fyysinen kehitys- lapsi ei lihoa, hänellä on erittäin huonosti kehittynyt ihonalaista rasvaa, selvästi hitaampaa kasvussa verrattuna muihin. Samaan aikaan taudin jatkuva ilmentymä on hyvin yleinen, runsas, haiseva, öljyinen uloste, joka sisältää sulamattomia ruokajäämiä. Ulosteet tuskin pestään pois vaipoista, rasvan epäpuhtaudet voivat olla selvästi näkyvissä. Tällaiset ilmenemismuodot kehittyvät haimamehun sakeutumisen yhteydessä: hyytymät tukkivat sen kanavat. Tämän seurauksena ruoansulatusprosesseihin aktiivisesti vaikuttavat haiman entsyymit eivät pääse suolistoon - ruoansulatushäiriöitä ja aineenvaihdunnan, erityisesti rasvojen ja proteiinien, hidastumista havaitaan. Asianmukaisen hoidon puuttuessa tämä johtaa väistämättä lapsen fyysisen kehityksen viiveeseen. Haiman entsyymit, jotka eivät pääse suolistoon, hajottavat itse haiman ja kerääntyvät siihen. Siksi haimakudos korvataan usein jo ensimmäisen elinkuukauden aikana sidekudoksella (tästä syystä taudin toinen nimi on kystinen fibroosi). Jos taudin aikana ruoansulatuskanavan häiriöt hallitsevat, he puhuvat kystisen fibroosin suolistomuodosta.
Useimmiten havaitaan taudin sekamuoto, kun sekä hengitys- että ruoansulatusjärjestelmässä on häiriöitä.
Erittäin tärkeä kystisen fibroosin merkki on hien koostumuksen muutos.
Hikinesteessä natrium- ja klooripitoisuus on moninkertaistunut. Joskus suutelemalla vanhemmat huomaavat lapsen ihon suolaisen maun, harvemmin hänen ihollaan voi nähdä suolakiteitä.
5 %:lla lapsista, joilla on kystinen fibroosi, voi esiintyä peräsuolen esiinluiskahduksia (ulostuksen aikana peräsuolen limakalvo "tulee ulos" peräaukko, johon liittyy lapsen ahdistusta). Jos sinulla on tällaisia ​​oireita, sinun tulee kääntyä lääkärin puoleen, myös kystisen fibroosin sulkemiseksi pois.

Kuinka vahvistaa diagnoosi?

1. Vastasyntyneiden diagnoosi. Se suoritetaan ensimmäisen elinkuukauden vastasyntyneille. Menetelmä perustuu haimaentsyymin, immunoreaktiivisen trypsiinin (IRT) tason määrittämiseen lapsen verestä. Kystisesta fibroosista kärsivien vastasyntyneiden veressä sen pitoisuus on lähes 5-10-kertainen. Tämä analyysi suoritetaan, kun epäillään kystistä fibroosia.
2. Jos lääkäri epäilee kystistä fibroosia, hän lähettää lapsesi hikoilutestiin, joka on tärkein testi tämän taudin diagnosoinnissa. Testi perustuu hikinesteen kloridipitoisuuden määrittämiseen. Hikitestin asettamiseksi käytetään pilokarpiini-lääkettä - heikon sähkövirran avulla (elektroforeesilla) lääke ruiskutetaan ihoon ja stimuloi hikirauhasia. Kerätty hiki punnitaan, sitten määritetään natrium- ja kloori-ionien pitoisuus. Lopullista johtopäätöstä varten tarvitaan 2-3 hikoilutestiä.
3. Testit haiman vajaatoiminnan varalta. Ennen hoidon määräämistä on suoritettava koprologinen tutkimus - ulosteet tutkitaan sen rasvapitoisuuden suhteen. Tähän mennessä helpoin ja tarkin testi on elastaasi-1:n, haiman tuottaman entsyymin, määrittämistesti.
4. Kystisen fibroosin synnytystä edeltävä diagnoosi. Tällä hetkellä jokaisen yksittäisen kystistä fibroosia sairastavan potilaan ja hänen vanhempiensa DNA-diagnoosin mahdollisuudesta johtuen tämän taudin synnytystä edeltävä diagnoosi sikiössä on todellinen. Perheille, joilla on perinnöllinen kystinen fibroos ja jotka haluavat saada lapsen, lapsen syntymä ilman kystistä fibroosia on taattu lähes 96-100 prosentissa tapauksista. Tätä varten tulevien vanhempien on myös raskauden suunnittelun aikana suoritettava DNA-diagnoosi ja otettava yhteys geneetikkoon. Jokaisen raskauden yhteydessä sinun on välittömästi (viimeistään 8 raskausviikon jälkeen) otettava yhteyttä synnytysdiagnoosin keskukseen, jossa 8-12 raskausviikolla lääkäri suorittaa sikiön kystisen fibroosin geneettisen diagnoosin. Prenataalinen diagnoosi on pohjimmiltaan tämän taudin ehkäisy.

Kystisen fibroosin hoito

Kystisen fibroosin hoito on monimutkainen elinikäinen ja sen tavoitteena on ohentaa ja poistaa viskoosia ysköstä keuhkoputkista, torjua keuhkojen infektioita, korvata puuttuvia haiman entsyymejä, korvata vitamiini- ja hivenainevajauksia sekä laimentaa sappia. Lääkkeet määrätään annoksina, jotka joskus ylittävät tavanomaiset (koska lääkkeiden imeytyminen on vaikeaa).

Korvausentsyymihoito haimavalmisteilla.
Kystistä fibroosia sairastavien lasten on otettava lääkkeitä, kuten Creon tai Pancytrate. Niiden erikoisuus on, että ne ovat mikropalloja, eli ne ovat gelatiinikapseleita, jotka on täytetty sadoilla päällystetyillä entsyymimikropalloilla. Vapautuessaan kapselista, joka liukenee mahassa 1-2 minuutissa, mikropallot jakautuvat tasaisesti kaikkialle mahassa. Tämä varmistaa entsyymien sekoittumisen sulatetun ruoan kanssa ja palauttaa normaalin ruoansulatusprosessin. Lääkkeitä otetaan läpi elämän, jokaisen aterian yhteydessä. Jokaisella lapsella on oma entsyymiannos, jonka asiantuntija valitsee yksilöllisesti. Lapset, jotka ottavat huolellisesti ja jatkuvasti oikean annoksen lääkettä, kasvavat hyvin ja lihovat.

Antibakteerinen hoito.
Sen tarkoituksena on torjua infektioita keuhkoputkissa ja keuhkoissa. Antibiootteja määrätään pahenemisen ensimmäisten oireiden yhteydessä tai profylaktisesti ARVI:lle (liittymisen välttämiseksi Bakteeritulehdus). Antibiootin valinta määräytyy yskösviljelyn tulosten perusteella, mikä määrittää patogeenin tyypin ja sen herkkyyden lääkkeille. Yskösviljely tulee suorittaa kerran 3 kuukaudessa, jopa ilman pahenemista. Antibioottihoidon kurssit taudinaiheuttajien havaitsemisessa kestävät vähintään 2-3 viikkoa. Lääkkeet otetaan tabletteina, liuoksina suonensisäinen anto ja hengittäminen (menetelmän valinnan päättää lääkäri taudin ilmentymien mukaan).

mukolyyttinen hoito.
Suunniteltu irrottamaan limaa. Lapsille, joilla on kystinen fibroosi, Pulmozim on sopivin lääke, jonka vaikutus on useita kertoja tehokkaampi kuin perinteiset lääkkeet (kuten ACC, Fluimucil, Lazolvan, Ambrosan). Mukolyyttejä otetaan sekä hengitettynä että tablettien muodossa.

Kinesiterapia.
Kystisen fibroosin hoito on tehotonta ilman nykyaikaisia ​​menetelmiä kinesiterapia - erityinen kompleksi hengitysharjoituksia. Luokkien tulee olla päivittäisiä, elinikäisiä, kestää 20 minuutista 2 tuntiin päivässä (lapsen tilasta riippuen). Kinesiterapia tulee hallita heti diagnoosin jälkeen lapsen ikää vastaavassa määrässä. Kinesiterapiatekniikoita opettavat asiantuntijat kaikissa kystisen fibroosin keskuksissa, lastenlääkärit.

Maksansuojalääkkeet.
Nämä ovat lääkkeitä, jotka ohentavat sappia ja parantavat maksan toimintaa. Lääkkeet, kuten Urosan, Ursofalk, auttavat maksassa pääsemään eroon paksusta sapesta, hidastavat tai estävät maksakirroosin ja sappikivitaudin kehittymistä.

Vitamiiniterapia.
Se on tarpeen vitamiinien (erityisesti A-, D-, E- ja K-vitamiinien) huonon imeytymisen, niiden häviämisen vuoksi ulosteesta sekä lisääntyneestä niiden tarpeesta kroonisessa keuhkoputkentulehduksessa ja maksavaurioissa. Vitamiineja tulee ottaa jatkuvasti aterioiden yhteydessä.

Päivittäinen terapia.
Hengitys ja/tai mukolyyttisten tablettien ottaminen.
10-15 minuutin kuluttua - hengitysharjoitukset (kinesiterapia).
Hengitysharjoituksen jälkeen - yskä (ysköksen poistamiseksi).
Sen jälkeen (jos paheneminen tapahtuu) - antibiootin käyttöönotto.

Merkkejä bronkopulmonaarisen prosessin alkavasta pahenemisesta.
Vanhempien on suositeltavaa pitää päiväkirjaa lapsen tilasta, josta näkyy vauvan hyvinvoinnin muutoksia. Nämä tiedot auttavat sinua ja lääkäriäsi havaitsemaan pienimmätkin poikkeamat normista. Päiväkirjaa pitämällä vanhemmat oppivat tuntemaan lapsensa, tunnistamaan ensimmäiset merkit alkavasta pahenemisesta.
Oireet: letargia, ruokahaluttomuus, kuume, lisääntynyt yskä (erityisesti yöllä), ysköksen värin ja määrän muutos, hengenahdistus. Kun nämä oireet ilmaantuvat, vanhempien tulee soittaa paikalliselle lääkärille.

Kuinka ruokkia vauvaa
Ensimmäisen elinvuoden lapsen optimaalinen ravinto on rintamaito. Keinotekoisessa ruokinnassa on mahdollista käyttää erityisiä seoksia - lääkäri suosittelee niitä. Kystisesta fibroosista kärsivän lapsen ruokavalion tulisi olla 120-150 % ikänormista. Samanaikaisesti 30% ruoasta tulisi osoittaa rasvoille.
Erityisiä haimaentsyymejä saava lapsi voi syödä kaikkea iästä johtuvaa. Pieni lapsi ei voi niellä kapselia kokonaisena, joten kapselin rakeet kaadetaan lusikkaan, sekoitetaan maitoon, maitoon tai mehuun ja annetaan lapselle aterian alussa. Kun lapsen hampaat puhkeavat, varmista, ettei hän pureskele rakeita.
Kun otat lapsesi ruokavalioon uusia ruokia, yritä keskittyä korkeakalorisiin ruokiin: smetana, kerma, kermainen jogurtti, hunaja, voi. Esimerkiksi kun olet valmistanut puuroa maidon kanssa aamiaiseksi, lisää siihen voita ja 1-2 ruokalusikallista kermaa.
Vauvan tulisi saada paljon nestettä, määrä, joka on 2 kertaa ikänormi. Jos lapsen ulosteessa esiintyy häiriöitä (usein, rasvainen, muotoutumaton, haiseva), vatsakipujen esiintymisestä on ilmoitettava välittömästi asiantuntijalle.
Lapsi, jolla on kystinen fibroosi, menettää suuria määriä mineraalisuoloja hien mukana. SISÄÄN vakavia tapauksia tämä voi johtaa tajunnan menetykseen. Siksi kuumana vuodenaikana sekä sen aikana kohonnut lämpötila lapsen kehon on lisäksi lisättävä ruokaan suolaa (1 - 5 grammaa suolaa päivässä).

Lapselle vaaditaan erityisjärjestelyjä

On parempi, jos kystistä fibroosia sairastavalla lapsella on oma, erillinen, hyvin ilmastoitu huone. Tämä johtuu tarpeesta tarjota olosuhteet kinesiterapialle ja inhalaatioille. On toivottavaa, että kaikki perheenjäsenet ovat mukana prosessissa, jossa vanhemmille tarjotaan kaikkea mahdollista apua (lapsia ei tule jättää yksin edes vanhempana, säännölliset neuvottelut hoitavan lääkärin kanssa ovat tarpeen, kuuden kerran ruokintaohjelma 1 vuoden iässä, säännöllinen lääkitys vaatii jatkuva valvonta). Perheenjäsenten tupakointi tulisi sulkea kokonaan pois.

Ennaltaehkäisevien rokotusten tekeminen

Ennaltaehkäisevät rokotukset lapselle on tehtävä tavanomaisen järjestelmän mukaisesti - mukaisesti rokotuskalenteri. Bronkopulmonaarisen prosessin pahenemisen yhteydessä rokotusaikataulu on sovittava lastenlääkärin kanssa. Syksyllä kannattaa ottaa influenssarokote.
Sosiaalietuudet kystistä fibroosia sairastaville potilaille Venäjällä
Kystisen fibroosin hoito on kallista. lääkkeitä, lääketieteelliset laitteet, matka hoitopaikalle. Tästä taudista kärsivät Venäjällä ovat vammaisia ​​lapsuudesta lähtien ja heillä on useita sosiaalietuja. Siksi heti tämän diagnoosin tekemisen jälkeen on tarpeen myöntää vamma asuinpaikassa ja saada todistus. Kystistä fibroosia sairastavat lapset saavat apteekkiverkoston kautta kaikki hoitoon tarvitsemansa lääkkeet ilmaiseksi.

Yleisin autosomaalinen resessiivinen lapsuushäiriö valkoisten keskuudessa on kystinen fibroosi tai haiman kystinen fibroosi. Amerikkalainen patologi D. Anderson kuvasi taudin ensimmäisen kerran vuonna 1938. Ulkomaisten tilastojen mukaan kystisen fibroosin esiintyvyys asukkailla Länsi-Eurooppa, on keskimäärin 1 / 2-3 tuhatta vastasyntynyttä, Venäjällä se on vähemmän - 1 / 3-5 tuhatta. Kystisen fibroosin ilmaantuvuudessa on merkittäviä maantieteellisiä ja etnisiä eroja. Afrikassa ja Aasiassa kystistä fibroosia ei esiinny lähes koskaan, kun taas joka 20. (5 %) Länsi-Euroopan asukkaista on heterotsygoottinen kystisen fibroosin geenin mutaation kantaja ( CFTR). Niin suuri mutanttialleelien esiintyvyys geenissä CFTR liittyy sekä "perustajavaikutukseen" että heterotsygoottien selektiiviseen etuun, joka johtuu vastustuskyvystä koleraa, tuberkuloosia ja influenssan myrkyllisiä muotoja vastaan. Toisaalta heterotsygootilla on kaksinkertainen kroonisen haimatulehduksen esiintyvyys.

Taudin tärkein patogeneettinen mekanismi on keuhkoputkien, suoliston, haiman ja siementiehyiden limaa muodostavien rauhasten erittämän eritteen viskositeetin lisääntyminen, johon liittyy monien kanavien sulkeutuminen näissä elimissä. Erityisesti se rikkoo luonnollinen prosessi keuhkoputkien puhdistaminen, mikä johtaa niiden tulehdukseen. Tulehdukseen liittyy keuhkopöhö ja lisääntynyt epänormaalin viskoosien eritteiden tuotanto. Salauksen lisääntyneeseen viskositeettiin ruuansulatuskanavassa liittyy muutos haimamehun vesi-elektrolyyttikomponentissa, sen paksuuntuminen ja vaikeus erittyessä suolen onteloon. Tämän seurauksena muodostuminen jakkara myöhemmän suolitukoksen seurauksena haimakudoksessa tapahtuu fibrokystinen muutos.

Kystisen fibroosin minimaaliset diagnostiset oireet ovat toistuvat keuhkoinfektiot, useimmiten Pseudomonas aeruginosa, suoliston ja haiman toimintahäiriöt sekä fyysisen kehityksen viive. Sairaudelle tunnusomaisina oireina pidetään runsaasti sulamatonta rasvaa potilaan koohjelmassa sekä natrium- ja kloori-ionien pitoisuuden nousua hikoilutestin aikana. Joillakin potilailla on jo syntyessään suolistotukos meconium ileuksen vuoksi. Tällaiset potilaat tarvitsevat kiireellistä leikkausta. Joskus kystistä fibroosia sairastavan sikiön mekoniumsulku voidaan havaita ultraäänellä jo raskauden toisella tai kolmannella kolmanneksella. Kystisellä fibroosilla on kolme kliinistä muotoa: keuhko (15-20 % tapauksista), suolisto (10 %) ja sekafibroosi. Suurin osa kystistä fibroosista kärsivistä lapsista maassamme kuolee lapsuus, mutta kuvataan myös taudin poistuneet muodot, joita esiintyy aikuisilla.

Testaus kystisen fibroosin varalta pitäisi olla seuraavat ryhmät henkilöt: (1) potilaat, joilla on toistuvia bronkopulmonaalisia sairauksia, Pseudomonas aeruginosaa, astmaa, allergioita; (2) henkilöt, joilla on maha-suolikanavan sairauksia (alttius ummetukselle, paksusuolentulehdukselle, krooniselle haimatulehdukselle, toistuvalle suolen tukkeumalle; vastasyntyneet, joilla on mekoniumsulku, peritoniitti; lapset, joilla on suuri vatsa ja alhainen paino (normaali ruokahalu); potilaat, joilla on maksakirroosi tuntematonta alkuperää; (3) miehet, joilla on hedelmättömyyttä muiden syiden poissulkemisen jälkeen (98 %:lla kystistä fibroosia sairastavista miehistä on suonen kaventunut).

Kystisen fibroosin geeni kartoitettiin vuonna 1985 kromosomin 7 pitkässä haarassa kohdassa 7q31.2. Vuonna 1989 hänet tunnistettiin, ja tähän löytöyn liittyi kolmen artikkelin samanaikainen julkaisu yhdessä maailman arvostetuimmista aikakauslehdistä ("Science" - Science). Ensimmäinen artikkeli oli omistettu itse kystisen fibroosin geenille. L. Ch. Tsuin johtama kanadalaisten tutkijoiden ryhmä onnistui eristämään ja kloonaamaan kystisen fibroosin geenin cDNA:n ( CFTR), sen nukleotidisekvenssi, eksoni-intronirajat ja geenin säätelyalueet määritettiin. Toinen artikkeli oli omistettu geenin koodaamalle proteiinille CFTR ja se on ensisijainen biokemiallinen vika potilailla, joilla on kystinen fibroosi. Kävi ilmi, että tämä proteiini on kloridi-ionien transmembraanisen johtavuuden säätelijä, joka sijaitsee epiteelin eksokriinisten rauhasten apikaalisilla kalvoilla ja suorittaa kloridikanavan toimintoja. Kolmas artikkeli oli geenin mutaatioiden analyysi CFTR. Heti kun geenin koodaavan alueen nukleotidisekvenssi tulee tiedoksi, voidaan heti kysyä, mitä potilaalle tapahtui, miten sairaan ihmisen geeni eroaa normaalista geenistä? Normaalin cDNA-geenin käyttäminen CFTR koettimena oli mahdollista eristää ja sekvensoida mutantti-cDNA yhden kystistä fibroosia sairastavan tytön keuhkoputkien epiteelistä. Kävi ilmi, että tämä potilas on homotsygoottinen tietyn mutaation suhteen - kolmen nukleotidin deleetio geenin 10. eksonissa, johon liittyy fenyylialaniinin puuttuminen proteiinin - delF508 - asemassa 508. Tämän mutaation esiintymistiheys kystistä fibroosia sairastavilla potilailla Kanadassa, Pohjois-Amerikassa ja Pohjois-Euroopassa on 80 %.

Tällä hetkellä geenissä on tunnistettu yli 1000 erilaista mutaatiota kystistä fibroosia sairastavilla potilailla. CFTR, lähinnä missense-tyyppiä. DelF508 on kuitenkin edelleen yleisin. Sen esiintymistiheys kystistä fibroosia sairastavilla potilailla eri populaatioissa vaihtelee 30 %:sta 80 %:iin. Euroopassa tämän mutaation jakautumisessa pohjoisesta etelään on tietty gradientti: Tanskassa sen taajuus saavuttaa 85%, Italiassa se laskee 50%:iin ja Turkissa - jopa 20-30%. Slaavilaisissa populaatioissa delF508:n esiintymistiheys kystistä fibroosia sairastavien potilaiden joukossa on noin 50 %. Tärkeimpiä mutaatioita ovat missense-mutaatiot W1272X (esiintyy yli 30 %:ssa tapauksista kystistä fibroosia sairastavilla potilailla, jotka kuuluvat Ashkenazi-juutalaisten etniseen ryhmään), G542X, G551D, R117H, R334W jne. Näin ollen 70-80 %:ssa tapauksista geenimutaatioiden molekyylidiagnoosi CFTR osoittautuu onnistuneeksi. Tämä mahdollistaa jo ensimmäisen raskauskolmanneksen aikana kystisen fibroosin synnytystä edeltävän diagnoosin, jotta voidaan estää sairaan lapsen uudelleensyntyminen riskiperheeseen.

Tapauksissa, joissa geenin mutaatioiden molekyylitunnistus ei ole mahdollista CFTR potilaalla tai hänen heterotsygoottisilla vanhemmillaan kystisen fibroosin synnytystä edeltävä diagnoosi voidaan tehdä 17-18 viikon raskausiässä analysoimalla useiden suolistoperäisten entsyymien - gammaglutamyylitranspeptidaasin, aminopeptidaasin ja suoliston - aktiivisuutta lapsivedessä. alkalisen fosfataasin muodossa. Limatulppien läsnäolo tällä hetkellä kystistä fibroosia sairastavan sikiön suolistossa johtaa näiden entsyymien pitoisuuden laskuun raskaana olevan naisen lapsivedessä.

Tällä hetkellä tehdään intensiivistä tutkimusta, jonka tavoitteena on tunnistaa geenin mutaatiotyyppien välisiä yhteyksiä CFTR ja taudin kliininen polymorfia. Mutaatioita, jotka liittyvät taudin vakaviin ja lieviin muotoihin, on tunnistettu. Todettiin, että jotkin mutaatiot, mukaan lukien delF508, häiritsevät proteiinin prosessointia, minkä seurauksena se ei saavuta apikaalista kalvoa eikä kloridikanavaa muodostu. Tämä selittää kystisen fibroosin vakavan kliinisen tällaisissa sairauksissa. Muut kystisen fibroosin lievissä muodoissa tunnistetut mutaatiot (R117H, R334W, R347P) eivät vaikuta proteiinien prosessointiin, kloridikanava muodostuu, mutta toimii vähemmän intensiivisesti. Esimerkiksi R117H-missense-mutaatio havaittiin miehillä, jotka kärsivät hedelmättömyydestä siementiehyiden tukkeutumisen vuoksi. Samanaikaisesti tällaisten potilaiden kystisen fibroosin klinikka on yleensä poissa tai se on hyvin poistettu. Toisin sanoen R117H-mutaation kantajilla epiteelin eksokriinisten rauhasten erittämän epänormaalin erityksen viskositeetti kasvaa niin vähän, että se ei johda epänormaaleihin prosesseihin keuhkoissa, haimassa tai suolistossa, mutta tämä lisäys on riittävä muodostaa tukkeuma suonen deferensissä.

Käyttämällä transgenoositekniikkaa useissa USA:n ja Iso-Britannian laboratorioissa, rakennettiin mallilinjoja hiiristä, joilla oli mutaatioita kystisen fibroosin geenissä, mukaan lukien potilailla tunnistetut mutaatiot. On osoitettu, että eri mutaatioilla on erilaisia ​​vaikutuksia eläinten fenotyyppiin. Joidenkin siirtogeenisten linjojen hiirillä havaittiin hallitseva keuhkovaurio, kun taas muissa linjoissa - haimassa ja suolessa. Kuolema havaittiin yhdellä rivillä suuri numero alkiot samanlaisista syistä kuin meconium ileus. Siten nämä linjat edustavat ihanteellisia malleja ei vain kystisen fibroosin patogeneesin molekyyliperustan tutkimiseen, vaan myös tämän vakavan sairauden erilaisten hoito-ohjelmien testaamiseen.

Tällä hetkellä on kehitetty tehokkaita etiopatogeneettisen hoidon menetelmiä, jotka voivat merkittävästi pidentää kystistä fibroosia sairastavien potilaiden elinikää. Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden hoidon on osoitettu tapahtuvan erikoistuneissa alueellisissa keskuksissa. Yleinen kaava Hoito sisältää mukolyyttisten aineiden, mikrobilääkkeiden, haimaentsyymien, vitamiinien käytön sekä varmasti kinesiterapian ja fysioterapian käytön. Kystistä fibroosia sairastavien potilaiden hoito tapahtuu kansallisten suositusten mukaisesti .

Kystinen fibroosi (synonyymi: kystinen fibroosi). Tämä on autosomaalinen resessiivinen sairaus, jonka patogeneesi perustuu CI - ja Na + -ionien kuljetuksen rikkoutumiseen solukalvot. Kystisen fibroosin geeni määrää kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijäksi kutsutun proteiinin synteesin.

Taudin patogeneesi johtuu siitä, että primaarisen geenituotteen (transmembraanisen säätelijän) synteesin puuttuessa kloridin kuljetus epiteelisoluissa häiriintyy. Tämä johtaa liialliseen kloridien erittymiseen, mikä johtaa paksun liman liikaeritykseen haiman endokriinisen osan soluissa, keuhkoputken epiteelin ja maha-suolikanavan limakalvon soluissa. Haiman erityskanavat ovat tukossa, limaa ei erity, muodostuu kystoja (siis kystisen fibroosin toinen nimi - kystinen fibroosi). Haiman entsyymit eivät pääse suolen onteloon. Liman ylituotanto keuhkoputkissa johtaa tukkeutumiseen pienet keuhkoputket ja sitä seuraava infektio. Samanlaisia ​​prosesseja kehittyy nenän sivuonteloiden, kivesten tubuluksissa. Hiennesteessä Na +- ja CI-ionien pitoisuus kasvaa - tärkein diagnostinen laboratoriotesti.

Kliinisesti tauti ilmenee neljässä muodossa (joskus useita muotoja samassa sukutaulussa), joilla on laaja valikoima kliinisiä polymorfioita - synnynnäisistä sairauksista aikuisten lieviin muotoihin.

Vastasyntyneiden meconium ileus- synnynnäinen sairauden muoto, jolle on ominaista suolen liiallinen täyttyminen paksulla mekoniumilla syntymähetkellä. Kohdun ulkopuolisen elämän ensimmäisinä päivinä tauti ilmenee oireina täydellisestä suolitukosta, jota on vaikea ratkaista ilman kirurgista toimenpiteitä. synnynnäinen muoto harvinainen - enintään 1 % kaikista tapauksista.

suoliston muoto alkaa varhaislapsuudessa, usein sen jälkeen, kun lapsi on siirretty keinotekoinen ruokinta johtuen haiman entsyymien riittämättömyydestä. Ruoansulatushäiriöt johtavat vähentyneeseen ravitsemukseen, kehityksen viivästymiseen, runsaisiin, haiseviin ulosteisiin, jotka ovat vaaleita ja joissa on paljon rasvaa. Lasten vatsa on aina turvonnut. Ajan myötä maksa osallistuu patologiseen prosessiin (rasvasolujen infiltraatio, kolestaattinen hepatiitti, kirroosi). Suolistomuodon esiintymistiheys on 5-10 % kokonaismäärä potilaille, joilla on kystinen fibroosi.

Bronkopulmonaalinen muoto johtuen viskoosin erityksen liiallisesta muodostumisesta bronkopulmonaalisessa järjestelmässä. Ensimmäiset kliiniset oireet havaitaan akuutin taudin taustalla hengitystien tulehdus. Viskoosi salaisuus johtaa obstruktiiviseen oireyhtymään, sekundaarisen infektion lisäämiseen. Märkivä vaikeuttaa toistuvaa kroonista tarttuvaa ja tulehdusprosessia obstruktiivinen keuhkoputkentulehdus, vaikea keuhkokuume, jota esiintyy useita kertoja vuodessa. Toissijaisia ​​muutoksia ovat keuhkoputkentulehdus, emfyseema, pneumoskleroosi, cor pulmonale. Keuhkoputkien sisällöstä havaitaan pääasiassa Pseudomonas aeruginosaa, Staphylococcus aureusta ja Haemophilus influenzaea, usein yhdessä. Kasvisto on usein resistentti antibiooteille. Lapset kuolevat vakavaan hengitys- ja sydämen vajaatoimintaan. Bronkopulmonaarista muotoa esiintyy 15-20 %:lla kaikista kystistä fibroosia sairastavista potilaista.

Sekamuoto (keuhko-suolisto).- yleisin (65-75 % kaikista kystistä fibroosia sairastavista potilaista). Tässä kliinisen kuvan muunnelmassa on yhdistelmä suoliston ja bronkopulmonaalisia oireita, joiden vaikeusaste vaihtelee.

Kystisen fibroosin ennuste on aina vakava. Lääkäriltä vaaditaan tarkkaa huomiota ja suurta kärsivällisyyttä potilaalta (tai omaisilta). Lähes 50 vuotta sitten, kun kystistä fibroosia kuvattiin, potilaat kuolivat ensimmäisinä elinvuosina. Tällä hetkellä tehokkaan antibioottihoidon, bronkopulmonaalijärjestelmän säännöllisen huuhtelun ja ruoansulatusentsyymien systemaattisen käytön ansiosta potilaiden elinajanodote on keskimäärin 30 vuotta.

Kaikki kystisen fibroosin geenin mutaatiot eivät johda vastaavaan kliininen kuva. On selvää, että monet mutaatiot ovat neutraaleja, samoin kuin useille muille geeneille (globiinit, LDL-reseptori jne.). Samanaikaisesti havaittiin, että yli 10 mutaatiota, jotka eivät johda kystisen fibroosin kliiniseen kuvaan, myötävaikuttavat luonteeltaan tuntemattoman levinneen bronkiektaasin, kirroosin kehittymiseen maksassa. Se voi liittyä myös emfyseemaan. Patologisten mutaatioiden heterotsygoottisuus on 2 kertaa yleisempää potilailla, joilla on krooninen haimatulehdus. Kystisen fibroosin diagnoosi perustuu kliiniseen kuvaan, tuloksiin biokemiallinen analyysi ionit Na + ja CI - hiessa (Na + yli 70 mmol / l, CI - 60 mmol / l). Vaikeissa tapauksissa käytetään molekyyligeenitekniikkaa. Seulonta (seulonta) kystisen fibroosin prekliiniseen diagnoosiin paras tapa- immunoreaktiivisen trypsiinin tason mittaus suodatinpaperille kuivatuissa veripisaroissa, mikä mahdollistaa trypsinogeeniaktiivisuuden tason arvioimisen. Kehitetty erikoissetit sellaiseen diagnoosiin. Kystisen fibroosin massatutkimusten suorittamisessa on kuitenkin kaksi näkökulmaa: tehdä ensimmäisen elinkuukauden aikana ja olla suorittamatta ollenkaan. Toista näkemystä tukee se tosiasia varhainen havaitseminen kystinen fibroosi ei tee potilaille mitään. Hoito alkaa olennaisesti jo taudin pahenemisesta, joka on helposti tunnistettavissa kliinisesti. Ilmeisesti tästä syystä missään maassa ei ole massaseulontaohjelmia kystisen fibroosin havaitsemiseksi.

Kystisen fibroosin genetiikkaa on tutkittu kattavasti (muodollinen, kliininen, molekyyli, populaatio). Kystisen fibroosin geeni sijaitsee 7. kromosomissa (7q31-32), sen koko on 250 000 emäsparia, geeni sisältää 27 eksonia. Kypsä lähetti-RNA koostuu 6500 emäksestä, ja se koodaa polypeptidiketjua, jonka pituus on 1480 aminohappotähdettä. Primaarisen proteiinin (transmembraanisen konduktanssin säätelijän) fysiologinen rooli ja rakenne on hyvin tutkittu, mikä mahdollisti monien kystisen fibroosin patogeneesin näkökohtien tulkinnan. Geeniekspressio rajoittuu pääasiassa epiteelisoluihin. Ilmentyminen on voimakkainta eksokriinisissa rauhasissa (sylki, haima ja hiki), kiveksissä ja suolistossa. Keuhkojen epiteelissä geeni toimii huonosti, vaikka kloridin kuljetuksen vika ilmenee siellä selvästi.

Kystisen fibroosin geenistä löydettiin noin 900 mutaatiota, joista noin 200-300:lla on patologinen vaikutus (missense, deleetiot, nonsense, frameshift, silmukointihäiriöt). Yleisin mutaatio (jopa 70 % kaikista tapauksista) on 3 emäsparin deleetio, mikä johtaa aminohappotähteen puuttumiseen polypeptidiketjun 508. asemassa (tästä tämän mutaation nimi - AF508).

Maantieteelliset ja etniset erot kystisen fibroosin ilmaantuvuuden ja kystisen fibroosin geenin mutaatioiden muunnelmissa ovat erittäin merkittäviä. Euroopassa kystisen fibroosin ilmaantuvuus on keskimäärin 1:2500 vastasyntynyttä. Samaan aikaan kystinen fibroosi on harvinainen itäisissä populaatioissa ja afrikkalaisissa mustissa (1:100 000). Syy näihin väestöeroihin on epäselvä. Heterotsygoottien esiintymistiheys Euroopassa on erittäin korkea (jopa 5 % väestöstä), mikä voidaan selittää heterotsygoottien selektiivisellä edulla. Mitä tämä etu on, ei ole vielä selvitetty. On mahdollista, että kystisen fibroosin heterotsygootit ovat vastustuskykyisiä tuberkuloosille. Useissa populaatioissa progenitorivaikutuksen on kuvattu syynä mutanttialleelien korkeaan pitoisuuteen.

Kystisen fibroosin molekyyligeneettinen diagnoosi ja vastaavan geenin kantaminen on mahdollista useimmille polymeraasiin perustuville mutaatioille ketjureaktio(PCR). Kystisen fibroosin synnytystä edeltävä diagnoosi on yleistynyt.

- vakava synnynnäinen sairaus, joka ilmenee kudosvaurioina ja eksokriinisten rauhasten eritystoiminnan rikkoutumisesta sekä toiminnallisista häiriöistä, pääasiassa hengitys- ja ruoansulatusjärjestelmästä. Kystisen fibroosin keuhkomuoto eristetään erikseen. Sen lisäksi on suolisto-, seka-, epätyypillisiä muotoja ja meconium ileus. Keuhkojen kystinen fibroosi ilmenee lapsuudessa kohtauksellisella yskällä ja paksulla ysköksellä, obstruktiivisena oireyhtymänä toistuvina pitkittynyt keuhkoputkentulehdus ja keuhkokuume, etenevä hengitystoiminnan häiriö, joka johtaa rintakehän epämuodostumiin ja kroonisen hypoksian oireisiin. Diagnoosi vahvistetaan anamneesin, keuhkojen röntgenkuvan, bronkoskoopin ja bronografian, spirometrian, molekyyligeneettisen testauksen perusteella.

ICD-10

E84 kystinen fibroosi

Yleistä tietoa

- vakava synnynnäinen sairaus, joka ilmenee kudosvaurioina ja eksokriinisten rauhasten eritystoiminnan rikkoutumisesta sekä toiminnallisista häiriöistä, pääasiassa hengitys- ja ruoansulatusjärjestelmästä.

Kystisen fibroosin muutokset vaikuttavat haimaan, maksaan, hikeen, sylkirauhaset, suolet, bronkopulmonaalijärjestelmä. Sairaus on perinnöllinen, ja se periytyy autosomaalisesti resessiivisesti (molemmalta vanhemmilta, jotka ovat mutanttigeenin kantajia). Kystisen fibroosin elinten häiriöt ilmenevät jo synnytystä edeltävässä kehitysvaiheessa ja lisääntyvät asteittain potilaan iän myötä. Mitä aikaisemmin kystinen fibroosi ilmenee, sitä vakavampi taudin kulku ja sitä vakavampi ennuste voi olla. Kroonisen sairauden takia patologinen prosessi, kystistä fibroosia sairastavat potilaat tarvitsevat pysyvä hoito ja asiantuntijavalvonta.

Kystisen fibroosin syyt ja kehittymismekanismi

Kystisen fibroosin kehittymisessä johtavat kolme pääkohtaa: ulkoisten eritysrauhasten vauriot, sidekudoksen muutokset, vesi- ja elektrolyyttihäiriöt. Kystisen fibroosin syynä on geenimutaatio, jonka seurauksena CFTR-proteiinin (transmembraaninen kystisen fibroosin säätelijä) rakenne ja toiminta muuttuvat. veden ja elektrolyyttiaineenvaihdunta epiteeli, joka peittää bronkopulmonaalijärjestelmän, haiman, maksan, maha-suolikanavan, lisääntymisjärjestelmän elimet.

Kystisessä fibroosissa eksokriinisten rauhasten (lima, kyynelneste, hiki) erityksen fysikaalis-kemialliset ominaisuudet muuttuvat: se paksuuntuu, elektrolyytti- ja proteiinipitoisuudella on lisääntynyt, eikä sitä käytännössä poisteta erityskanavat. Viskoosin salaisuuden pysyminen kanavissa aiheuttaa niiden laajenemisen ja pienten kystojen muodostumisen, ennen kaikkea bronkopulmonaalisessa ja ruoansulatuskanavassa.

Elektrolyyttihäiriöihin liittyy suuria kalsiumin, natriumin ja kloorin pitoisuuksia eritteissä. Liman pysähtyminen johtaa atrofiaan (kutistumiseen) rauhaskudos ja progressiivinen fibroosi (rauhaskudoksen asteittainen korvaaminen sidekudoksella), varhainen esiintyminen skleroottiset muutokset elimissä. Vaikeuttaa tilanteen kehittymistä märkivä tulehdus sekundaarisen infektion tapauksessa.

Bronkopulmonaarisen järjestelmän vaurioituminen kystisessä fibroosissa johtuu ysköksen erittymisvaikeudesta (viskoosinen lima, väreepiteelin heikentynyt toiminta), mukostaasin kehittymisestä (liman pysähtyminen) ja krooninen tulehdus. Pienten keuhkoputkien ja keuhkoputkien läpinäkyvyyden rikkominen on kystisen fibroosin hengityselinten patologisten muutosten taustalla. Keuhkoputken rauhaset, joiden limakalvojen märäinen sisältö, kasvava koko, työntyvät esiin ja tukkivat keuhkoputkien ontelon. Muodostuu sakkulaarinen, lieriömäinen ja "pisaran muotoinen" keuhkoputkentulehdus, muodostuu keuhkojen emfyseematoisia alueita, joissa keuhkoputkien täydellinen tukkeutuminen ysköksellä - atelektaasialueet, skleroottiset muutokset keuhkokudoksessa (diffuusi pneumoskleroosi).

Kystisessä fibroosissa patologiset muutokset keuhkoputkissa ja keuhkoissa vaikeuttavat bakteeri-infektion ( Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), paiseen muodostuminen (keuhkoabsessi), kehitys tuhoisia muutoksia. Tämä johtuu paikallisen immuniteettijärjestelmän häiriöistä (vasta-aineiden, interferonin, fagosyyttisen aktiivisuuden lasku, keuhkoputken epiteelin toiminnallisen tilan muutokset).

Bronkopulmonaarisen järjestelmän lisäksi kystisessä fibroosissa on vaurioita mahassa, suolistossa, haimassa ja maksassa.

Kystisen fibroosin kliiniset muodot

Kystiselle fibroosille on ominaista monet ilmenemismuodot, jotka riippuvat tiettyjen elinten (eksokriiniset rauhaset) muutosten vakavuudesta, komplikaatioiden esiintymisestä ja potilaan iästä. On olemassa seuraavat kystisen fibroosin muodot:

• keuhkosairaus (keuhkojen kystinen fibroosi);
• suoliston;
• sekoitettu (vaikuttaa samanaikaisesti hengityselimiin ja ruoansulatuskanavaan);
• mekonium ileus;
• epätyypilliset muodot, jotka liittyvät yksittäisten ulkoisen erityksen yksittäisten rauhasten vaurioihin (kirroosi, turvotus - aneeminen), sekä poistetut muodot.

Kystisen fibroosin jakautuminen muotoihin on mielivaltaista, koska hengitysteiden vallitsevan vaurion yhteydessä havaitaan myös ruoansulatuselinten häiriöitä, ja suolistomuodossa kehittyy muutoksia bronkopulmonaarijärjestelmässä.

Pääasiallinen riskitekijä kystisen fibroosin kehittymisessä on perinnöllisyys (CFTR-proteiinin - kystisen fibroosin transmembraanisen säätelijän - vian siirtyminen). Alkuperäiset ilmenemismuodot kystistä fibroosia esiintyy yleensä varhainen ajanjakso lapsen elämä: 70 prosentissa tapauksista havaitseminen tapahtuu kahden ensimmäisen elinvuoden aikana, vanhemmalla iällä paljon harvemmin.

Kystisen fibroosin keuhko- (hengitys-) muoto

Kystisen fibroosin hengitysteiden muoto ilmenee varhainen ikä ja sille on ominaista ihon kalpeus, letargia, heikkous, pieni painonnousu normaalilla ruokahalulla, toistuva SARS. Lapsilla on jatkuva kohtauksellinen, hinkuyskä ja paksu limamäinen yskös, toistuva pitkittynyt (aina molemminpuolinen) keuhkokuume ja keuhkoputkentulehdus, jossa on voimakas obstruktiivinen oireyhtymä. Hengitys on vaikeaa, kuuluu kuivia ja märkiä ryppyjä, keuhkoputkien tukkeutumisesta - kuivia viheltäviä ryppyjä. On mahdollista kehittää infektiosta riippuvainen keuhkoastma.

Hengityshäiriöt voivat edetä tasaisesti aiheuttaen toistuvia pahenemisvaiheita, hypoksian lisääntymistä, keuhkooireita (hengenahdistus levossa, syanoosi) ja sydämen vajaatoimintaa (takykardia, cor pulmonale, turvotus). Rintakehän muodonmuutoksia (pyöritty, tynnyrimäinen tai suppilomainen), kynsien muutos kellolasien muodossa ja sormien pääteosat rumpujen muodossa. Pitkän kystisen fibroosin aikana lapsilla esiintyy nenänielun tulehdusta: krooninen sinuiitti, tonsilliitti, polyypit ja adenoidit. Kun ulkoisen hengityksen toiminta häiriintyy, havaitaan happo-emästasapainon siirtyminen asidoosiin.

Jos keuhkooireet yhdistetään keuhkojen ulkopuolisiin ilmenemismuotoihin, he puhuvat sekoitettu muoto kystinen fibroosi. Sille on ominaista vakava kulku, esiintyy useammin kuin muut, yhdistää taudin keuhko- ja suoliston oireet. Ensimmäisistä elinpäivistä lähtien havaitaan vakavia toistuvia keuhkokuumeita ja pitkittynyttä keuhkoputkentulehdusta, jatkuva yskä, ruoansulatushäiriöt.

Kystisen fibroosin kulun vakavuuden kriteerinä pidetään hengitysteiden vaurion luonnetta ja astetta. Tämän kriteerin yhteydessä kystisessä fibroosissa erotetaan neljä hengityselinten vaurion vaihetta:

• lavastan jolle on ominaista ajoittaiset toiminnalliset muutokset: kuiva yskä ilman ysköstä, lievä tai kohtalainen hengenahdistus fyysisen rasituksen aikana.
• II vaihe liittyy kroonisen keuhkoputkentulehduksen kehittymiseen ja ilmenee yskänä ja ysköksenä, kohtalaisena hengenahdistuksena, jota rasitus pahentaa, sormien falangien epämuodostumia, kosteaa ralea, joka esiintyy kovan hengityksen taustalla.
• III vaihe liittyy bronkopulmonaalijärjestelmän leesioiden etenemiseen ja komplikaatioiden kehittymiseen (rajoitettu pneumoskleroosi ja diffuusi pneumofibroosi, kystat, bronkiektaasi, oikean kammion tyyppinen vakava hengitys- ja sydämen vajaatoiminta ("cor pulmonale").
• IV vaihe jolle on ominaista vakava sydämen ja keuhkojen vajaatoiminta, joka johtaa kuolemaan.

Kystisen fibroosin komplikaatiot

Kystisen fibroosin diagnoosi

Kystisen fibroosin oikea-aikainen diagnoosi on erittäin tärkeää sairaan lapsen elämän ennustamisen kannalta. Kystisen fibroosin keuhkomuoto eroaa obstruktiivisesta keuhkoputkentulehduksesta, hinkuyskästä, eri alkuperää olevasta kroonisesta keuhkokuumeesta, keuhkoastmasta; suoliston muoto - suoliston imeytymishäiriöillä, joita esiintyy keliakiassa, enteropatiassa, suolen dysbakterioosissa, disakkaridaasin puutteessa.

Kystisen fibroosin diagnoosi sisältää:

• Perhe- ja perinnöllisen anamneesin tutkiminen, varhaisia ​​merkkejä sairaudet, kliiniset ilmenemismuodot;
• Veren ja virtsan yleinen analyysi;
• Coprogram - tutkimus ulosteista rasvan, kuidun, lihaskuitujen, tärkkelyksen esiintymisestä ja sisällöstä (määrittää ruoansulatuskanavan rauhasten entsymaattisten häiriöiden asteen);
• ysköksen mikrobiologinen tutkimus;
• Bronkografia (havaitsee tyypillisten "kyynelten" keuhkoputkentulehdusten, keuhkoputkien vikojen esiintymisen)
• Bronkoskopia (paljastaa paksun ja viskoosin ysköksen esiintymisen lankojen muodossa keuhkoputkissa);
• Keuhkojen röntgenkuvaus (paljastaa infiltratiivisia ja skleroottisia muutoksia keuhkoputkissa ja keuhkoissa);
• Spirometria (määrittää toimiva tila keuhkot mittaamalla uloshengitetyn ilman tilavuus ja nopeus);
• Hikitesti - hien elektrolyyttien tutkimus - tärkein ja informatiivisin analyysi kystiselle fibroosille (mahdollistaa korkean kloridi- ja natriumionipitoisuuden havaitsemisen kystistä fibroosia sairastavan potilaan hiessa);
• Molekyyligeneettinen testaus (veritesti tai DNA-näytteet kystisen fibroosin geenin mutaatioiden esiintymisen varalta);
• Prenataalinen diagnoosi - vastasyntyneiden geneettisten ja synnynnäisten sairauksien tutkimus.

Kystisen fibroosin hoito

Koska kystistä fibroosia, koska se on perinnöllinen sairaus, ei voida välttää, oikea-aikainen diagnoosi ja kompensoiva hoito ovat ensiarvoisen tärkeitä. Mitä nopeammin kystisen fibroosin riittävä hoito aloitetaan, sitä suuremmat mahdollisuudet sairaalla lapsella on selviytyä.

Kystisen fibroosin tehohoitoa suoritetaan potilaille, joilla on hengitysvajaus II-III asteen, keuhkojen tuhoutuminen, cor pulmonale dekompensaatio, hemoptysis. Kirurginen interventio tarkoitettu vaikeiden suolitukoksen muotojen, epäillyn vatsakalvontulehduksen, keuhkoverenvuodon hoitoon.

Kystisen fibroosin hoito suurimmaksi osaksi oireenmukaista, jonka tarkoituksena on palauttaa hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan toiminta, suoritetaan koko potilaan elämän ajan. Kystisen fibroosin suolistomuodon vallitessa määrätään runsaasti proteiinia sisältävä ruokavalio (liha, kala, raejuusto, munat) hiilihydraattien ja rasvojen rajoituksella (vain helposti sulava). Karkea kuitu on poissuljettu, laktaasin puutteella - maito. Ruokaan on aina lisättävä suolaa, kuluttava suurempi määrä nestettä (etenkin kuumana vuodenaikana) ja otettava vitamiineja.

Kystisen fibroosin suolistomuodon korvaushoitoon kuuluu ruoansulatusentsyymejä sisältävien lääkkeiden ottaminen: pankreatiini jne. (annostus riippuu vaurion vakavuudesta, määrätään yksilöllisesti). Hoidon tehokkuutta arvioidaan ulosteiden normalisoitumisen, kivun häviämisen, neutraalin rasvan puuttumisen ulosteessa ja painon normalisoitumisen perusteella. Viskositeetin vähentämiseksi ruoansulatuksen salaisuudet ja parantaa niiden ulosvirtausta määrätä asetyylikysteiiniä.

Kystisen fibroosin keuhkomuodon hoidossa pyritään vähentämään ysköksen viskositeettia ja palauttamaan keuhkoputkien läpikulku, poistamaan tarttuva ja tulehdusprosessi. Määritä mukolyyttisiä aineita (asetyylikysteiini) aerosolien tai inhalaatioiden muodossa, joskus inhalaatioina entsyymivalmisteiden (kymotrypsiini, fibrinolysiini) muodossa päivittäin koko elämän ajan. Fysioterapian rinnalla käytetään fysioterapiaharjoituksia, rintakehän tärinähierontaa, asento- (asento) vedenpoistoa. Hoitotarkoituksiin keuhkoputken puun bronkoskooppinen sanitaatio suoritetaan käyttämällä mukolyyttisiä aineita (bronkoalveolaarinen huuhtelu).

Läsnäollessa akuutteja ilmenemismuotoja keuhkokuume, keuhkoputkentulehdus, antibioottihoito suoritetaan. He käyttävät myös aineenvaihduntalääkkeitä, jotka parantavat sydänlihaksen ravintoa: kokarboksylaasia, kaliumorotaattia, käyttävät glukokortikoideja, sydämen glykosideja.

Kystistä fibroosia sairastavat potilaat ovat keuhkolääkärin ja paikallisen terapeutin ambulanssitarkkailussa. Lapsen sukulaiset tai vanhemmat koulutetaan tärinähierontatekniikoihin, potilaan hoidon sääntöihin. Kysymys ennaltaehkäisevien rokotusten antamisesta kystistä fibroosia sairastaville lapsille päätetään yksilöllisesti.

Lapset, joilla on lieviä kystisen fibroosin muotoja, saavat parantolahoitoa. Kystistä fibroosia sairastavien lasten oleskelu esikoululaitokset parempi sulkea pois. Mahdollisuus käydä koulua riippuu lapsen kunnosta, mutta hänelle määrätään ylimääräinen lepopäivä kouluviikolla, aika hoitoon ja tarkastukseen sekä vapautus kokeista.

Kystisen fibroosin ennuste ja ehkäisy

Kystisen fibroosin ennuste on erittäin vakava, ja sen määräävät sairauden vaikeusaste (erityisesti keuhkooireyhtymä), ensimmäisten oireiden alkamisajankohta, diagnoosin oikea-aikaisuus ja hoidon riittävyys. Kuolleiden prosenttiosuus on suuri (erityisesti ensimmäisen elinvuoden sairailla lapsilla). Mitä aikaisemmin lapsella kystinen fibroosi todetaan ja kohdennettu hoito aloitetaan, sitä todennäköisemmin suotuisa kulku on. Viime vuosina kystistä fibroosia sairastavien potilaiden keskimääräinen elinajanodote on pidentynyt ja kehittyneissä maissa on 40 vuotta.

Erittäin tärkeitä ovat perhesuunnittelukysymykset, lääketieteellinen geneettinen neuvonta pariskunnille, joissa on kystistä fibroosia sairastavia potilaita, tätä vakavaa sairautta sairastavien potilaiden kliininen tutkimus.

1960-luvulta lähtien kystinen fibroosi- yksi kuuluisimmista monogeeniset sairaudet henkilö. Se on yleisin kuolemaan johtava lasten autosomaalinen resessiivinen geneettinen sairaus valkoihoisissa populaatioissa, ja sen ilmaantuvuus on noin 1/2500 synnytystä ja kantajataajuus noin 1/25. Kystisen fibroosin geenin (nimeltään CFTR:ksi) paikallinen kloonaus (katso luku 10) ) vuonna 1989 ja eristyksissä vuosia aikaisemmin Duchennen lihasdystrofiageenistä tuli ensimmäiset esimerkit molekyyligeneettisten menetelmien mahdollisuuksista tunnistaa sairausgeenit.

Pian geenikloonauksen jälkeen kystinen fibroosi käyttämällä fysiologinen tutkimus osoitettiin, että CFTR-geenin koodaama proteiini säätelee epiteelisolujen apikaalisessa kalvossa sijaitsevaa kloridikanavaa.

Kystisen fibroosin fenotyypit

Sairaus vaikuttaa keuhkoihin ja eksokriiniseen haimaan, mutta tärkein diagnostinen ominaisuus on hien kloridi- ja natriumpitoisuuksien nousu (usein huomataan ensimmäisen kerran, kun vanhemmat suutelevat lapsiaan). Useimmilla kystistä fibroosia sairastavilla potilailla diagnoosi voi perustua keuhko- tai haimaoireisiin ja kohonneisiin hikikloridipitoisuuksiin. Alle 2 %:lla potilaista hikikloridipitoisuus on normaali tyypillisistä kliinisistä oireista huolimatta; näissä tapauksissa on tarpeen suorittaa molekyylianalyysi, joka osoittaa mutaation esiintymisen CFTR-geenissä.

Keuhkopatologia sisällä kystinen fibroosi kehittyy keuhkoputken eritteiden liiallisen erittymisen ja uudelleeninfektion seurauksena; sitä kuvataan alun perin krooniseksi obstruktiiviseksi keuhkosairaudeksi, joka etenee keuhkoputkentulehdukseen. Vaikka intensiivinen keuhkohoito pidentää ikää, lopulta kuolema tapahtuu infektion ja keuhkojen vajaatoiminta. Tällä hetkellä noin puolet potilaista elää 33-vuotiaaksi, ja kliininen kulku on hyvin vaihtelevaa.

Haiman toimintahäiriö, johon liittyy - imeytymishäiriö, joka johtuu haiman entsyymien (lipaasi, trypsiini, kymotrypsiini) riittämättömästä erittymisestä. Normaali ruuansulatus ja ravitsemus voidaan useimmiten palauttaa ottamalla haimaentsyymejä. 5–10 %:lla kystistä fibroosia sairastavista potilaista on jonkin verran jäljellä haiman toimintaa normaalia ruoansulatusta varten, ja heitä kutsutaan haimaksi riittäväksi.

Potilaat, joilla kystinen fibroosi riittävän haiman toiminta kasvaa paremmin ja saa enemmän suotuisa ennuste kuin useimmat vajaatoimintapotilaat. Haiman patologian kliininen heterogeenisyys, mukaan vähintään osittain alleelisen heterogeenisyyden vuoksi, jota käsitellään alla.

Potilailla kystinen fibroosi havaitaan monia erilaisia ​​fenotyyppejä. Esimerkiksi 10-20 %:lla vastasyntyneistä kystistä fibroosia sairastavista on alhainen suolitukos(meconeal ileus), jonka esiintyminen edellyttää kystisen fibroosin diagnoosin sulkemista pois. Myös sukupuolielimet kärsivät. Vaikka kystistä fibroosia sairastavien naisten hedelmällisyys on heikentynyt vain lievästi, yli 95 % kystistä fibroosia sairastavista miehistä on hedelmättömiä, koska heillä ei ole vas deferensiä, joka tunnetaan synnynnäisenä bilateraalisena vas deferens atresiana.

Silmiinpistävä esimerkki alleelista heterogeenisyyttä aiheuttaen osittaisen fenotyypin, on havaittu, että joillakin hedelmättömillä miehillä, jotka ovat muutoin terveitä (eli heillä ei ole keuhko- tai haiman ilmenemismuotoja), on synnynnäinen molemminpuolinen verisuonten deferens-atresia, joka liittyy kystisen fibroosin geenin spesifisiin mutanttialleeleihin. Samoin joillakin potilailla, joilla on idiopaattinen krooninen haimatulehdus, on mutaatioita CFTR-geenissä muiden puuttuessa. kliiniset oireet kystinen fibroosi.

CFTR-geeni ja proteiini kystisessä fibroosissa

CFTR- kystiseen fibroosiin liittyvä geeni kromosomissa 7q31 sisältää noin 190 kiloemästä DNA:ta; koodausalue 27 eksonilla; ennustetaan koodaavan suurta, noin 170 kilodaltonin transmembraanista proteiinia. Ennustetun toiminnan perusteella CFTR:n koodaama proteiini on nimetty kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijäksi.

Hänen hypoteettinen rakenne osoitti, että proteiinin täytyy kuulua niin kutsuttuun kuljetusproteiinien ABC-perheeseen (ATP-sidottu). Ainakin 18 tämän perheen kuljetusproteiinia osallistuu Mendelin ja monimutkaisten sairauksien kehittymiseen.

Kloori kanava CFTR siinä on viisi aluetta: kaksi aluetta, jotka liittyvät kalvokiinnitykseen, joista jokaisessa on kuusi transmembraanista sekvenssiä; kaksi yhteysaluetta ATP:n kanssa; ja säätelyalue, jossa on lukuisia fosforylaatiokohtia. Kunkin alueen merkityksen todistaa kystistä fibroosia aiheuttavien missense-mutaatioiden tunnistaminen niistä jokaisessa.

Kloridikanavan aukko muodostuu 12 transmembraanista segmenttejä. ATP sitoutuu ja hydrolysoituu nukleotidialueella, saatu energia käytetään kanavan avaamiseen ja sulkemiseen. Kanavien hallinta liittyy ainakin osittain säätelyalueen fosforylaatioon.

Kystisen fibroosin patofysiologia

kystinen fibroosi- seuraus nesteiden ja elektrolyyttien epänormaalista kuljetuksesta epiteelin apikaalisten kalvojen läpi. Tämä poikkeama johtaa keuhkojen, haiman, suoliston, maksa-sappipuun ja miesten lisääntymiskanavan patologiaan. Patofysiologiset poikkeavuudet selittyvät parhaiten hikirauhasilla.

Vähentynyt toiminta CFTR tarkoittaa, että kloridit eivät voi imeytyä takaisin hikirauhaskanavaan, mikä johtaa sähkökemiallisen gradientin laskuun, joka normaalisti ajaa natriumia apikaalisen kalvon läpi. Tämä vika puolestaan ​​​​johtaa hien kloridien ja natriumin pitoisuuden kasvuun. CFTR-proteiinin poikkeavuuksien vaikutusta elektrolyyttikuljetukseen on tutkittu laajasti myös hengitysteissä ja haiman epiteelissä.

Keuhkoissa lisääntynyt natriumin otto ja vähentynyt eritys kloridit johtaa pintanesteen vähenemiseen hengitysteitä. Siksi limakerros voi kiinnittyä solujen pintaan häiriten yskäneritystä ja liman erittymistä, mikä tarjoaa suotuisat olosuhteet Pseudomonas aeruginosalle, joka on kystisen fibroosin kroonisen keuhkoinfektion pääasiallinen aiheuttaja.

Kystisen fibroosin genetiikka

Mutaatiot CFTR-polypeptidissä kystisessä fibroosissa. Ensimmäinen tunnistettu mutaatio kystisessä fibroosissa, fenyylialaniinitähteen deleetio asemassa 508 (F508), ensimmäisellä ATP:tä sitovalla alueella (NBD1), on yleisin vika, joka muodostaa jopa 70 % kaikista kystisen fibroosin alleeleista. Kaukasoidipopulaatiot. Näissä populaatioissa vain seitsemän muuta mutaatiota esiintyy taajuudella yli 0,5 %. Kaiken tyyppisiä mutaatioita on kuvattu, mutta suurin ryhmä (melkein puolet) on missense-substituutiot.

Loput edustavat pistemutaatiot muut tyypit, alle 1 % - genomiset uudelleenjärjestelyt. Vaikka kystisen fibroosin geenisekvenssistä on tunnistettu yli 1 200 sairauteen liittyvää muunnelmaa, patogeenisten missense-mutaatioiden todellinen lukumäärä on osittain epävarma, koska kaikkia ei ole altistettu toiminnalliselle analyysille.

Vaikka biokemiallinen poikkeavuuksia Useimpiin kystisen fibroosin mutaatioihin liittyviä mutaatioita ei tunneta, neljä on kuvattu yhteinen mekanismi proteiinin toimintahäiriö. Luokan 1 mutaatiot aiheuttavat häiriöitä proteiinisynteesissä, kuten sellaisia, jotka liittyvät ennenaikaisiin lopetuskodoneihin tai mutaatioihin, jotka johtavat RNA:n epävakauteen. Koska CFTR on glykosyloitunut transmembraaniproteiini, se täytyy prosessoida ja glykosyloida endoplasmisessa retikulumissa ja Golgi-kompleksissa; 2. luokan mutaatiot - seuraus proteiinivirheestä, joka aiheuttaa sen tertiaarisen rakenteen rikkomisen.

Tätä luokkaa havainnollistaa mutaatio F508, mutanttiproteiini ei laskostu normaalisti eikä voi poistua endoplasmisesta retikulumista. F508-proteiinin fenotyyppi on kuitenkin monimutkainen: laskostumishäiriöiden lisäksi proteiinissa on myös puutteita stabiilisuudessa ja aktivaatiossa.

Tärkeimmät ominaisuudet nukleotideihin kytketyt alueet ja säätelyaluetta havainnollistavat kystistä fibroosia aiheuttavien proteiinia säätelevien mutaatioiden tapaus (luokan 3 mutaatiot). 4. luokan mutaatiot sijaitsevat kalvoalueella ja johtavat tämän lokalisoinnin mukaan kloridien johtumisen häiriintymiseen. Luokan 5 mutaatiot vähentävät CFTR:n kopiomäärää. Luokan 6 mutanttiproteiinit syntetisoidaan normaalisti, mutta ne ovat epästabiileja solun pinnalla.

Geenikopiointi kystisessä fibroosissa: mutaatiot SCNN1-epiteelin natriumkanavageenissä

Siitä huolimatta CFTR- ainoa geeni, joka liittyy klassiseen kystiseen fibroosiin, useissa perheissä, joilla on ei-klassisia ilmenemismuotoja (mukaan lukien kystisen fibroosin kaltaiset keuhkoinfektiot, joihin liittyy vähemmän vakavia ruoansulatushäiriöitä ja kohonneita hikikloridipitoisuuksia), on havaittu olevan mutaatioita SCNN1-epiteelin natriumkanavageenissä.

Tämä vastaa proteiinin toiminnallista vuorovaikutusta CFTR ja epiteelin natriumkanava. Sen tärkein kliininen merkitys tällä hetkellä on osoitus siitä, että ei-klassista kystistä fibroosia sairastavilla potilailla voi olla lokuksen heterogeenisyyttä, ja jos CFTR-geenin mutaatioita ei löydy, tulee etsiä poikkeavuuksia SCNN1-geenistä.

Genotyyppi- ja fenotyyppikorrelaatiot kystisessä fibroosissa. Koska kaikki potilaat klassinen muoto kystisellä fibroosilla on mutaatioita kystisen fibroosin geenissä, kystisen fibroosin kliininen heterogeenisyys johtuu alleelisesta heterogeenisyydestä, muiden modifioivien lokusten vaikutuksista tai ei-geneettisistä tekijöistä. Geneettisistä ja kliininen analyysi Kystistä fibroosia sairastavilla potilailla ilmeni kaksi yleistystä.