Miegazāles Tās ir vielas, kas veicina miega iestāšanos, normalizē tā dziļumu, fāzi, ilgumu un novērš nakts pamošanos.

Izšķir šādas grupas:

1) barbitūrskābes atvasinājumi (fenobarbitāls utt.);

2) benzodiazepīnu zāles (nitrazepāms u.c.);

3) piridīna zāles (ivadāls);

4) pirolona sērijas zāles (imovan);

5) etanolamīna atvasinājumi (donormils).

Prasības miegazālēm:

1. Jārīkojas ātri, jārada dziļš un ilgs (6-8 stundas) miegs.

2. Izraisīt miegu, kas pēc iespējas līdzinās normālam fizioloģiskajam miegam (neizjaukt struktūru).

3. Jābūt ar pietiekamu terapeitiskās darbības plašumu, nedrīkst izraisīt blakusparādības, uzkrāšanos, atkarību, garīgo un fizisko atkarību.

Klasifikācija miegazāles, pamatojoties uz to darbības principu un ķīmisko struktūru

Miega līdzekļi – benzadiazepīna receptoru agonisti

1 Benzodiazepīna atvasinājumi

Nitrazepāms

Lorazepāms

Diazepāms

Fenazepāms

Temazepāms

Flurazepāms

2. Dažādas ķīmiskās struktūras zāles

Zolpidēms

Zopiklons

1. Heterocikliskie savienojumi

Barbiturskābes atvasinājumi (barbiturāti)

Etamīns - nātrijs

2. Alifātiskie savienojumi

Hlorālais hidrāts

Miega līdzekļi – benzadiazepīna receptoru agonisti

Benzodiazepīni ir liela vielu grupa, kuras zāles lieto kā miega līdzekļus, anksiolītiskus, pretepilepsijas līdzekļus un muskuļu relaksantus.

Šie savienojumi stimulē benzodiazepīna receptorus CNS neironu membrānās, kas ir allostēriski saistīti ar GABAA receptoriem. Kad tiek stimulēti benzodiazepīna receptori, palielinās GABA receptoru jutība pret GABA (inhibējošo neirotransmiteru).

Kad GABAA receptori ir satraukti, atveras C1 kanāli; C1~ joni iekļūst nervu šūnās, kas izraisa šūnu membrānas hiperpolarizāciju. Benzodiazepīnu iedarbība palielina C1 kanālu atvēršanās biežumu. Tādējādi benzodiazepīni pastiprina inhibīcijas procesus centrālajā nervu sistēmā.

Benzodiazepīni(BD) stimulē benzodiazepīna receptorus un tādējādi palielina GABA receptoru jutību pret GABA. GABA iedarbībā atveras Cl- kanāli un attīstās neirona membrānas hiperpolarizācija. Benzodiazepīnu farmakoloģiskā iedarbība: 1) anksiolītisks (trauksmes, baiļu, spriedzes sajūtu likvidēšana); 2) nomierinošs līdzeklis; 3) miegazāles; 4) muskuļu relaksants; 5) pretkrampju līdzeklis; 6) amnestisks (lielās devās benzodiazepīni izraisa anterogradu amnēziju apmēram 6 stundas, ko var izmantot premedikācijai pirms operācijas).

Bezmiega gadījumā benzodiazepīni veicina miega iestāšanos un palielina tā ilgumu. Tomēr miega struktūra nedaudz mainās: samazinās REM miega fāžu ilgums (ātru acu kustību miegs, paradoksālais miegs: 20-25 minūšu periodi, kas miega laikā atkārtojas vairākas reizes, pavadot sapņus un straujas kustības acs āboli- ātras acu kustības).

Benzodiazepīnu kā miega līdzekļu efektivitāti neapšaubāmi veicina to anksiolītiskās īpašības: tiek samazināta trauksme, spriedze un pārmērīga reakcija uz vides stimuliem.

Nitrazepāms(radedorms, eunoktīns) tiek izrakstīts iekšķīgi 30-40 minūtes pirms gulētiešanas. Zāles mazina pārmērīgas reakcijas uz svešiem stimuliem, veicina miega iestāšanos un nodrošina miegu 6-8 stundas.

Sistemātiski lietojot nitrazepāmu, var parādīties tā blakusparādības: letarģija, miegainība, samazināta uzmanība, lēnas reakcijas; iespējama diplopija, nistagms, nieze, izsitumi. Citi benzodiazepīni, ko lieto miega traucējumu ārstēšanai, ir flunitrazepāms (Rohypnol), diazepāms (Seduxen), midazolāms (Dormikum), estazolāms, flurazepāms, temazepāms, triazolāms.

Sistemātiski lietojot benzodiazepīnus, attīstās garīga un fiziska atkarība no narkotikām. Raksturīgs izteikts abstinences sindroms: trauksme, bezmiegs, murgi, apjukums, trīce. Muskuļus relaksējošās iedarbības dēļ benzodiazepīni ir kontrindicēti myasthenia gravis gadījumā.

Benzodiazepīni parasti ir maz toksiski, bet lielās devās tie var izraisīt centrālās nervu sistēmas nomākumu ar elpošanas traucējumiem. Šādos gadījumos intravenozi ievada specifisku benzodiazepīna receptoru antagonistu flumazenilu.

Ne-benzodiazepīnu benzodiazepīnu receptoru stimulanti

Zolpidēms (ivadāls) un zopiklons (imovans) maz ietekmē miega struktūru, tiem nav izteikta muskuļu relaksējoša un pretkrampju iedarbība, tie neizraisa abstinences sindromu, tāpēc pacienti tos labāk panes. Narkotiskā tipa miegazāles

Šajā grupā ietilpst barbitūrskābes atvasinājumi - pentobarbitāls, ciklobarbitāls, fenobarbitāls un hlorālhidrāts. Lielās devās šīm vielām var būt narkotiska iedarbība.

Barbiturāti- ļoti efektīvas miegazāles; veicināt miega iestāšanos, novērst biežas pamošanās un palielināt kopējo miega ilgumu. To hipnotiskās iedarbības mehānisms ir saistīts ar GABA inhibējošās iedarbības pastiprināšanos. Barbiturāti palielina GABAA receptoru jutību un tādējādi aktivizē C1 kanālus un izraisa neironu membrānas hiperpolarizāciju. Turklāt barbiturātiem ir tieša inhibējoša iedarbība uz neironu membrānas caurlaidību.

Barbiturāti būtiski izjauc miega struktūru: tie saīsina ātrā (paradoksālā) miega periodus (REM fāze).

Hroniska barbiturātu lietošana var izraisīt augstākas nervu darbības traucējumus.

Pēkšņa sistemātiskas barbiturātu lietošanas pārtraukšana izpaužas kā abstinences sindroms (atgriešanās sindroms), kurā pārmērīgi palielinās REM miega ilgums, ko pavada murgi.

Sistemātiski lietojot barbiturātus, attīstās fiziska atkarība no narkotikām.

Pentobarbitāls(etamināls nātrijs, Nembutal), ko lieto iekšķīgi 30 minūtes pirms gulētiešanas; darbības ilgums ir 6-8 stundas Pēc pamošanās iespējama miegainība.

Ciklobarbitāls ir īsāks efekts - apmēram 4 stundas.Pēcefekts ir mazāk izteikts. To galvenokārt lieto miega traucējumiem.

Fenobarbitāls(luminal) iedarbojas lēnāk un ilgst apmēram 8 stundas; ir izteikta pēcefekta (miegainība). Pašlaik to reti izmanto kā miegazāles. Zāles lieto epilepsijas ārstēšanai.

Akūta saindēšanās ar barbiturātiem izpaužas kā koma un elpošanas nomākums. Nav īpašu barbiturātu antagonistu. Analeptiķi smagai saindēšanās gadījumā ar barbiturātiem neatjauno elpošanu, bet palielina smadzeņu vajadzību pēc skābekļa – pastiprinās skābekļa deficīts.

Galvenie pasākumi saindēšanās gadījumā ar barbiturātiem ir barbiturātu paātrinātas izvadīšanas no organisma metodes. Labākā metode ir hemosorbcija. Saindēšanās gadījumā ar dializējamām vielām tiek izmantota hemodialīze, saindēšanās gadījumā ar zālēm, kas izdalās caur nierēm vismaz daļēji neizmainītā veidā, piespiedu diurēzi.

Hipnotiskie līdzekļi ar narkotisku darbības veidu ietver arī alifātisku savienojumu hlorālhidrātu. Tas neizjauc miega struktūru, bet reti tiek izmantots kā miegazāles, jo tai piemīt kairinošas īpašības. Dažreiz hlorālhidrātu lieto ārstnieciskās klizmās, lai apturētu psihomotorisko uzbudinājumu. Narkotiskie pretsāpju līdzekļi

Sāpes ir nepatīkama subjektīva sajūta, kurai atkarībā no to atrašanās vietas un stipruma ir atšķirīgs emocionālais krāsojums, kas signalizē par bojājumiem vai ķermeņa pastāvēšanas draudiem un mobilizē tā aizsardzības sistēmas, kuru mērķis ir apzināti izvairīties no kaitīga faktora iedarbības un veidot nespecifiskus. reakcijas, kas nodrošina šo izvairīšanos.

Pretsāpju līdzekļi(no grieķu valodas an - noliegums, logus - sāpes) - tā ir zāļu grupa, kas selektīvi nomāc sāpju jutīgumu, neizslēdzot apziņu un citus jutīguma veidus (taustāmās, barometriskās utt.)

Narkotiskie pretsāpju līdzekļi ir zāles, kas nomāc sāpes un, atkārtoti lietojot, izraisa fizisku un garīgu atkarību, t.i. narkotiku atkarība Narkotisko pretsāpju līdzekļu klasifikācija. 1. Agonisti:

Promedols;

fentanils;

Sufentanils

2. Agonisti – antagonisti (daļējie agonisti):

Pentazocīns;

Nalbufīns

butorfano

buprenorfīns

3. Antagonisti:

Naloksons.

Narkotisko pretsāpju līdzekļu darbības mehānisms

To izraisa NA mijiedarbība ar opiātu receptoriem, kas atrodas galvenokārt presinaptiskajās membrānās un spēlē inhibējošu lomu. NA afinitātes pakāpe pret opiātu receptoriem ir proporcionāla pretsāpju iedarbībai.

NA ietekmē tiek traucēta starpneironu transmisija sāpju impulsi dažādos centrālās nervu sistēmas līmeņos. Tas tiek panākts šādi:

NA atdarina endopioīdu fizioloģisko iedarbību;

Tiek traucēta sāpju “mediatoru” izdalīšanās sinaptiskajā spraugā un to mijiedarbība ar postsinaptiski izvietotiem nociceptoriem. Tā rezultātā tiek traucēta sāpju impulsa vadīšana un tā uztvere centrālajā nervu sistēmā. Galu galā notiek analgēzija.

Narkotisko pretsāpju līdzekļu lietošanas indikācijas 1. Sāpju likvidēšanai vēža slimniekiem.

2. Pēcoperācijas periodā, lai novērstu sāpes un novērstu šoku.

3. Miokarda infarkta gadījumā (pirmsinfarkta stāvoklī) un traumatiska šoka gadījumā.

4. Refleksa klepus gadījumā, ja pacientam ir krūškurvja trauma.

5. Sāpju mazināšanai dzemdību laikā.

6. Pret kolikām - nieru - promedols (jo tas neietekmē tonusu urīnceļu), pret žults kolikām - liksīrs. Kodeīnu var lietot kā pretklepus līdzekli, ja ir sauss, novājinošs klepus garā klepus, smaga bronhīta vai pneimonijas dēļ.

Kontrindikācijas narkotisko pretsāpju līdzekļu izrakstīšanai: 1.elpošanas traucējumi, elpošanas nomākums.

2. Paaugstināts intrakraniālais spiediens, jo morfīns paaugstina intrakraniālo spiedienu, var izraisīt epilepsiju.

3. Zāļu izrakstīšana bērniem līdz 2 gadu vecumam ir kontrindicēta. Tas ir saistīts ar faktu, ka bērniem ir fizioloģiska funkcija elpošanas centrs veidojas līdz 3-5 gadiem, un, lietojot narkotikas, iespējams iegūt elpošanas centra paralīzi un nāvi, jo tā ietekmes uz elpošanas centru praktiski nav.

Akūtas saindēšanās ar narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem klīnika

Eiforija;

Trauksme;

Sausa mute;

Karstuma sajūta;

Reibonis, galvassāpes;

Miegainība;

Vēlme urinēt;

koma;

Mioze, kam seko midriāze;

Reti (līdz piecām elpošanas kustībām minūtē), sekla elpošana;

Asinsspiediens ir samazināts.

Palīdzības sniegšana saindēšanās gadījumā ar narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem

Elpošanas traucējumu likvidēšana, izmantojot ventilatoru ar trahejas intubāciju;

Antidotu (nalorfīns, naloksons) ievadīšana;

Kuņģa skalošana.

Morfīns

Farmakodinamika.

1. Ietekme uz centrālo nervu sistēmu:

Pretsāpju līdzeklis;

Sedatīvs (hipnotisks) efekts;

Elpošanas nomākums;

Samazināta ķermeņa temperatūra;

Pretvemšanas (vemšanas) iedarbība;

Pretklepus efekts;

Eiforija (disforija);

Samazināta agresivitāte;

Anksiolītiska iedarbība;

Paaugstināts intrakraniālais spiediens;

Samazināta seksuālā vēlme;

Pieradināšana;

Bada centra apspiešana;

Ceļu un elkoņu refleksu hipermanifestācijas.

2. Ietekme uz kuņģa-zarnu traktu:

Paaugstināts sfinkteru tonuss (Oddi, žultsvadi, urīnpūslis);

Paaugstināts dobu orgānu tonuss;

Žults sekrēcijas kavēšana;

Samazināta aizkuņģa dziedzera sekrēcija;

Samazināta ēstgriba.

3. Ietekme uz citiem orgāniem un sistēmām:

Tahikardija pārvēršas bradikardijā;

Hiperglikēmija.

Morfīna farmakokinētika.

Neatkarīgi no iekļūšanas organismā ceļa NA labi uzsūcas asinīs un ātri iekļūst smadzenēs, caur placentu un mātes pienā. Biopieejamība, lietojot iekšķīgi, ir 60%, ievadot intramuskulāri un subkutāni – 100%. Pusperiods ir 3-5 stundas. Smash pēc intramuskulāras un subkutānas ievadīšanas pēc 20 minūtēm. Biotransformācijas procesā 35% zāļu atgriezeniski mijiedarbojas ar seruma albumīnu. Biotransformācijas I fāzē NA tiek pakļauta dimetilēšanai un diacetilēšanai. II fāzē veidojas pārī savienoti savienojumi ar glikuronskābi. Izdalīšanās – 75% ar urīnu, 10% ar žulti.

Indikācijas morfīna lietošanai

1. Sāpīga šoka novēršana, ja:

Akūts pankreatīts;

Peritonīts;

Apdegumi, smagi mehāniski ievainojumi.

2. Premedikācijai, pirmsoperācijas periodā.

3. Sāpju mazināšanai pēcoperācijas periodā (ja nenarkotiskie pretsāpju līdzekļi ir neefektīvi).

4. Sāpju mazināšana vēža slimniekiem.

5. Nieru un aknu kolikas lēkmes.

6. Sāpju mazināšanai dzemdību laikā.

7. Neiroleptanalgezijai un trankviloanalgezijai (vispārējas anestēzijas veids ar samaņas saglabāšanu).

Kontrindikācijas

1. Bērniem līdz trīs gadu vecumam un vecāka gadagājuma cilvēkiem (elpošanas nomākuma dēļ);

2. traumatisks smadzeņu bojājums (elpošanas nomākuma un paaugstināta intrakraniālā spiediena dēļ);

3. ar “akūtu” vēderu.

Blakus efekti morfīns

1. Slikta dūša, vemšana;

2. bradikardija;

3. reibonis.

Promedols

Farmakoloģiskais efekts:

Opioīdu receptoru (galvenokārt mu receptoru) agonists, tam ir pretsāpju līdzeklis (vājāks un īsāks par morfiju), antišoks, spazmolītisks, uterotonisks un viegls hipnotisks efekts.

Aktivizē endogēno antinociceptīvo sistēmu un tādējādi traucē sāpju impulsu pārnešanu starp neironiem dažādos centrālās nervu sistēmas līmeņos, kā arī maina sāpju emocionālo krāsojumu.

Mazākā mērā nekā morfīns nomāc elpošanas centru, kā arī stimulē n.vagus centrus un vemšanas centru.

Tam ir spazmolītiska iedarbība uz iekšējo orgānu gludajiem muskuļiem (spazmogēnā efektā tas ir zemāks par morfiju), veicina dzemdes kakla paplašināšanos dzemdību laikā, paaugstina tonusu un pastiprina miometrija kontrakcijas.

Ar parenterālu ievadīšanu pretsāpju efekts attīstās pēc 10-20 minūtēm, sasniedz maksimumu pēc 40 minūtēm un ilgst 2-4 stundas vai ilgāk (ar epidurālo anestēziju - vairāk nekā 8 stundas)

I. NENARKOTISKĀS miega zāles

DARBĪBAS VEIDS

Benzodiazepīna receptoru agonisti

Benzodiazepīna atvasinājumi

A) īslaicīgas darbības zāles:

TRIAZOLĀMS(HALCIONS)

MIDAZOLĀMS(DORMICUM)

B) zāles ar vidējo darbības ilgumu:

NOZEPAM(OXAZEPAM, TAZEPAM)

LORAZEPAM(ATIVAN)

TEMAZEPAM(NORMISON, RESTORIL)

NITRAZEPĀMS(RADEDORM, EUNOCTIN, NITROSAN)

B) narkotikas ilgstoša darbība:

FLUNITRAZEPĀMS(ROHYNOL, SOMNUBENE)

FENAZEPĀMS

DIAZEPĀMS(RELANIUM, SIBAZON)

Dažādu ķīmisko struktūru preparāti

- ciklopirolona atvasinājums

ZOPIKLONS(IMOVAN, RELAKSON, PIKLODORM)

- imidazopiridīna atvasinājums

ZOLPIDEMS(IVADAL, SANVAL)

- pirazolopirimidīna atvasinājums.

ZALEPLONS ( ANDANTE )

2. Melatonīna receptoru agonisti (melatonīna sintētiskie analogi)

RAMELTEONS ( ROZERHAMS )

3. H1 – histamīna receptoru blokatori (etanolamīna atvasinājums)

DOKSILAMĪNS(DONORMILS)

II. hipnotiskas zāles ar narkotikām

DARBĪBAS VEIDS

Heterocikliskie savienojumi (barbitūrskābes atvasinājumi)

FENOBARBITĀLS ( LUMINAL)

ETAMĪNĀLS-NĀTRIJS(PENTOBARBITAL, NEMBUTAL)

Alifātiskie savienojumi

NĀTRIJA OKSIBUTIRĀTS

BROMIZED ( BROMURAL)

HLORA HIDRĀTS

BENZODIAZEPĪNA ATvasinājumi

DARBĪBAS MEHĀNISMS

Zāles mijiedarbojas ar īpašiem benzodiazepīna receptoriem (BR). Ir 3 BR ω-receptoru apakštipi (ω 1, ω 2, ω 3). ω 1 receptori atrodas garozā smadzeņu puslodes, hipotalāmu, limbisko sistēmu, ω 2 un ω 3 - muguras smadzenēs un perifērās nervu sistēma. Tiek uzskatīts, ka benzodiazepīnu hipnotiskā iedarbība ir saistīta ar preferenciālu saistīšanos ar ω 1 receptoriem. ω 2 un ω 3 receptoru aktivizēšana notiek kopā ar pretkrampju un centrālo muskuļu relaksācijas efektu attīstību.

BR ir daļa no makromolekulārā GABA A receptoru kompleksa, kurā ietilpst receptori, kas ir jutīgi pret GABA, benzodiazepīniem un barbiturātiem, kā arī hlora jonofori. Pateicoties allosteriskajai mijiedarbībai ar specifiskiem receptoriem, benzodiazepīni palielina GABA afinitāti pret GABA A receptoriem un pastiprina GABA inhibējošo iedarbību. Biežāk tiek atvērti hlora jonofori. Tajā pašā laikā palielinās hlora jonu plūsma neironos, kas izraisa inhibējošā postsinaptiskā potenciāla palielināšanos. Tajā pašā laikā GABA aktivitāte nepalielinās, kas nosaka narkotiskās iedarbības neesamību benzodiazepīnos.

DARBĪBAS ĪPAŠĪBAS

1. Viņiem ir anksiolītiska iedarbība (novērš trauksmes, nemiera, spriedzes sajūtu un ir miegazāles, un mazās devās nomierinoša (sedatīvā) iedarbība. Likvidēt garīgais stress, kas veicina mierīgu un miega attīstību.

2. Samaziniet toni skeleta muskuļi(efekts ir saistīts ar polisinaptisko refleksu nomākšanu muguras smadzeņu līmenī) un tiem piemīt pretkrampju iedarbība.

3. Pastipriniet centrālo nervu sistēmu nomācošu vielu, tostarp alkohola un anestēzijas līdzekļu, iedarbību.

4. Tiem piemīt amnestiska iedarbība (izraisa anterogradu amnēziju).

5. Lietojot benzodiazepīnus, īpaši ilgstoši aktīvās zāles, dienas laikā iespējamas sekas, kas izpaužas kā miegainība, letarģija un palēninātas reakcijas. Tādēļ benzodiazepīnus nedrīkst parakstīt pacientiem profesionālā darbība kas prasa ātru reakciju un pastiprinātu uzmanību.

6. Ar pēkšņu atcelšanu ir iespējama “atsitiena” parādība.

7. Atkārtoti lietojot benzodiazepīnus, attīstās atkarība, un, lai iegūtu tādu pašu hipnotisku efektu, nepieciešams palielināt zāļu devu.

8. Ilgstoši lietojot, iespējama narkotiku atkarības attīstība (gan garīga, gan fiziska).

9. Saīsiniet REM miega fāzi, bet mazākā mērā nekā barbitūrskābes atvasinājumi.

Benzodiazepīnu un barbiturātu GABA-mimētiskās darbības princips.

Tiek parādīta shematiska diagramma par GABA A-benzodiazepīna-barbiturāta receptoru kompleksu ar hlora jonoforu:

I - miera stāvoklis; II - paaugstināta hlorīda kanālu vadītspēja GABA ietekmē. Benzodiazepīni (III) un barbiturāti (IV) allostēriski pastiprina GABA iedarbību. Palielinās hlora jonu plūsma neironā, kas pastiprina inhibējošo efektu. GABA A-R - GABA A receptors; BD-R - benzodiazepīna receptors; B-R - barbiturātu receptors

LIETOŠANAS INDIKĀCIJAS

1. Bezmiegs, kas saistīts ar trauksmi stresa situācija, pēkšņa laika joslu maiņa.

2. Neirozes (nitrazepāms, nozepāms, fenazepāms)

3. Krampju atvieglošana (fenazepāms, diazepāms)

4. Alkohola lietošanas pārtraukšana (nitrazepāms, fenazepāms, diazepāms)

5. Premedikācijas nolūkos anestēzijas laikā (flunitrazepāms, diazepāms)

6. Anestēzijas ierosināšana (flunitrazepāms)

7. Niezes dermatozes (diazepāms).

BLAKUS EFEKTI

1. Pēcmiega efekts (izteiktāks ilgstošas ​​un vidējas darbības zālēm):

· - miegainība;

· - letarģija, muskuļu vājums;

· - garīgo un motorisko reakciju palēnināšanās;

· - traucēta kustību koordinācija un koncentrēšanās spējas;

· - anterograda amnēzija (atmiņas zudums aktuāliem notikumiem);

· - dzimumtieksmes zudums;

· - arteriāla hipotensija;

· - palielināta bronhu sekrēcija.

IZŅĒMUMS: nosepam neizjauc miega fizioloģisko struktūru, neizraisa sekas.

2. Paradoksāla reakcija uz šīs grupas narkotiku lietošanu: eiforija, atpūtas sajūtas trūkums, hipomanijas stāvoklis, halucinācijas.

3. “Atsitiena parādība” (raksturīgāka zālēm ar ilgstošu un vidēju darbības ilgumu) - ar pēkšņu zāļu atcelšanu: “atkārtots bezmiegs”, murgi, slikts garastāvoklis, aizkaitināmība, reibonis, trīce, apetītes trūkums.

4. Pacientiem ar plaušu slimībām pastāv hipoventilācijas un hipoksēmijas risks, jo samazinās elpošanas muskuļu tonuss un elpošanas centra jutība pret oglekļa dioksīdu.

5. Elpošanas traucējumu gaitas pasliktināšanās miega laikā. Produkta centrālās muskuļu relaksējošās iedarbības dēļ. benzodiazepīnu, rodas nelīdzsvarotība muskuļu kustībās - uvulas, mīksto aukslēju un rīkles paplašinātāju, kas noved pie augšējo elpceļu oklūzijas, gaisa plūsmas Elpceļi ko pavada krākšana. Epizodes beigās hipoksija izraisa "puspamošanos", kas atgriež muskuļu tonusu nomodā un atsāk elpošanu.

KONTRINDIKĀCIJAS

1. Narkotiku atkarība

2. Elpošanas mazspēja.

3. Myasthenia gravis.

4. Izrakstīts piesardzīgi: holestātisks hepatīts, nieru mazspēja, organiski smadzeņu bojājumi, obstruktīvas plaušu slimības, depresija.

Miegazāles atvieglo iemigšanu, palielina miega dziļumu un ilgumu, tās lieto bezmiega (bezmiega) ārstēšanai.
Miega traucējumi ir plaši izplatīti mūsdienu pasaule: 90% cilvēku vismaz vienu reizi ir cietuši no bezmiega, 38 - 45% iedzīvotāju ir neapmierināti ar savu miegu, 1/3 iedzīvotāju cieš no epizodiskiem vai pastāvīgiem miega traucējumiem, kuriem nepieciešama ārstēšana. Bezmiegs ir viens no nopietnākajiem medicīniskās problēmas gados vecākiem cilvēkiem. Psihogēni izraisītās neirotiskās un psihotiski traucējumi bezmiega biežums sasniedz 80%.
Nomoda aktivizē un uztur vidussmadzeņu augšupejošais retikulārais veidojums, kam ir nespecifiska aktivizējoša iedarbība uz smadzeņu garozu. Smadzeņu stumbrā nomoda laikā dominē holīnerģisko un adrenerģisko sinapses aktivitāte. Nomoda elektroencefalogramma (EEG) ir desinhronizēta – augsta frekvence un zema amplitūda. Neironi ģenerē darbības potenciālu asinhroni, individuāli, nepārtraukti, bieži.
Jaundzimušajiem miega ilgums ir 12 - 16 stundas diennaktī, pieaugušajiem - 6 - 8 stundas, vecāka gadagājuma cilvēkiem - 4 - 6 stundas Miegs regulē smadzeņu stumbra hipnogēnā sistēma. Tās iekļaušana ir saistīta ar bioloģiskiem ritmiem. Muguras un sānu hipotalāma neironi izdala neirotransmitera oreksīnu A (hipokretīnu), kas kontrolē miega un nomoda ciklu. ēšanas uzvedība, sirds un asinsvadu un endokrīno sistēmu darbība.
Saskaņā ar polisomnogrāfiju (elektroencefalogrāfija, elektrookulogrāfija, elektromiogrāfija) miega struktūra ir sadalīta lēnajā un ātrajā fāzē, kas apvienota 1,5 - 2 stundu ciklos.Nakts miega laikā mijas 4 - 5 cikli. Vakara ciklos REM miegs ir pārstāvēts ļoti maz, rīta ciklos tā īpatsvars palielinās. Kopumā lēns miegs aizņem 75 - 80%, ātrais miegs - 20

• 25% no miega ilguma.

NREM miegs (sinhronizēts, priekšsmadzeņu miegs, miegs bez ātras acu kustības)
NREM miegu atbalsta talāma, priekšējā hipotalāma un raphe kodolu serotonīnerģisko neironu sinhronizācijas sistēma. Smadzeņu stumbrā dominē GABA, serotonīna un holīnerģisko sinapses funkcija. Dziļu miegu ar 5 ritmu EEG regulē arī 5 miega peptīds. Lēna viļņa miega EEG ir sinhronizēta - augstas amplitūdas un zemas frekvences. Smadzenes darbojas kā neironu kopums, kas sinhroni ģenerē zemas frekvences impulsu uzliesmojumus. Izlādes mijas ar garām klusuma pauzēm.
Lēna miega fāzē mēreni samazinās skeleta muskuļu tonuss, ķermeņa temperatūra, asinsspiediens, elpošanas ātrums un pulss. Palielinās ATP sintēze un augšanas hormona sekrēcija, lai gan olbaltumvielu saturs audos samazinās. Ieteicams, ka lēna viļņa miegs ir nepieciešams, lai optimizētu kontroli iekšējie orgāni. Lēna miega fāzē dominē tonis parasimpātiskā nodaļa autonomā nervu sistēma; slimiem cilvēkiem ir iespējama bronhu spazmas, elpošanas un sirdsdarbības apstāšanās.
NREM miegs atkarībā no tā dziļuma sastāv no četriem posmiem:

1. - virspusējs miegs vai miegainība (a-, p- un 0-ritmi uz EEG);
2. - gulēt ar miega vārpstām (miega vārpstas un 0-ritms);
3. - IV - dziļš sapnis ar 5 viļņiem.

REM miegs (paradoksāls, desinhronizēts, pēcsmadzeņu miegs, ātru acu kustību miegs)
REM miegu regulē aizmugures smadzeņu retikulārais veidojums (locus coeruleus, milzu šūnu kodols), kas uzbudina pakauša (redzes) garozu. Smadzeņu stumbrā dominē holīnerģisko sinapsu funkcija. REM miega EEG ir desinhronizēta. Notiek pilnīga skeleta muskuļu atslābināšana, straujas acs ābolu kustības, pastiprināta elpošana, pulss, nedaudz paaugstinās asinsspiediens. Gulētājs sapņo. Palielinās adrenalīna un glikokortikoīdu sekrēcija, paaugstinās simpātiskais tonuss. Slimiem cilvēkiem REM miega fāzē pastāv miokarda infarkta, aritmijas un sāpju risks peptiskās čūlas slimības dēļ.
REM miegs, radot īpašu smadzeņu garozas darbības režīmu, ir nepieciešams psiholoģiskai aizsardzībai, emocionālai atbrīvošanai, informācijas atlasei un ilgtermiņa atmiņas nostiprināšanai, liekās informācijas aizmirstībai un programmu veidošanai turpmākai smadzeņu darbībai. IN

REM miega laikā smadzenēs palielinās RNS un olbaltumvielu sintēze.
Lēna miega trūkums tiek pavadīts hronisks nogurums, trauksme, aizkaitināmība, samazināta garīgā veiktspēja, motora nelīdzsvarotība. Nepietiekams REM miega ilgums rada grūtības tikt galā ar starppersonu un profesionālās problēmas, uzbudinājums, halucinācijas. Sarežģīti uzdevumi, kuriem nepieciešama aktīva uzmanība, var netikt traucēti, bet vienkārši uzdevumi var kļūt grūtāki.
Kad tiek liegta viena no miega fāzēm atveseļošanās periods notiek kompensējoša hiperprodukcija. Visneaizsargātākie ir REM miegs un lēnā miega dziļās stadijas (III-IV).
Miegazāles ir paredzētas tikai hroniska bezmiega gadījumā (miega traucējumi 3

• 4 nedēļas). Ir trīs miega zāļu paaudzes:

1. paaudze - barbiturskābes atvasinājumi (barbiturāti);

30. tabula. Miegazāles

Narkotiku	Komerciālie nosaukumi	Ievadīšanas ceļi	Lietošanas indikācijas	T1/2H	Turpināt attiecībā uz t darbības, h
Benzodiazepīna atvasinājumi
NITRAZEPĀMS	BERLIDORM NITROSAN RADEDORM EUNOCTIN	Iekšā	Bezmiegs, neiroze, alkohola izņemšana	25	6-8
FLUNITRAZEPA M	ROHYNOL ŠAUBAS	Iekšā, muskuļos, vēnā	Bezmiegs, premedikācija anestēzijas laikā, indukcijas anestēzija	20-30	6-8
TEMAZEPAM	NORMISON RESTORIL SIGNOPAM	Iekšā	Bezmiegs	11±b	3-5
OXAZEPAM	NOZEPAM TAZEPAM	Iekšā	Bezmiegs, neirozes	8±2,4	2-3
TRIAZOLĀMS	HALCIONS	Iekšā	Bezmiegs	3±1	2-3
ZOPIKLONS	IMOVANS RELAKSONS SOMNOLS	Iekšā	Bezmiegs	5	4-5
ZOLPIDEMS	IVADAL NITRESTS	Iekšā	Bezmiegs	0,7 3,5	2-3
NĀTRIJS OKSIBUTIRĀTS		Iekšā, vēnā	Bezmiegs ar dominējošo REM miegu, krampju atvieglošana, anestēzija		2-7
Etanolamīna atvasinājumi
DOKSILAMĪNS	DONORMILS	Inside Insomnia		11-12	3-5
Barbiturāti
FENOBARBITĀLS	LUMINĀLS	Iekšā, muskuļos, vēnā	Bezmiegs, epilepsija, krampju mazināšana	80 120	6-8
ETAMINĀLS- NĀTRIJS (PENTOBARBITAL)	NEMBUTAL	Iekšā, rektāli, muskuļos, vēnās	Bezmiegs, anestēzija, krampju mazināšana	15-20	5-6

31. tabula Miegazāļu ietekme uz miega ilgumu un struktūru

Piezīme. | - pieaugums, 4 - samazinājums, - bez izmaiņām.

1. paaudze - benzodiazepīna atvasinājumi, etanolamīns, alifātiskie savienojumi;
2. paaudze - ciklopirolona un imidazopiridīna atvasinājumi. Informācija par miegazālēm

līdzekļi ir norādīti tabulā. 30 un 31.
Mēģinājumi ārstēt bezmiegu ar vielām, kas nomāc centrālo nervu sistēmu, ir zināmi kopš seniem laikiem. Garšaugi tika izmantoti kā miegazāles, alkoholiskie dzērieni, narkotiku opija laudanum. 2000. gadā pirms mūsu ēras. e. Asīrieši uzlaboja miegu ar belladonna alkaloīdiem 1550. gadā. Ēģiptieši lietoja opiju pret bezmiegu. 19. gadsimta vidū. Medicīnas praksē tika ieviesti bromīdi, hlorhidrāts, paraldehīds, uretāns un sulfonāls.
Barbitūrskābi (malonilurīnvielu, 2,4,6-trioksoheksahidropirimidīnu) 1864. gadā sintezēja Ādolfs Baiers slavenā ķīmiķa Frīdriha Augusta Kekules laboratorijā Gentē (Nīderlande). Skābes nosaukums cēlies no vārdiem Barbara (svētais, kura piemiņas dienā Bayer veica sintēzi) un urīnviela - urīnviela. Barbitūrskābei ir vāja sedatīva iedarbība un tai nav hipnotisku īpašību. Hipnotiskais efekts parādās tā atvasinājumos, kuriem piektajā pozīcijā ir aril- un alkilradikāļi pie oglekļa. Pirmā šīs grupas hipnotiskā zāle – barbitāls (Veronal) – tika ierosināta medicīnas praksē 1903. gadā. Vācu farmakologi
E. Fišers un I. Meringa (nosaukums Veronāls dots par godu Itālijas pilsētai Veronai, kur V. Šekspīra traģēdijā “Romeo un Džuljeta” galvenais varonis uzņēma risinājumu ar spēcīgu hipnotisku efektu). Fenobarbitālu bezmiega un epilepsijas ārstēšanai lieto kopš 1912. gada. Ir sintezēti vairāk nekā 2500 barbiturātu, no kuriem aptuveni 10 dažādos laikos izmantoti medicīnas praksē.
Kopš 1960. gadu vidus. Benzodiazepīna atvasinājumi ir kļuvuši par līderiem starp miegazālēm. Tos lieto 85% cilvēku, kas cieš no bezmiega. Tika iegūti 3000 šīs grupas savienojumu, medicīniska nozīme dažādos laikos bija 15 narkotikas.
Ideālam miega līdzeklim vajadzētu palīdzēt ātri aizmigt lietojot minimālā devā, nav priekšrocību, palielinot devu (lai pacienti to nepalielinātu), samazina nakts pamošanās skaitu, pagarina miega ilgumu. Tam nevajadzētu izjaukt miega fizioloģisko struktūru, atmiņu, elpošanu un citus vitāli svarīgus svarīgas funkcijas, izraisa atkarību, atkarību no narkotikām un “atkārtotu” bezmiegu, rada pārdozēšanas draudus, pārvēršas aktīvos metabolītos, tiem ir ilgs pussabrukšanas periods, slikta ietekme kā jūtaties pēc pamošanās. Terapijas ar miega līdzekļiem efektivitāte tiek novērtēta, izmantojot psihometriskas skalas, polisomnogrāfiskās metodes, kā arī koncentrējoties uz subjektīvām sajūtām.
Trīs paaudžu hipnotisko zāļu farmakodinamika atšķiras ar efektu parādīšanās secību, palielinoties zāļu devām. Barbiturāti nelielās devās vienlaikus izraisa hipnotisku, prettrauksmi, amnēzisku, pretkrampju un centrālo muskuļu relaksējošu iedarbību. Viņu izraisītais miegs tiek raksturots kā “piespiedu”, tuvu narkotiskajam miegam. Benzodiazepīniem sākotnēji ir prettrauksmes un nomierinoša iedarbība, palielinoties devām, tiek pievienota hipnotiska, pretkrampju un centrālo muskuļu relaksējoša iedarbība. Ciklopirrolona un imidazopiridīna atvasinājumi nelielās devās uzrāda sedatīvu un hipnotisku iedarbību, un, palielinoties devai, tiem ir arī prettrauksmes un pretkrampju iedarbība.
miega līdzekļu RAKSTUROJUMS Benzodiazepīna atvasinājumi
Benzodiazepīns ir septiņu locekļu 1,4-diazepīna gredzens, kas saistīts ar benzolu.
Benzodiazepīnu grupas hipnotiskie līdzekļi, kas nodrošina prettrauksmes, nomierinošu, pretkrampju un centrālo muskuļu relaksējošu iedarbību, ir tuvi trankvilizatoriem. To iedarbība ir saistīta ar saistīšanos ar benzodiazepīna receptoriem ω1, ω2 un ω5. Co receptori atrodas smadzeņu garozā, hipotalāmā un limbiskajā sistēmā; ω2 un ω5 receptori atrodas muguras smadzenēs un perifērajā nervu sistēmā. Visi benzodiazepīna receptori allostēriski pastiprina GABA sadarbību ar GABA receptoriem, ko papildina neironu hlora vadītspējas palielināšanās, hiperpolarizācijas un inhibīcijas attīstība. Reakcija ar benzodiazepīna receptoriem notiek tikai GABA klātbūtnē.
Benzodiazepīna atvasinājumi, kas darbojas kā benzodiazepīna receptoru ω1, ω2 un ω5 agonisti, pastiprina GABAerģisko inhibīciju. Reakcija ar ω1 receptoriem pastiprina GABA izraisīto smadzeņu garozas un hipotalāma un limbiskās sistēmas emocionālo centru (hipokampa, amigdala) inhibīciju. ω2 un ω5 receptoru aktivāciju pavada

pretkrampju un centrālo muskuļu relaksācijas efektu attīstība.
Benzodiazepīna atvasinājumi atvieglo iemigšanu, samazina nakts pamošanās gadījumu skaitu un motora aktivitāte sapnī pagarina miegu. Miega struktūrā, ko izraisa benzodiazepīni ar vidējo iedarbības ilgumu (TEMAZEPAM) un ilgstošas ​​darbības (NITRAZEPAM, FLUNITRAZEPAM), dominē lēnā viļņa II fāze, lai gan III - IV stadija un REM miegs tiek samazināts mazāk nekā izrakstot zāles. barbiturāti. Pēcmiega efekts izpaužas kā miegainība, letarģija, muskuļu vājums, garīgo un motorisko reakciju palēnināšanās, kustību koordinācijas un koncentrēšanās spējas traucējumi, anterograda amnēzija (atmiņas zudums aktuālajiem notikumiem), dzimumtieksmes zudums, arteriāla hipotensija, pastiprināta bronhu sekrēcija. Sekas ir īpaši izteiktas gados vecākiem pacientiem, kuri cieš no kognitīviem traucējumiem. Līdz ar kustību traucējumiem un uzmanības samazināšanos viņiem rodas dezorientācija telpā un laikā, apjukuma stāvoklis, neadekvāta reakcija uz ārējiem notikumiem un nelīdzsvarotība.
Īsas darbības zāles OXAZEPAM neizjauc miega fizioloģisko struktūru. Pamošanās pēc oksazepāma lietošanas nav saistīta ar pēcefekta simptomiem. TRIAZOLAM izraisa dizartriju, nopietnus kustību koordinācijas traucējumus, traucējumus abstraktā domāšana, atmiņa, uzmanība, pagarina izvēles reakciju laiku. Šīs blakusparādības ierobežo triazolāma lietošanu medicīnas praksē.
Paradoksāla reakcija uz benzodiazepīnu lietošanu ir iespējama eiforijas, atpūtas trūkuma, hipomanijas stāvokļa un halucināciju veidā. Ātri pārtraucot lietot miegazāles, rodas atsitiena sindroms ar sūdzībām par “atkārtotu” bezmiegu, murgiem, sliktu garastāvokli, aizkaitināmību, reiboni, trīci un apetītes trūkumu. Daži cilvēki turpina lietot miegazāles ne tik daudz, lai uzlabotu miegu, bet gan lai novērstu nepatīkamos abstinences simptomu simptomus.
Ilgstošas ​​darbības zāļu hipnotiskais efekts ilgst 3-4 nedēļas. sistemātiska īslaicīgas darbības zāļu lietošana - no 3 līdz 14 dienām. Neviens no pētījumiem nav apstiprinājis benzodiazepīnu hipnotiskas iedarbības klātbūtni pēc 12 nedēļām. regulāra lietošana.
Benzodiazepīna atvasinājumi hipnotiskās devās parasti neapgrūtina elpošanu, izraisot tikai vieglu arteriālā hipotensija un tahikardija. Pacientiem ar plaušu slimībām pastāv hipoventilācijas un hipoksēmijas risks, jo samazinās elpošanas muskuļu tonuss un elpošanas centra jutība pret oglekļa dioksīdu.
Benzodiazepīna savienojumi kā centrālie muskuļu relaksanti var pasliktināt elpošanas traucējumu gaitu miega laikā. Šis sindroms rodas 37% cilvēku, biežāk vīriešiem pēc 40 gadu vecuma ar lieko ķermeņa masu. Ar apnoja (grieķu a — noliegums, ppoe — elpošana) elpošanas plūsma apstājas vai kļūst zem 20% no sākotnējās, ar hipopnoju — zem 50%. Epizožu skaits ir vismaz 10 stundā, to ilgums ir 10 - 40 s.
Augšējo elpceļu oklūzija rodas muskuļu – uvulas, mīksto aukslēju un rīkles paplašinātāju – kustību nelīdzsvarotības dēļ. Tiek pārtraukta gaisa plūsma elpošanas traktā, ko pavada krākšana. Epizodes beigās hipoksija izraisa "puspamošanos", kas atgriež muskuļu tonusu nomodā un atsāk elpošanu. Elpošanas traucējumus miega laikā pavada trauksme, depresija, miegainība dienā, rīta galvassāpes, nakts enurēze, arteriāla un plaušu hipertensija, aritmija, stenokardija, smadzeņu cirkulācija, seksuālās problēmas.
Benzodiazepīnu grupas miegazāles labi uzsūcas, lietojot iekšķīgi, to saistīšanās ar asins olbaltumvielām ir 70 - 99%. Koncentrācija iekšā cerebrospinālais šķidrums tāds pats kā asinīs. Nitrazepāma un flunitrazepāma molekulās vispirms nitrogrupa tiek reducēta līdz aminogrupai, pēc tam aminogrupa tiek acetilēta. Triazolāmu oksidē citohroms P-450. α-oksitriazolāms un neizmainīts oksazepāms un temazepāms pievieno glikuronskābi (sk. diagrammu 29. lekcijā).
Benzodiazepīna atvasinājumi ir kontrindicēti atkarībai no narkotikām, elpošanas mazspēja, myasthenia gravis. Tās tiek izrakstītas piesardzīgi holestātiska hepatīta, nieru mazspējas, organisku smadzeņu bojājumu, obstruktīvu plaušu slimību, depresijas un noslieces uz narkotiku atkarību gadījumā.

Ciklopirolona un imidazopiridīna atvasinājumi
Ciklopirolona atvasinājums ZOPICLONE un imidazopiridīna atvasinājums ZOLPIDEM kā allosteriskās benzodiazes saistīšanās vietu ligandi GABAA receptoru kompleksā pastiprina GABAerģisko inhibīciju limbiskajā sistēmā. Zopiklons iedarbojas uz benzodiazepīna receptoriem ω1 un ω2, savukārt zolpidēms iedarbojas tikai uz ω1 receptoriem.
Zāles ir selektīvas hipnotiskas iedarbības, neizjauc miega fizioloģisko struktūru un bioritmoloģisko tipu, kā arī neveido aktīvus metabolītus. Pacientiem, kuri lieto zopiklonu vai zolpidēmu, nav “mākslīgā” miega sajūtas, pamostoties parādās možuma un svaiguma sajūta, palielinās veiktspēja, garīgo reakciju ātrums, modrība. Šo zāļu hipnotiskā iedarbība saglabājas nedēļu pēc lietošanas pārtraukšanas, atsitiena sindroms nerodas (pirmajā naktī iespējama tikai miega pasliktināšanās). Lielās devās zopiklonam piemīt prettrauksmes un pretkrampju īpašības.
Zopiklona un zolpidēma biopieejamība ir 70%, ja tos lieto iekšķīgi, un tie ātri uzsūcas no zarnām. Zopiklons saistās ar olbaltumvielām 45%, zolpidēms - 92%. Zāles labi iekļūst caur histohematiskām barjerām, tostarp asins-smadzeņu un placentas barjerām. Zopiklons, piedaloties aknu citohroma P-450 izoenzīmam ZA4, tiek pārveidots par N-oksīdu ar vāju farmakoloģisko aktivitāti un divos neaktīvos metabolītos. Metabolīti izdalās ar urīnu (80%) un žulti (16%). Zolpidēms tiek oksidēts ar vienu un to pašu izoenzīmu trīs neaktīvās vielās, kuras izdalās ar urīnu (1% nemainītā veidā) un ar žulti. Cilvēkiem, kas vecāki par 70 gadiem un ar aknu slimībām, eliminācija palēninās, nieru mazspējas gadījumā tā mainās nenozīmīgi.
Zopiklons un zolpidēms, tikai lietojot lielās devās, izraisa reiboni, miegainību, depresiju, aizkaitināmību, apjukumu, amnēziju un atkarību 1-2% pacientu. Lietojot zopiklonu, 30% pacientu sūdzas par rūgtumu un sausu muti. Zāles ir kontrindicētas elpošanas mazspējas, obstruktīvas miega apnojas, nopietnas slimības aknas, grūtniecība, bērni līdz 15 gadu vecumam. Laikā zīdīšana zopiklona lietošana ir aizliegta (koncentrācija in mātes piens ir 50% no koncentrācijas asinīs), zolpidēmu atļauts lietot piesardzīgi (koncentrācija - 0,02%).
Alifātiskie atvasinājumi
NĀTRIJA OKSIBUTIRĀTS (GHB) tiek pārveidots par GABA. To lieto iekšķīgi kā miegazāles. Miega ilgums ir mainīgs un svārstās no 2 - 3 līdz 6 - 7 stundām.Nātrija hidroksibutirāta darbības mehānisms ir apskatīts 20. lekcijā.
Miega struktūra, ja tiek nozīmēts nātrija hidroksibutirāts, maz atšķiras no fizioloģiskās. Normālu svārstību robežās ir iespējama REM miega un IV stadijas lēnā miega pagarināšanās. Nav nekādu seku vai atsitiena sindroma.
Nātrija hidroksibutirāta iedarbība ir atkarīga no devas: mazās devās tam ir pretsāpju un nomierinoša iedarbība, vidējās - hipnotiska un pretkrampju iedarbība, lielās devās ir anestēzijas efekts.
Etanolamīna atvasinājumi
DOKSILAMĪNS bloķē histamīna H receptorus un M-holīnerģiskos receptorus retikulārajā veidojumā. Efektivitātes ziņā bezmiega gadījumā tas ir salīdzināms ar benzodiazepīna atvasinājumiem. Zālēm ir dienas pēcdarbība, jo tā pussabrukšanas periods ir 11 - 12 stundas, izdalās nemainītā veidā (60%) un neaktīvu metabolītu veidā ar urīnu un žulti. Doksilamīna blakusparādības, ko izraisa perifēro M-holīnerģisko receptoru bloķēšana, ir sausa mute, traucēta izmitināšana, aizcietējums, dizūrija un paaugstināta ķermeņa temperatūra. Gados vecākiem pieaugušajiem doksilamīns var izraisīt delīriju. Tas ir kontrindicēts paaugstinātas jutības, slēgta kakta glaukomas, uretroprostatisku slimību gadījumos un bērniem līdz 15 gadu vecumam. Doksilamīna lietošanas laikā pārtrauciet barošanu ar krūti.
Barbiturāti
Barbiturātu grupā ETHAMINAL-SODIUM un FENOBARBITAL relatīvā nozīme tika saglabāta. Etamīnam nātrijam ir hipnotiska iedarbība pēc 10 - 20 minūtēm, miegs ilgst 5 - 6 stundas.

Fenobarbitāls iedarbojas 30-40 minūtēs 6-8 stundas.
Barbiturāti ir barbiturātu receptoru ligandi. Mazās devās tie allostēriski pastiprina GABA ietekmi uz GABA receptoriem. Tajā pašā laikā pagarinās hlora kanālu atvērtais stāvoklis, palielinās hlora anjonu iekļūšana neironos, attīstās hiperpolarizācija un inhibīcija. Barbiturāti lielās devās tieši palielina neironu membrānu hlorīdu caurlaidību. Turklāt tie kavē centrālās nervu sistēmas ierosinošo mediatoru - acetilholīna un glutamīnskābes - izdalīšanos un bloķē glutamīnskābes AMPA receptorus (kvisvalāta receptorus).
Barbiturāti nomāc nomoda sistēmu - retikulāra veidošanās vidussmadzenes, kas veicina miegu. Tiek kavēta arī aizmugurējā smadzeņu hipnogēnā sistēma, kas ir atbildīga par REM miegu. Rezultātā dominē lēnā miega sistēmas sinhronizējošā ietekme uz smadzeņu garozu - talāmu, priekšējo hipotalāmu un raphe kodoliem.
Barbiturāti atvieglo iemigšanu un palielina kopējo miega ilgumu. Miega režīmā dominē lēnā viļņa miega II un III fāze, savukārt lēnā viļņa miega un REM miega virspusējā I un dziļā IV fāze ir samazināta. REM miega deficītam ir nevēlamas sekas. Iespējama neirozes un pat psihozes attīstība. Barbiturātu izņemšanu pavada REM miega hiperprodukcija ar biežu pamošanos, murgiem un nemitīgas garīgās aktivitātes sajūtu. 4 - 5 REM miega epizožu vietā naktī notiek 10 - 15 un pat 25 - 30 epizodes. Lietojot barbiturātus 5-7 dienas, miega fizioloģiskās struktūras atjaunošana notiek tikai pēc 5-7 nedēļām. Pacientiem attīstās psiholoģiska atkarība.
Barbiturātiem ir antihipoksiska, pretkrampju un pretvemšanas iedarbība. Etamīna nātriju injicē vēnā neinhalācijas anestēzijai. Fenobarbitāls ir paredzēts epilepsijas ārstēšanai.
Barbiturāti ir spēcīgi vielmaiņas enzīmu induktori. Aknās tie divkāršo steroīdu hormonu, holesterīna, žultsskābju, D, K vitamīnu, folijskābe un zāles ar vielmaiņas klīrensu. Indukciju pavada rahītam līdzīgas osteopātijas attīstība, asiņošana, makrocitārā anēmija, trombocitopēnija un vielmaiņas nesaderība ar kombinēto farmakoterapiju. Barbiturāti palielina alkohola dehidrogenāzes un 8-aminolevulīnskābes sintetāzes aktivitāti. Pēdējais efekts ir bīstams porfīrijas saasināšanās dēļ.
Neskatoties uz inducējošo efektu, fenobarbitāls iziet materiālu uzkrāšanos (pusperiods - 100 stundas), un tam ir sekas miegainības, depresijas, vājuma, kustību koordinācijas traucējumu, galvassāpju, vemšanas veidā. Pamošanās notiek vieglas eiforijas stāvoklī, ko drīz vien nomaina aizkaitināmība un dusmas. Etamīna nātrija pēcefekts ir mazāk izteikts.
Barbiturāti ir kontrindicēti smagu aknu un nieru slimību, porfīrijas, myasthenia gravis, smagas smadzeņu aterosklerozes, miokardīta, smagas koronārā slimība sirds slimības, tirotoksikoze, feohromocitoma, prostatas adenoma, slēgta kakta glaukoma, alkoholisms, individuāla neiecietība. Sāpīga bezmiega gadījumā tie izraisa delīriju, palielinot sāpju uztveri.
FARMAKOTERAPIJA BEZMIEGIEM
Termini “bezmiegs” vai “bezmiegs” nozīmē miega kvantitātes, kvalitātes vai laika traucējumus, ko pavada dienas psihofizioloģiskās darbības pasliktināšanās - miegainība dienā, nemiers, koncentrēšanās grūtības, atmiņas zudums, rīta galvassāpes, arteriālā hipertensija(galvenokārt no rīta un diastoliskais). Bezmiega etioloģiskie faktori ir dažādi – aizkavēšanās, stress, neirotisks stāvoklis, depresija, šizofrēnija, pārmērīga alkohola lietošana, endokrīnās vielmaiņas slimības, organiski smadzeņu darbības traucējumi, sāpes, patoloģiski sindromi miega laikā (apnoja, kustību traucējumi mioklonusa veids).
Ir zināmi šādi bezmiega klīniskie varianti:

• presomnic (agri) - grūtības aizmigt ar miega iestāšanās laika pagarināšanos par vairāk nekā 30 minūtēm (dažreiz veidojas “bailes no gultas”, “gulēšanas rituāli”);
• intrasomnisks (mērens) - bieža pamošanās naktī, pēc kuras pacients ilgstoši nevar aizmigt, ar sekla miega sajūtu;
• postsomnic (vēlu) - sāpīgas agrīnas pamošanās, kad pacients, jūtot miega trūkumu, nevar aizmigt.

Apmēram 60% cilvēku sūdzas par grūtībām aizmigt, 20% par agru pamošanos, pārējie

• abiem traucējumiem. Pacienti ziņo par bezmiegu, ja trīs naktis pēc kārtas subjektīvais miega ilgums ir mazāks par 5 stundām vai tā kvalitāte ir traucēta. Situācijās, kad miega ilgums ir normāls, bet tā kvalitāte ir mainīta, pacienti savu stāvokli uztver kā
  bezmiegs. Ar bezmiegu bezmiegs notiek biežas pārejas no lēnā viļņa I un II posma uz nomodu. Pacientiem ar intrasomnisku bezmiegu lēnā viļņa miegs pāriet uz virspusēju reģistru, samazinoties dziļajai III un IV stadijai. Īpaši grūti ir paciest ātrās fāzes pārsvaru miega struktūrā ar murgiem, spēku izsīkuma sajūtu, atpūtas trūkumu.

Bezmiega farmakoterapijas pamatprincipi ir šādi:

• terapija sākas ar higiēnas pasākumiem, psihoterapiju, autorelaksāciju un augu sedatīvu lietošanu;
• dod priekšroku miega līdzekļiem ar īslaicīgu iedarbību (oksazepāms, zopiklons, zolpidēms, doksilamīns);
• epizodiska bezmiega gadījumā pēc vajadzības tiek izrakstītas miegazāles;
• miegazāles vēlams izrakstīt minimālās devās ar pārtraukumiem - katru otro dienu, divas dienas, trešajā dienā, tikai brīvdienās;
• terapijas kursa ilgums nedrīkst pārsniegt 3 - 4 nedēļas, ja nepieciešama ilgstoša ārstēšana, tiek veiktas "zāļu brīvdienas" (recepšu pārtraukumi), zāles tiek pārtrauktas 1 - 2 mēnešu laikā, samazinot devu par 25%. ceturksnī atteikuma perioda laikā;
• gados vecākiem pacientiem ieteicams lietot miegazāles uz pusi mazākas, īpaši rūpīgi uzraugot miega zāļu mijiedarbību ar citām zālēm, ņemot vērā kognitīvos traucējumus, pusperioda pagarināšanos, lielāku kumulācijas risku, atsitiena sindromu un atkarību no narkotikām. ;
• miega apnojas gadījumos miega zāļu lietošana nav pieļaujama;
• Ja objektīvi fiksētais miega ilgums ir vismaz 6 stundas, subjektīvas neapmierinātības gadījumā (izkropļota miega uztvere vai miega agnozija) farmakoterapijas vietā tiek izmantota psihoterapija.

Visveiksmīgāk tiek ārstēts bezmiegs bezmiegs. Lai paātrinātu iemigšanu, tiek izmantoti īslaicīgas darbības benzodiazepīni (oksazepāms) vai jaunas miegazāles (zopiklons, zolpidēms, doksilamīns). Intrasomniskajam bezmiegam ar murgiem un veģetatīvām reakcijām mazās devās tiek izmantoti sedatīvie neiroleptiskie līdzekļi (levomepromazīns, tioridazīns, hlorprotiksēns, klozapīns) un trankvilizatori (sibazons, fenazepāms). Pēcmiega traucējumu ārstēšana pacientiem ar depresiju tiek veikta ar antidepresantu palīdzību, kuriem ir sedatīvs efekts (amitriptilīns). Postsomnic bezmiegs uz smadzeņu aterosklerozes fona tiek ārstēts ar ilgstošas ​​​​darbības miega līdzekļiem (nitrazepāmu, flunitrazepāmu) kombinācijā ar zālēm, kas uzlabo smadzeņu asins piegādi (Cavinton, Tanakan).
Bezmiega gadījumā, ko izraisa slikta pielāgošanās laika joslu izmaiņām, var lietot APIK MELATONIN, kas satur čiekurveidīgo hormonu melatonīnu un B6 vitamīnu (piridoksīnu). Dabiskā melatonīna sekrēcija palielinās tumsā. Tas pastiprina GABA un serotonīna sintēzi vidussmadzenēs un hipotalāmā, piedalās termoregulācijā, piemīt antioksidanta iedarbība, stimulē imūnsistēmu (aktivizē G-palīgus, dabiskās killer šūnas un interleikīnu veidošanos). Piridoksīns veicina melatonīna veidošanos čiekurveidīgajā dziedzerī un ir nepieciešams GABA un serotonīna sintēzei. Lietojot apikālo melatonīnu, jāizvairās no spilgta apgaismojuma. Zāles ir kontrindicētas leikēmijas gadījumā, autoimūnas slimības, cukura diabēts, epilepsija, depresija, grūtniecība, zīdīšana.
Miegazāles ambulatori netiek izrakstītas pilotiem, transporta šoferiem, augstumā strādājošiem būvstrādniekiem, operatoriem, kas veic atbildīgu darbu, un citiem cilvēkiem, kuru profesija prasa ātru garīgu un kustību reakciju, kā arī grūtniecības un zīdīšanas laikā.

SAINDĒŠANĀS AR MIEGŠANAS ZĀLĒM
Akūta saindēšanās
Benzodiazepīna atvasinājumi, kuriem ir plašs terapeitisko efektu klāsts, reti izraisa akūtu saindēšanos ar letālu iznākumu. Saindēšanās gadījumā vispirms rodas halucinācijas un traucējumi
artikulācija, nistagms, ataksija, muskuļu atonija, tad miegs, koma, elpošanas nomākums, sirds nomākums un kolapss.
Specifisks antidots šīs grupas miega līdzekļiem un trankvilizatoriem ir benzodiazepīna receptoru antagonists FLUMAZENIL (ANEXAT). 1,5 mg devā tas aizņem 50% receptoru, 15 mg flumazenila pilnībā bloķē benzodiazepīna allosterisko centru GABAA receptoru kompleksā. Flumazenila pusperiods ir īss - 0,7 - 1,3 stundas intensīvas biotransformācijas dēļ aknās. Zāles injicē vēnā lēni, cenšoties izvairīties no “ātrās pamošanās” simptomiem (uztraukums, dezorientācija, krampji, tahikardija, vemšana). Saindēšanās gadījumā ar ilgstošas ​​darbības benzodiazepīniem to ievada atkārtoti. Flumazenils pacientiem ar epilepsiju var izraisīt krampju lēkmi, atkarības gadījumā no benzodiazepīna atvasinājumiem - abstinences sindromu, psihozes gadījumā - to saasināšanos.
Saindēšanās ar barbiturātiem ir vissmagākā. Tas rodas nejaušas (narkotiku automātisms) vai tīšas (pašnāvības mēģinājuma) pārdozēšanas gadījumā. 20 - 25% cilvēku, kas uzņemti terciārajā saindēšanās kontroles centrā, ir lietojuši barbiturātus. Nāvējošā deva ir aptuveni 10 terapeitiskās devas: īslaicīgas darbības barbiturātiem - 2

• 3 g, ilgstošas ​​darbības barbiturātiem - 4 - 5 g.

Barbiturātu intoksikācijas klīnisko ainu raksturo smaga centrālās nervu sistēmas nomākšana. Tipiski simptomi saindēšanās gadījumi ir šādi:

• miegs pārvēršas komā, piemēram, anestēzija, hipotermija, acu zīlīšu sašaurināšanās (ar smagu hipoksiju zīlītes paplašinās), refleksu kavēšana - radzenes, zīlītes, sāpes, taustes, cīpslas (saindēšanās gadījumā ar narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem, cīpslu refleksi ir konservēti un pat nostiprināti);
• elpošanas centra nomākums (samazinās jutība pret oglekļa dioksīdu un acidozi, bet ne pret hipoksijas stimuliem no miegainajiem glomeruliem);
• bronhoreja ar plaušu tūskas attēlu (pastiprināta sekrēcijas darbība bronhu dziedzeri neizraisa palielināts parasimpātiska ietekme uz bronhiem un to neizvada atropīns);
• traucēta oksihemoglobīna disociācija, hipoksija, acidoze;
• sirds aktivitātes pavājināšanās, ko izraisa kardiomiocītu nātrija kanālu bloķēšana un bioenerģētikas traucējumi;
• sabrukums, ko izraisa vazomotora centra inhibīcija, simpātisko gangliju H-holīnerģisko receptoru blokāde un miotropiska spazmolītiska iedarbība uz asinsvadiem;
• anūrija arteriālās hipotensijas rezultātā.

Saindēšanās ar barbiturātiem komplikācijas - atelektāze, pneimonija, smadzeņu tūska, nieru mazspēja, nekrotizējošs dermatomiozīts. Nāve iestājas no elpošanas centra paralīzes.
Ārkārtas gadījumā tiek veikti reanimācijas pasākumi, kuru mērķis ir paātrināt indes izvadīšanu. Saindēšanās gadījumā ar etaminālu un citiem barbiturātiem ar vielmaiņas klīrensu visefektīvākā ir peritoneālā dialīze. Barbiturātu ar nieru klīrensu, piemēram, fenobarbitālu, elimināciju paātrina, izmantojot hemodialīzi (eliminācija palielinās 45-50 reizes), hemosorbciju un, saglabājot nieru funkciju, piespiedu diurēzi. Piespiedu diurēzei, ūdens slodzei un intravenoza ievadīšana diurētiskie līdzekļi (mannīts, furosemīds, bumetanīds). Osmotisko diurētisko mannītu vispirms ielej strūklā, tad pa pilienam 5% glikozes šķīdumā vai sāls šķīdums pārmaiņus ar nātrija hlorīdu. Spēcīgi diurētiskie līdzekļi furosemīds un bumetanīds tiek izmantoti 5% glikozes šķīdumā. Lai koriģētu elektrolītu sastāvu un asins pH, vēnā ievada kālija hlorīdu un nātrija bikarbonātu.
Nātrija bikarbonāts rada sārmainu vidi primārajā urīnā, savukārt barbiturāti kā vājas skābes sadalās jonos, zaudē šķīdību lipīdos un spēju

reabsorbcija. To izvadīšana paātrinās par 8 - 10 r

* Sedatīvs (nomierinošs) efekts uz centrālo nervu sistēmu – izpaužas devās, kas ir 5-10 reizes mazākas nekā miegazāles.

* Vazodilatators, hipotensīvs.

* Pretkrampju līdzekļi (fenobarbitāls, hlorhidrāts utt.)

* Anestēzijas efekts - devās, kas pārsniedz miega līdzekļus (barbiturātus).

* Spazmolītiska iedarbība uz gludo muskuļu orgāniem (barbiturāti).

* Potencējošs efekts uz citām zālēm ar līdzīgām īpašībām (neiroleptiskie līdzekļi) utt.

* Izraisīt mikrosomālo aknu enzīmu “indukciju”, kas veicina citu zāļu inaktivāciju – tas raksturīgs tikai barbiturātiem.

Lietošanas indikācijas: miega traucējumi, neirotiskie stāvokļi; kā pretkrampju līdzekļi; hipertoniskā slimība ( agrīnās stadijas); lai pastiprinātu neiroleptisko līdzekļu, pretsāpju līdzekļu, anestēzijas līdzekļu u.c. darbību.

Blakus efekti: atkarību - šī komplikācija sakarā ar to, ka ar sistemātisku miega zāļu lietošanu viņu terapeitiskais efekts vājina, un tas rada nepieciešamību palielināt zāļu devu. Tolerances attīstība ir saistīta ar spēju izraisīt mikrosomu aknu enzīmu indukciju, kas iesaistīti šo zāļu inaktivācijā. Pieradināšana ir transversāla. Lai novērstu atkarību, ir nepieciešams veikt pārtraukumus terapijā ar miegazālēm un neizrakstīt šīs zāles bez pietiekamām indikācijām.

Atkarība- narkotiku atkarības attīstība. Ilgstoša nekontrolēta miega zāļu lietošana var izraisīt atkarību no tām, t.i. narkotiku atkarība. Tas notiek biežāk ar īslaicīgas un vidējas darbības zālēm. Šīs komplikācijas iespējamība palielinās, palielinoties zāļu devai. Pārtraukšana (atturēšanās no zāļu lietošanas) izpaužas kā aizkaitināmība, agresivitāte, bezmiegs, trīce vai krampji. Var būt vemšana, asinsspiediena pazemināšanās un delīrijs.

Ārstēšana tiek veikta īpašās psihiatriskās slimnīcās.

Alerģiskas reakcijasādas izsitumu veidā dzelte rodas 3-5% pacientu, kuri sistemātiski lieto barbiturātus (fenobarbitālu).

Miega zāļu klasifikācija:

Benzodiazepīna atvasinājumi - nitrazepāms (sin. eunoktīns, radedorms), triazolāms (somnetons), flunitrazepāms (rohipnols).

Barbiturskābes atvasinājumi (barbiturāti) - fenobarbitāls, nātrija etamināls, nātrija barbitāls, ciklobarbitāls.

Citu grupu miegazāles - bromizals, metakvalons, zopirons (imovans).

Nitrazepāms - nitrazepāms. sinonīms: eunoktīns, berlidorms, radedorms.

Autors farmakoloģiskās īpašības tuvu benzodiazepīnu trankvilizatoriem. Papildus hipnotiskajam efektam tai ir nomierinošs, anksiolītisks (prettrauksmes), muskuļu relaksants un pretkrampju līdzeklis.

Darbības mehānisms ir saistīts ar zāļu spēju pastiprināt GABA inhibējošo iedarbību smadzeņu sinapsēs, jo nitrozepāms saistās ar specifiskiem benzodiazepīna receptoriem. Nostiprina citu miega un pretsāpju līdzekļu iedarbību. Nitrozepāma ietekmē palielinās miega dziļums un ilgums (līdz 6-8 stundām).

Lietošanas indikācijas: dažāda veida bezmiegs; neirozes, psihopātijas; šizofrēnija (kombinācijā ar citām zālēm); maniakāli depresijas sindroms, grand mal krampji; premedikācijai.

Blakus efekti: miegainība, letarģija, kustību koordinācijas trūkums, galvassāpes, stupors.

Kontrindikācijas: grūtniecība, aknu un nieru bojājumi, transporta vadītāji. Vienlaicīga alkohola lietošana ir nepieņemama.

Devas: kā miegazāles - pusstundu pirms gulētiešanas - 0,005-0,01 g; bērniem - 0,00125-0,005 g devā atkarībā no vecuma.

Izlaišanas forma: tabletes pa 0,005 un 0,01.

Barbiturāti

Pati barbitūrskābei nav hipnotiskas iedarbības, ūdeņraža atomus C5 pozīcijā aizstājot ar alkilradikāļiem, tiek iegūti barbiturāti ar izteiktu hipnotisku efektu.

Barbiturātu hipnotiskās iedarbības mehānisms ir saistīts ar inhibējošo iedarbību uz smadzeņu stumbra aktivizējošo retikulāro veidošanos. Turklāt barbiturātiem ir stimulējoša iedarbība uz GABAerģiskajām struktūrām. Ir zināms, ka GABA ir centrālās nervu sistēmas inhibējošs neirotransmiters.

Barbiturāti labi uzsūcas no kuņģa-zarnu trakta. Tajā pašā laikā tie uzsūcas ātrāk nātrija sāļi(etamināls nātrijs). Barbiturātu darbības ilgumu nosaka saistīšanās pakāpe (5-75%) ar asins plazmas albumīnu, kā arī pārvēršanās organismā un atbrīvošanās no tā. Tie viegli iekļūst asins-smadzeņu un placentas barjerās un var nonākt mātes pienā. To biotransformācija notiek aknās un izdalās caur nierēm.

Barbiturātus iedala:

Ilgstošas ​​darbības zāles: fenobarbitāls, nātrija barbitāls, hipnotiskā efekta ilgums - 7-8 stundas.

Vidējais darbības ilgums: nātrija etamināls, ciklobarbitāls - 4-6 stundas.

Atkārtoti ievadot organismā, barbiturāti var uzkrāties. Tas ir īpaši izteikts ilgstošas ​​​​darbības zālēm (fenobarbitāls) un ir saistīts ar to lēnu izvadīšanu no organisma. Barbiturātu ietekmē rodas deficīts REM miega fāzē. Pārtraucot zāļu lietošanu, rodas “atsitiena” parādība - letarģija, nogurums, traucētas psihomotorās reakcijas, attīstās uzmanība - šo stāvokli sauc arī par pēcefektu.

Fenobarbitāls - Fenobarbitāls

Tam ir nomierinošas, hipnotiskas, pretkrampju un spazmolītiskas īpašības.

Turklāt to plaši izmanto epilepsijas, horejas un spastiskās paralīzes gadījumā, jo spēcīgāks par citiem barbiturātiem, tas samazina smadzeņu motorisko centru uzbudināmību. Tas labi sader ar belladonna preparātiem, papaverīnu un citiem spazmolītiskiem un hipotensīviem līdzekļiem.

Devas: kā miegazāles - izrakstītas iekšķīgi (pieaugušajiem) 0,1-0,2 g devā. Miegs iestājas 30-60 minūšu laikā un ilgst līdz 8 stundām. Bērniem atkarībā no vecuma 0,005-0,0075 g vienā devā. Kā nomierinošs un spazmolītisks līdzeklis - 0,01-0,05 g 2-3 reizes dienā. Kā pretkrampju līdzeklis (epilepsijas ārstēšanai) - pieaugušajiem, sākot ar 0,05 g devu 2 reizes dienā, pakāpeniski palielinot devu, līdz krampji beidzas, bet ne vairāk kā 0,6 g dienā.

Blakus efekti: vispārēja apspiešana palielināta miegainība, ataksija, pazemināts asinsspiediens, izsitumi uz ādas, izmaiņas asinīs.

Kontrindikācijas: smagi aknu un nieru bojājumi.

Lielākas devas: pieaugušajiem iekšķīgi - vienreizēji 0,2 g, dienā - 0,5 g.

Izlaišanas forma: pulveris, tabletes pa 0,05 un 0,1; bērniem - 0,005.

Iekļauts šādu zāļu sastāvā: BELLATAMINAL, TEPAFILLINE, CORVALOL.

Etamīna nātrijs - aethaminalum-natrium

To lieto kā nomierinošu un miega līdzekli, retāk kā anestēzijas līdzekli.

Devas: kā miegazāles 0,1-0,2 g iekšķīgi (pieaugušajiem) un 0,01-0,1 g bērniem atkarībā no vecuma. Var ievadīt rektāli klizmās pa 0,2-0,3 g Intravenozi ievada 5% sterila svaiga šķīduma veidā pa 5-10 ml.

Izlaišanas forma: pulveris, tabletes 0,1.

bromēts - bromizovalum

Tam ir nomierinoša un vāja hipnotiska iedarbība (lielās devās).

Devas: kā miegazāles - 0,6-0,75 pusstundu pirms gulētiešanas. Bērniem tiek izrakstīts 0,3-0,1-0,05 g devā bezmiega, horejas, garā klepus gadījumā atkarībā no vecuma.

Izlaišanas forma: pulveris, tabletes 0,3.

metakvalons - metakalons - Sin.: dormogēns, motolons, dormotīns.

Tam piemīt hipnotiskas, nomierinošas, pretkrampju īpašības, pastiprina pretsāpju un neiroleptisko līdzekļu iedarbību.

Lietojot iekšķīgi, miegs iestājas 15-30 minūšu laikā un ilgst 6-8 stundas.

Devas: lietojiet tableti 0,5 stundas pirms gulētiešanas.

Blakus efekti: dažreiz dispepsijas simptomi.

Izlaišanas forma: tabletes 0,2 g.