Cistična fibroza - genetska bolest koja se nasljeđuje. Izdvojen je poseban gen - gen za cističnu fibrozu. Svaki dvadeseti stanovnik planeta ima ovaj genski defekt (mutaciju), a takva osoba je nositelj bolesti. Bolest se javlja kod djeteta ako je dobio gen s mutacijom od oba roditelja. U isto vrijeme, ekološka situacija, dob roditelja, pušenje, prijem od strane roditelja ne igraju nikakvu ulogu. alkoholna pića, bilo koji lijekovi, stres tijekom trudnoće. Cistična fibroza podjednako je česta i kod dječaka i kod djevojčica.
Parovi koji su nosioci defektan gen trebaju znati da mogu imati zdravo dijete. Vjerojatnost da će se kod takvog para roditi bolesna beba je samo 25% sa svakom trudnoćom.

Manifestacije cistične fibroze u djece prve godine života

Pri rođenju 20% djece s cističnom fibrozom pokazuje znakove crijevne opstrukcije. Ovo se stanje naziva mekonijski ileus. Razvija se kao posljedica poremećene apsorpcije natrija, klora i vode u tankom crijevu. Uslijed toga dolazi do poremećaja procesa probave i začepljenja tankog crijeva gustim i viskoznim mekonijem (izvornim izmetom). Uz rijetke iznimke, prisutnost mekonijskog ileusa ukazuje na cističnu fibrozu.
Dugotrajna žutica nakon rođenja otkriva se u 50% djece s mekonijskim ileusom. Međutim, ona sama može biti prvi znak bolesti. Žutica se razvija zbog zgušnjavanja žuči, zbog čega je otežan njezin odljev iz žučnog mjehura.
U prvoj godini života dojenče s cističnom fibrozom ima uporan suhi kašalj. Žlijezde u sluznici koja oblaže dišne ​​puteve proizvode veliki broj viskozna sluz, koja, nakupljajući se u bronhima, zatvara njihov lumen i sprječava normalno disanje. Budući da sluz stagnira, u njoj se počinju razmnožavati patogeni mikroorganizmi, što uzrokuje gnojnu upalu. Stoga ova djeca često imaju bronhitis i upalu pluća. Ako među manifestacijama cistične fibroze prevladavaju poremećaji dišnog sustava, onda govore o plućnom obliku bolesti.
Beba često zaostaje tjelesni razvoj- dijete ne dobiva na težini, vrlo je slabo razvijeno potkožnog masnog tkiva, izrazito zaostaju u rastu u usporedbi s vršnjacima. U ovom slučaju stalna manifestacija bolesti je vrlo česta, obilna, smrdljiva, masna stolica koja sadrži neprobavljene ostatke hrane. Fekalne mase se teško ispiru s pelena, nečistoće masti mogu biti jasno vidljive. Takve se manifestacije razvijaju u vezi sa zadebljanjem soka gušterače: ugrušci začepljuju svoje kanale. Kao rezultat toga, enzimi gušterače koji aktivno utječu na probavne procese ne dopiru do crijeva - opažaju se probavne smetnje i usporavanje metabolizma, osobito masti i proteina. U nedostatku odgovarajućeg liječenja, to neizbježno dovodi do zaostajanja u fizičkom razvoju djeteta. Enzimi gušterače, ne ulazeći u crijeva, razgrađuju samu gušteraču, nakupljajući se u njoj. Stoga često već u prvom mjesecu života dolazi do zamjene tkiva gušterače vezivnim tkivom (stoga je drugi naziv bolesti cistična fibroza). Ako tijekom bolesti prevladavaju poremećaji probavnog sustava, tada se govori o intestinalnom obliku cistične fibroze.
Najčešće se promatra mješoviti oblik bolesti, kada postoje kršenja dišnog i probavnog sustava.
Vrlo važan znak cistične fibroze je promjena u sastavu znoja.
U znojnoj tekućini sadržaj natrija i klora je nekoliko puta povećan. Ponekad prilikom ljubljenja roditelji primjećuju slan okus djetetove kože, rjeđe se na njegovoj koži vide kristali soli.
U 5% djece s cističnom fibrozom može doći do rektalnog prolapsa (tijekom defekacije rektalna sluznica “izlazi van”) anus, što je popraćeno anksioznošću djeteta). Ako imate takve simptome, trebate se posavjetovati s liječnikom, uključujući i isključivanje cistične fibroze.

Kako potvrditi dijagnozu?

1. Neonatalna dijagnoza. Provodi se za novorođenčad prvog mjeseca života. Metoda se temelji na određivanju razine imunoreaktivnog tripsina (IRT), enzima gušterače, u krvi djeteta. U krvi novorođenčadi oboljele od cistične fibroze njegov sadržaj je gotovo 5-10 puta povećan. Ova analiza se provodi kada se sumnja na cističnu fibrozu.
2. Ako liječnik posumnja na cističnu fibrozu, poslat će vaše dijete na test znojenja - glavni test za dijagnosticiranje ove bolesti. Test se temelji na određivanju sadržaja klorida u znojnoj tekućini. Za postavljanje testa znojenja koristi se lijek pilokarpin - uz pomoć slabe električne struje (elektroforezom) lijek se ubrizgava u kožu i stimulira žlijezde znojnice. Sakupljeni znoj se važe, zatim se određuje koncentracija iona natrija i klora. Za konačni zaključak potrebna su 2-3 testa znojenja.
3. Testovi za insuficijenciju gušterače. Prije propisivanja liječenja potrebno je provesti koprološku studiju - izmet se ispituje na sadržaj masti u njemu. Najpristupačniji i najtočniji test do danas treba smatrati testom za određivanje elastaze-1, enzima koji proizvodi gušterača.
4. Prenatalna dijagnostika cistične fibroze. Trenutno, zbog mogućnosti DNA dijagnostike kod svakog pojedinog bolesnika s cističnom fibrozom i njegovih roditelja, prenatalna dijagnoza ove bolesti u fetusa je stvarna. Obiteljima s opterećenim nasljedstvom za cističnu fibrozu koje žele imati dijete zajamčeno je rođenje djeteta bez cistične fibroze u gotovo 96-100% slučajeva. Da bi to učinili, budući roditelji, čak i tijekom planiranja trudnoće, trebaju provesti DNK dijagnozu i konzultirati se s genetičarom. U slučaju svake trudnoće morate se odmah (najkasnije od 8 tjedana trudnoće) javiti u centar za prenatalnu dijagnostiku, gdje će u 8-12 tjednu trudnoće liječnik provesti genetsku dijagnostiku fetalne cistične fibroze. Prenatalna dijagnostika je u biti prevencija ove bolesti.

Liječenje cistične fibroze

Terapija cistične fibroze je doživotna i usmjerena je na razrjeđivanje i uklanjanje viskoznog sputuma iz bronha, borbu protiv infekcija u plućima, nadoknadu nedostajućih enzima gušterače, nadoknadu nedostatka vitamina i mikroelemenata, razrjeđivanje žuči. Lijekovi se propisuju u dozama, ponekad i većim od uobičajenih (jer je apsorpcija lijekova otežana).

Nadomjesna enzimska terapija pripravcima gušterače.
Djeca s cističnom fibrozom trebaju uzimati lijekove kao što su Creon ili Pancytrate. Njihova posebnost je u tome što su mikrosferični, tj. želatinske kapsule ispunjene sa stotinama obloženih enzimskih mikrosfera. Nakon oslobađanja iz kapsule, koja se otapa unutar 1-2 minute u želucu, mikrosfere se ravnomjerno raspoređuju po želucu. Time se osigurava miješanje enzima s probavljenom hranom i uspostavlja normalan proces probave. Lijekovi se uzimaju cijeli život, uz svaki obrok. Svako dijete ima svoju dozu enzima, koju pojedinačno odabire stručnjak. Djeca koja pažljivo i stalno uzimaju pravu dozu lijeka dobro rastu i dobivaju na težini.

Antibakterijska terapija.
Namijenjen je borbi protiv infekcija u bronhima i plućima. Antibiotici se propisuju pri prvim znakovima egzacerbacije ili profilaktički za ARVI (kako bi se izbjeglo pridruživanje bakterijska infekcija). Izbor antibiotika određen je rezultatima kulture sputuma, čime se utvrđuje vrsta uzročnika i njegova osjetljivost na lijekove. Kulturu sputuma treba provoditi jednom svaka 3 mjeseca, čak i bez egzacerbacija. Tečajevi antibiotske terapije u otkrivanju patogena traju najmanje 2-3 tjedna. Lijekovi se uzimaju u tabletama, u otopinama za intravenska primjena i inhalacija (izbor metode određuje liječnik ovisno o manifestacijama bolesti).

mukolitička terapija.
Dizajniran za otpuštanje sluzi. Za djecu s cističnom fibrozom Pulmozim je najprikladniji lijek, čiji je učinak nekoliko puta učinkovitiji od konvencionalnih lijekova (kao što su ACC, Fluimucil, Lazolvan, Ambrosan). Mukolitici se uzimaju i inhalacijom i u obliku tableta.

Kineziterapija.
Liječenje cistične fibroze je neučinkovito bez upotrebe modernim metodama kineziterapija - poseban kompleks vježbe disanja. Nastava treba biti svakodnevna, cjeloživotna, od 20 minuta do 2 sata dnevno (ovisno o stanju djeteta). Kineziterapiju treba savladati odmah nakon postavljanja dijagnoze u količini koja odgovara dobi djeteta. Tehnike kineziterapije podučavaju specijalisti u svim centrima za cističnu fibrozu, pedijatri.

Hepatoprotektori.
To su lijekovi koji razrjeđuju žuč i poboljšavaju rad jetre. Lijekovi kao što su Urosan, Ursofalk pomažu jetri da se riješi guste žuči, uspori ili spriječi razvoj ciroze i kolelitijaze.

Vitaminoterapija.
Neophodan je zbog slabe apsorpcije vitamina (osobito A, D, E i K), njihovog gubitka stolicom, kao i povećane potrebe za njima kod kroničnih upala bronhopulmonalnog sustava i oštećenja jetre. Vitamine treba uzimati stalno, uz obroke.

Dnevna terapija.
Udisanje i/ili uzimanje mukolitičkih tableta.
Nakon 10-15 minuta - vježbe disanja (kineziterapija).
Nakon vježbi disanja - kašalj (za uklanjanje sputuma).
Nakon toga (ako postoji egzacerbacija) - uvođenje antibiotika.

Znakovi početne egzacerbacije bronhopulmonalnog procesa.
Preporučljivo je da roditelji vode dnevnik o stanju djeteta, koji će prikazati promjene u dobrobiti bebe. Ove informacije pomoći će vama i vašem liječniku da primijetite i najmanje odstupanja od norme. Vodeći dnevnik, roditelji uče osjetiti svoje dijete, prepoznati prve znakove početka pogoršanja.
Znakovi: letargija, gubitak apetita, groznica, pojačan kašalj (osobito noću), promjena boje i količine ispljuvka, otežano disanje. Kada se ovi simptomi pojave, roditelji trebaju nazvati lokalnog liječnika.

Kako hraniti bebu
Optimalna prehrana za dijete prve godine života je majčino mlijeko. Uz umjetno hranjenje moguće je koristiti posebne smjese - preporučit će ih liječnik. Dijeta djeteta koje boluje od cistične fibroze trebala bi biti 120-150% dobne norme. U isto vrijeme, 30% hrane treba dodijeliti mastima.
Dijete koje prima posebne enzime gušterače može jesti sve što je zbog njegove dobi. Malo djete kapsulu ne može progutati cijelu, pa se granule iz kapsule izliju na žlicu, pomiješaju s mlijekom, formulom ili sokom i daju djetetu na početku obroka. Kad djetetu izbiju zubi, pazite da ne žvače granule.
Prilikom uvođenja novih namirnica u djetetovu prehranu pokušajte se usredotočiti na visokokalorične namirnice: kiselo vrhnje, vrhnje, kremasti jogurt, med, maslac. Na primjer, nakon što ste za doručak pripremili kašu s mlijekom, dodajte joj maslac i 1-2 žlice vrhnja.
Beba bi trebala dobiti puno tekućine, u volumenu 2 puta većem od dobne norme. U slučaju kršenja djetetove stolice (česte, masne, neformirane, fetidne), pojavu boli u trbuhu treba odmah prijaviti stručnjaku.
Dijete s cističnom fibrozom gubi velike količine mineralnih soli putem znoja. U teški slučajevi to može dovesti do gubitka svijesti. Stoga, u vrućoj sezoni, kao i tijekom povišena temperatura organizam djeteta mora dodatno dosoliti hranu (od 1 do 5 grama soli dnevno).

Poseban dogovor potreban za dijete

Bolje je ako dijete s cističnom fibrozom ima svoju, odvojenu, dobro prozračenu sobu. To je zbog potrebe osiguravanja uvjeta za kineziterapiju i inhalacije. Poželjno je da svi članovi obitelji budu uključeni u proces pružanja sve moguće pomoći roditeljima (dijete ni u starijoj dobi ne treba ostavljati samo, potrebne su česte konzultacije s liječnikom, šestokratni režim hranjenja za dijete nakon navršene 1 godine, zahtijeva redoviti lijek stalna kontrola). Pušenje članova obitelji treba potpuno isključiti.

Provođenje preventivnih cijepljenja

Preventivna cijepljenja za dijete moraju se obaviti prema uobičajenoj shemi - u skladu s kalendar cijepljenja. Uz pogoršanje bronhopulmonalnog procesa, raspored cijepljenja mora biti dogovoren s pedijatrom. U jesen je poželjno cijepiti se protiv gripe.
Socijalne naknade za pacijente s cističnom fibrozom u Rusiji
Liječenje cistične fibroze je skupo. lijekovi, medicinska oprema, putovanje do mjesta liječenja. Osobe koje boluju od ove bolesti u Rusiji su invalidi iz djetinjstva i imaju niz socijalnih beneficija. Stoga, odmah nakon postavljanja ove dijagnoze, potrebno je izdati invaliditet u mjestu prebivališta i dobiti potvrdu. Djeca s cističnom fibrozom putem ljekarničke mreže besplatno dobivaju sve lijekove koji su im potrebni za liječenje.

Najčešći autosomno recesivni poremećaj u djetinjstvu među bijelcima je cistična fibroza ili cistična fibroza gušterače. Bolest je prvi opisao 1938. godine američki patolog D. Anderson. Prema stranim statistikama, učestalost cistične fibroze u stanovnika Zapadna Europa, u prosjeku je 1 na 2-3 tisuće novorođenčadi, u Rusiji je manje - 1 na 3-5 tisuća. Postoje značajne geografske i etničke razlike u učestalosti cistične fibroze. U Africi i Aziji cistična fibroza se gotovo uopće ne javlja, dok je svaki 20. (5%) stanovnik zapadne Europe heterozigotni nositelj mutacije gena za cističnu fibrozu ( CFTR). Tako visoka prevalencija mutantnih alela u genu CFTR povezan i s "učinkom osnivača" i selektivnom prednošću heterozigota zbog otpornosti na koleru, tuberkulozu i toksične oblike gripe. S druge strane, heterozigoti imaju dvostruko veću incidenciju kroničnog pankreatitisa.

Glavni patogenetski mehanizam bolesti je povećanje viskoznosti sekreta koji luče žlijezde koje stvaraju sluz bronhija, crijeva, gušterače, sjemenih tubula, praćeno zatvaranjem mnogih kanala u tim organima. Konkretno, krši prirodni procesčišćenje bronha, što dovodi do njihove upale. Upala je popraćena plućnim edemom i povećanjem proizvodnje abnormalno viskoznog sekreta. Povećana viskoznost sekreta u probavnom traktu popraćena je promjenom vodeno-elektrolitne komponente soka gušterače, njegovim zadebljanjem i poteškoćama u izlučivanju u lumen crijeva. Kao rezultat toga, formiranje stolica s naknadnom intestinalnom opstrukcijom dolazi do fibrocistične promjene u tkivu gušterače.

Minimalni dijagnostički simptomi cistične fibroze su rekurentne plućne infekcije, najčešće Pseudomonas aeruginosa, poremećaj rada crijeva i gušterače te zaostajanje u tjelesnom razvoju. Karakterističnim znakovima bolesti smatraju se velika količina neprobavljive masti u koprogramu bolesnika i povećanje koncentracije iona natrija i klora tijekom testa znojenja. Neki pacijenti već pri rođenju imaju intestinalnu opstrukciju zbog prisutnosti mekonijskog ileusa. Takvi pacijenti zahtijevaju hitnu kiruršku intervenciju. Ponekad se mekonijski ileus u fetusa s cističnom fibrozom može otkriti ultrazvukom već u 2. ili 3. tromjesečju trudnoće. Postoje tri klinička oblika cistične fibroze: plućni (15-20% slučajeva), crijevni (10%) i mješoviti. Najviše djece oboljele od cistične fibroze u našoj zemlji umire djetinjstvo, no opisani su i izbrisani oblici bolesti koji se javljaju kod odraslih.

Trebalo bi se testirati na cističnu fibrozu sljedeće grupe osobe: (1) bolesnici s rekurentnim bronhopulmonalnim bolestima, Pseudomonas aeruginosa, astma, alergije; (2) osobe s bolestima gastrointestinalnog trakta (sklone konstipaciji, kolitisu, kroničnom pankreatitisu, rekurentnoj intestinalnoj opstrukciji; novorođenčad s mekonijskim ileusom, peritonitisom; djeca s velikim trbuhom i malom tjelesnom težinom (s normalnim apetitom); bolesnici s cirozom jetre nepoznatog porijekla; (3) muškarci s neplodnošću nakon isključenja drugih uzroka (98% muškaraca s cističnom fibrozom ima suženje sjemenovoda).

Gen za cističnu fibrozu mapiran je 1985. na dugom kraku kromosoma 7 na 7q31.2. Identificiran je 1989. godine, a ovo otkriće je popraćeno istovremenom objavom triju članaka u jednom od najuglednijih časopisa na svijetu ("Science" - Science). Prvi članak bio je posvećen samom genu za cističnu fibrozu. Grupa kanadskih istraživača pod vodstvom L. Ch. Tsuija uspjela je izolirati i klonirati cDNA gena za cističnu fibrozu ( CFTR), određena je njegova nukleotidna sekvenca, granice egzon-intron i regulatorna područja gena. Drugi članak bio je posvećen proteinu kodiranom genom CFTR i kao primarni biokemijski defekt u bolesnika s cističnom fibrozom. Pokazalo se da je ovaj protein regulator transmembranske vodljivosti kloridnih iona, lokaliziranih na apikalnim membranama egzokrinih žlijezda epitela i obavljajući funkcije kloridnog kanala. Treći članak bio je analiza mutacija u genu CFTR. Čim postane poznata sekvenca nukleotida kodirajuće regije gena, odmah se može postaviti pitanje što se dogodilo s pacijentom, kako se gen bolesne osobe razlikuje od normalnog gena? Korištenje normalnog cDNA gena CFTR kao probu, bilo je moguće izolirati i sekvencirati mutantnu cDNA iz bronhijalnog epitela jedne djevojčice s cističnom fibrozom. Ispostavilo se da je ovaj pacijent homozigot za specifičnu mutaciju - deleciju tri nukleotida u 10. egzonu gena, praćenu odsutnošću fenilalanina na poziciji 508 proteina - delF508. Učestalost ove mutacije u bolesnika s cističnom fibrozom u Kanadi, Sjevernoj Americi i Sjevernoj Europi doseže 80%.

Trenutno je u bolesnika s cističnom fibrozom identificirano više od 1000 različitih mutacija u genu. CFTR, uglavnom missense tipa. Međutim, delF508 ostaje najčešći. Njegova učestalost u bolesnika s cističnom fibrozom u različitim populacijama varira od 30% do 80%. U Europi postoji određeni gradijent u distribuciji ove mutacije od sjevera prema jugu: u Danskoj njegova učestalost doseže 85%, u Italiji se smanjuje na 50%, au Turskoj - do 20-30%. U slavenskoj populaciji, učestalost delF508 među pacijentima s cističnom fibrozom je oko 50%. Glavne mutacije uključuju missense mutacije W1272X (javlja se u više od 30% slučajeva kod bolesnika s cističnom fibrozom koji pripadaju etničkoj skupini aškenaskih Židova), G542X, G551D, R117H, R334W itd. Dakle, u 70-80% slučajeva, molekularna dijagnoza mutacija u genu CFTR pokazuje se uspješnim. To omogućuje već u prvom tromjesečju trudnoće provođenje prenatalne dijagnoze cistične fibroze kako bi se spriječilo ponovno rođenje bolesnog djeteta u rizičnoj obitelji.

U slučajevima kada nije moguće provesti molekularnu identifikaciju mutacija u genu CFTR kod bolesnika ili njegovih heterozigotnih roditelja prenatalna dijagnoza cistične fibroze može se provesti u gestacijskoj dobi od 17-18 tjedana analizom aktivnosti niza enzima crijevnog podrijetla u amnionskoj tekućini - gamaglutamil transpeptidaze, aminopeptidaze i intestinalne oblik alkalne fosfataze. Prisutnost u ovom trenutku sluznih čepova u crijevima fetusa s cističnom fibrozom dovodi do smanjenja sadržaja ovih enzima u amnionskoj tekućini trudnice.

Trenutačno se provode intenzivna istraživanja usmjerena na utvrđivanje poveznica između tipova mutacija u genu CFTR i klinički polimorfizam bolesti. Identificirane su mutacije povezane s teškim i blagim oblicima bolesti. Utvrđeno je da neke mutacije, uključujući delF508, ometaju procesiranje proteina, zbog čega on ne dolazi do apikalne membrane i ne stvara se kloridni kanal. To objašnjava tešku kliniku cistične fibroze u takvim poremećajima. Ostale mutacije (R117H, R334W, R347P), identificirane u blažim oblicima cistične fibroze, ne utječu na procesiranje proteina, kloridni kanal se formira, ali djeluje manje intenzivno. Na primjer, missense mutacija R117H pronađena je kod muškaraca koji pate od neplodnosti zbog začepljenja sjemenih tubula. Istodobno, klinika cistične fibroze kod takvih bolesnika u pravilu je odsutna ili vrlo izbrisana. To jest, u nositeljima mutacije R117H, viskoznost abnormalnog sekreta koji izlučuju egzokrine žlijezde epitela je toliko malo povećana da ne dovodi do abnormalnih procesa u plućima, gušterači ili crijevima, ali ovo povećanje je dovoljno da nastane opstrukcija vas deferensa.

Tehnikom transgenoze u različitim laboratorijima u SAD-u i Velikoj Britaniji konstruirane su modelne linije miševa s mutacijama u genu za cističnu fibrozu, uključujući i one koje su identificirane u bolesnika. Dokazano je da različite mutacije imaju različite učinke na fenotip životinja. U miševa nekih transgenih linija zabilježena je dominantna lezija pluća, dok u drugim linijama - gušterača i crijeva. Smrt je uočena u jednom redu veliki broj embrija iz uzroka sličnih mekonijskom ileusu. Stoga ove linije predstavljaju idealne modele ne samo za proučavanje molekularne osnove patogeneze cistične fibroze, već i za testiranje različitih programa liječenja ove teške bolesti.

Trenutno su razvijene učinkovite metode etiopatogenetskog liječenja koje mogu značajno produljiti životni vijek bolesnika s cističnom fibrozom. Liječenje bolesnika s cističnom fibrozom prikazano je da se provodi u specijaliziranim regionalnim centrima. Opća shema liječenje uključuje primjenu mukolitika, antimikrobika, pankreasnih enzima, vitamina te svakako primjenu kineziterapije i fizioterapije. Liječenje bolesnika s cističnom fibrozom provodi se prema nacionalnim preporukama .

Cistična fibroza (sinonim: cistična fibroza). Ovo je autosomno recesivna bolest, čija se patogeneza temelji na kršenju transporta CI - i Na + iona kroz stanične membrane. Gen za cističnu fibrozu određuje sintezu proteina koji se naziva regulator transmembranske provodljivosti cistične fibroze.

Patogeneza bolesti je zbog činjenice da je u nedostatku sinteze primarnog genskog produkta (transmembranski regulator) poremećen transport klorida u epitelnim stanicama. To dovodi do prekomjernog izlučivanja klorida, što rezultira hipersekrecijom guste sluzi u stanicama endokrinog dijela gušterače, epitela bronha i sluznice probavnog sustava. Izvodni kanali gušterače su začepljeni, sluz se ne izlučuje, stvaraju se ciste (odatle drugi naziv cistične fibroze - cistična fibroza). Enzimi gušterače ne ulaze u lumen crijeva. Prekomjerna proizvodnja sluzi u bronhijalnom stablu dovodi do začepljenja male bronhije i naknadnu infekciju. Slični procesi se razvijaju u paranazalnih sinusa, u tubulima testisa. U znojnoj tekućini povećana je koncentracija iona Na + i CI - glavna dijagnostička laboratorijska pretraga.

Klinički se bolest očituje u četiri oblika (ponekad više oblika u istom rodovniku) sa širokim rasponom kliničkog polimorfizma - od kongenitalnih stanja do blažih oblika u odraslih.

Mekonijski ileus novorođenčadi- kongenitalni oblik bolesti, karakteriziran prekomjernim punjenjem crijeva gustim mekonijem u vrijeme rođenja. U prvim danima izvanmaterničkog života bolest se očituje znakovima potpune crijevne opstrukcije, koja se teško rješava bez kirurške intervencije. kongenitalni oblik rijetko - ne više od 1% svih slučajeva.

crijevni oblik počinje u ranom djetinjstvu, često nakon što je dijete prebačeno u umjetno hranjenje zbog insuficijencije pankreasnih enzima. Loša probava dovodi do smanjene uhranjenosti, zaostajanja u razvoju, obilne, smrdljive stolice, svijetle boje, s puno masnoće. Trbuh djece uvijek je natečen. Tijekom vremena, jetra je uključena u patološki proces (masna infiltracija, kolestatski hepatitis, ciroza). Učestalost intestinalnog oblika je 5-10% ukupni broj bolesnika s cističnom fibrozom.

Bronhopulmonalni oblik zbog hiperprodukcije viskoznog sekreta u bronhopulmonalnom sustavu. Prve kliničke manifestacije promatraju se u pozadini akutnog respiratorna infekcija. Viskozna tajna dovodi do opstruktivnog sindroma, dodavanja sekundarne infekcije. Ponavljajući kronični infektivni i upalni proces kompliciran je gnojnim opstruktivni bronhitis, teška upala pluća koja se javlja nekoliko puta godišnje. Sekundarne promjene uključuju bronhiektazije, emfizem, pneumoskleroza, cor pulmonale. U bronhijalnom sadržaju uglavnom se otkrivaju Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae, često udruženi. Flora je često otporna na antibiotike. Djeca umiru od teškog respiratornog i srčanog zatajenja. Bronhopulmonalni oblik javlja se u 15-20% svih bolesnika s cističnom fibrozom.

Mješoviti (plućno-crijevni) oblik- najčešći (65-75% svih bolesnika s cističnom fibrozom). U ovoj varijanti kliničke slike postoji kombinacija crijevnih i bronhopulmonalnih simptoma različite težine.

Prognoza za cističnu fibrozu uvijek je ozbiljna. Potrebna je velika pozornost liječnika i veliko strpljenje pacijenta (ili rodbine). Prije gotovo 50 godina, kada je opisana cistična fibroza, bolesnici su umirali u prvim godinama života. Trenutno, zahvaljujući učinkovitoj antibiotskoj terapiji, redovitom ispiranju bronhopulmonalnog sustava i sustavnoj uporabi probavnih enzima, očekivani životni vijek pacijenata doseže prosječno 30 godina.

Ne rezultiraju sve mutacije u genu za cističnu fibrozu odgovarajućim klinička slika. Očito je da su mnoge mutacije neutralne, kao i za niz drugih gena (globini, LDL receptor, itd.). Istodobno je utvrđeno da više od 10 mutacija koje ne dovode do kliničke slike cistične fibroze pridonose razvoju diseminirane bronhiektazije nepoznate prirode, cirotičnih procesa u jetri. Također može biti povezano s emfizemom. Heterozigotnost za patološke mutacije je 2 puta češća u bolesnika s kronični pankreatitis. Dijagnoza cistične fibroze postavlja se na temelju kliničke slike, nalaza biokemijska analiza iona Na + i CI - u znoju (Na + više od 70 mmol / l, CI - 60 mmol / l). U teškim slučajevima koristi se molekularna genetička tehnologija. Za probir (probir) pretkliničke dijagnoze cistične fibroze najbolja metoda- mjerenje razine imunoreaktivnog tripsina u kapima krvi osušenim na filter papiru, što omogućuje procjenu razine aktivnosti tripsinogena. Razvijen posebni setovi za takvu dijagnozu. Međutim, postoje dva stajališta o provođenju masovnih pregleda za cističnu fibrozu: provoditi u prvom mjesecu života i ne provoditi uopće. Drugo gledište podupire činjenica da rano otkrivanje cistična fibroza ne čini ništa za pacijente. Liječenje u biti počinje već kod egzacerbacije bolesti, koja se lako klinički prepoznaje. Navodno iz tog razloga ni u jednoj zemlji ne postoje masovni programi probira za otkrivanje cistične fibroze.

Genetika cistične fibroze proučavana je sveobuhvatno (formalno, klinički, molekularno, populacijski). Gen za cističnu fibrozu lokaliziran je na 7. kromosomu (7q31-32), njegova veličina je 250 000 parova baza, gen uključuje 27 egzona. Zrela messenger RNA sastoji se od 6500 baza, koje kodiraju polipeptidni lanac duljine 1480 aminokiselinskih ostataka. Fiziološka uloga i struktura primarnog proteina (transmembranski regulator vodljivosti) dobro su proučeni, što je omogućilo dešifriranje mnogih aspekata patogeneze cistične fibroze. Ekspresija gena ograničena je uglavnom na epitelne stanice. Ekspresija je najizraženija u egzokrinim žlijezdama (pljuvačne, gušterača i znoj), testisima i crijevima. U epitelu pluća gen slabo funkcionira, iako je ondje jasno izražen defekt u transportu klorida.

Oko 900 mutacija pronađeno je u genu za cističnu fibrozu, od kojih oko 200-300 ima patološki učinak (missense, delecije, nonsense, frameshift, splicing poremećaji). Najčešća mutacija (do 70% svih slučajeva) je delecija 3 para baza, što dovodi do odsutnosti aminokiselinskog ostatka na 508. poziciji (otuda i naziv ove mutacije - AF508) polipeptidnog lanca.

Geografske i etničke razlike u učestalosti cistične fibroze i varijanti mutacija u genu za cističnu fibrozu vrlo su značajne. U Europi je incidencija cistične fibroze u prosjeku 1:2500 novorođenčadi. U isto vrijeme, cistična fibroza je rijetka u istočnim populacijama i u afričkih crnaca (1:100 000). Razlog ovih populacijskih razlika nije jasan. Učestalost heterozigota u Europi je vrlo visoka (do 5% stanovništva), što se može objasniti selektivnom prednošću heterozigota. Koja je to prednost još nije razjašnjeno. Moguće je da su heterozigoti za cističnu fibrozu otporni na tuberkulozu. U nizu populacija, učinak preteče opisan je kao uzrok visoke koncentracije mutantnih alela.

Molekularno genetička dijagnoza cistične fibroze i nositeljstvo odgovarajućeg gena moguća je za većinu mutacija na temelju polimeraze lančana reakcija(PCR). Prenatalna dijagnoza cistične fibroze postala je raširena praksa.

- teška kongenitalna bolest, koja se očituje oštećenjem tkiva i kršenjem sekretorne aktivnosti egzokrinih žlijezda, kao i funkcionalnim poremećajima, prvenstveno dišnog i probavnog sustava. Zasebno je izoliran plućni oblik cistične fibroze. Osim njega, postoje intestinalni, mješoviti, atipični oblici i mekonijski ileus. Plućna cistična fibroza očituje se u djetinjstvu paroksizmalnim kašljem s gustim ispljuvkom, opstruktivnim sindromom s ponavljanim produljeni bronhitis i upala pluća, progresivni poremećaj respiratorne funkcije koji dovodi do deformacije prsnog koša i znakova kronične hipoksije. Dijagnoza se postavlja na temelju anamneze, radiografije pluća, bronhoskopije i bronhografije, spirometrije, molekularno-genetičkih pretraga.

MKB-10

E84 cistična fibroza

Opće informacije

- teška kongenitalna bolest, koja se očituje oštećenjem tkiva i kršenjem sekretorne aktivnosti egzokrinih žlijezda, kao i funkcionalnim poremećajima, prvenstveno dišnog i probavnog sustava.

Promjene kod cistične fibroze zahvaćaju gušteraču, jetru, znoj, žlijezde slinovnice, crijeva, bronhopulmonalni sustav. Bolest je nasljedna, s autosomno recesivnim nasljeđivanjem (od oba roditelja koji su nositelji mutiranog gena). Poremećaji u organima u cističnoj fibrozi javljaju se već u prenatalnoj fazi razvoja, a progresivno se povećavaju s dobi bolesnika. Što se cistična fibroza ranije manifestira, to je tijek bolesti teži, a prognoza može biti ozbiljnija. Zbog kroničnog patološki proces, trebaju bolesnici s cističnom fibrozom trajno liječenje i specijalistički nadzor.

Uzroci i mehanizam razvoja cistične fibroze

U razvoju cistične fibroze vodeće su tri glavne točke: oštećenje žlijezda vanjskog izlučivanja, promjene u vezivnom tkivu, poremećaji vode i elektrolita. Uzrok cistične fibroze je mutacija gena, zbog čega se mijenja struktura i funkcija proteina CFTR (transmembranski regulator cistične fibroze), koji je uključen u metabolizam vode i elektrolita epitel koji oblaže bronhopulmonalni sustav, gušteraču, jetru, gastrointestinalni trakt, organe reproduktivnog sustava.

Kod cistične fibroze mijenjaju se fizikalno-kemijska svojstva sekreta egzokrinih žlijezda (sluz, suzna tekućina, znoj): on postaje gust, s povećanim sadržajem elektrolita i proteina, te se praktički ne evakuira iz izvodni kanali. Zadržavanje viskoznog sekreta u kanalima uzrokuje njihovo širenje i stvaranje malih cista, najviše u bronhopulmonalnom i probavnom sustavu.

Poremećaji elektrolita povezani su s visokim koncentracijama kalcija, natrija i klora u sekretu. Stagnacija sluzi dovodi do atrofije (skupljanja) žljezdano tkivo i progresivna fibroza (postupna zamjena tkiva žlijezde vezivnim tkivom), rano pojavljivanje sklerotične promjene u organima. Komplicira razvoj situacije gnojna upala u slučaju sekundarne infekcije.

Poraz bronhopulmonalnog sustava u cističnoj fibrozi nastaje zbog poteškoća u iskašljavanju sputuma (viskozna sluz, oslabljena funkcija cilijaranog epitela), razvoja mukostaze (stagnacije sluzi) i kronične upale. Kršenje prohodnosti malih bronha i bronhiola je u podlozi patoloških promjena u dišnom sustavu kod cistične fibroze. Bronhijalne žlijezde s mukopurulentnim sadržajem, povećavaju se u veličini, strše i blokiraju lumen bronha. Stvaraju se vrećaste, cilindrične i "kapljikaste" bronhiektazije, stvaraju se emfizematozni dijelovi pluća, s potpunim začepljenjem bronha sputumom - zone atelektaze, sklerotične promjene plućnog tkiva (difuzna pneumoskleroza).

Kod cistične fibroze patološke promjene u bronhima i plućima kompliciraju se dodatkom bakterijske infekcije ( Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), stvaranje apscesa (apsces pluća), razvoj destruktivne promjene. To je zbog poremećaja u sustavu lokalne imunosti (smanjenje razine antitijela, interferona, fagocitne aktivnosti, promjene u funkcionalnom stanju bronhijalnog epitela).

Osim bronhopulmonalnog sustava kod cistične fibroze dolazi do oštećenja želuca, crijeva, gušterače i jetre.

Klinički oblici cistične fibroze

Cističnu fibrozu karakterizira niz manifestacija koje ovise o težini promjena u pojedinim organima (egzokrinim žlijezdama), prisutnosti komplikacija i dobi bolesnika. Postoje sljedeći oblici cistične fibroze:

• plućna (cistična fibroza pluća);
• crijevni;
• mješoviti (istovremeno utječe na dišni sustav i probavni trakt);
• mekonijski ileus;
• atipični oblici povezani s izoliranim lezijama pojedinih žlijezda vanjskog izlučivanja (cirotični, edematozni - anemični), kao i izbrisani oblici.

Podjela cistične fibroze u oblike je proizvoljna, jer s prevladavajućom lezijom dišnog trakta također se opažaju poremećaji probavnih organa, a s intestinalnim oblikom razvijaju se promjene u bronhopulmonalnom sustavu.

Glavni rizični čimbenik u razvoju cistične fibroze je nasljedstvo (prijenos defekta na CFTR proteinu – transmembranskom regulatoru cistične fibroze). Početne manifestacije cistična fibroza obično se javlja u rano razdoblje djetetov život: u 70% slučajeva otkrivanje se događa u prve 2 godine života, u starijoj dobi mnogo rjeđe.

Plućni (respiratorni) oblik cistične fibroze

Respiratorni oblik cistične fibroze očituje se u ranoj dobi i karakterizira bljedilo kože, letargija, slabost, malo povećanje tjelesne težine s normalnim apetitom, česti SARS. Djeca imaju stalan paroksizmalni, hripavac s gustim mukopurulentnim ispljuvkom, ponavljanu dugotrajnu (uvijek bilateralnu) upalu pluća i bronhitis, s izraženim opstruktivnim sindromom. Disanje je otežano, čuju se suhi i vlažni hropci, uz opstrukciju bronha - suhi zviždajući hropci. Postoji mogućnost razvoja bronhijalne astme ovisne o zaraznim bolestima.

Respiratorna disfunkcija može postojano napredovati, uzrokujući česte egzacerbacije, povećanje hipoksije, plućne simptome (kratkoća daha u mirovanju, cijanoza) i zatajenje srca (tahikardija, cor pulmonale, edem). Javlja se deformacija prsnog koša (kobilicasta, bačvasta ili ljevkasta), promjena na noktima u obliku satnih stakala i završnih falangi prstiju u obliku bataka. S dugim tijekom cistične fibroze, upala nazofarinksa nalazi se u djece: kronični sinusitis, tonzilitis, polipi i adenoidi. Uz značajna kršenja funkcije vanjskog disanja, opaža se pomak acidobazne ravnoteže prema acidozi.

Ako se plućni simptomi kombiniraju s izvanplućnim manifestacijama, onda govore o mješoviti oblik cistična fibroza. Karakterizira ga teški tijek, pojavljuje se češće od drugih, kombinira plućne i crijevne simptome bolesti. Od prvih dana života uočava se teška ponovljena upala pluća i bronhitis dugotrajne prirode, uporan kašalj, probavne smetnje.

Kriterij za ozbiljnost tijeka cistične fibroze smatra se prirodom i stupnjem oštećenja dišnog trakta. U vezi s ovim kriterijem, kod cistične fibroze razlikuju se četiri stupnja oštećenja dišnog sustava:

• I faza karakteriziraju povremene funkcionalne promjene: suhi kašalj bez ispljuvka, lagana ili umjerena zaduha tijekom tjelesnog napora.
• II faza povezan s razvojem kroničnog bronhitisa i očituje se kašljem s ispljuvkom, umjerenim nedostatkom daha, pogoršanim naporom, deformacijom falangi prstiju, vlažnim hropcima, auskultiranim na pozadini teškog disanja.
• III faza povezan s progresijom lezija bronhopulmonalnog sustava i razvojem komplikacija (ograničena pneumoskleroza i difuzna pneumofibroza, ciste, bronhiektazije, teško respiratorno i srčano zatajenje tipa desne klijetke (“cor pulmonale”).
• IV stadij karakterizira teška kardio - plućna insuficijencija, koja dovodi do smrti.

Komplikacije cistične fibroze

Dijagnoza cistične fibroze

Pravovremena dijagnoza cistične fibroze vrlo je važna u smislu predviđanja života bolesnog djeteta. Plućni oblik cistične fibroze razlikuje se od opstruktivnog bronhitisa, hripavca, kronične upale pluća različitog podrijetla, bronhijalne astme; intestinalni oblik - s poremećajima crijevne apsorpcije koji se javljaju kod celijakije, enteropatije, crijevne disbakterioze, nedostatka disaharidaze.

Dijagnoza cistične fibroze uključuje:

• Proučavanje obiteljske i nasljedne anamneze, rani znakovi bolesti, kliničke manifestacije;
• Opća analiza krvi i urina;
• Coprogram - studija izmeta za prisutnost i sadržaj masti, vlakana, mišićnih vlakana, škroba (određuje stupanj enzimskih poremećaja žlijezda probavnog trakta);
• Mikrobiološka pretraga sputuma;
• Bronhografija (otkriva prisutnost karakterističnih "suznih" bronhiektazija, bronhijalnih defekata)
• Bronhoskopija (otkriva prisutnost gustog i viskoznog ispljuvka u obliku niti u bronhima);
• RTG pluća (otkriva infiltrativne i sklerotične promjene u bronhima i plućima);
• Spirometrija (određuje funkcionalno stanje pluća mjerenjem volumena i brzine izdahnutog zraka);
• Test znojenja - proučavanje elektrolita znoja - glavna i najinformativnija analiza za cističnu fibrozu (omogućuje vam otkrivanje visokog sadržaja kloridnih i natrijevih iona u znoju pacijenta s cističnom fibrozom);
• Molekularno genetsko testiranje (krvni test ili uzorci DNK na prisutnost mutacija u genu za cističnu fibrozu);
• Prenatalna dijagnostika - pregled novorođenčadi na genetske i urođene bolesti.

Liječenje cistične fibroze

Budući da se cistična fibroza, kao bolest nasljedne prirode, ne može izbjeći, pravovremena dijagnoza i kompenzatorna terapija od iznimne su važnosti. Što se prije započne adekvatno liječenje cistične fibroze, veće su šanse da bolesno dijete preživi.

Intenzivna njega cistične fibroze provodi se u bolesnika s zatajenje disanja II-III stupanj, destrukcija pluća, dekompenzacija cor pulmonale, hemoptiza. Kirurška intervencija indiciran za teške oblike crijevne opstrukcije, sumnju na peritonitis, plućno krvarenje.

Liječenje cistične fibroze najvećim dijelom simptomatski, usmjeren na obnavljanje funkcija dišnog i gastrointestinalnog trakta, provodi se tijekom života pacijenta. Uz prevlast crijevnog oblika cistične fibroze, propisana je prehrana s visokim udjelom bjelančevina (meso, riba, svježi sir, jaja), uz ograničenje ugljikohidrata i masti (samo lako probavljive). Gruba vlakna su isključena, s nedostatkom laktaze - mlijeko. Uvijek je potrebno dosoliti hranu, piti povećanu količinu tekućine (osobito u vrućoj sezoni) i uzimati vitamine.

Zamjenska terapija za intestinalni oblik cistične fibroze uključuje uzimanje lijekova koji sadrže probavne enzime: pankreatin, itd. (doziranje ovisi o težini lezije, propisuje se pojedinačno). Učinkovitost liječenja ocjenjuje se normalizacijom stolice, nestankom boli, odsutnošću neutralne masti u izmetu i normalizacijom težine. Za smanjenje viskoznosti probavne tajne i poboljšati njihov odljev propisati acetilcistein.

Liječenje plućnog oblika cistične fibroze usmjereno je na smanjenje viskoznosti sputuma i vraćanje bronhijalne prohodnosti, uklanjanje infektivnog i upalnog procesa. Dodijelite mukolitičke agense (acetilcistein) u obliku aerosola ili inhalacija, ponekad inhalacije s enzimskim pripravcima (kimotripsin, fibrinolizin) svakodnevno tijekom života. Paralelno s fizioterapijom koriste se fizioterapijske vježbe, vibracijska masaža prsnog koša, položajna (posturalna) drenaža. U terapijske svrhe provodi se bronhoskopska sanacija bronhijalnog stabla pomoću mukolitičkih sredstava (bronhoalveolarna lavaža).

U prisutnosti akutne manifestacije upala pluća, bronhitis, provodi se antibiotska terapija. Također koriste metaboličke lijekove koji poboljšavaju prehranu miokarda: kokarboksilazu, kalijev orotat, koriste glukokortikoide, srčane glikozide.

Pacijenti s cističnom fibrozom podliježu dispanzerskom promatranju pulmologa i lokalnog terapeuta. Rođaci ili roditelji djeteta obučavaju se tehnikama vibracijske masaže, pravilima njege pacijenata. Pitanje provođenja preventivnih cijepljenja za djecu oboljelu od cistične fibroze odlučuje se pojedinačno.

Djeca s blagim oblicima cistične fibroze dobivaju sanatorijsko liječenje. Boravak djece s cističnom fibrozom u predškolske ustanove bolje isključiti. Mogućnost pohađanja škole ovisi o stanju djeteta, ali mu se određuje dodatni dan odmora u školskom tjednu, vrijeme za liječenje i preglede te oslobađanje od pregleda.

Prognoza i prevencija cistične fibroze

Prognoza cistične fibroze je izuzetno ozbiljna i određena je težinom bolesti (osobito plućnog sindroma), vremenom pojave prvih simptoma, pravovremenošću dijagnoze i adekvatnošću liječenja. Veliki je postotak smrtnosti (osobito u bolesne djece 1. godine života). Što se ranije dijagnosticira cistična fibroza kod djeteta, započne ciljana terapija, to je vjerojatniji povoljniji tijek. Posljednjih godina prosječni životni vijek oboljelih od cistične fibroze se produžio i u razvijenim zemljama iznosi 40 godina.

Od velike važnosti su pitanja planiranja obitelji, medicinsko genetičko savjetovanje parova u kojima su oboljeli od cistične fibroze, klinički pregled bolesnika s ovom teškom bolešću.

Od 1960-ih, cistična fibroza- jedan od najpoznatijih monogene bolesti osoba. To je najčešća fatalna autosomno recesivna genetska bolest djece u bijelcima, s incidencijom od otprilike 1 u 2500 rođenih i učestalošću nositelja od oko 1 u 25. Položajno kloniranje (vidi Poglavlje 10) gena za cističnu fibrozu (zvanog CFTR ) 1989. i izolacija godinama ranije, Duchenneov gen za mišićnu distrofiju postao je prvi primjer mogućnosti molekularno genetičkih metoda za identificiranje gena bolesti.

Ubrzo nakon kloniranja gena cistična fibroza pomoću fiziološka istraživanja pokazalo se da protein kodiran CFTR genom regulira kloridni kanal smješten u apikalnoj membrani epitelnih stanica.

Fenotipovi cistične fibroze

Bolest utječe na pluća i egzokrinu gušteraču, ali glavno dijagnostičko obilježje je povećanje koncentracije klorida i natrija u znoju (često se prvo primijeti kada roditelji ljube svoju djecu). U većine bolesnika s cističnom fibrozom dijagnoza se može temeljiti na plućnim ili pankreasnim simptomima i povišenim razinama klorida u znoju. Manje od 2% pacijenata ima normalnu koncentraciju klorida u znoju unatoč tipičnim kliničkim manifestacijama; u tim slučajevima potrebno je napraviti molekularnu analizu kojom se utvrđuje prisutnost mutacije u CFTR genu.

Plućna patologija u cistična fibroza razvija se kao posljedica prekomjernog izlučivanja bronhijalnih sekreta i ponovne infekcije; u početku se opisuje kao kronična opstruktivna plućna bolest koja napreduje do bronhiektazija. Iako intenzivno liječenje pluća produljuje život, na kraju nastupa smrt od infekcije i otkazivanje pluća. Trenutačno oko polovice bolesnika preživi do 33 godine života s vrlo varijabilnim kliničkim tijekom.

Disfunkcija gušterače sa - malapsorpcijskim sindromom zbog nedovoljnog lučenja enzima gušterače (lipaza, tripsin, kimotripsin). Normalna probava i prehrana uglavnom se mogu uspostaviti uzimanjem enzima gušterače. Između 5 i 10% bolesnika s cističnom fibrozom ima neku zaostalu funkciju gušterače za normalnu probavu i smatra se da je gušterača dovoljna.

Bolesnici s cistična fibroza s dovoljnom funkcijom gušterače bolje rasti i imati više povoljna prognoza nego većina bolesnika s insuficijencijom. Klinička heterogenost patologije gušterače, prema barem dijelom zbog alelne heterogenosti, o čemu se govori u nastavku.

Kod bolesnika cistična fibroza uočeno je mnogo različitih fenotipova. Na primjer, 10-20% novorođenčadi s cističnom fibrozom ima nizak crijevna opstrukcija(mekonealni ileus), čija prisutnost zahtijeva isključivanje dijagnoze cistične fibroze. Također je zahvaćen genitalni trakt. Iako žene s cističnom fibrozom imaju samo blago smanjenje plodnosti, više od 95% muškaraca s cističnom fibrozom je neplodno jer nemaju sjemenovod, fenotip poznat kao kongenitalna bilateralna atrezija sjemenovoda.

U upečatljivom primjeru alelne heterogenost uzrokujući djelomični fenotip, otkriveno je da neki neplodni muškarci koji su inače zdravi (tj. nemaju plućne ili pankreasne manifestacije) imaju kongenitalnu bilateralnu atreziju vas deferensa povezanu sa specifičnim mutiranim alelima u genu za cističnu fibrozu. Slično, neki pacijenti s idiopatskim kroničnim pankreatitisom imaju mutacije u CFTR genu u nedostatku drugih. klinički znakovi cistična fibroza.

CFTR gen i protein u cističnoj fibrozi

CFTR- gen na kromosomu 7q31 povezan s cističnom fibrozom sadrži oko 190 kilobaza DNA; kodirajuća regija s 27 egzona; predviđa se da kodira veliki transmembranski protein od oko 170 kilodaltona. Na temelju predviđene funkcije, protein kodiran CFTR-om nazvan je Transmembranski regulator vodljivosti cistične fibroze.

Njegov hipotetski struktura ukazuje da protein mora pripadati takozvanoj obitelji transportnih proteina ABC (vezanih za ATP). Najmanje 18 transportnih proteina ove obitelji uključeno je u razvoj mendelskih i složenih bolesti.

Kanal za klor CFTR ima pet regija: dvije regije povezane s pričvršćivanjem na membranu, svaka sa šest transmembranskih sekvenci; dva područja veze s ATP-om; i regulacijsko područje s brojnim fosforilacijskim mjestima. Značaj svakog područja je dokazan identifikacijom missense mutacija koje uzrokuju cističnu fibrozu u svakom od njih.

Otvor kloridnog kanala tvori 12 transmembranskih segmentima. ATP se veže i hidrolizira u području nukleotida, dobivena energija se koristi za otvaranje i zatvaranje kanala. Kontrola kanala povezana je, barem djelomično, s fosforilacijom regulacijske domene.

Patofiziologija cistične fibroze

cistična fibroza- posljedica abnormalnog transporta tekućine i elektrolita kroz apikalne membrane epitela. Ova anomalija dovodi do patologije pluća, gušterače, crijeva, hepatobilijarnog stabla i muškog reproduktivnog trakta. Patofiziološke abnormalnosti najbolje se mogu objasniti za žlijezde znojnice.

Smanjena funkcija CFTR znači da se kloridi ne mogu reapsorbirati u kanalu žlijezde znojnice, što rezultira smanjenjem elektrokemijskog gradijenta koji normalno tjera natrij preko apikalne membrane. Ovaj nedostatak pak dovodi do povećanja koncentracije klorida i natrija u znoju. Učinak abnormalnosti u CFTR proteinu na transport elektrolita također je opsežno proučavan u respiratornom traktu i epitelu gušterače.

U plućima, povećan unos natrija i smanjena sekrecija kloridi dovesti do smanjenja površinske tekućine dišni put. Stoga se sloj sluzi može zalijepiti za površinu stanica, ometajući iskašljavanje i izlučivanje sluzi, stvarajući povoljne uvjete za Pseudomonas aeruginosa, glavnog uzročnika kronične infekcije pluća kod cistične fibroze.

Genetika cistične fibroze

Mutacije u CFTR polipeptidu u cističnoj fibrozi. Prva identificirana mutacija u cističnoj fibrozi, delecija fenilalaninskog ostatka na poziciji 508 (F508), u prvoj ATP-vezujućoj regiji (NBD1), je najčešći defekt, koji čini do 70% svih alela cistične fibroze u Kavkaske populacije. U tim se populacijama samo sedam drugih mutacija pojavljuje s učestalošću iznad 0,5%. Opisani su svi tipovi mutacija, ali najveću skupinu (gotovo polovicu) čine missense supstitucije.

Ostali predstavljaju točkaste mutacije ostale vrste, manje od 1% - genomske preuredbe. Iako je identificirano više od 1200 varijanti sekvence gena za cističnu fibrozu povezanih s bolešću, stvarni broj patogenih missense mutacija ostaje djelomično neizvjestan jer nisu sve podvrgnute funkcionalnoj analizi.

Iako biokemijski anomalije povezane s većinom mutacija u cističnoj fibrozi su nepoznate, četiri su opisane zajednički mehanizam disfunkcija proteina. Mutacije klase 1 uzrokuju poremećaje u sintezi proteina, poput onih povezanih s preuranjenim stop kodonima ili mutacijama koje dovode do nestabilnosti RNA. Budući da je CFTR glikozilirani transmembranski protein, mora se procesirati i glikozilirati u endoplazmatskom retikulumu i Golgijevom kompleksu; mutacije 2. klase - rezultat defekta proteina koji uzrokuje kršenje njegove tercijarne strukture.

Ova klasa je ilustrirana mutacijom F508, mutirani protein se ne savija normalno i ne može izaći iz endoplazmatskog retikuluma. Međutim, fenotip proteina F508 je složen: osim poremećaja savijanja, protein također ima nedostatke u stabilnosti i aktivaciji.

Bitne značajke regije vezane za nukleotide i regulatorna regija ilustrirani su slučajem mutacija deregulacije proteina koje uzrokuju cističnu fibrozu (mutacije klase 3). Mutacije 4. klase nalaze se u području membrane i prema ovoj lokalizaciji dovode do poremećaja provođenja klorida. Mutacije klase 5 smanjuju broj kopija CFTR-a. Mutantni proteini klase 6 sintetiziraju se normalno, ali su nestabilni na površini stanice.

Genekopiranje u cističnoj fibrozi: mutacije u genu SCNN1 epitelnog natrijevog kanala

Iako CFTR- jedini gen povezan s klasičnom cističnom fibrozom, nekoliko obitelji s neklasičnim manifestacijama (uključujući plućne infekcije slične cističnoj fibrozi s manje ozbiljnim probavnim poremećajima i povišenim razinama klorida u znoju) ima mutacije u genu SCNN1 epitelnog natrijevog kanala.

To odgovara funkcionalnoj interakciji proteina CFTR i epitelni natrijev kanal. Njegov glavni klinički značaj trenutno je demonstracija da pacijenti s neklasičnom cističnom fibrozom mogu imati heterogenost lokusa, a ako se ne pronađu mutacije u CFTR genu, treba tražiti abnormalnosti u SCNN1 genu.

Korelacije genotipa i fenotipa u cističnoj fibrozi. Jer svi pacijenti sa klasična forma cistične fibroze imaju mutacije u genu za cističnu fibrozu, klinička heterogenost u cističnoj fibrozi posljedica je alelne heterogenosti, učinaka drugih modificirajućih lokusa ili negenetskih čimbenika. Od genetskih i klinička analiza U bolesnika s cističnom fibrozom pojavile su se dvije generalizacije.