Štádiá CLL podľaRai(1975)		Štádiá CLL podľaBinet(1981)
	Iba lymfocytóza v krvi a kostnej dreni. Miera rizika je nízka. Medián prežitia je viac ako 12,5 roka.		Medián prežitia je 10 rokov. Krok. riziko je nízke.
	Lymfocytóza je kombinovaná so zvýšením lymfatických uzlín; Stupeň rizika je stredný, medián prežívania je 8,5-9 rokov.		Lymfatické uzliny sú zväčšené v 3 a viacerých oblastiach + obsah hemoglobínu je viac ako 100 g/l, krvné doštičky - viac ako 100x10 9 /l Medián prežívania je 5 rokov. Stupeň rizika je stredný.
	Lymfocytóza + splenomegália alebo zväčšenie pečene, bez ohľadu na veľkosť lymfatických uzlín; prognóza - stredná, medián prežívania - 6 rokov
Stupeň III	Lymfocytóza a zníženie hladiny hemoglobínu menej ako 110 g / l + zvýšenie l \ y, sleziny a pečene alebo bez nej; Stupeň rizika je vysoký, medián prežívania je menej ako 3 roky
	Lymfocytóza plus trombocytopénia pod 100 x 10 9 /l, bez ohľadu na anémiu a veľkosť lymfatických uzlín, sleziny a pečene; vysoké riziko, medián prežitia -1,5 roka

Laboratórna diagnostika CLL.

Obraz periférnej krvi:

Leukocytóza od 10x10 9 /l v počiatočných štádiách ochorenia na 200x109 /l a viac - s progresiou ochorenia. Treba poznamenať, že leukocytóza nie je pozorovaná u 10% pacientov.

Relatívna alebo absolútna neutropénia.

Absolútna lymfocytóza - viac ako 5x10 9 /l, je možný výskyt 3-5% prolymfocytov. Absolútna lymfocytóza viac ako 10x10 9 /l je diagnostickým kritériom pre CLL, avšak už pri hladine lymfocytov nad 5x10 9 /l by malo byť podozrenie na LPZ.

Morfológia lymfocytov zodpovedá zrelým normálnym lymfocytom. Charakteristickým znakom CLL je prítomnosť rozpadnutých jadier lymfocytov v krvných náteroch a CM (tiene Botkina-Gumprechta). Detekcia väčších buniek so širokou cytoplazmou a jadierkami v jadre (prolymfocyty) v množstve viac ako 50% indikuje prolymfocytárnu leukémiu. Detekcia lymfocytov s rozštiepenými, skrútenými, nepravidelne tvarovanými jadrami, hrubovláknitou alebo vláknitou štruktúrou chromatínu naznačuje možnú transformáciu na lymfosarkóm.

Anémia je normochromická, normo-/makrocytická (makrocytóza môže byť spôsobená nedostatkom kyselina listová vyskytujúce sa na pozadí predĺženej hemolýzy). Anémia pri CLL vzniká buď v dôsledku zníženia základu normálnej krvotvorby v CM v dôsledku vytesnenia zdravých klíčkov patologickými lymfocytmi, alebo v dôsledku pridania autoimunitných komplikácií, ako je AIHA resp. čiastočná aplázia červených krviniek s úplnou absenciou erytrokaryocytov v KM a retikulocytov v periférnej krvi.

Retikulocyty sú častejšie normálne; s autoimunitnou hemolýzou sa pozoruje retikulocytóza; s progresiou ochorenia - retikulocytopénia.

Krvné doštičky sú normálne; s progresiou ochorenia a rozvojom autoimunitných komplikácií - trombocytopénie.

Vyšetrenie kostnej drene:

Štúdium BM je povinné pre diagnostiku CLL. V závislosti od štádia ochorenia môže byť CM normo- alebo hypercelulárna. Relatívny obsah lymfocytov v sternálnom punktáte je od 30 % a viac, až po celkovú monomorfnú lymfoidnú infiltráciu. Podľa trepanobiopsie je CM lézia fokálna alebo difúzna. Bez ohľadu na štádium ochorenia je difúzna infiltrácia BM lymfoidnými bunkami zlým prognostickým znakom a je kombinovaná s krátkou očakávanou dĺžkou života pacientov (menej ako 4 roky) v porovnaní s fokálnou infiltráciou (asi 10 rokov). Pri primárnej diagnóze CLL nie je trepanobiopsia povinná.

Ďalšie výskumné metódy.

Chémia krvi. Zmeny špecifické pre CLL nie sú typické. V prítomnosti hemolýzy: zvýšený obsah nepriameho bilirubínu v krvnom sére, zníženie haptoglobínu. V reakcii na nadmernú cytolýzu sa môže zvýšiť aktivita LDH, hladina kyseliny močovej a hladina draslíka.

Imunologický výskum. Takmer všetci pacienti majú hypogamaglobulinémiu s poklesom koncentrácie normálnych imunoglobulínov (IgM, IgG, IgA). Autoimunitná genéza anémie je potvrdená pozitívnym priamym Coombsovým testom.

Imunofenotypizácia krviniek a BM umožňuje potvrdiť bunkové zloženie nádoru. Pri CLL sa v 95 % prípadov stanovuje fenotyp B-buniek s expresiou povrchových B-bunkových antigénov CD19, CD20, CD21, CD79a a aktivačných antigénov CD5, CD23. Povinným markerom B-bunkovej CLL je expresia antigénu CD5. Expresia CD23+ umožňuje odlíšiť CLL od leukemického lymfómu z buniek plášťovej zóny lymfatickej uzliny, ktorá má veľmi podobnú imunofenotypovú B-bunkovú charakteristiku ako CLL.

B-CLL je tiež charakterizovaná slabou expresiou povrchových IgM, menej často IgM + IgD s rovnakými ľahkými reťazcami. Výskyt expresie CD38+ pri CLL je nepriaznivým prognostickým znakom.

Cytogram lymfatických uzlín . V prípade potreby sa vykoná biopsia lymfatických uzlín na vylúčenie lymfómu. . Malo by ísť o otvorenú biopsiu, po ktorej by nasledovalo histologické a cytologické vyšetrenie. Ihlová biopsia sa neodporúča, pretože nemôže vylúčiť ani potvrdiť diagnózu LPZ. Pri CLL je cytogram lymfatických uzlín charakterizovaný proliferáciou monomorfnej populácie morfologicky zrelých lymfocytov.

Cytogenetické a molekulárne biologické štúdie. Zmeny karyotypu pri CLL sa nachádzajú v 50 – 80 % prípadov. Pre B-bunkovú CLL sú najcharakteristickejšie: delécia 13q14 (64 % prípadov), trizómia 12 (25 %), delécia 11q (15 %) a delécia 17p (8 %). V niektorých prípadoch sa deteguje delécia dlhého ramena chromozómu 6, translokácia zahŕňajúca oblasť 14q32. Štúdium cytogenetických znakov nádorových buniek má prognostický význam: trizómia na 12. chromozóme a delécia 11q - nepriaznivá prognóza, delécia 17p - mimoriadne nepriaznivá prognóza, izolovaná delécia 13q - priaznivá prognóza.

Ultrazvukové a radiačné štúdie (ultrazvuk brušná dutina, röntgen hrudníka, v prípade potreby počítačová tomografia) dokáže zistiť zvýšenie centrálnych skupín lymfatických uzlín, hepatosplenomegáliu, čo je dôležité pri stanovení štádia CLL.

Hlavné diagnostické kritériá pre CLL sú:

absolútny počet lymfocytov v periférnej krvi je viac ako 10x109 /l;

prítomnosť viac ako 30 % lymfocytov v BM;

imunologické potvrdenie B-bunkového klonu leukemických buniek (CD5, CD23, CD19, CD20).

Diagnóza CLL sa považuje za stanovenú, ak je súčasne prítomné kritérium 1 a kritérium 2 alebo 3. Ak je obsah lymfocytov v periférnej krvi nižší ako 10 x 10 9 /l, prítomnosť 2 a 3 kritérií postačuje na stanovenie diagnózy .

Diferenciálna diagnostika CLL vykonávané s ochoreniami sprevádzanými lymfadenopatiou a lymfocytózou : iné LPZ, rakovinové metastázy do lymfatických uzlín alebo BM, ako aj veľká skupina vírusových (rubeola, osýpky, cytomegalovírus, HIV, herpes, infekčná mononukleóza) a niektorých bakteriálnych (toxoplazmóza, tuberkulóza) infekcií. Klinický obraz pri reaktívnej a nádorovej lymfadenopatii a lymfocytóze nie je kritický pre diagnózu. V tomto ohľade je diferenciálna diagnóza a konečná diagnóza založená na výsledkoch histologického vyšetrenia lymfatických uzlín, trepanobiopsie, punkcie hrudnej kosti, ako aj sérologických a kultúrnych štúdií (na vylúčenie infekčných ochorení).

liečba CLL.

S minimálnymi prejavmi ochorenia bez známok progresie sa môžete zdržať špecifickej terapie. Rozhodnutie neliečiť sa má každé 3-4 mesiace prehodnotiť. V priebehu takéhoto pozorovania je potrebné rozhodnúť, či má ochorenie stabilný alebo progresívny priebeh. Indikácie na začatie liečby sú:

prítomnosť "všeobecných symptómov": slabosť, potenie, neinfekčná horúčka, strata hmotnosti;

náchylnosť na opakované bakteriálne infekcie;

rozvoj anémie alebo trombocytopénie v dôsledku infiltrácie CM patologickými lymfocytmi alebo autoimunitného procesu;

masívna progresívna lymfadenopatia alebo splenomegália spôsobujúca problémy s kompresiou alebo prejavy hypersplenizmu;

lymfocytóza periférnej krvi viac ako 150x109 /l a súvisiaci syndróm hyperviskozity;

závažná (80 % alebo viac) infiltrácia BM patologickými lymfocytmi;

zdvojnásobenie absolútneho počtu lymfocytov v krvi za menej ako 12 mesiacov;

prítomnosť komplexných chromozomálnych aberácií;

pokročilé ochorenie: C až Binet, III-IV až Rai.

Moderné spektrum cytostatických účinkov na leukemické bunky je pomerne široké. Zahŕňa glukokortikoidné hormóny, alkylačné zlúčeniny - chlorambucil alebo chlórbutín a cyklofosfamid; purínové analógy - fludarabín alebo "fludara", pentostatín alebo 2-deoxyformycín a icladribín alebo 2-chlórdeoxyadenozín; interferón; monoklonálne protilátky: proti CD20 - rituximab alebo mabthera a proti CD52 - Campath1H.

Ako liečba prvej línie sa používajú cytostatiká: fludarabín, chlórbutín, cyklofosfamid. Tieto lieky sú predpísané ako monoterapia, tak aj v kombinácii (tabuľka). Kľúčovým liekom v liečbe CLL je fludarabín. Ako ďalšie línie terapie sa používajú kombinácie cytostatických a hormonálnych liekov, ako aj monoklonálne protilátky - Rituximab (MabThera) a Alemtuzumab (Campas alebo Campath).

Rituximab sa môže použiť v liečbe prvej línie v kombinácii s fludarabínom alebo v režime FCR (fludarabín, cyklofosfamid, rituximab). Tento režim je najúčinnejší a umožňuje dosiahnuť dlhodobú kompletnú remisiu u 70 % pacientov s CLL.

Tabuľka - Režimy terapie CLL

fludarabín-cyklofosfamid (FC)
Fludarabín IV
Cyklofosfamid IV
Cyklus sa opakuje v deň 29, 6 cyklov. Kombinácia s rituximabom (FCR) 375 mg/m2 v 1. cykle, potom 500 mg/m2/cyklus
Monoterapia fludarabínom
Fludarabín IV
Cyklus sa opakuje v deň 29, 6 cyklov.
Chlorbutín - pulzná terapia
Chlorbutinper os
Chlorbutín sa opakuje každých 15 dní počas 12 mesiacov (dávka sa môže znížiť s dobrou odpoveďou na 0,1 mg / kg)

Pri obmedzujúcej terapii sa chlórbutín (leukeran) predpisuje v štandardných dávkach - 5-10 mg / deň 1-3 krát týždenne po dlhú dobu (roky). Pri leukocytóze viac ako 100x10 9 /l, výraznom zvýšení lymfatických uzlín a sleziny je indikovaná intenzívnejšia terapia (FC, FCR, pulzná terapia chlórbutínom).

Významnú úlohu v manažmente pacientov s CLL zohrávajú glukokortikoidy, najmä prednizolón, metylprednizolón. Indikáciou monoterapie glukokortikoidmi môže byť autoimunitná hemolytická anémia alebo trombocytopénia. Pokiaľ ide o rôzne kombinácie prednizolónu s inými cytostatikami, používajú sa pomerne široko. Lymfocytolytický účinok prednizolónu, ako aj jeho mnohé vedľajšie účinky, vrátane zvýšenej hladiny cukru v krvi, zvýšenej osteoporózy, psychózy, zvýšenej náchylnosti na infekcie a reaktivácie predtým liečenej tuberkulózy, sú lekárom dobre známe.

Okrem toho môžu byť pridané IF-a alebo chimérické monoklonálne protilátky (Mabthera a Campath-1H) na zlepšenie liečby u pacientov, ktorí sú rezistentní na predtým uvažovanú terapiu alebo na taktické účely.

Alogénna HSCT pri CLL sa používa extrémne zriedkavo, spravidla u mladých pacientov (nie starších ako 55 rokov) s agresívnym priebehom ochorenia alebo v prítomnosti delécie 17p.

V liečbe autoimunitných komplikácií majú hlavnú úlohu kortikosteroidné hormóny. V prípadoch, keď je autoimunitný proces pretrvávajúci alebo recidivujúci, je indikovaná splenektómia.

Liečba infekčné komplikácie vyžaduje čo najskoršie nasadenie širokospektrálnych antibiotík, hlavne v kombináciách a vo vysokých terapeutických dávkach kvôli častej rezistencii mikroflóry. Odporúča sa predpísať intravenózny imunoglobulín.

Pri výraznom zvýšení lymfatických uzlín a / alebo sleziny sa používa diaľková gama terapia.

Terapeutická lymfocytoferéza sa používa, keď existuje hrozba rozvoja leukostázy na pozadí hyperleukocytózy viac ako 200x109 / l. Mala by tiež brať do úvahy potrebu prevencie diatézy kyseliny močovej, najmä pri veľkej nádorovej mase. Na tento účel je predpísaný alopurinol.

Účinnosť terapie CLL sa hodnotí ako úplná alebo čiastočná remisia, stabilizácia alebo progresia procesu. Kritériá kompletnej remisie sú: absencia klinických príznakov ochorenia, počet lymfocytov nižší ako 4x10 9 /l, granulocytov viac ako 1,5x10 9 /l, krvných doštičiek viac ako 100x10 9 /l, kostná dreň je v norme.

Prognóza ochorenia. Priemerná dĺžka života v CLL je 15 rokov. Progresia nádorového procesu vedie najčastejšie k premene CLL na prolymfocytárnu leukémiu, ktorá je charakterizovaná nárastom leukocytózy, počtu prolymfocytov, anémiou a trombocytopéniou. Tieto zmeny sú sprevádzané ťažkou lymfadenopatiou, splenomegáliou a rozvojom refraktérnosti na prebiehajúcu liečbu. V 3-10% prípadov dochádza k transformácii na Richterov syndróm (veľkobunkový anaplastický lymfosarkóm). Vyznačuje sa zhoršovaním Všeobecná podmienka pacientov, rozvoj celkových symptómov, ako je horúčka, strata hmotnosti, potenie, generalizácia extramedulárneho nádorového procesu s prudkým nárastom lymfatických uzlín a / alebo extranodálna lokalizácia ložísk rastu nádoru. Sú opísané izolované prípady transformácie CLL na ALL a MM.

Chronická lymfocytová leukémia - zhubný nádor podobný novotvar, ktorý sa vyznačuje nekontrolovaným delením zrelých atypických lymfocytov, ktoré postihujú kostnú dreň, Lymfatické uzliny, slezina, pečeň, ako aj iné orgány.V 95-98% prípadov je toto ochorenie charakterizované B-lymfocytárnou povahou, v 2-5% - T-lymfocytmi.Bežne B-lymfocyty prechádzajú niekoľkými štádiami vývoj, ktorého posledným je tvorba plazmatických buniek zodpovedných za humorálnu imunitu. Atypické lymfocyty vznikajúce pri chronickej lymfocytovej leukémii nedosahujú toto štádium, hromadia sa v orgánoch krvotvorného systému a spôsobujú vážne odchýlky v imunitnom systéme.Toto ochorenie sa vyvíja veľmi pomaly a môže prebiehať aj mnoho rokov bez príznakov.

Toto ochorenie krvi sa považuje za jeden z najbežnejších typov onkologických lézií hematopoetického systému. Podľa rôznych zdrojov tvorí 30 až 35 % všetkých leukémií. Ročný výskyt chronickej lymfocytovej leukémie sa pohybuje v rozmedzí 3-4 prípadov na 100 000 obyvateľov. Toto číslo prudko stúpa medzi staršou populáciou nad 65 – 70 rokov, pričom sa pohybuje od 20 do 50 prípadov na 100 000 ľudí.

Zaujímavosti:

• U mužov sa vyskytuje chronická lymfocytová leukémia približne 1,5-2 krát častejšie ako u žien.
• Toto ochorenie je najčastejšie v Európe a Severná Amerika. Naopak, obyvateľstvo východnej Ázie trpí touto chorobou veľmi zriedkavo.
• Existuje genetická predispozícia k chronickej lymfocytovej leukémii, čo výrazne zvyšuje riziko vzniku tohto ochorenia medzi príbuznými.
• Prvýkrát bola chronická lymfocytová leukémia opísaná nemeckým vedcom Virchowom v roku 1856.
• Až do začiatku 20. storočia sa všetky leukémie liečili arzénom.
• 70 % všetkých prípadov sa vyskytuje v populácii nad 65 rokov.
• V populácii mladšej ako 35 rokov je chronická lymfocytová leukémia extrémne zriedkavá.
• Toto ochorenie je charakterizované nízky level malignita. Keďže však chronická lymfocytová leukémia výrazne narúša fungovanie imunitného systému, na pozadí tohto ochorenia sa často vyskytujú „sekundárne“ zhubné nádory.

Čo sú lymfocyty?

Lymfocyty- krvinky zodpovedné za fungovanie imunitného systému. Považovaný za typ leukocytov alebo "bielych krviniek". Poskytujú humorálnu a bunkovú imunitu a regulujú aktivitu iných typov buniek. Zo všetkých lymfocytov v ľudskom tele len 2 % cirkulujú v krvi, zvyšných 98 % sa nachádza v rôznych orgánoch a tkanivách, čo poskytuje lokálnu ochranu proti škodlivé faktoryživotné prostredie.

Životnosť lymfocytov sa pohybuje od niekoľkých hodín až po desiatky rokov.

Proces tvorby lymfocytov zabezpečuje niekoľko orgánov nazývaných lymfoidné orgány alebo orgány lymfopoézy. Delia sa na centrálne a periférne.

TO ústredné orgány zahŕňajú červenú kostnú dreň a týmus (týmus).

Kostná dreň nachádza sa najmä v telách stavcov, panvových a lebečných kostiach, hrudnej kosti, rebrách a tubulárnych kostiach ľudského tela a je hlavným orgánom krvotvorby počas celého života. Hematopoetické tkanivo je rôsolovitá látka, ktorá neustále produkuje mladé bunky, ktoré sa potom dostávajú do krvného obehu. Na rozdiel od iných buniek sa lymfocyty nehromadia v kostnej dreni. Po vytvorení sa okamžite dostanú do krvného obehu.

týmusu- orgán lymfopoézy, aktívny v detstva. Nachádza sa v hornej časti hrudníka, hneď za hrudnou kosťou. S nástupom puberty týmus postupne atrofuje. Kôra týmusu je z 85% lymfocyty, odtiaľ názov "T-lymfocyt" - lymfocyt z týmusu. Tieto bunky odtiaľto vychádzajú ešte nezrelé. Krvným riečiskom sa dostávajú do periférnych orgánov lymfopoézy, kde pokračujú v dozrievaní a diferenciácii. Oslabenie funkcií týmusu môže okrem veku ovplyvniť aj stres alebo užívanie glukokortikoidov.

Periférnymi orgánmi lymfopoézy sú slezina, lymfatické uzliny a lymfoidné nahromadenia v orgánoch gastrointestinálneho traktu („Peyerove pláty“). Tieto orgány sú naplnené T a B lymfocytmi a zohrávajú dôležitú úlohu vo fungovaní imunitného systému.

Lymfocyty sú jedinečný rad buniek v tele, ktoré sa vyznačujú rozmanitosťou a zvláštnosťami fungovania. Ide o zaoblené bunky, z ktorých väčšinu zaberá jadro. Súbor enzýmov a účinných látok v lymfocytoch sa mení v závislosti od ich hlavnej funkcie. Všetky lymfocyty sú rozdelené do dvoch veľké skupiny: T a V.

T-lymfocyty- bunky charakterizované spoločným pôvodom a podobnou štruktúrou, ale s rôznymi funkciami. Spomedzi T-lymfocytov je to skupina buniek, ktoré reagujú na cudzorodé látky (antigény), bunky, ktoré vykonávajú alergickú reakciu, pomocné bunky (pomocné bunky), útočné bunky (zabijaci), skupina buniek, ktoré potláčajú imunitnú odpoveď (supresory) , ako aj špeciálne bunky, uchovávajúce spomienku na určitú cudzorodú látku, ktorá sa naraz dostala do ľudského tela. Pri ďalšom zásahu je teda táto látka okamžite rozpoznaná práve vďaka týmto bunkám, čo vedie k vzniku imunitnej odpovede.

B-lymfocyty sa tiež líšia spoločným pôvodom od kostnej drene, ale obrovskou rozmanitosťou funkcií. Rovnako ako v prípade T-lymfocytov sa medzi touto sériou buniek rozlišujú bunky zabijakov, supresorov a pamäťových buniek. Väčšina B-lymfocytov sú však bunky, ktoré produkujú imunoglobulíny. Sú to špecifické proteíny zodpovedné za humorálnu imunitu, ako aj účasť na rôznych bunkových reakciách.

Čo je chronická lymfocytová leukémia?

Slovo "leukémia" znamená rakovinu hematopoetického systému. To znamená, že medzi normálnymi krvinkami sa objavujú nové, „atypické“ bunky s narušenou štruktúrou a fungovaním génov. Takéto bunky sa považujú za zhubné, pretože sa neustále a nekontrolovateľne delia, čím časom vytláčajú normálne „zdravé“ bunky. S rozvojom ochorenia sa nadbytok takýchto buniek začína usadzovať v rôznych orgánoch a tkanivách tela, narúša ich funkcie a ničí ich.

Lymfocytová leukémia je leukémia, ktorá postihuje sériu buniek lymfocytov. To znamená, že medzi lymfocytmi sa objavujú atypické bunky, majú podobnú štruktúru, ale strácajú hlavná funkcia- Zabezpečenie imunitnej obrany organizmu. Keď sú normálne lymfocyty vytlačené takýmito bunkami, imunita klesá, čo znamená, že telo sa stáva bezbrannejším voči obrovskému množstvu škodlivých faktorov, infekcií a baktérií, ktoré ho každý deň obklopujú.

Chronická lymfocytová leukémia prebieha veľmi pomaly. Prvé príznaky sa vo väčšine prípadov objavujú už v neskorších štádiách, keď je atypických buniek viac ako normálnych. V skorých „asymptomatických“ štádiách sa toto ochorenie zistí najmä pri bežnom vyšetrení krvi. Pri chronickej lymfocytovej leukémii sa celkový počet leukocytov v krvi zvyšuje v dôsledku zvýšenia obsahu lymfocytov.

Normálne je počet lymfocytov od 19 do 37% z celkového počtu leukocytov. V neskorších štádiách lymfocytovej leukémie môže toto číslo stúpnuť až na 98 %. Zároveň je potrebné pripomenúť, že „nové“ lymfocyty neplnia svoje funkcie, čo znamená, že napriek ich vysokému obsahu v krvi je sila imunitnej odpovede výrazne znížená. Z tohto dôvodu je chronická lymfocytová leukémia často sprevádzaná celým radom ochorení vírusového, bakteriálneho a plesňového charakteru, ktoré sú dlhšie a závažnejšie ako u zdravých ľudí.

Príčiny chronickej lymfocytovej leukémie

Na rozdiel od iných onkologických ochorení sa zatiaľ nepodarilo preukázať vzťah chronickej lymfocytovej leukémie s „klasickými“ karcinogénnymi faktormi. Taktiež je toto ochorenie jedinou leukémiou, ktorej vznik nie je spojený s ionizujúcim žiarením.

K dnešnému dňu zostáva hlavná teória výskytu chronickej lymfocytovej leukémie genetická.Vedci zistili, že ako sa choroba vyvíja, dochádza k určitým zmenám v chromozómoch lymfocytov spojených s ich nekontrolovaným delením a rastom. Z rovnakého dôvodu bunková analýza odhaľuje rôzne bunkové varianty lymfocytov.

Vplyvom neidentifikovaných faktorov na prekurzorovej bunke B-lymfocytov dochádza v jej genetickom materiáli k určitým zmenám, ktoré narúšajú jej normálne fungovanie. Táto bunka sa začne aktívne deliť, čím vzniká takzvaný „klon atypických buniek“. V budúcnosti nové bunky dozrievajú a menia sa na lymfocyty, ale nevykonávajú potrebné funkcie. Zistilo sa, že génové mutácie sa môžu vyskytnúť aj v „nových“ atypických lymfocytoch, čo vedie k objaveniu sa subklonov a agresívnejšiemu vývoju ochorenia.
Ako choroba postupuje rakovinové bunky postupne nahradiť najprv normálne lymfocyty a potom ostatné krvinky. Okrem toho imunitných funkcií lymfocyty sa zúčastňujú rôznych bunkových reakcií a ovplyvňujú aj rast a vývoj iných buniek. Keď sú nahradené atypickými bunkami, delenie prekurzorových buniek erytrocytovej a myelocytovej série je potlačené. Autoimunitný mechanizmus sa podieľa aj na deštrukcii zdravých krviniek.

Existuje predispozícia k chronickej lymfocytovej leukémii, ktorá je dedičná. Hoci vedci ešte nestanovili presný súbor génov poškodených pri tomto ochorení, štatistiky ukazujú, že v rodine, kde a najmenej v jednom prípade chronickej lymfocytovej leukémie sa riziko ochorenia u príbuzných zvyšuje 7-krát.

Príznaky chronickej lymfocytovej leukémie

V počiatočných štádiách ochorenia prakticky neexistujú žiadne príznaky. Choroba sa môže roky vyvíjať asymptomaticky, len s niektorými zmenami vo všeobecnom krvnom teste. Počet leukocytov v počiatočných štádiách ochorenia kolíše v rámci hornej hranice normy.

Úplne prvé príznaky sú zvyčajne nešpecifické pre chronickú lymfocytovú leukémiu, sú to bežné príznaky, ktoré sprevádzajú mnohé ochorenia: slabosť, únava, celková nevoľnosť, chudnutie, nadmerné potenie. S rozvojom ochorenia sa objavujú charakteristické znaky.

Symptóm	Prejav	Pôvodný mechanizmus
Poškodenie lymfatických uzlín	Pri vyšetrení pacienta sa odhalí zvýšenie lymfatických uzlín, môžu sa cítiť, sú husté, bezbolestné, "testy" konzistencie. Zvýšenie hlbokých lymfatických uzlín (vnútrohrudných, intraabdominálnych) sa prejavuje ultrazvukom.	V dôsledku zvýšenia počtu lymfocytov v krvi aktívne infiltrujú lymfatické uzliny, čo vedie k ich zväčšeniu a časom k zhrubnutiu.
Splenomegália a hepatomegália	Zväčšenie sleziny a pečene je zvyčajne sprevádzané nepríjemnými pocitmi (ťažkosť, bolesť) v oblasti pravého a ľavého hypochondria, môže sa vyskytnúť žltačka. Pri palpácii môžete cítiť slezinu a identifikovať posunutie hraníc pečene.	Mechanizmus výskytu je spojený aj s postupným zvyšovaním počtu lymfocytov infiltrujúcich rôzne orgány a tkanivá.
Anémia, trombocytopénia a granulocytopénia	Anémia sa prejavuje bledosťou kože, závratmi, zníženou výdržou, slabosťou a únavou. Zníženie počtu krvných doštičiek v krvi vedie k narušeniu procesov zrážania krvi - zvyšuje sa čas krvácania, na koži sa môžu objaviť rôzne vyrážky hemoragického pôvodu (petechie, ekimóza). Zníženie počtu krvných granulocytov vedie k rôznym infekčným komplikáciám.	V dôsledku nadmernej proliferácie lymfoidného tkaniva v kostnej dreni postupne nahrádza iné prvky krvotvorného tkaniva, čo vedie k porušeniu delenia a dozrievania iných krviniek.
Znížená imunitná aktivita tela	Hlavným prejavom narušenej imunitnej funkcie je sklon k častým ochoreniam infekčnej povahy. Kvôli slabej ochrane tela sú takéto ochorenia ťažšie, dlhšie, s rôznymi komplikáciami.	Oslabenie imunitného systému je spojené s nahradením normálnych lymfocytov "atypickými" bunkami, ktoré majú podobnú štruktúru ako lymfocyty, ale nevykonávajú svoje funkcie.
Autoimunitné komplikácie	Autoimunitné procesy pri chronickej lymfocytovej leukémii sa najčastejšie prejavujú hemolytickou anémiou a trombocytopéniou a sú nebezpečné, pretože vedú k hemolytickej kríze (akútna anémia, horúčka, zvýšený bilirubín v krvi, prudké zhoršenie pohody) a zvýšená riziko život ohrozujúceho krvácania.	Tieto príznaky sú spojené s tvorbou protilátok proti prvkom hematopoetického tkaniva, ako aj proti samotným krvinkám. Tieto protilátky napádajú telu vlastné bunky, čo vedie k ich masívnej deštrukcii.

Diagnóza chronickej lymfocytovej leukémie

Vo väčšine prípadov nie je diagnóza chronickej lymfocytovej leukémie náročná. Ťažkosti môžu vzniknúť pri diferenciálnej diagnostike tohto ochorenia s inými lymfoproliferatívnymi nádormi. Hlavné testy, na ktorých je založená táto diagnóza, sú:

• Všeobecná analýza krvi
• Myelogram
• Chémia krvi
• Analýza prítomnosti bunkových markerov (imunofenotypizácia)

Analýza	Účel štúdie	Interpretácia výsledkov
Všeobecná analýza krvi	Detekcia zvýšeného počtu leukocytov a lymfocytov v krvi	Zvýšenie absolútneho počtu lymfocytov v krvi viac ako 5×10 9 /l naznačuje pravdepodobnosť chronickej lymfocytovej leukémie. Niekedy sú prítomné lymfoblasty a prolymfocyty. Pri systematickom všeobecnom krvnom teste možno zaznamenať pomaly sa zvyšujúcu lymfocytózu, ktorá vytláča iné bunky leukocytový vzorec(70-80-90%) av neskorších štádiách - iné krvinky (anémia, trombocytopénia). charakteristický znak sú rozpadnuté jadrá lymfocytov, nazývané tiene Humnrechta.
Myelogram	Identifikácia náhrady buniek červenej kostnej drene lymfoproliferatívnym tkanivom	Na začiatku ochorenia je obsah lymfocytov v punkcii kostnej drene relatívne malý (asi 50 %). S rozvojom ochorenia sa toto číslo zvyšuje na 98%. Môže byť prítomná aj stredne závažná myelofibróza.
Chémia krvi	Identifikácia odchýlok v práci imunity, ako aj iných orgánov a systémov	V počiatočných štádiách nie sú v biochemickej analýze krvi žiadne odchýlky. Neskôr sa objavuje hypoproteinémia a hypogamaglobulinémia. Infiltrácia pečene môže vykazovať abnormálne pečeňové testy.
Imunofenotypizácia	Identifikácia špecifických bunkových markerov chronickej lymfocytovej leukémie	Na povrchu „atypických“ lymfocytov imunologické vyšetrenie odhalí antigény CD5 (marker T-buniek), CD19 a CD23 (markery B-buniek). Niekedy sa zistí znížené množstvo B-bunkových markerov CD20 a CD79b. Na bunkovom povrchu je tiež slabá expresia imunoglobulínov IgM a IgG.

Na potvrdenie diagnózy chronickej lymfocytovej leukémie sa často používajú také štúdie, ako je biopsia lymfatických uzlín, po ktorej nasleduje histologické vyšetrenie, cytogenetické vyšetrenie, ultrazvuk a počítačová tomografia. Sú zamerané na identifikáciu rozdielov medzi chronickou lymfocytovou leukémiou a inými lymfoproliferatívnymi ochoreniami, ako aj na detekciu ložísk infiltrácie lymfocytov, prevalencie a progresie ochorenia a na výber najracionálnejšieho spôsobu liečby.

Štádiá CLL podľaRai

Štádiá CLL podľaBinet

0 - absolútna lymfocytóza v periférnej krvi alebo kostnej dreni viac ako 5 × 10 9 /l, pretrvávajúca 4 týždne; absencia iných príznakov; kategória nízkeho rizika; prežitie viac ako 10 rokov I - absolútna lymfocytóza, doplnená o zvýšenie lymfatických uzlín; kategória stredného rizika; priemerné prežitie 7 rokov II - absolútna lymfocytóza, doplnená o zvýšenie sleziny alebo pečene, je tiež možná prítomnosť zväčšených lymfatických uzlín; kategória stredného rizika; priemerné prežitie 7 rokov III - absolútna lymfocytóza, doplnená poklesom hemoglobínu vo všeobecnom krvnom teste menej ako 100 g / l, je tiež možné zvýšiť lymfatické uzliny, pečeň, slezinu; vysoko riziková kategória; priemerné prežitie 1,5 roka IV - absolútna lymfocytóza, doplnená trombocytopéniou menej ako 100×10 9 /l, je možná aj anémia, zväčšené lymfatické uzliny, pečeň, slezina; vysoko riziková kategória; priemerné prežitie 1,5 roka

A - hladina hemoglobínu nad 100 g/l, hladina trombocytov nad 100×10 9 /l; menej ako tri postihnuté oblasti; prežitie viac ako 10 rokov B - hladina hemoglobínu nad 100 g/l, hladina trombocytov nad 100×10 9 /l; viac ako tri postihnuté oblasti; priemerné prežitie 7 rokov C - hladina hemoglobínu menej ako 100 g/l, hladina krvných doštičiek menej ako 100×10 9 /l; akýkoľvek počet postihnutých oblastí; prežívanie v priemere 1,5 roka. * postihnuté oblasti - hlava, krk, axilárne a inguinálne oblasti, slezina, pečeň.

Liečba chronickej lymfocytovej leukémie

Bohužiaľ, chronická lymfocytová leukémia nie je liečiteľná choroba Včasnou diagnózou a správne zvolenou terapiou je však možné výrazne zlepšiť trvanie a kvalitu života pacientov. Aj pri najkvalitnejšej liečbe si však toto ochorenie zachováva schopnosť pomaly napredovať.

Počiatočné štádiá ochorenia nevyžadujú špeciálnu liečbu. V tomto štádiu je stav pacienta pod neustálym dohľadom hematológa. Pri stabilnom pomalom priebehu sa pacient môže cítiť dobre bez užívania akýchkoľvek liekov. Indikáciou na začatie liekovej terapie je významná progresia ochorenia (zvýšenie počtu lymfocytov v krvi, zvýšenie lymfatických uzlín alebo sleziny), zhoršenie stavu pacienta a výskyt komplikácií.

Droga	Mechanizmus akcie	Spôsob aplikácie	Efektívnosť
fludarabín	Cytostatický liek zo skupiny purínových analógov	25 mg/m 2 intravenózne počas troch dní. Interval medzi kurzami - jeden mesiac	Je považovaný za najúčinnejší purínový analóg. U väčšiny pacientov je možné dosiahnuť úplné remisie. Na predĺženie obdobia remisie sa odporúča použitie tohto lieku v kombinácii s inými cytostatikami.
cyklofosfamid	Protinádorový, cytostatický, imunosupresívny, alkylačný účinok	250 mg/m 2 intravenózne počas troch dní	V kombinácii s inými liekmi je to najúčinnejší liečebný režim s najmenším počtom vedľajších účinkov.
Rituximab	Monoklonálne protilátky proti antigénu CD20	375 mg/m 2-krát každé tri týždne	V kombinácii s cytostatikami zvyšuje pravdepodobnosť dosiahnutia kompletných a dlhodobých remisií.
Chlorambucil	Alkylačné činidlo, blokátor syntézy DNA	2 až 10 mg denne počas 4 až 6 týždňov	Považuje sa za účinné cytostatikum so selektívnym účinkom na lymfoidné nádorové tkanivo.

Liečba chronickej lymfocytovej leukémie je komplexná, t.j. Používajú sa tieto kombinácie liekov:

• "FCR" - fludarabín, cyklofosfamid, rituximab - najbežnejší a vysoko účinný liečebný režim;
• Chlorambucil + rituximab - používa sa v prítomnosti somatických patológií;
• "COR" - cyklofosfamid, vinkristín, prednizolón - program sa opakuje každé 3 týždne, vo všeobecnosti sa vykonáva 6-8 cyklov, zvyčajne sa predpisuje, keď choroba postupuje na pozadí liečby inými liekmi;
• "CHOP" - cyklofosfamid, vinkristín, prednizolón, adriablastín - sa vykonáva pri absencii účinnosti programu "COP".

Liečenie ožiarením je nevyhnutný pri zväčšených lymfatických uzlinách alebo slezine, lymfocytárnej infiltrácii nervových kmeňov, ako aj orgánov a systémov, pri vysokej hladine lymfocytov v krvi, v kombinácii s anémiou a trombocytopéniou. Používa sa ako lokálne ožarovanie infiltrovaného orgánu v neskorších štádiách ochorenia alebo pri absencii účinnosti liečby liekom.

Splenektómia je neúčinná, ale používaná metóda v prítomnosti závažnej cytopénie vo všeobecnom krvnom teste, nedostatočnej účinnosti liečby glukokortikoidmi, ako aj pri zväčšení samotnej sleziny na významnú veľkosť.

Prognóza chronickej lymfocytovej leukémie

prípady úplné zotavenie z chronickej lymfocytovej leukémie sa doteraz nepodarilo identifikovať. Priemerná dĺžka života pacientov závisí od mnohých faktorov, ako je celkový zdravotný stav, pohlavie, vek, včasnosť diagnostiky a účinnosť predpísanej liečby, a značne sa líši – od niekoľkých mesiacov až po niekoľko desaťročí.

• Úplná remisia- charakterizované absenciou príznakov intoxikácie, normálnou veľkosťou lymfatických uzlín, sleziny a pečene, obsahom hemoglobínu viac ako 100 g/l, neutrofilmi viac ako 1,5×10 9 /l, krvnými doštičkami viac ako 100×10 9 /l. Povinnými podmienkami kompletnej remisie sú tiež normálny myelogram (množstvo lymfoidného tkaniva v biopsii nepresahuje 30 %), trvanie dosiahnutého stavu je minimálne dva mesiace.
• Čiastočná remisia- ide o stav trvajúci najmenej dva mesiace, pri ktorom je možné znížiť počet lymfocytov vo všeobecnom krvnom teste o 50 %, veľkosť sleziny a lymfatických uzlín by sa mala tiež znížiť na polovicu. Hemoglobín, neutrofily a krvné doštičky by mali zodpovedať hodnotám v úplnej remisii alebo zvýšené o 50 % v porovnaní s krvným testom pred liečbou.
• Progresia ochorenia- vzniká pri absencii zlepšenia po liečbe, zhoršenia celkového stavu pacienta, zvýšenia závažnosti symptómov, ako aj prejavu nových symptómov, prechodu choroby na agresívnejšiu formu.
• stabilný priebeh ochorenia- stav, pri ktorom nie sú známky zlepšenia ani známky zhoršenia stavu pacienta.

Pri použití schém "COR" alebo "CHOP" sa úplné remisie dosiahnu u 30-50% pacientov, ale zvyčajne sú krátkodobé. Program FCR vedie k remisii asi v 95 % prípadov a trvanie remisie je až dva roky.

Táto choroba poškodenie lymfatického tkaniva, vedie k akumulácii nádorových lymfocytov v lymfatických uzlinách. Nie všetci pacienti si predstavujú, čo to je - lymfocytová leukémia, ale medzitým je choroba veľmi vážna.

Prejavuje sa lymfatická leukémia veľké nebezpečenstvo pre ľudské telo. Objavuje sa v rôznych formách. Na identifikáciu nebezpečnej choroby bolo vyvinutých mnoho diagnostických metód.

Čo je lymfocytová leukémia?

Lymfocytárna leukémia je malígne lézie produkované v lymfatickom tkanive. Charakterizovaný patologická zmena lymfocytov.

Ochorenie negatívne ovplyvňuje nielen leukocyty, ale aj periférnu krv a lymfoidné orgány. Stav pacienta sa rýchlo zhoršuje. Najrozšírenejšia patológia bola v štátoch západná Európa, v USA a Kanade. V ázijských krajinách sa takmer nikdy nenachádzajú.

Vďaka nepretržitému prietoku krvi sa malígne bunky rýchlo šíria krvou, orgánmi imunitného systému.

To vedie k hromadná infekcia celého tela.

To je najväčšie nebezpečenstvo pre človeka vytvorené rakovinové bunky sa začnú deliť. Deje sa to nekontrolovateľne. Napadajú zdravé susedné tkanivá, čo vedie k ich chorobe. To vysvetľuje rýchly vývoj ochorenia a prudké zhoršenie ľudského zdravia.

Dieťa má náhle zväčšenie brucha, bolesť kĺbov. Na tele sú modriny, často sú spojené so zvýšenou aktivitou dieťaťa, nemotornosťou, nárazmi a pádmi pri hrách.

Akýkoľvek škrabanec bude hojné krvácanie Je neuveriteľne ťažké zastaviť krvácanie. V neskorších štádiách sa dieťa sťažuje na silné bolesti hlavy, je mu nevoľno a môže vracať. Telesná teplota výrazne stúpa.

Ochorenie sa zriedkavo vyskytuje u dospelých. Väčšinou tým trpí ľudí nad 50 rokov. V prvom rade je postihnutá aj pečeň. Tieto orgány sa zväčšujú. Existujú bolesti, pocit ťažkosti.

Lymfatické uzliny sa zväčšujú, čo spôsobuje nepohodlie a dokonca aj bolesť. Stláčajú priedušky, čo vedie k silnému kašľu a dýchavičnosti.

Človek sa cíti slabý, letargický. Má zníženú výkonnosť. Možná aktivácia chronickej infekcie.

Formy a štádiá ochorenia

Lekári rozlišujú tri štádiá ochorenia:

1. Počiatočné. V krvi dochádza k miernemu zvýšeniu leukocytov. sa prakticky nezmenili. Pacient je sledovaný lekármi, ale lieky nie sú potrebné. Vyšetrenie sa vykonáva pravidelne. To je potrebné na kontrolu stavu pacienta.
2. Rozšírené. Hlavné príznaky patológie sú prítomné, liečba je potrebná. Stav je nevyhovujúci. Symptómy sú čoraz výraznejšie, čo spôsobuje pacientovi bolesť a pocit nepohodlia.
3. Terminál. Pozoruje sa krvácanie, infekčné komplikácie. Stav pacienta je vážny. Pacient je v nemocnici sledovaný. Nechať pacienta samého je nebezpečné, keďže jeho stav v tomto štádiu je mimoriadne vážny. Potrebujeme starostlivosť a pozornosť lekárov, ako aj vážne lieky.

Existujú dve formy ochorenia:

Vo svojom poradí chronická forma je rozdelená do niekoľkých odrôd:

• láskavý. K zväčšeniu lymfatických uzlín a sleziny dochádza pomaly. Priemerná dĺžka života pacientov: 30-40 rokov.
• Tumor. Pacienti majú značne zväčšené lymfatické uzliny. Ostatné príznaky sú menej výrazné.
• progresívne. Choroba sa rýchlo rozvíja, príznaky sú výrazné. Priemerná dĺžka života - nie viac ako 8 rokov.
• Kostná dreň. Dochádza k poškodeniu kostnej drene. Znaky sa zobrazujú na skoré štádia choroba.
• Splenomegália. Slezina je zväčšená, na jej mieste sa cíti ťažkosť. Ostatné príznaky sú menej výrazné.
• Ochorenie s komplikovaným cytolytickým syndrómom. Nastáva hromadná smrť nádorových buniek, otrava tela.
• Choroba spojená s paraproteinémiou. Nádorové bunky vylučujú proteín, ktorý nezodpovedá norme.
• T-tvar. Patológia sa rýchlo rozvíja, koža trpí. Svrbenie a začervenanie sú možné. V priebehu času sa stav tela zhoršuje, objavujú sa ďalšie príznaky ochorenia.
• Vlasatobunková leukémia. Nádorové bunky majú špeciálne výrastky pripomínajúce klky. Lekári im pri diagnostike venujú osobitnú pozornosť.

Zistite viac o chronickej lymfocytovej leukémii z videa:

Dôvody vzhľadu

Príčiny nástupu a vývoja choroby sú:

Vyššie uvedené faktory vedú k nástupu ochorenia. deje bunková mutácia, keď sa začnú nekontrolovateľne deliť. Choroba sa môže vyvinúť v priebehu rokov, ale úplné vyliečenie sa nedá dosiahnuť.

Choroba spôsobuje veľké škody na tele, z ktorých nie je možné úplne zotaviť. moderná medicína Možno zastaviť vývoj ochorenia a zmierniť stav pacienta. Pravdepodobnosť komplikácií a exacerbácie patológie je však vysoká.

Liečba pacientov sa vykonáva pod prísnym dohľadom lekára. V neskorších štádiách ochorenia je pacient umiestnený v nemocnici na vyšetrenie a vážnejšiu kontrolu jeho pohody.

Diagnostika

Diagnóza ochorenia sa vykonáva v nemocnici. Pre tohto pacienta je vyšetrený. Na stanovenie diagnózy to však nestačí.

Používajú sa diagnostické metódy, medzi ktorými majú veľký význam laboratórne krvné testy. zvyčajne chorobu odhalia krvné testy pacienta.

Medzi modernými metódami diagnostiky tejto choroby lekári rozlišujú:

Nebezpečenstvo choroby a prognóza

Prognóza zotavenia priamo závisí od javiska u ktorých bolo ochorenie diagnostikované. Závisí to aj od rýchlosti vývoja ochorenia a spôsobov liečby.

Ľudové prostriedky v tomto prípade nepomôžu. Choroba je vážna a vyžaduje účinné lieky ako aj ústavná liečba.

V niektorých prípadoch sa choroba môže prejaviť iba sama mierne zvýšenie lymfocytov v krvi, zostávajúce v „zmrazenom“ stave po mnoho rokov. Vývoj choroby v tomto prípade nenastane. Tento priebeh ochorenia sa vyskytuje u 1/3 pacientov. Smrteľný výsledok nastáva neskôr na dlhú dobu. Dôvody na to nemajú nič spoločné s chorobou.

Približne u 15 % pacientov dochádza k rýchlej progresii ochorenia. Nárast lymfocytov v krvi nastáva obrovskou rýchlosťou. Nie je to nič neobvyklé anémia a trombocytopénia. V tomto prípade môže smrť nastať dva až tri roky po nástupe choroby.

Komplikácie, ktoré sa často vyskytujú spolu so samotnou chorobou, môžu vyvolať takú rýchlu smrť. To značne komplikuje liečbu, vedie k stavu, ktorý je pre pacienta život ohrozujúci.

Ostatné prípady sú stredne agresívny. Predpokladaná dĺžka života pacienta je pätnásť rokov.

Choroba je veľmi nebezpečná, takže diagnózu nemožno odložiť. Čím skôr je diagnóza stanovená, tým je pravdepodobnejšie, že zastaví jej vývoj.

Pre účinnú liečbu lieky, injekcie rôzne drogy, liečebné procedúry v nemocnici. Samoliečba s takouto diagnózou je vylúčená. Iba dohľad lekára pomôže znížiť úroveň nebezpečenstva a zlepšiť stav pacienta.

- onkologické ochorenie sprevádzané hromadením atypických zrelých B-lymfocytov v periférnej krvi, pečeni, slezine, lymfatických uzlinách a kostnej dreni. V počiatočných štádiách sa prejavuje lymfocytózou a generalizovanou lymfadenopatiou. S progresiou chronickej lymfocytovej leukémie sa pozoruje hepatomegália a splenomegália, ako aj anémia a trombocytopénia, ktoré sa prejavujú slabosťou, únavou, petechiálnymi krvácaniami a zvýšeným krvácaním. V dôsledku zníženia imunity sú časté infekcie. Diagnóza je stanovená na základe laboratórnych testov. Liečba - chemoterapia, transplantácia kostnej drene.

Všeobecné informácie

Chronická lymfocytová leukémia je ochorenie zo skupiny non-Hodgkinových lymfómov. Sprevádzané zvýšením počtu morfologicky zrelých, ale defektných B-lymfocytov. Chronická lymfocytová leukémia je najbežnejšou formou hemoblastóz, ktorá predstavuje jednu tretinu všetkých leukémií diagnostikovaných v USA a Európe. Muži sú postihnutí častejšie ako ženy. Vrchol výskytu nastáva vo veku 50 – 70 rokov, v tomto období je zistených asi 70 % z celkového počtu chronických lymfocytových leukémií.

Mladí pacienti trpia zriedkavo, do 40 rokov sa prvý príznak ochorenia vyskytuje iba u 10% pacientov. V posledných rokoch odborníci zaznamenali určité "omladenie" patológie. Klinický priebeh chronická lymfocytová leukémia je veľmi variabilná, možno ako dlhá absencia progresie, tak aj extrémne agresívny variant s fatálnym koncom do 2-3 rokov po diagnóze. Existuje množstvo faktorov, ktoré môžu predpovedať priebeh ochorenia. Liečbu vykonávajú odborníci v oblasti onkológie a hematológie.

Etiológia a patogenéza chronickej lymfocytovej leukémie

Príčiny výskytu nie sú úplne objasnené. Chronická lymfocytová leukémia sa považuje za jedinú leukémiu s nepotvrdeným vzťahom medzi rozvojom ochorenia a nepriaznivými faktormi. vonkajšie prostredie(ionizujúce žiarenie, kontakt s karcinogénmi). Odborníci sa domnievajú, že hlavným faktorom prispievajúcim k rozvoju chronickej lymfocytovej leukémie je dedičná predispozícia. Typické chromozomálne mutácie, ktoré spôsobujú poškodenie onkogénov v počiatočnom štádiu ochorenia, zatiaľ neboli identifikované, ale štúdie potvrdzujú mutagénnu povahu ochorenia.

Klinický obraz chronickej lymfocytovej leukémie je spôsobený lymfocytózou. Príčinou lymfocytózy je vzhľad Vysoké číslo morfologicky zrelé, ale imunologicky defektné B-lymfocyty, neschopné poskytnúť humorálnu imunitu. Predtým sa verilo, že abnormálne B-lymfocyty pri chronickej lymfocytovej leukémii sú bunky s dlhou životnosťou a zriedkavo sa delia. Následne bola táto teória vyvrátená. Štúdie ukázali, že B-lymfocyty sa rýchlo množia. Každý deň sa v tele pacienta vytvorí 0,1-1% z celkového počtu atypických buniek. U rôznych pacientov sú postihnuté rôzne klony buniek, preto možno chronickú lymfocytovú leukémiu považovať za skupinu úzko súvisiacich ochorení so spoločnou etiopatogenézou a podobnými klinickými príznakmi.

Pri štúdiu buniek sa odhalí veľká rozmanitosť. V materiáli môžu prevládať široké plazmatické alebo úzke plazmatické bunky s mladými alebo zvrásnenými jadrami, takmer bezfarebná alebo jasne sfarbená granulovaná cytoplazma. Proliferácia abnormálnych buniek sa vyskytuje v pseudofolikuloch - zhlukoch leukemických buniek umiestnených v lymfatických uzlinách a kostnej dreni. Príčiny cytopénie pri chronickej lymfocytovej leukémii sú autoimunitná deštrukcia krvných buniek a potlačenie proliferácie kmeňových buniek v dôsledku zvýšenia hladiny T-lymfocytov v slezine a periférnej krvi. Navyše, v prítomnosti zabijáckych vlastností môžu atypické B-lymfocyty spôsobiť deštrukciu krviniek.

Klasifikácia chronickej lymfocytovej leukémie

Vzhľadom na symptómy, morfologické znaky, rýchlosť progresie a odpoveď na liečbu sa rozlišujú tieto formy ochorenia:

• Chronická lymfocytová leukémia s benígnym priebehom. Stav pacienta zostáva dlhodobo uspokojivý. Dochádza k pomalému zvyšovaniu počtu leukocytov v krvi. Od okamihu diagnózy po stabilný nárast lymfatických uzlín môže trvať niekoľko rokov alebo dokonca desaťročí. Pacienti si zachovávajú svoju schopnosť pracovať a obvyklý spôsob života.
• Klasická (progresívna) forma chronickej lymfocytovej leukémie. Leukocytóza sa hromadí mesiace, nie roky. Existuje paralelný nárast lymfatických uzlín.
• Nádorová forma chronickej lymfocytovej leukémie. Charakteristickým znakom tejto formy je mierne výrazná leukocytóza s výrazným zvýšením lymfatických uzlín.
• Forma kostnej drene chronickej lymfocytovej leukémie. Progresívna cytopénia sa zistí v neprítomnosti zväčšenia lymfatických uzlín, pečene a sleziny.
• Chronická lymfocytová leukémia so zväčšenou slezinou.
• Chronická lymfocytová leukémia s paraproteinémiou. Symptómy jednej z vyššie uvedených foriem ochorenia sú zaznamenané v kombinácii s monoklonálnou G- alebo M-gamapatiou.
• Prelymfocytárna forma X chronická lymfocytová leukémia. Charakteristickým znakom tejto formy je prítomnosť lymfocytov obsahujúcich jadierka v náteroch krvi a kostnej drene, vzorkách tkaniva sleziny a lymfatických uzlín.
• Vlasatobunková leukémia. Cytopénia a splenomegália sa zisťujú pri absencii zväčšených lymfatických uzlín. Mikroskopické vyšetrenie odhaľuje lymfocyty s charakteristickým „mladistvým“ jadrom a „nerovnomernou“ cytoplazmou so zlomami, vrúbkovanými okrajmi a klíčkami vo forme chĺpkov alebo klkov.
• T-bunková forma chronickej lymfocytovej leukémie. Pozoruje sa v 5% prípadov. Sprevádzané leukemickou infiltráciou dermis. Zvyčajne postupuje rýchlo.

Existujú tri štádiá klinického štádia chronickej lymfocytovej leukémie: počiatočné, pokročilé klinické prejavy a terminálne.

Príznaky chronickej lymfocytovej leukémie

V počiatočnom štádiu je patológia asymptomatická a dá sa zistiť iba krvnými testami. V priebehu niekoľkých mesiacov alebo rokov má pacient s chronickou lymfocytovou leukémiou 40-50% lymfocytózu. Počet leukocytov sa blíži k hornej hranici normy. V normálnom stave nie sú periférne a viscerálne lymfatické uzliny zväčšené. Počas obdobia infekčných ochorení sa lymfatické uzliny môžu dočasne zvýšiť a po zotavení sa opäť znížia. Prvým znakom progresie chronickej lymfocytovej leukémie je stabilný nárast lymfatických uzlín, často v kombinácii s hepatomegáliou a splenomegáliou.

Najprv sú ovplyvnené cervikálne a axilárne lymfatické uzliny, potom uzliny v mediastíne a brušnej dutine, potom v inguinálnej oblasti. Palpácia odhaľuje mobilné, bezbolestné, husto elastické formácie, ktoré nie sú spájkované s pokožkou a blízkymi tkanivami. Priemer uzlín pri chronickej lymfocytovej leukémii sa môže pohybovať od 0,5 do 5 alebo viac centimetrov. Veľké periférne lymfatické uzliny môžu opuchnúť s viditeľným kozmetická vada. Pri výraznom zvýšení pečene, sleziny a viscerálnych lymfatických uzlín môže dôjsť k stlačeniu vnútorné orgány sprevádzané rôznymi funkčnými poruchami.

Pacienti s chronickou lymfocytovou leukémiou sa sťažujú na slabosť, neprimeranú únavu a zníženú schopnosť pracovať. Podľa krvných testov dochádza k zvýšeniu lymfocytózy až na 80-90%. Počet erytrocytov a krvných doštičiek zvyčajne zostáva v normálnom rozmedzí, u niektorých pacientov sa zistí mierna trombocytopénia. V neskorších štádiách chronickej lymfocytovej leukémie sa zaznamenáva strata hmotnosti, nočné potenie a horúčka až subfebrilné čísla. Charakteristické sú poruchy imunity. Pacienti často trpia prechladnutím, cystitídou a uretritídou. Existuje tendencia k hnisaniu rán a častej tvorbe abscesov v podkožnom tukovom tkanive.

Príčinou smrti pri chronickej lymfatickej leukémii sú často ťažké infekčné ochorenia. Možný zápal pľúc sprevádzaný kolapsom pľúcneho tkaniva a hrubým porušením ventilácie. U niektorých pacientov sa vyvinie exsudatívna pleuristika, ktorá môže byť komplikovaná prasknutím alebo stlačením hrudného lymfatického kanálika. Ďalším častým prejavom pokročilej chronickej lymfocytovej leukémie je herpes zoster, ktorý v ťažké prípady zovšeobecní, zachytí celý povrch kože a niekedy aj sliznice. Podobné lézie možno pozorovať pri herpese a ovčích kiahňach.

Medzi ďalšie možné komplikácie chronickej lymfocytovej leukémie patrí infiltrácia vestibulokochleárneho nervu, sprevádzaná poruchami sluchu a tinnitom. V terminálnom štádiu chronickej lymfocytovej leukémie možno pozorovať infiltráciu mozgových blán, dreň a nervové korene. Krvné testy odhaľujú trombocytopéniu, hemolytickú anémiu a granulocytopéniu. Je možné transformovať chronickú lymfocytovú leukémiu na Richterov syndróm - difúzny lymfóm, prejavujúci sa rýchlym rastom lymfatických uzlín a tvorbou ložísk mimo lymfatického systému. Asi 5% pacientov prežije, aby sa vyvinul lymfóm. V iných prípadoch nastáva smrť v dôsledku infekčných komplikácií, krvácania, anémie a kachexie. U niektorých pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou sa rozvinie ťažké zlyhanie obličiek v dôsledku infiltrácie renálneho parenchýmu.

Diagnóza chronickej lymfocytovej leukémie

V polovici prípadov je patológia objavená náhodou, pri vyšetrení na iné ochorenia alebo pri bežnom vyšetrení. Pri stanovení diagnózy sa berú do úvahy sťažnosti, anamnéza, údaje z objektívneho vyšetrenia, výsledky krvných testov a imunofenotypizácia. Diagnostickým kritériom pre chronickú lymfocytovú leukémiu je zvýšenie počtu leukocytov v krvnom teste až na 5×109/l v kombinácii s charakteristickými zmenami v imunofenotype lymfocytov. Mikroskopické vyšetrenie krvného náteru odhalí malé B-lymfocyty a Gumprechtove tiene, prípadne v kombinácii s atypickými alebo veľkými lymfocytmi. Imunofenotypizácia potvrdzuje prítomnosť buniek s aberantným imunofenotypom a klonalitou.

Stanovenie štádia chronickej lymfocytovej leukémie sa uskutočňuje na základe klinických prejavov ochorenia a výsledkov objektívneho vyšetrenia periférnych lymfatických uzlín. Na zostavenie plánu liečby a posúdenie prognózy chronickej lymfocytovej leukémie sa vykonávajú cytogenetické štúdie. Ak existuje podozrenie na Richterov syndróm, je predpísaná biopsia. Na určenie príčin cytopénie sa vykoná sternálna punkcia kostnej drene, po ktorej nasleduje mikroskopické vyšetrenie bodkovaný.

Liečba a prognóza chronickej lymfocytovej leukémie

V počiatočných štádiách chronickej lymfocytovej leukémie sa používa expektoračný manažment. Pacienti sú naplánovaní na vyšetrenie každých 3-6 mesiacov. Pri absencii známok progresie sú obmedzené na pozorovanie. Indikáciou pre aktívnu liečbu je zvýšenie počtu leukocytov o faktor dva alebo viac v priebehu šiestich mesiacov. Hlavnou liečbou chronickej lymfocytovej leukémie je chemoterapia. Najúčinnejšia kombinácia lieky sa zvyčajne stáva kombináciou rituximabu, cyklofosfamidu a fludarabínu.

Pri pretrvávajúcom priebehu chronickej lymfocytovej leukémie sa predpisujú veľké dávky kortikosteroidov, vykonáva sa transplantácia kostnej drene. U starších pacientov s ťažkou somatickou patológiou môže byť použitie intenzívnej chemoterapie a transplantácie kostnej drene ťažké. V takýchto prípadoch sa vykonáva monochemoterapia chlorambucilom resp tento liek v kombinácii s rituximabom. Pri chronickej lymfocytovej leukémii s autoimunitnou cytopéniou je predpísaný prednizolón. Liečba sa vykonáva až do zlepšenia stavu pacienta, pričom trvanie liečby je najmenej 8-12 mesiacov. Po stabilnom zlepšení stavu pacienta sa liečba zastaví. Indikáciou pre obnovenie terapie sú klinické a laboratórne príznaky, poukazujúce na progresiu ochorenia.

Chronická lymfocytová leukémia sa považuje za prakticky neliečiteľné dlhodobé ochorenie s relatívne uspokojivou prognózou. V 15% prípadov sa pozoruje agresívny priebeh s rýchlym nárastom leukocytózy a progresiou klinické príznaky. Smrteľný výsledok v tejto forme chronickej lymfocytovej leukémie sa vyskytuje v priebehu 2-3 rokov. V iných prípadoch je zaznamenaná pomalá progresia, priemerná dĺžka života od okamihu diagnózy sa pohybuje od 5 do 10 rokov. Pri benígnom priebehu môže byť životnosť niekoľko desaťročí. Po priebehu liečby sa zlepšenie pozoruje u 40-70% pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou, ale úplné remisie sa zistia len zriedka.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) - neoplastické ochorenie v dôsledku mutácií v genóme B-lymfocytov. Hlavnou funkciou B-lymfocytov je poskytovanie humorálnej imunity. Konečným štádiom vývoja B-lymfocytov v tele je plazmatická bunka vylučujúca imunoglobulín. B-lymfocyty sa pri CLL v dôsledku zmien v bunkovom genóme vyvíjajú až do r plazmatické bunky. To vedie k prudkému zníženiu produkcie imunoglobulínov v tele pacienta, ktoré zahŕňajú všetky protilátky.

CLL je najbežnejším typom leukémie v Európe a Severnej Amerike, kde predstavuje asi 30 % všetkých leukémií. Ročný výskyt je 3-3,5 prípadu na 100 000 ľudí, zvyšuje sa u ľudí nad 65 až 20 rokov a nad 70 rokov - až 50 prípadov na 100 000 ľudí.

Ako samostatné ochorenie izoloval CLL v roku 1856 slávny nemecký patológ R. Virchow.

U mužov sa CLL vyvinie dvakrát častejšie ako u žien. CLL je ochorenie najmä starších ľudí s priemerným vekom 65-69 rokov. Viac ako 70% ochorie vo veku nad 60 rokov, menej ako 10% - pred 40 rokmi.

Medzi jednotlivcami vystavenými ionizujúcemu žiareniu alebo často vystaveným benolu a motorovému benzínu, t. j. faktorom, ktoré zohrávajú vedúcu úlohu pri výskyte myeloidnej leukémie, nedošlo k zvýšeniu výskytu CLL.

Diagnostika CLL v drvivej väčšine prípadov nie je náročná. Toto ochorenie by malo byť podozrivé so zvýšením počtu leukocytov a lymfocytov v krvi. Ak absolútny počet lymfocytov dosiahne 5x109/l, diagnóza CLL sa stáva veľmi pravdepodobnou. Je potrebné mať na pamäti, že absolútny počet lymfocytov 5x109 / l je 55% s Celkom leukocyty 9x109 / l a takýto krvný obraz často neupúta pozornosť lekára. Niekedy 2–3 roky pri normálnom počte leukocytov sa pozoruje postupne sa zvyšujúca lymfocytóza – 55–60–70 % lymfocytov v krvnom obraze. Pacient s takýmto krvným obrazom musí určite opakovať vyšetrenie krvi aspoň raz za pol roka, keďže po dlhšom období pokojného priebehu môže začať rýchla progresia ochorenia. V súčasnosti je v liečbe CLL dostatok možností, preto by mal byť každý pacient s podozrením na CLL konzultovaný s hematológom bez ohľadu na to, či má inú patológiu.

Vo väčšine prípadov, keď je diagnostikovaná CLL, je počet leukocytov 20-50x109/l, ale niekedy pri prvej návšteve lekára je vysoká leukocytóza, ktorá dosahuje 100-500x109/l a naznačuje dlhé nediagnostikované obdobie ochorenia. . Pri výpočte leukocytového vzorca je obsah lymfocytov zvyčajne 60–70 %, pri vysokej leukocytóze dosahuje 95–99 %. Hladiny hemoglobínu a počet krvných doštičiek sú zvyčajne normálne, ale pri vysokej leukocytóze a lymfocytóze vyššej ako 85 až 90 % môže dôjsť k určitému zníženiu hemoglobínu a počtu červených krviniek a krvných doštičiek. Pri biochemickom rozbore krvi nie sú spočiatku zaznamenané žiadne zmeny, postupom času sa vo väčšine prípadov zistí hypoproteinémia a hypogamaglobulinémia.

V skorých štádiách ochorenia sa v bodkovanej kostnej dreni nachádza malý obsah lymfocytov (40–50 %), pri vysokej leukocytóze môžu lymfocyty tvoriť 95–98 % prvkov kostnej drene.

Na stanovenie diagnózy CLL nestačí iba morfologická štúdia, pretože podobný obraz krvi a kostnej drene možno pozorovať u niektorých typov lymfómov. Podľa moderných kritérií možno diagnózu CLL považovať za stanovenú až po imunologickej štúdii. Lymfocyty pri CLL majú absolútne charakteristický imunofenotyp. Na svojom povrchu exprimujú antigény CD19, CD5, CD23, slabá je aj expresia na povrchu imunoglobulínov (exprimuje sa IgM, často súčasne s IgD) a antigénov CD20 a CD22.

CLL sa najčastejšie začína postupne a vo väčšine prípadov sa v počiatočných štádiách rozvíja veľmi pomaly a u niektorých pacientov môžu príznaky progresie chýbať celé roky. Pri prvej návšteve hematológa sa pacienti najčastejšie nesťažujú a dôvodom návštevy sú zmeny v krvnom teste urobenom z iného dôvodu. Vo väčšine prípadov, dokonca aj s mierne výraznými zmenami v krvi, možno počas vyšetrenia zistiť mierne zvýšenie lymfatických uzlín. Majú "cestovitú" konzistenciu, mäkkú, pohyblivú, nespájajú sa navzájom a ani s okolitými tkanivami. Bez sprievodnej infekcie sú lymfatické uzliny úplne bezbolestné. Niekedy je reakcia lymfatických uzlín na infekciu prvým znakom ich porážky: pacient sa sťažuje, že v akút ochorenia dýchacích ciest Má zväčšené lymfatické uzliny na krku. Často v tomto momente dochádza k zhoršeniu sluchu pacienta a k pocitu „upchatia“ v ušiach, spôsobeného rastom lymfatického tkaniva v ústí Eustachových trubíc a jeho opuchom v čase infekcie. Niektorí pacienti majú výrazné zvýšenie faryngálnych mandlí, niekedy pri pripojení respiračná infekcia existujú mierne ťažkosti pri prehĺtaní tuhej potravy.

Pri výraznom zvýšení periférnych lymfatických uzlín sa lymfatické uzliny brušnej dutiny spravidla zväčšujú, čo sa zisťuje ultrazvukom. Lymfatické uzliny sa môžu navzájom spájať a vytvárať konglomeráty. Mediastinálne lymfatické uzliny sa zvyšujú zriedkavo a zvyčajne mierne. Veľkosť lymfatických uzlín u rôznych pacientov sa môže líšiť vo veľmi širokom rozmedzí - od 1,5–2 do 10–15 cm v priemere. U jedného pacienta sa tieto veľkosti líšia v rôznych oblastiach, ale prudký nárast lymfatických uzlín v ktorejkoľvek oblasti nie je charakteristický. V takýchto prípadoch je potrebná punkcia alebo biopsia tohto uzla, aby sa vylúčila transformácia CLL na agresívny lymfóm.

Splenomegália sa u väčšiny pacientov objavuje neskôr ako zväčšené lymfatické uzliny. Zväčšenie sleziny bez zväčšenia lymfatických uzlín je pre CLL úplne necharakteristické a najčastejšie v takýchto prípadoch rozprávame sa o iných chorobách. Hepatomegália je menej častá a zvyčajne sa objavuje neskôr ako splenomegália.

Na začiatku ochorenia zvyčajne nie sú žiadne sťažnosti. V priebehu času sa objavujú sťažnosti na zvýšenú únavu, slabosť a hlavne drastické potenie, najmä v horúcom období.

Rýchlosť vývoja ochorenia, rýchlosť nárastu počtu leukocytov, veľkosť lymfatických uzlín a sleziny značne kolíše. U mnohých pacientov choroba postupuje stabilne a napriek liečbe dokonca aj s moderná terapia dĺžka života je len 4-5 rokov. Zároveň asi u 15–20 % pacientov zostávajú klinické a hematologické príznaky ochorenia dlhé roky stabilné a minimálne výrazné. V priebehu 10-15 rokov av niektorých prípadoch 20-30 rokov dochádza k zvýšeniu počtu leukocytov až na 10-20x109 / l, zvýšeniu počtu lymfocytov v krvi - až o 60-70%, v kostiach dreň až - 45-55%; obsah hemoglobínu, počet erytrocytov a krvných doštičiek sú v norme. Pri tejto „zamrznutej“ alebo „tlejúcej“ forme CLL nemusí dĺžka života vôbec závisieť od prítomnosti tohto ochorenia. U niektorých pacientov sa však po niekoľkých rokoch a pri tomto variante objavia aj známky progresie.

U väčšiny pacientov je proces charakterizovaný pomalým vývojom a už niekoľko rokov je celkom úspešne kontrolovaný terapiou. Pri modernej terapii je dĺžka života väčšiny pacientov 7–10 rokov alebo viac.

Existujú dva moderné klasifikácie CLL, pričom sa delí na štádiá v závislosti od klinických prejavov. Jeden z nich navrhli v roku 1975 americkí vedci K. Rai a jeho kolegovia, používa sa najmä v USA ( ). Ďalšiu klasifikáciu publikovali v roku 1981 francúzski vedci J. L. Binet a spoluautori, rozšírila sa v Európe aj u nás ( ). Obe klasifikácie sú založené na jedinom princípe: berúc do úvahy hmotnosť nádoru a jeho rozšírenie, čo sa prejavuje v: počte leukocytov, lymfocytóze, veľkosti lymfatických uzlín, pečene a sleziny, prítomnosti alebo neprítomnosti utláčaných zdravé hematopoetické klíčky. Tento posledný faktor má ešte väčší vplyv na dĺžku života pacientov ako objem nádorovej hmoty.

V dôsledku hypogamaglobulinémie, ktorá sa s progresiou ochorenia postupne prehlbuje a pozorujeme ju u 70 % pacientov vo veku 7–8 rokov ochorenia, má CLL zvýšený sklon k rozvoju oportúnnych infekcií, najčastejšie pľúcnych.

Infekčné komplikácie pri CLL sa môžu vyskytnúť v ktoromkoľvek štádiu ochorenia, vrátane počiatočného, ​​ale oveľa častejšie sa rozvinú u pacientov so závažnými klinickými a hematologickými prejavmi ochorenia. Táto skutočnosť ukazuje, že liečba pacienta by sa nemala odkladať ani v starobe a pri iných ochoreniach, ak sú príznaky progresie CLL.

Konečné štádium CLL je najčastejšie charakterizované refraktérnosťou na liečbu a nárastom infekčných epizód bez akýchkoľvek zmien v predchádzajúcom krvnom obraze. Infekcie sú príčinou smrti väčšiny pacientov. Liečba infekcií u pacientov s CLL by sa mala začať ihneď, keď sa vyskytnú, a až do získania bakteriologického rozboru by sa mala vykonávať širokospektrálnymi antibiotikami, najlepšie v nemocnici.

Okrem infekčných je CLL charakterizovaná autoimunitnými komplikáciami – autoimunitnou hemolytickou anémiou (AIHA) a autoimunitnou trombocytopéniou. AIHA sa vyvinie v priebehu ochorenia u 10–25 % pacientov s CLL. Autoimunitná hemolýza erytrocytov môže mať charakter akútnej a rýchlo rozvinutej hemolytickej krízy, sprevádzanej horúčkou, objavením sa ikterického sfarbenia kože a tmavého moču, zvýšením obsahu nepriameho bilirubínu v sére. Rýchly rozvoj a progresia anémie spôsobuje prudké zhoršenie stavu pacienta a môže byť život ohrozujúca, najmä v prítomnosti sprievodných ochorení srdca alebo pľúc. Častejšie sa postupne rozvíja autoimunitná hemolýza. Imunitná trombocytopénia je menej častá ako AIHA, iba v 2 % až 3 % prípadov, ale môže byť nebezpečnejšia ako AIHA v dôsledku častých život ohrozujúcich udalostí. nebezpečné krvácanie alebo krvácania do mozgu, ktoré sa stávajú príčinou smrti pacientov.

Autoimunitné komplikácie vždy vyžadujú liečbu. Najčastejšie sa na to používajú kortikosteroidné hormóny vo vysokých dávkach - 1–2 mg / kg telesnej hmotnosti na prednizón.

V súčasnosti existuje dostatok príležitostí v liečbe CLL. Až do začiatku dvadsiateho storočia. terapia pre všetky leukémie bola rovnaká: arzén, uretán, symptomatická liečba. Od roku 1902 sa röntgenová terapia stala hlavnou liečbou chronickej leukémie, ktorá zostala vedúcou liečebnou metódou pre CLL 50 rokov. Dalo to dobrý lokálny účinok, ale nezmenilo rýchlosť vývoja choroby: priemernú dĺžku života pri symptomatická liečba bol 40 mesiacov, s röntgenovou terapiou - 42 mesiacov.

Moderná éra v terapii CLL začala v polovici 20. storočia, kedy boli získané údaje o poklese lymfoidnej proliferácie pod vplyvom steroidných hormónov. Široké spektrum účinku rýchlo urobilo zo steroidných hormónov univerzálne používaný liek na túto chorobu. Krátke trvanie dosiahnutého účinku, ku ktorému pri dlhodobom užívaní nevyhnutne dochádza, znížená účinnosť, prítomnosť závažných vedľajších účinkov a časté komplikácie však zúžili rozsah hormonálna terapia pri CLL, pričom na prvom mieste medzi indikáciami na jej vymenovanie ponecháva autoimunitné komplikácie.

Najdôležitejším vývojom vo vývoji terapie CLL bol objavenie sa alkylačných činidiel. V súčasnosti sa používa prvý z nich, chlorambucil. Liečba chlorambucilom alebo jeho kombináciou s prednizolónom v prípadoch pomalého nárastu leukocytózy umožňuje určitý čas kontrolovať prejavy choroby. Predpokladaná dĺžka života pacientov s CLL s touto terapiou je 55-60 mesiacov. Namiesto chlorambucilu sa často používa cyklofosfamid. Terapia chlorambucilom alebo cyklofosfamidom a ich kombinácia s prednizolónom u veľkej väčšiny pacientov umožňuje dosiahnuť len čiastočné remisie. Túžba zlepšiť doterajšie výsledky viedla k vytvoreniu v 70-80-tych rokoch dvadsiateho storočia. kombinované liečebné režimy vrátane cyklofosfamidu, prednizolónu, vinkristínu a ktoréhokoľvek z antracyklínov (rubomycín, adriblastín alebo idarubicín). Najpoužívanejšie schémy sú COP, CHOP a CAP. Tieto schémy umožňujú u väčšiny pacientov dosiahnuť zmenšenie veľkosti lymfatických uzlín a sleziny a zníženie počtu leukocytov a v dôsledku niekoľkých cyklov možno dosiahnuť dokonca úplné remisie u 30-50% pacientov, čo vždy sa však ukážu ako krátkodobé. Medzinárodné randomizované štúdie ukázali, že očakávaná dĺžka života pri týchto liečebných režimoch nepresahuje dĺžku dosiahnutú pri liečbe CLL chlorambucilom a prednizolónom.

V 80. rokoch dvadsiateho storočia. došlo k významnej udalosti v terapii CLL – boli syntetizované a zavedené do klinickej praxe purínové analógy, ktorých vznik sa nazýval „mierová revolúcia“ v liečbe CLL. Najúčinnejším z nich pri CLL je fludarabín.

Pri liečbe fludarabínom možno u väčšiny pacientov dosiahnuť remisie, často úplné, vrátane tých, ktorí sú refraktérni na všetky ostatné lieky. Postupom času sa však ukázalo, že aj úplné remisie po liečbe fludarabínom, hoci sú zvyčajne dosť dlhé, sú stále dočasné. To bol dôvod na vývoj kombinovaných liečebných režimov obsahujúcich fludarabín a akékoľvek iné liečivo - cyklofosfamid, mitoxantrón, doxorubicín.

Kombinácia fludarabínu s cyklofosfamidom sa ukázala ako najúčinnejšia a spôsobovala najmenej závažné vedľajšie účinky. Početné štúdie uskutočnené v r rozdielne krajiny ukázali, že táto kombinácia liekov umožňuje dosiahnuť remisie u 70–80 % predtým liečených a u 90–95 % predtým neliečených pacientov s CLL, pričom mnohé remisie, najmä kompletné, majú trvanie 20–28 mesiacov. Táto kombinácia sa osvedčila aj u mnohých pacientov, ktorí boli refraktérni na predchádzajúcu kombinovanú liečbu a v neposlednom rade aj pri opätovnom použití v prípade recidívy.

Koncom 90. rokov 20. storočia bol zavedený perorálny fludarabín. Jeho účinnosť pri vhodnej dávke je podobná ako u intravenózny liek. Nástup perorálneho fludarabínu umožňuje jeho kombináciu s perorálnym cyklofosfamidom. Táto kombinácia je veľmi výhodná pre pacientov, najmä starších ľudí, pretože im odpadá návšteva ambulancie intravenózne injekcie drogy.

Novým a dôležitým krokom v liečbe CLL bol vznik a zavedenie monoklonálnych protilátok do klinickej praxe. Rituximab (MabThera), monoklonálna protilátka proti antigénu CD20, bola prvá, ktorá bola použitá na liečbu CLL. Antigén CD20 je fosfoproteín, ktorého časť molekuly sa nachádza na povrchu bunky, druhá je v cytoplazme. Podieľa sa na dodávaní vápnika do bunkového jadra. Protilátky proti CD20 antigénu sú chimérické protilátky, ktoré majú myšaciu variabilnú a ľudskú konštantnú IgG oblasť. Kombinácia protilátok s antigénom CD20 indukuje signály apoptózy v bunke.

Pri CLL je na lymfocytoch nízka hustota molekúl antigénu CD20, preto protilátky proti tomuto antigénu pri CLL v mono režime boli účinné len pri vysokých dávkach. V čase zavedenia rituximabu (MabThera) sa fludarabín ukázal ako najúčinnejší liek v liečbe CLL, preto sa uskutočnili štúdie o účinnosti kombinácie rituximabu a fludarabínu. Ukázali, že táto kombinácia je vysoko účinná u predtým liečených aj neliečených pacientov: miera remisie u predtým liečených pacientov je 60–70 %, u neliečených 90–95 % a u polovice pacientov sa dosiahne úplná remisia. Po takejto liečbe zostáva väčšina predtým neliečených pacientov v remisii 2 roky alebo dlhšie. Kombinácia fludarabínu, cyklofosfamidu a rituximabu má účinok u 95 – 100 % predtým neliečených pacientov a u tých, ktorí boli predtým liečení chlorambucilom (Leukeran) alebo kombináciou prednizolónu, vinkristínu, cyklofosfamidu (COP) a dosiahnu sa kompletné remisie 70-75% pacientov.

Liečba rituximabom sa ukázala ako účinná u mnohých pacientov s autoimunitná anémia a trombocytopénia. V týchto prípadoch sa používa buď samostatne alebo v kombinácii s prednizolónom alebo COP.

Ešte lepšie výsledky možno dosiahnuť použitím protilátok proti antigénu CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).

Antigén CD52 je glykoproteín, ktorý je exprimovaný na membráne väčšiny zrelých normálnych a nádorových T- a B-lymfocytov, eozinofilov, monocytov a makrofágov, ale nenachádza sa na membráne kmeňových buniek, erytrocytov a krvných doštičiek. Jeho funkcia v bunke zatiaľ nebola objasnená. Zatiaľ čo antigén CD20 je exprimovaný na abnormálnych lymfocytoch pri CLL v hustote približne 8 000 molekúl na bunku, hustota molekúl antigénu CD52 je veľmi vysoká, približne 500 000 molekúl na bunku.

Campath-1H je humanizovaná protilátka, v ktorej iba malé miesto, ktoré sa priamo viaže na antigén, je potkaní IgG2a, zvyšok molekuly protilátky je ľudský IgG1.

Použitie Campath-1H je často účinné aj u pacientov, ktorí podstúpili niekoľko cyklov liečby fludarabínom a stali sa voči nemu rezistentnými. Vo veľkej multicentrickej medzinárodnej štúdii Campath-1H liečil 152 pacientov refraktérnych na fludarabín, 42 % bolo v remisii, vrátane 5 % v úplnej remisii. Tento výsledok naznačuje vysoká účinnosť Campath-1H, pretože rezistencia na fludarabín je extrémne zlým prognostickým znakom.

Účinnosť lieku u mnohých pacientov s deléciou krátkeho ramena chromozómu 17 (17p-) alebo mutáciou génu TP53 lokalizovanou v tejto oblasti sa ukázala ako mimoriadne povzbudivá. Tento gén sa nazýva „strážca genómu“, pri všetkých poruchách DNA v bunke sa aktivuje gén TP53, v dôsledku čoho sa zapne signál apoptózy a takáto bunka odumiera. Pred príchodom Campath-1H boli pacienti s CLL s deléciou 17p považovaní za refraktérnych na liečbu, pretože vo väčšine prípadov sa účinok liečby buď nedostavil, alebo sa ukázalo, že je veľmi krátkodobý. Keď sa Campath-1H používa u pacientov s deléciou 17p, remisie, vrátane kompletných remisií, možno dosiahnuť v 30–40 % prípadov. V našom pozorovaní sa pacientovi s deléciou 17p, u ktorého bola liečba fludarabínom neúčinná, podarilo dosiahnuť nielen kompletnú klinickú a hematologickú, ale aj molekulárnu remisiu – pri imunologickom vyšetrení neboli v krvi ani bodkovanej kostnej dreni zistené žiadne patologické lymfocyty.

Ďalšie štúdie ukázali, že použitie lieku u predtým neliečených pacientov umožňuje dosiahnuť účinok v 80% prípadov, u 2/3 pacientov môžete dosiahnuť úplnú remisiu kostnej drene.

Ešte lepšie výsledky sa dosiahli s kombináciou Campath-1H s fludarabínom (FluCam) u 36 pacientov s CLL, ktorí predtým dostávali fludarabín s rituximabom alebo rituximabom v kombinácii s kombináciou liekov obsahujúcou alkylačné činidlá. Účinok sa dosiahol u 83 % týchto ťažkých a slabo reagujúcich pacientov, zatiaľ čo 30 % dosiahlo úplnú remisiu. Stredná dĺžka života v tejto skupine bola 35,6 mesiaca a nebola dosiahnutá počas obdobia sledovania u pacientov s kompletnou remisiou. U dvoch pacientov s autoimunitnou anémiou, ktorá bola prítomná pred začiatkom liečby, bola na konci terapie hladina hemoglobínu úplne v norme bez krvných transfúzií a vymizli všetky známky hemolýzy.

V niekoľkých štúdiách sa Campath-1H použil ako konsolidačná liečba u pacientov účinne liečených fludarabínom. V najväčšej štúdii zahŕňajúcej 56 pacientov boli po fludarabíne zaznamenané úplné remisie u 4 %, čiastočné u 52 % pacientov, po dodatočnej liečbe Campath-1H sa počet kompletných remisií zvýšil na 42 %, počet čiastočných remisií bol 50 %, takže celkový účinok sa zvýšil z 56 % po liečbe fludarabínom na 92 ​​% po ďalšej liečbe Campath-1H.

Liečba Campath-1H by sa mala vykonávať iba v nemocnici pod dohľadom hematológov, pretože v dôsledku prudkého poklesu počtu nielen B-, ale aj T-lymfocytov v dôsledku liečby sa u pacienta často vyvíjajú komplikácie. bez preventívnych opatrení. Najzávažnejšou komplikáciou liečby Campath-1H je časté pridávanie infekcií. Najnebezpečnejší je rozvoj septikémie, pneumocystovej pneumónie, systémovej aspergilózy alebo kandidózy, objavenie sa rozšíreného herpes zoster, reaktivácia cytomegalovírusovej infekcie. Vzhľadom na toto nebezpečenstvo by mal pacient počas liečby a najmenej 2 mesiace po jej ukončení dostávať profylaktický Biseptol (na prevenciu pneumocystovej pneumónie), antifungálne a antivírusové látky. Ak sa zistí reaktivácia cytomegalovírusu, vykoná sa liečba ganciklovirom, ak sa vyskytne plesňová infekcia, liečba antifungálne lieky vysoká účinnosť.

Napriek tomu možné komplikácie, používanie Campath-1H je čoraz bežnejšie. Tie pozitívne výsledky, ktoré sa dosahujú jeho aplikáciou, ho zaraďujú medzi najviac účinné lieky pri liečbe CLL.

Analýza možností terapie CLL v priebehu storočia ukazuje, že za posledné dve desaťročia sa CLL vyvinula z nevyliečiteľnej choroby na chorobu, ktorú možno vo väčšine prípadov s včasným nástupom úspešne liečiť a predĺžiť život. a somatickú pohodu pacientov a ktorá sa v súčasnosti stala zásadne liečiteľnou.

Literatúra

1. Sprievodca hematológiou / vyd. A. I. Vorobiev. Moskva: Newdiamed, 2005.
2. Klinická onkohematológia / ed. M. A. Volkovej. M.: Medicína, 2001.
3. Chronické lymfoidné leukémie editovali B. D. Cheson, Marcell Dekker A. G. New York, 2001.
4. Volkova M. A., Bialik T. E. Rituximab pri liečbe autoimunitných komplikácií pri chronickej lymfocytovej leukémii// Hematológia a transfuziológia. 2006. Číslo 3. S. 11–17.
5. Volkova M. A. Monoklonálne protilátky k antigénu CD52: optimalizácia terapie chronickej lymfocytovej leukémie// Hematológia a transfuziológia. 2006. Číslo 2. S. 27–33.

M. A. Volkovej, lekár lekárske vedy, profesor

Centrum pre výskum rakoviny. N. N. Blokhin RAMS, Moskva