кистозна фиброза - генетично заболяванекоето се предава по наследство. Изолиран е специален ген – генът на муковисцидозата. Всеки двадесети човек на планетата има дефект (мутация) в този ген и такъв човек е носител на болестта. Заболяването се проявява при дете, ако е получило ген с мутация от двамата родители. В този случай околната среда, възрастта на родителите, пушенето и приемането от страна на родителите не играят никаква роля. алкохолни напитки, всякакви лекарства, стрес по време на бременност. Кистозната фиброза е еднакво често срещана при момчета и момичета.
Семейни двойки, които са носители дефектен ген, трябва да знаят, че могат да имат здраво дете. Вероятността за раждане на болно бебе при такава двойка е само 25% по време на всяка бременност.

Прояви на кистозна фиброза при деца от първата година от живота

При раждането 20% от децата имат кистозна фиброза с признаци на чревна непроходимост. Това състояние се нарича мекониум илеус. Развива се в резултат на нарушена абсорбция на натрий, хлор и вода в тънките черва. В резултат на това процесът на храносмилане се нарушава и в резултат на това тънките черва се запушват с гъст и вискозен мекониум (оригинални изпражнения). С редки изключения, наличието на мекониум илеус показва кистозна фиброза.
Продължителна жълтеница след раждането се открива при 50% от децата с мекониум илеус. Въпреки това, той сам по себе си може да бъде първият признак на заболяването. Жълтеницата се развива поради сгъстяване на жлъчката, което затруднява изтичането й от жлъчния мехур.
През първата година от живота си, бебе с кистозна фиброза развива упорита суха кашлица. Жлезите на лигавицата на дихателните пътища произвеждат голям бройвискозна слуз, която, натрупвайки се в бронхите, затваря лумена им и предотвратява нормалното дишане. Тъй като слузта застоява, в нея започват да се размножават патогенни микроорганизми, което причинява гнойно възпаление. Следователно, такива деца често имат бронхит и пневмония. Ако проявите на кистозна фиброза са доминирани от нарушения на дихателната система, тогава те говорят за белодробна форма на заболяването.
Бебето често има забавяне физическо развитие- детето не наддава на тегло, развива се много слабо подкожна мазнина, забележимо забавяне на растежа в сравнение с връстници. В този случай постоянна проява на заболяването са много чести, обилни, миришещи, мазни изпражнения, съдържащи несмлени остатъци от храна. Изпражненията трудно се отмиват от пелените и мастните примеси могат да бъдат ясно видими. Такива прояви се развиват поради сгъстяване на панкреатичния сок: съсиреците запушват неговите канали. В резултат на това панкреатичните ензими, които активно влияят на храносмилателните процеси, не достигат до червата - наблюдава се лошо храносмилане и забавяне на метаболизма, особено на мазнините и протеините. При липса на подходящо лечение това неизбежно води до изоставане във физическото развитие на детето. Панкреатичните ензими, без да навлизат в червата, разграждат самия панкреас, натрупвайки се в него. Следователно, често още през първия месец от живота панкреасната тъкан се заменя със съединителна тъкан (оттук и второто име на заболяването - цистофиброза). Ако ходът на заболяването е доминиран от нарушения на храносмилателната система, тогава те говорят за чревната форма на кистозна фиброза.
Най-често се наблюдава смесена форма на заболяването, когато има смущения както в дихателната, така и в храносмилателната система.
Много важен признак на кистозна фиброза е промяната в състава на потта.
Съдържанието на натрий и хлор в потната течност е няколко пъти по-високо. Понякога, когато се целуват, родителите забелязват соления вкус на кожата на детето; по-рядко можете да видите солни кристали по кожата му.
При 5% от децата с кистозна фиброза може да се появи ректален пролапс (по време на дефекация ректалната лигавица „излиза“ от анус, което е придружено от безпокойство на детето). Ако имате такива симптоми, трябва да се консултирате с лекар, включително за да изключите кистозна фиброза.

Как да потвърдите диагнозата?

1. Неонатална диагностика. Извършва се при новородени през първия месец от живота. Методът се основава на определяне на нивото на имунореактивния трипсин (IRT), панкреатичен ензим, в кръвта на детето. В кръвта на новородени, страдащи от кистозна фиброза, съдържанието му се увеличава почти 5-10 пъти. Това изследване се извършва при съмнение за кистозна фиброза.
2. Ако лекарят има съмнение за муковисцидоза, той ще насочи детето ви за потно изследване – основното изследване за диагностициране на това заболяване. Тестът се основава на определяне на съдържанието на хлорид в потната течност. За извършване на потен тест се използва лекарството пилокарпин - с помощта на слаб електрически ток (електрофореза) лекарството се инжектира в кожата и стимулира потните жлези. Събраната пот се претегля, след което се определя концентрацията на натриеви и хлоридни йони. За окончателно заключение са необходими 2-3 потни проби.
3. Изследвания за панкреатична недостатъчност. Преди да се предпише лечение, е необходимо да се проведе копрологично изследване - изпражненията се изследват за съдържание на мазнини. Най-достъпният и точен тест днес е тестът за определяне на еластаза-1, ензим, произвеждан от панкреаса.
4. Пренатална диагностика на кистозна фиброза. Понастоящем, поради възможността за ДНК диагностика за всеки отделен пациент с кистозна фиброза и неговите родители, пренаталната диагностика на това заболяване при плода е реална. Семейства с фамилна обремененост с кистозна фиброза, които искат да имат дете, имат гарантирано раждане на дете без кистозна фиброза в почти 96-100% от случаите. За да направите това, бъдещите родители, дори по време на планиране на бременност, трябва да проведат ДНК диагностика и да се консултират с генетик. Когато настъпи всяка бременност, трябва незабавно (не по-късно от 8 седмици от бременността) да се свържете с пренатален диагностичен център, където на 8-12 седмици от бременността лекарят ще проведе генетична диагностика на фетална кистозна фиброза. Пренаталната диагностика е по същество превенцията на това заболяване.

Лечение на кистозна фиброза

Терапията за кистозна фиброза е комплексна, доживотна и е насочена към разреждане и отстраняване на вискозни храчки от бронхите, борба с инфекцията в белите дробове, заместване на липсващите панкреатични ензими, попълване на дефицита на витамини и микроелементи, разреждане на жлъчката. Лекарствата се предписват в дози, понякога по-високи от обичайните (тъй като абсорбцията на лекарствата е затруднена).

Ензимозаместителна терапия с панкреатични препарати.
Децата с кистозна фиброза трябва да приемат лекарства като Creon или Pancitrate. Това, което ги прави специални е, че са микросферични, което означава, че са желатинови капсули, пълни със стотици покрити ензимни микросфери. След освобождаване от капсулата, която се разтваря за 1-2 минути в стомаха, микросферите се разпределят равномерно в стомаха. Това осигурява смесването на ензимите с усвоената храна и възстановява нормалния процес на храносмилане. Лекарствата се приемат през целия живот, с всяко хранене. Всяко дете има своя собствена доза ензими, която се избира индивидуално от специалист. Децата, които внимателно и последователно приемат правилната доза от лекарството, растат добре и наддават на тегло.

Антибактериална терапия.
Той е насочен към борба с инфекцията в бронхите и белите дробове. Антибиотиците се предписват при първите признаци на обостряне или профилактично на остри респираторни вирусни инфекции (за избягване бактериална инфекция). Изборът на антибиотик се определя от резултатите от културата на храчки, която определя вида на патогена и неговата чувствителност към лекарства. Културата на храчките трябва да се извършва веднъж на всеки 3 месеца, дори и извън екзацербациите. Курсовете на антибактериална терапия при идентифициране на патогени продължават най-малко 2-3 седмици. Лекарствата се приемат в таблетки, в разтвори за венозно приложениеи вдишване (изборът на метод се определя от лекаря в зависимост от проявите на заболяването).

Муколитична терапия.
Насочен към разреждане на слузта. За деца с муковисцидоза най-подходящото лекарство е Pulmozyme, което е няколко пъти по-ефективно от конвенционалните лекарства (като АЦЦ, Флуимуцил, Лазолван, Амбросан). Муколитиците се приемат както чрез инхалация, така и под формата на таблетки.

Кинезитерапия.
Лечението на кистозна фиброза е неефективно без използването на съвременни методикинезитерапия - специален комплексдихателни упражнения. Занятията трябва да са ежедневни, през целия живот, да отнемат от 20 минути до 2 часа на ден (в зависимост от състоянието на детето). Кинезитерапията трябва да се усвои веднага след поставяне на диагнозата в обем, съобразен с възрастта на детето. Кинезитерапевтичните техники се преподават от специалисти във всички центрове за муковисцидоза и педиатри.

Хепатопротектори.
Това са лекарства, които разреждат жлъчката и подобряват работата на черния дроб. Такива лекарства като Urosan, Ursofalk помагат на черния дроб да се отърве от дебелата жлъчка, забавят или предотвратяват развитието на цироза и холелитиаза.

Витаминна терапия.
Необходим поради лошото усвояване на витамините (особено A, D, E и K), загубата им с изпражненията, както и повишената нужда от тях при хронично възпаление на бронхопулмоналната система и увреждане на черния дроб. Витамините трябва да се приемат постоянно, по време на хранене.

Ежедневна терапия.
Инхалация и/или прием на муколитични таблетки.
След 10-15 минути - дихателни упражнения (кинезитерапия).
След дихателни упражнения - кашлица (за отстраняване на храчки).
След това (ако има обостряне) - прилагане на антибиотик.

Признаци на начално обостряне на бронхопулмоналния процес.
Препоръчително е родителите да водят дневник за състоянието на детето, който ще отразява промените в благосъстоянието на бебето. Тази информация ще помогне на вас и вашия лекар да забележите и най-малките отклонения от нормата. Като водят дневник, родителите се научават да усещат детето си и да разпознават първите признаци на започващо обостряне.
Признаци: летаргия, намален апетит, повишена телесна температура, повишена кашлица (особено през нощта), промени в цвета и количеството на храчките, учестено дишане. Ако се появят тези симптоми, родителите трябва да се обадят на местния лекар.

Как да храните бебето си
Оптималното хранене за дете от първата година от живота е кърма. При изкуствено хранене е възможно да се използват специални смеси - те ще бъдат препоръчани от лекаря. Диетата на дете, страдащо от кистозна фиброза, трябва да бъде 120-150% от възрастовата норма. В същото време 30% от хранителния състав трябва да бъдат разпределени за мазнини.
Дете, което получава специални панкреатични ензими, може да яде всичко, което е подходящо за възрастта му. Малко детене може да поглъща капсулата цяла, затова гранулите от капсулата се изсипват върху лъжица, смесват се с мляко, адаптирано мляко или сок и се дават на детето в началото на храненето. Когато на вашето бебе започнат да му никнат зъби, внимавайте да не дъвче гранулите.
Когато въвеждате нови храни в диетата на детето си, опитайте се да се съсредоточите върху висококалорични храни: заквасена сметана, сметана, кремообразно кисело мляко, мед, масло. Например, след като приготвите каша с мляко за закуска, добавете към нея масло и 1-2 супени лъжици сметана.
Бебето трябва да получава много течност, в обем 2 пъти по-висок от възрастовата норма. Ако детето ви има необичайни изпражнения (чести, мазни, неоформени, миризливи) или болки в корема, трябва незабавно да съобщите за това на специалист.
Дете с кистозна фиброза губи голямо количество минерални соли чрез потта. IN тежки случаитова може да доведе до загуба на съзнание. Ето защо, в горещия сезон, както и по време на повишена температураТялото на детето трябва да бъде допълнително осолено с храна (от 1 до 5 грама сол на ден).

Необходими са специални условия за детето

По-добре е детето с кистозна фиброза да има собствена, отделна, добре проветрена стая. Това се дължи на необходимостта от осигуряване на условия за кинезитерапия и инхалации. Препоръчително е всички членове на семейството да бъдат включени в процеса на оказване на всяка възможна помощ на родителите (детето не може да бъде оставено само дори в зряла възраст, необходими са чести консултации с лекуващия лекар, шесткратен режим на хранене на детето след като достига 1-годишна възраст, изисква редовна употреба на лекарства постоянно наблюдение). Пушенето сред членовете на семейството трябва да бъде напълно премахнато.

Провеждане на превантивни ваксинации

Превантивните ваксинации за дете трябва да се извършват по обичайния график - в съответствие с ваксинационен календар. В случай на обостряне на бронхобелодробния процес схемата на ваксиниране трябва да бъде съгласувана с педиатъра. През есента е препоръчително да си поставите противогрипна ваксина.
Социални помощи за пациенти с кистозна фиброза в Русия
Лечението на кистозна фиброза изисква големи финансови разходи за лекарства, медицинско оборудване, пътуване до мястото на лечение. Хората, страдащи от това заболяване в Русия, са инвалиди от детството и имат редица социални придобивки. Следователно, веднага след поставянето на тази диагноза, е необходимо да се регистрира увреждане по местоживеене и да се получи сертификат. Децата с муковисцидоза получават всички необходими за лечение лекарства безплатно чрез аптечната верига.

Най-често срещаното автозомно-рецесивно детско разстройство сред белите е кистозна фиброза или кистозна фиброза на панкреаса. Заболяването е описано за първи път през 1938 г. от американския патолог Д. Андерсън. Според чуждестранна статистика честотата на кистозната фиброза при жителите Западна Европа, средно е 1 на 2-3 хиляди новородени, в Русия е по-малко - 1 на 3-5 хиляди. Съществуват значителни географски и етнически различия в честотата на кистозната фиброза. В африканските и азиатските страни почти никога не се среща кистозна фиброза, докато всеки 20-ти (5%) жител на Западна Европа е хетерозиготен носител на мутация в гена за кистозна фиброза ( CFTR). Такова високо разпространение на мутантни алели в гена CFTRсвързани както с „ефекта на основателя“, така и със селективното предимство на хетерозиготите поради резистентност към холера, туберкулоза и токсични форми на грип. От друга страна, хетерозиготите имат два пъти по-често случаи на хроничен панкреатит.

Основният патогенетичен механизъм на заболяването е повишаването на вискозитета на секрецията, секретирана от слузообразуващите жлези на бронхите, червата, панкреаса и семенните каналчета, придружено от затваряне на много канали в тези органи. По-специално се нарушава естествен процеспрочистване на бронхите, което води до тяхното възпаление. Възпалението е придружено от белодробен оток и увеличаване на производството на необичайно вискозен секрет. Повишеният вискозитет на секретите в стомашно-чревния тракт е придружен от промяна във водно-електролитния компонент на панкреатичния сок, неговото сгъстяване и затруднено освобождаване в чревния лумен. В резултат на това образуването е нарушено изпражненияс последваща чревна обструкция се появяват фиброкистозни промени в тъканта на панкреаса.

Минималните диагностични симптоми на кистозната фиброза са повтарящи се белодробни, най-често псевдомонасни инфекции, дисфункция на червата и панкреаса и изоставане във физическото развитие. Характерни признаци на заболяването са голямо количество несмилаеми мазнини в копрограмата на пациента и повишаване на концентрацията на натриеви и хлоридни йони по време на потен тест. Някои пациенти вече имат чревна непроходимост при раждането поради наличието на мекониум илеус. Такива пациенти изискват спешна хирургическа намеса. Понякога мекониевият илеус при плод с кистозна фиброза може да бъде открит чрез ултразвуково изследване още през 2-3 триместър на бременността. Има три клинични форми на кистозна фиброза: белодробна (15-20% от случаите), чревна (10%) и смесена. Повечето деца, болни от муковисцидоза у нас, умират в детство, но са описани и изтрити форми на заболяването, които се появяват при възрастни.

Необходими са изследвания за наличие на кистозна фиброза следните групилица: (1) пациенти с рецидивиращи бронхопулмонални заболявания, Pseudomonas aeruginosa инфекция, астма, алергии; (2) лица със заболявания на стомашно-чревния тракт (склонност към запек, колит, хроничен панкреатит, повтаряща се чревна непроходимост; новородени с мекониален илеус, перитонит; деца с голям корем и ниско телесно тегло (с нормален апетит); пациенти с цироза на Черният дроб неизвестен произход; (3) мъже с безплодие след изключване на други причини (98% от мъжете с кистозна фиброза имат стеснение на семепровода).

Генът за кистозна фиброза е картографиран през 1985 г. в дългото рамо на хромозома 7 при 7q31.2. През 1989 г. той е идентифициран и това откритие е придружено от едновременната публикация на три статии в едно от най-престижните списания в света (Science). Първата статия беше посветена на самия ген за кистозна фиброза. Група канадски изследователи, ръководени от L. Ch. Tsui, успяха да изолират и клонират cDNA на гена за кистозна фиброза ( СFTR), бяха определени неговата нуклеотидна последователност, границите екзон-интрон и регулаторните области на гена. Втората статия беше посветена на протеина, кодиран от гена СFTRи е основният биохимичен дефект при пациенти с кистозна фиброза. Оказа се, че това е протеин, който регулира трансмембранната проводимост на хлорните йони, локализирани върху апикалните мембрани на екзокринните жлези на епитела и изпълняващи функциите на хлорен канал. Третата статия анализира мутациите в гена СFTR. Веднага щом стане известна нуклеотидната последователност на кодиращия участък на гена, веднага може да се зададе въпросът: какво се е случило с пациента, как генът на болен човек се различава от нормалния ген? Използване на нормална cDNA на гена СFTRКато проба беше възможно да се изолира и секвенира мутантна cDNA от бронхиалния епител на едно момиче с кистозна фиброза. Оказа се, че този пациент е хомозиготен за специфична мутация - делеция на три нуклеотида в 10-ия екзон на гена, съпроводена с липса на фенилаланин на позиция 508 на протеина - delF508. Честотата на тази мутация при пациенти с кистозна фиброза в Канада, Северна Америка и Северна Европа достига 80%.

Понастоящем повече от 1000 различни мутации в гена са идентифицирани при пациенти с кистозна фиброза CFTR, предимно от типа missense. DelF508 обаче остава най-често срещаният. Честотата му при пациенти с кистозна фиброза в различните популации варира от 30% до 80%. В Европа има определен градиент в разпространението на тази мутация от север на юг: в Дания честотата й достига 85%, в Италия намалява до 50%, а в Турция до 20-30%. В славянските популации честотата на delF508 сред пациентите с кистозна фиброза е около 50%. Основните мутации включват миссенс мутации W1272X (открити в повече от 30% от случаите при пациенти с муковисцидоза, принадлежащи към еврейската етническа група ашкенази), G542X, G551D, R117H, R334W и т.н. По този начин, в 70-80% от случаите, молекулярните диагностика на мутации в ген CFTRсе оказва успешна. Това позволява пренаталната диагностика на кистозната фиброза да се извърши още през първия триместър на бременността, за да се предотврати повторното раждане на засегнато дете в рисково семейство.

В случаите, когато не е възможно да се извърши молекулярна идентификация на мутации в гена CFTRпри пациента или неговите хетерозиготни родители пренаталната диагностика на кистозна фиброза може да се извърши на гестационна възраст 17-18 седмици чрез анализиране на активността в амниотичната течност на редица ензими от чревен произход - гамаглутамил транспептидаза, аминопептидаза и чревни форма на алкална фосфатаза. Наличието на слузни запушалки в червата на плода с кистозна фиброза на този етап води до намаляване на съдържанието на тези ензими в околоплодната течност на бременна жена.

В момента се провеждат интензивни изследвания за идентифициране на връзките между видовете мутации в гена CFTRи клиничен полиморфизъм на заболяването. Установени са мутации, свързани с тежки и леки форми на заболяването. Установено е, че някои мутации, включително delF508, нарушават обработката на протеина, в резултат на което той не достига до апикалната мембрана и не се образува хлориден канал. Това обяснява тежката клинична картина на кистозната фиброза с подобни нарушения. Други мутации (R117H, R334W, R347P), идентифицирани при по-леки форми на кистозна фиброза, не засягат протеиновата обработка, образува се хлориден канал, но работи по-малко интензивно. Например, миссенс мутацията R117H е открита при мъже, страдащи от безплодие поради запушване на семенните тубули. В същото време клиничната картина на кистозна фиброза при такива пациенти обикновено липсва или е много замъглена. Тоест, при носители на мутация R117H, вискозитетът на необичайния секрет, секретиран от екзокринните жлези на епитела, е повишен толкова леко, че това не води до анормални процеси в белите дробове, панкреаса или червата, но това увеличение е достатъчно за образуват обструкция на семепровода.

Използвайки техниката на трансгеноза, в различни лаборатории в САЩ и Великобритания са конструирани моделни линии на мишки с мутации в гена за кистозна фиброза, включително такива, които са идентифицирани при пациенти. Доказано е, че различните мутации имат различен ефект върху фенотипа на животните. При мишки от някои трансгенни линии се наблюдава преобладаващо увреждане на белите дробове, докато при други линии - на панкреаса и червата. Смъртта се наблюдава в една линия голямо числоембриони от причини, подобни на мекониум илеус. По този начин тези линии представляват идеални модели не само за изучаване на молекулярната основа на патогенезата на кистозната фиброза, но и за тестване на различни терапевтични програми за това сериозно заболяване.

Понастоящем са разработени ефективни методи за етиопатогенетично лечение, които могат значително да увеличат продължителността на живота на пациентите с кистозна фиброза. Лечението на пациенти с муковисцидоза е показано в специализирани регионални центрове. Обща схемалечението включва използването на муколитични средства, антимикробни лекарства, панкреатични ензими, витамини и със сигурност използването на кинезиотерапия и физиотерапия. Лечението на пациентите с кистозна фиброза се извършва съгласно националните препоръки .

Кистозна фиброза (синоним: кистозна фиброза).Това е автозомно рецесивно заболяване, чиято патогенеза се основава на нарушение на транспорта на CI - и Na + йони през клетъчни мембрани. Генът за кистозна фиброза определя синтеза на протеин, наречен регулатор на трансмембранната проводимост на кистозната фиброза.

Патогенезата на заболяването се дължи на факта, че при липса на синтез на първичния генен продукт (трансмембранен регулатор), транспортът на хлориди в епителните клетки е нарушен. Това води до прекомерна екскреция на хлориди, което води до хиперсекреция на гъста слуз в клетките на ендокринния панкреас, бронхиалния епител и стомашно-чревната лигавица. Отделителните канали на панкреаса се запушват, слузта не се отделя и се образуват кисти (оттук и второто име на кистозната фиброза - кистозна фиброза). Ензимите на панкреаса не навлизат в чревния лумен. Свръхпроизводството на слуз в бронхиалното дърво води до запушване малки бронхии последваща инфекция. Подобни процеси се развиват и в параназалните синуси, в тубулите на тестисите. Концентрацията на Na + и CI йони е повишена в потната течност - основният диагностичен лабораторен тест.

Клинично заболяването се проявява в четири форми (понякога в едно и също родословие на няколко форми) с широк спектър на клиничен полиморфизъм - от вродени състояния до леки форми при възрастни.

Мекониум илеус на новородени- вродена форма на заболяването, характеризираща се с прекомерно запълване на червата с дебел мекониум по време на раждането. В първите дни на извънутробния живот заболяването се проявява с признаци на пълна чревна обструкция, която е трудно да се разреши без хирургическа интервенция. Вродена формаСреща се рядко - не повече от 1% от всички случаи.

Чревна формазапочва в ранна детска възраст, често след прехвърляне на детето изкуствено храненепоради дефицит на панкреатични ензими. Храносмилателните разстройства водят до намалено хранене, изоставане в развитието, обилни, миришещи изпражнения, които са светли и съдържат много мазнини. Коремът на децата винаги е подут. С течение на времето черният дроб се включва в патологичния процес (мастна инфилтрация, холестатичен хепатит, цироза). Честотата на чревната форма е 5-10% общ бройпациенти с кистозна фиброза.

Бронхопулмонална формапричинени от хиперпродукция на вискозна секреция в бронхопулмоналната система. Първите клинични прояви се наблюдават на фона на остър респираторна инфекция. Вискозният секрет води до обструктивен синдром и вторична инфекция. Рецидивиращият хроничен инфекциозно-възпалителен процес се усложнява от гноен обструктивен бронхит, тежка пневмония, появяваща се няколко пъти в годината. Вторичните промени включват бронхиектазии, емфизем, пневмосклероза, белодробно сърце. В бронхиалното съдържимо се откриват предимно Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Haemophilus influenzae, често в асоциация. Флората често е устойчива на антибиотици. Децата умират от тежка дихателна и сърдечна недостатъчност. Бронхопулмоналната форма се среща при 15-20% от всички пациенти с кистозна фиброза.

Смесена (белодробно-чревна) форма- най-често (65-75% от всички пациенти с кистозна фиброза). При този вариант на клиничната картина се отбелязва комбинация от чревни и бронхопулмонални симптоми с различна тежест.

Прогнозата за кистозна фиброза винаги е сериозна. Необходимо е голямо внимание от страна на лекаря и голямо търпение от страна на пациента (или близките). Преди почти 50 години, когато беше описана кистозната фиброза, пациентите умираха в първите години от живота си. В момента, благодарение на ефективната антибиотична терапия, редовното промиване на бронхопулмоналната система и системното използване на храносмилателни ензими, продължителността на живота на пациентите достига средно 30 години.

Не всички мутации в гена за кистозна фиброза водят до съответните клинична картина. Очевидно много мутации са неутрални, както в редица други гени (глобини, LDL рецептор и др.). В същото време е установено, че повече от 10 мутации, които не водят до клиничната картина на кистозна фиброза, допринасят за развитието на дисеминирани бронхиектазии с неизвестна природа и циротични процеси в черния дроб. Възможна е и връзка с белодробен емфизем. Хетерозиготността за патологични мутации е 2 пъти по-честа при пациенти с хроничен панкреатит. Диагнозата муковисцидоза се основава на клиничната картина, резултатите биохимичен анализ Na + и CI - йони в потта (Na + повече от 70 mmol/l, CI - 60 mmol/l). В трудни случаи се използва молекулярно-генна технология. За скрининг (скрининг) предклинична диагностика на муковисцидоза най-добрият метод- измерване на нивото на имунореактивен трипсин в капки кръв, изсушени върху филтърна хартия, което ни позволява да преценим нивото на активност на трипсиногена. Разработено специални комплектиза такава диагностика. Има обаче две гледни точки относно провеждането на масови прегледи за муковисцидоза: те да се провеждат през първия месец от живота и да не се провеждат изобщо. Втората гледна точка се аргументира с факта, че ранно откриванекистозната фиброза не прави нищо за пациентите. Лечението по същество започва с обостряне на заболяването, което лесно се разпознава клинично. Очевидно поради тази причина няма програми за масов скрининг за откриване на кистозна фиброза в никоя страна.

Генетиката на кистозната фиброза е проучена изчерпателно (формално, клинично, молекулярно, популационно). Генът на кистозната фиброза е локализиран на хромозома 7 (7q31-32), размерът му е 250 000 нуклеотидни двойки, генът включва 27 екзона. Зрялата информационна РНК се състои от 6500 бази, кодиращи полипептидна верига с дължина 1480 аминокиселинни остатъка. Физиологичната роля и структура на първичния протеин (трансмембранен регулатор на проводимостта) са добре проучени, което направи възможно дешифрирането на много аспекти на патогенезата на кистозната фиброза. Експресията на гена е ограничена предимно до епителните клетки. Експресията е най-голяма в екзокринните жлези (слюнчени, панкреатични и потни жлези), тестисите и червата. В белодробния епител генът функционира слабо, въпреки че дефектът в транспорта на хлориди е ясно изразен там.

Открити са около 900 мутации в гена за кистозна фиброза, от които около 200-300 имат патологичен ефект (мисенс, делеции, нонсенс, изместване на рамката, сплайсинг нарушения). Най-често срещаната мутация (до 70% от всички случаи) е делеция на 3 нуклеотидни двойки, водеща до липса на аминокиселинен остатък на позиция 508 (оттук и името на тази мутация - AF508) на полипептидната верига.

Географските и етническите различия в честотата на кистозната фиброза и мутационните варианти на гена за кистозна фиброза са много значителни. В Европа заболеваемостта от муковисцидоза е средно 1:2500 новородени. В същото време кистозната фиброза е рядко срещана в източните популации и в африканското чернокожо население (1:100 000). Причината за тези различия в населението е неясна. Честотата на хетерозиготите в Европа е много висока (до 5% от населението), което може да се обясни със селективното предимство на хетерозиготите. Какво е това предимство, все още не е изяснено. Възможно е хетерозиготите за кистозна фиброза да са устойчиви на туберкулоза. В редица популации ефектът на основателя е описан като причина за високи концентрации на мутантни алели.

Молекулярно-генетична диагностика на кистозна фиброза и носителство на съответния ген е възможна за повечето мутации на базата на полимераза верижна реакция(PCR). Пренаталната диагностика на кистозната фиброза е широко разпространена практика.

- тежко вродено заболяване, проявяващо се с увреждане на тъканите и нарушаване на секреторната дейност на екзокринните жлези, както и функционални нарушения, предимно на дихателната и храносмилателната система. Отделно се отличава белодробната форма на кистозна фиброза. В допълнение към нея има чревна, смесена, атипична форма и меконична чревна непроходимост. Белодробна кистозна фиброзасе проявява в детството като пароксизмална кашлица с гъста храчка, обструктивен синдром, повтарящ се продължителен бронхити пневмония, прогресивно разстройство на дихателната функция, водещо до деформация на гръдния кош и признаци на хронична хипоксия. Диагнозата се поставя въз основа на анамнеза, рентгенография на гръден кош, бронхоскопия и бронхография, спирометрия и молекулярно-генетични изследвания.

МКБ-10

E84Кистозна фиброза

Главна информация

- тежко вродено заболяване, проявяващо се с увреждане на тъканите и нарушаване на секреторната дейност на екзокринните жлези, както и функционални нарушения, предимно на дихателната и храносмилателната система.

Промените при кистозната фиброза засягат панкреаса, черния дроб, потта, слюнчените жлези, червата, бронхопулмоналната система. Заболяването е наследствено, с автозомно-рецесивно унаследяване (от двамата родители, които са носители на мутантния ген). Нарушенията в органите с кистозна фиброза възникват още във вътрематочната фаза на развитие и прогресивно нарастват с възрастта на пациента. Колкото по-рано се прояви кистозната фиброза, толкова по-тежък е ходът на заболяването и толкова по-сериозна е прогнозата му. Поради хроничния ход патологичен процес, пациентите с муковисцидоза се нуждаят постоянно лечениеи специализирано наблюдение.

Причини и механизми на развитие на кистозна фиброза

В развитието на кистозната фиброза има три основни фактора: увреждане на екзокринните жлези, промени в съединителната тъкан, водни и електролитни нарушения. Причината за кистозна фиброза е генна мутация, която нарушава структурата и функцията на протеина CFTR (трансмембранен регулатор на кистозна фиброза), който участва в водно-електролитен метаболизъмепител, покриващ бронхопулмоналната система, панкреаса, черния дроб, стомашно-чревния тракт, органите на репродуктивната система.

При кистозна фиброза се променят физикохимичните свойства на секрецията на екзокринните жлези (слуз, слъзна течност, пот): тя става гъста, с повишено съдържание на електролити и протеини и практически не се евакуира от отделителни канали. Задържането на вискозни секрети в каналите води до тяхното разширяване и образуване на малки кисти, най-вече в бронхопулмоналната и храносмилателната система.

Електролитните нарушения са свързани с високи концентрации на калций, натрий и хлор в секретите. Стагнацията на слуз води до атрофия (свиване) жлезиста тъкани прогресивна фиброза (постепенно заместване на жлезиста тъкан със съединителна тъкан), ранна появасклеротични промени в органите. Развитието усложнява ситуацията гнойно възпалениев случай на вторична инфекция.

Увреждането на бронхопулмоналната система при кистозна фиброза възниква поради затруднено отделяне на храчки (вискозна слуз, дисфункция на ресничестия епител), развитие на мукостаза (застой на слуз) и хронично възпаление. Нарушената проходимост на малките бронхи и бронхиоли е в основата на патологичните промени в дихателната система при кистозна фиброза. Бронхиалните жлези със слузно-гнойно съдържание, увеличаващи се по размер, изпъкват и блокират лумена на бронхите. Образуват се сакуларни, цилиндрични и "капковидни" бронхиектазии, образуват се емфизематозни участъци на белия дроб, с пълна обструкция на бронхите с храчки - зони на ателектаза, склеротични промени в белодробната тъкан (дифузна пневмосклероза).

При кистозна фиброза патологичните промени в бронхите и белите дробове се усложняват от добавянето на бактериална инфекция ( Стафилококус ауреус, Pseudomonas aeruginosa), образуване на абсцес (белодробен абсцес), развитие разрушителни промени. Това се дължи на смущения в местната имунна система (намалени нива на антитела, интерферон, фагоцитна активност, промени във функционалното състояние на бронхиалния епител).

В допълнение към бронхопулмоналната система, кистозната фиброза причинява увреждане на стомаха, червата, панкреаса и черния дроб.

Клинични форми на кистозна фиброза

Муковисцидозата се характеризира с разнообразни прояви, които зависят от тежестта на промените в определени органи (екзокринни жлези), наличието на усложнения и възрастта на пациента. Срещат се следните форми на кистозна фиброза:

• белодробна (муковисцидоза);
• чревни;
• смесен (дихателните органи и храносмилателният тракт са засегнати едновременно);
• мекониум илеус;
• атипични форми, свързани с изолирани лезии на отделни екзокринни жлези (циротични, едематозно-анемични), както и изтрити форми.

Разделянето на кистозната фиброза на форми е произволно, тъй като при преобладаващо увреждане на дихателните пътища се наблюдават и нарушения на храносмилателните органи, а при чревната форма се развиват промени в бронхопулмоналната система.

Основният рисков фактор за развитието на муковисцидоза е наследствеността (предаване на дефект в протеина CFTR - трансмембранен регулатор на муковисцидозата). Първоначални проявикистозна фиброза обикновено се наблюдават в много ранен периодот живота на детето: в 70% от случаите откриването се случва през първите 2 години от живота, в по-напреднала възраст е много по-рядко.

Белодробна (респираторна) форма на кистозна фиброза

Респираторната форма на кистозна фиброза се проявява в ранна възрасти се характеризира с бледа кожа, летаргия, слабост, слабо наддаване на тегло при нормален апетит и чести остри респираторни вирусни инфекции. Децата имат постоянна пароксизмална магарешка кашлица с гъста лигавично-гнойна храчка, многократна продължителна (винаги двустранна) пневмония и бронхит с тежък обструктивен синдром. Дишането е затруднено, чуват се сухи и влажни хрипове, а при бронхиална обструкция - сухи хрипове. Има вероятност от развитие на бронхиална астма, свързана с инфекция.

Респираторната дисфункция може постоянно да прогресира, причинявайки чести екзацербации, повишаване на хипоксията, симптоми на белодробна (задух в покой, цианоза) и сърдечна недостатъчност (тахикардия, пулмонално сърце, оток). Наблюдава се деформация на гръдния кош (киловидна, бъчвовидна или фуниевидна), изменения на ноктите под формата на часовникови стъкла и крайните фаланги на пръстите във формата на барабанни палки. При дълъг курс на кистозна фиброза при деца се открива възпаление на назофаринкса: хроничен синузит, тонзилит, полипи и аденоиди. При значителни нарушения на функцията на външното дишане се наблюдава промяна в киселинно-алкалния баланс към ацидоза.

Ако белодробните симптоми се комбинират с извънбелодробни прояви, тогава те говорят за смесена формакистозна фиброза. Характеризира се с тежко протичане, среща се по-често от други и съчетава белодробни и чревни симптоми на заболяването. От първите дни на живота се наблюдават тежки повтарящи се пневмонии и бронхити с продължителен характер, упорита кашлица, лошо храносмилане.

Критерият за тежестта на кистозната фиброза е естеството и степента на увреждане на дихателните пътища. Във връзка с този критерий кистозната фиброза разграничава четири етапа на увреждане на дихателната система:

• Етап Iхарактеризиращ се с периодични функционални промени: суха кашлица без храчки, лек или умерен задух по време на физическо натоварване.
• Етап IIе свързано с развитието на хроничен бронхит и се проявява с кашлица с отделяне на храчки, умерен задух, влошен от усилие, деформация на фалангите на пръстите, влажни хрипове, чути на фона на трудно дишане.
• Етап IIIе свързано с прогресирането на лезиите на бронхопулмоналната система и развитието на усложнения (ограничена пневмосклероза и дифузна пневмофиброза, кисти, бронхиектазии, тежка респираторна и сърдечна недостатъчност от десен вентрикуларен тип ("cor pulmonale").
• IV етапхарактеризиращ се с тежка кардиопулмонална недостатъчност, водеща до смърт.

Усложнения на кистозна фиброза

Диагностика на кистозна фиброза

Навременната диагноза на кистозната фиброза е много важна по отношение на прогнозата за живота на болно дете. Белодробната форма на кистозна фиброза се диференцира от обструктивен бронхит, магарешка кашлица, хронична пневмония от друг произход, бронхиална астма; чревна форма - с нарушена чревна абсорбция, която възниква при целиакия, ентеропатия, чревна дисбиоза, дефицит на дизахаридаза.

Диагнозата на кистозна фиброза включва:

• Проучване на семейна и наследствена история, ранни признацизаболявания, клинични прояви;
• Общ анализ на кръв и урина;
• Копрограма - изследване на изпражненията за наличие и съдържание на мазнини, фибри, мускулни влакна, нишесте (определя степента на ензимни нарушения на жлезите на храносмилателния тракт);
• Микробиологично изследване на храчки;
• Бронхография (открива наличието на характерни "капковидни" бронхиектазии, бронхиални дефекти)
• Бронхоскопия (открива наличието на дебели и вискозни храчки под формата на нишки в бронхите);
• Рентгенография на белите дробове (разкрива инфилтративни и склеротични промени в бронхите и белите дробове);
• Спирометрия (определя функционално състояниебелите дробове чрез измерване на обема и скоростта на издишания въздух);
• Тест за пот - изследване на потните електролити - основният и най-информативен анализ за кистозна фиброза (позволява ни да открием високото съдържание на хлорни и натриеви йони в потта на пациент с кистозна фиброза);
• Молекулярно-генетично изследване (изследване на кръвни или ДНК проби за наличие на мутации в гена за кистозна фиброза);
• Пренатална диагностика - изследване на новородени за генетични и вродени заболявания.

Лечение на кистозна фиброза

Тъй като кистозната фиброза, като наследствено заболяване, не може да бъде избегната, навременната диагноза и компенсаторната терапия са от първостепенно значение. Колкото по-рано започне адекватно лечение на кистозна фиброза, толкова по-голям е шансът за оцеляване на болно дете.

Провежда се интензивна терапия на муковисцидоза при пациенти с дихателна недостатъчност II-III степен, разрушаване на белите дробове, декомпенсация на "белодробното сърце", хемоптиза. Хирургическа интервенцияпоказан при тежки форми на чревна обструкция, съмнение за перитонит и белодробен кръвоизлив.

Лечение на кистозна фиброза през по-голямата частсимптоматични, насочени към възстановяване на функциите на дихателния и стомашно-чревния тракт, провеждани през целия живот на пациента. Ако преобладава чревната форма на кистозна фиброза, се предписва диета с високо съдържание на протеини (месо, риба, извара, яйца) с ограничаване на въглехидратите и мазнините (само лесно смилаеми). Грубите влакна са изключени, в случай на лактазна недостатъчност млякото е изключено. Винаги е необходимо да добавяте сол към храната, да консумирате повече течности (особено в горещия сезон) и да приемате витамини.

Заместителната терапия за чревната форма на кистозна фиброза включва приемане на лекарства, съдържащи храносмилателни ензими: панкреатин и др. (дозата зависи от тежестта на лезията и се предписва индивидуално). Ефективността на лечението се оценява по нормализирането на изпражненията, изчезването на болката, липсата на неутрална мазнина в изпражненията и нормализирането на теглото. За намаляване на вискозитета храносмилателни секретии подобряване на изтичането им, се предписва ацетилцистеин.

Лечението на белодробната форма на кистозна фиброза е насочено към намаляване на дебелината на храчките и възстановяване на бронхиалната проходимост, елиминиране на инфекциозния и възпалителния процес. Муколитичните средства (ацетилцистеин) се предписват под формата на аерозоли или инхалации, понякога инхалации с ензимни препарати (химотрипсин, фибринолизин) ежедневно през целия живот. Успоредно с физиотерапията се прилагат физикална терапия, вибрационен масаж на гръдния кош и позиционен (постурален) дренаж. За терапевтични цели се извършва бронхоскопска санация на бронхиалното дърво с муколитични средства (бронхоалвеоларен лаваж).

В присъствието на остри проявипневмония и бронхит се лекуват с антибактериална терапия. Използват се и метаболитни лекарства, които подобряват храненето на миокарда: използват се кокарбоксилаза, калиев оротат, глюкокортикоиди, сърдечни гликозиди.

Пациентите с кистозна фиброза подлежат на диспансерно наблюдение от пулмолог и местен терапевт. Роднините или родителите на детето се обучават в техниките за вибрационен масаж и правилата за грижа за пациента. Въпросът за превантивните ваксинации за деца, страдащи от кистозна фиброза, се решава индивидуално.

Деца с леки форми на кистозна фиброза получават санаториално лечение. Престой на деца с муковисцидоза в предучилищни институциипо-добре да се изключи. Възможността за посещаване на училище зависи от състоянието на детето, но му се предоставя допълнителен ден почивка през учебната седмица, време за лечение и преглед и освобождаване от изпитни тестове.

Прогноза и профилактика на кистозна фиброза

Прогнозата на кистозната фиброза е изключително сериозна и се определя от тежестта на заболяването (особено белодробния синдром), времето на поява на първите симптоми, навременността на диагнозата и адекватността на лечението. Има голям процент смъртни случаи (особено при болни деца от 1-вата година от живота). Колкото по-рано се диагностицира кистозна фиброза при дете и се започне целева терапия, толкова по-вероятно е курсът да бъде благоприятен. През последните години средната продължителност на живота на пациентите, страдащи от кистозна фиброза, се е увеличила и в развитите страни е 40 години.

От голямо значение са въпросите за семейното планиране, медико-генетичното консултиране на двойки с кистозна фиброза и диспансеризацията на пациенти с това тежко заболяване.

От 1960 г. кистозна фиброза- един от най-известните моногенни заболяваниячовек. Това е най-често срещаното фатално автозомно-рецесивно генетично заболяване при деца в кавказките популации, с честота приблизително 1 на 2500 раждания и честота на носителство приблизително 1 на 25. Позиционно клониране (вижте Глава 10) на гена за кистозна фиброза (наречен CFTR ) през 1989 г. и изолирането три години по-рано, гените за мускулна дистрофия на Дюшен станаха първите примери за силата на молекулярно-генетичните методи за идентифициране на болестни гени.

Скоро след клонирането на ген кистозна фиброзакато се използва физиологични изследванияДоказано е, че протеинът, кодиран от CFTR гена, регулира хлоридния канал, разположен в апикалната мембрана на епителните клетки.

Фенотипове на кистозна фиброза

болестзасяга белите дробове и екзокринната функция на панкреаса, но основният диагностичен признак е повишената концентрация на хлорид и натрий в потта (често се забелязва първо, когато родителите целуват децата си). При повечето пациенти с кистозна фиброза диагнозата може да се основава на белодробни или панкреатични симптоми и повишени нива на хлорид в потта. По-малко от 2% от пациентите имат нормални концентрации на хлорид в потта въпреки типичните клинични прояви; в тези случаи е необходимо да се извърши молекулярен анализ, за ​​да се установи наличието на мутация в CFTR гена.

Белодробна патология с кистозна фиброзаразвива се в резултат на прекомерна секреция на бронхиален секрет и повторна инфекция; първоначално се описва като хронична обструктивна белодробна болест, прогресираща до бронхиектазии. Въпреки че интензивното лечение на белите дробове удължава живота, смъртта в крайна сметка настъпва от инфекция и белодробна недостатъчност. Понастоящем около половината от пациентите оцеляват до 33-годишна възраст със силно променливо клинично протичане.

Панкреатична дисфункция поради синдром на малабсорбция поради недостатъчна секреция на панкреатични ензими (липаза, трипсин, химотрипсин). Нормалното храносмилане и хранене обикновено могат да бъдат възстановени чрез приемане на панкреатични ензими. Около 5 до 10% от пациентите с кистозна фиброза имат някаква остатъчна панкреатична функция за нормално храносмилане и се наричат ​​панкреатично достатъчна.

Пациенти със кистозна фиброзапри достатъчна функция на панкреаса те растат по-добре и имат повече благоприятна прогнозаотколкото повечето пациенти с дефицит. Клинична хетерогенност на патологията на панкреаса, според понеотчасти поради алелна хетерогенност, която е обсъдена по-долу.

При пациенти кистозна фиброзанаблюдават се много различни фенотипове. Например 10-20% от новородените с кистозна фиброза имат нисък чревна непроходимост(меконеален илеус), наличието на който изисква изключване на диагнозата кистозна фиброза. Гениталният тракт също е засегнат. Въпреки че жените с кистозна фиброза имат само лек спад в плодовитостта, повече от 95% от мъжете с кистозна фиброза са безплодни, защото им липсва семепровод, фенотип, известен като вродена двустранна атрезия на семепровода.

В ярък пример за алел хетерогенностпричинявайки частичен фенотип, е установено, че някои безплодни мъже, които иначе са здрави (т.е. нямат белодробни или панкреатични прояви), имат вродена двустранна атрезия на семепровода, свързана със специфични мутантни алели в гена за кистозна фиброза. По подобен начин някои пациенти с идиопатичен хроничен панкреатит имат мутации в CFTR гена в отсъствието на други клинични признацикистозна фиброза.

CFTR ген и протеин при кистозна фиброза

CFTR- генът на хромозома 7q31, свързан с кистозна фиброза, съдържа около 190 килобази ДНК; кодиращ регион с 27 екзона; се очаква да кодира голям трансмембранен протеин с размер приблизително 170 килодалтона. Въз основа на неговата предвидена функция, протеинът, кодиран от CFTR, е наречен регулатор на трансмембранната проводимост на кистозна фиброза.

Неговата хипотетична структурапоказват, че протеинът трябва да принадлежи към така нареченото ABC (ATP-свързано) транспортно протеиново семейство. Най-малко 18 транспортни протеини от това семейство участват в развитието на менделски и сложни заболявания.

Канал за хлор CFTRима пет региона: два региона, свързани с прикрепването към мембраната, всеки с шест трансмембранни последователности; две зони на връзка с ATP; и регулаторна област с множество места за фосфорилиране. Значението на всеки регион се демонстрира чрез идентифицирането на муковисцидоза, причиняващи миссенс мутации във всеки.

Отворът на хлоридния канал се формира от 12 трансмембрани сегменти. АТФ се свързва и хидролизира в нуклеотидната област и получената енергия се използва за отваряне и затваряне на канала. Контролът на канала е свързан, поне отчасти, с фосфорилирането на регулаторния домейн.

Патофизиология на кистозната фиброза

Кистозна фиброза- следствие от анормален транспорт на течности и електролити през апикалните мембрани на епитела. Тази аномалия води до патология на белите дробове, панкреаса, червата, хепатобилиарното дърво и мъжкия репродуктивен тракт. Патофизиологичните аномалии се обясняват най-добре за потните жлези.

Намалена функция CFTRозначава, че хлоридът не може да се реабсорбира в канала на потните жлези, което води до намаляване на електрохимичния градиент, който обикновено управлява движението на натрий през апикалната мембрана. Този дефект от своя страна води до повишени концентрации на хлорид и натрий в потта. Ефектите върху електролитния транспорт на аномалии в CFTR протеина също са широко изследвани в дихателните пътища и епитела на панкреаса.

В белите дробове, повишена абсорбция на натрий и намалена секреция хлоридиводят до намаляване на повърхностната течност респираторен тракт. Следователно, слой слуз може да полепне по повърхността на клетките, пречейки на кашлицата и отделянето на слуз, осигурявайки благоприятни условия за Pseudomonas aeruginosa, основният причинител на хронична белодробна инфекция при кистозна фиброза.

Генетика на кистозна фиброза

Мутациив CFTR полипептида при кистозна фиброза. Първата идентифицирана мутация при кистозна фиброза, делеция на фенилаланиновия остатък в позиция 508 (F508), в първия ATP свързващ регион (NBD1), е най-честият дефект, представляващ до 70% от всички алели на кистозна фиброза в кавказките популации . В тези популации се срещат само седем други мутации с честота над 0,5%. Описани са всички видове мутации, но най-голямата група (почти половината) са миссенс замествания.

Останалите представляват точкови мутациидруги видове, по-малко от 1% - геномни пренареждания. Въпреки че са идентифицирани повече от 1200 свързани с болестта варианти на генна последователност на кистозна фиброза, действителният брой на патогенните миссенс мутации остава отчасти несигурен, тъй като не всички са били подложени на функционален анализ.

Макар и биохимичен аномалии, свързани с повечето мутации в кистозната фиброза, са неизвестни, четири са описани общ механизъмнарушения на протеиновата функция. Мутациите от клас 1 причиняват смущения в протеиновия синтез, като тези, свързани с преждевременни стоп кодони или мутации, водещи до нестабилност на РНК. Тъй като CFTR е гликозилиран трансмембранен протеин, той трябва да бъде обработен и гликозилиран в ендоплазмения ретикулум и комплекса на Голджи; Мутациите от клас 2 са резултат от протеинов дефект, който причинява нарушение на неговата третична структура.

Този клас илюстрира мутация F508, мутантният протеин не се сгъва нормално и не може да излезе от ендоплазмения ретикулум. Въпреки това, фенотипът на протеина F508 е сложен: в допълнение към разстройството на сгъване, протеинът също има дефекти в стабилността и активирането.

Основни функции нуклеотидно-свързани областии регулаторна област са илюстрирани със случая на мутации, причиняващи кистозна фиброза, които нарушават протеиновата регулация (мутации от клас 3). Мутациите от 4-ти клас се намират в областта на мембраната и според тази локализация водят до нарушаване на хлоридната проводимост. Мутациите от клас 5 намаляват броя на CFTR копията. Мутантните протеини от клас 6 се синтезират нормално, но са нестабилни на клетъчната повърхност.

Генно копиране при кистозна фиброза: мутации в гена на епителните натриеви канали SCNN1

Макар че CFTR- единственият ген, свързан с класическата кистозна фиброза, няколко семейства с некласически прояви (включително подобни на кистозна фиброза белодробни инфекции с по-леки храносмилателни разстройства и повишени нива на хлорид в потта) са открити с мутации в гена на епителните натриеви канали SCNN1.

Това съответства на функционалното взаимодействие на протеина CFTRи епителния натриев канал. Основното му клинично значение в момента е демонстрацията, че пациентите с некласическа кистозна фиброза могат да имат локусна хетерогенност и ако не се открият мутации в гена CFTR, трябва да се търсят аномалии в гена SCNN1.

Генотип-фенотипни корелации при кистозна фиброза. Тъй като всички пациенти с класическа формакистозна фиброза имат мутации в гена за кистозна фиброза, клиничната хетерогенност при кистозна фиброза се дължи на алелна хетерогенност, ефектите на други модифициращи локуси или негенетични фактори. От генетични и клиничен анализпациенти с кистозна фиброза се появиха две генерализации.