Cistična fibroza - genetska bolezen ki se deduje. Izoliran je poseben gen – gen za cistično fibrozo. Vsak dvajseti človek na planetu ima okvaro (mutacijo) tega gena in tak človek je nosilec bolezni. Bolezen se pojavi pri otroku, če je prejel gen z mutacijo od obeh staršev. V tem primeru okoljske razmere, starost staršev, kajenje in sprejemanje staršev ne igrajo nobene vloge. alkoholne pijače, vsa zdravila, stres med nosečnostjo. Cistična fibroza je enako pogosta pri dečkih in deklicah.
Poročeni pari, ki so prenašalci okvarjen gen, morajo vedeti, da imajo lahko zdravega otroka. Verjetnost, da se bo pri takem paru rodil bolan otrok, je med vsako nosečnostjo le 25%.

Manifestacije cistične fibroze pri otrocih prvega leta življenja

Ob rojstvu ima 20% otrok cistično fibrozo z znaki črevesne obstrukcije. To stanje imenujemo mekonijski ileus. Nastane kot posledica motene absorpcije natrija, klora in vode v tankem črevesu. Posledično je prebavni proces moten in posledično se tanko črevo zamaši z gostim in viskoznim mekonijem (prvotni iztrebki). Z redkimi izjemami prisotnost mekonijevega ileusa kaže na cistično fibrozo.
Dolgotrajno zlatenico po rojstvu odkrijejo pri 50% otrok z mekonijevim ileusom. Lahko pa je sam po sebi prvi znak bolezni. Zlatenica se razvije zaradi zgostitve žolča, kar oteži njegov odtok iz žolčnika.
V prvem letu življenja se pri dojenčku s cistično fibrozo pojavi trdovraten suh kašelj. Žleze sluznice, ki obdajajo dihalne poti, proizvajajo veliko število viskozna sluz, ki se kopiči v bronhih, zapira njihov lumen in preprečuje normalno dihanje. Ker sluz stagnira, se v njej začnejo razmnoževati patogeni mikroorganizmi, ki povzročajo gnojno vnetje. Zato imajo takšni otroci pogosto bronhitis in pljučnico. Če med manifestacijami cistične fibroze prevladujejo motnje dihalnega sistema, potem govorimo o pljučni obliki bolezni.
Dojenček pogosto zamuja telesni razvoj- otrok ne pridobiva na teži, je zelo slabo razvit podkožne maščobe, opazen zaostanek v rasti v primerjavi z vrstniki. V tem primeru stalna manifestacija bolezni je zelo pogosto, obilno, smrdljivo, mastno blato, ki vsebuje neprebavljene ostanke hrane. Iztrebki se s plenic težko sperejo, maščobne nečistoče so lahko jasno vidne. Takšne manifestacije se razvijejo zaradi zgoščevanja soka trebušne slinavke: strdki zamašijo njegove kanale. Zaradi tega encimi trebušne slinavke, ki aktivno vplivajo na prebavne procese, ne dosežejo črevesja - opazimo prebavne motnje in upočasnitev presnove, zlasti maščob in beljakovin. V odsotnosti ustreznega zdravljenja to neizogibno vodi v otrokov zaostanek v telesnem razvoju. Encimi trebušne slinavke, ne da bi vstopili v črevesje, razgradijo trebušno slinavko in se kopičijo v njej. Zato se pogosto že v prvem mesecu življenja tkivo trebušne slinavke nadomesti z vezivnim tkivom (od tod tudi drugo ime bolezni - cistofibroza). Če v poteku bolezni prevladujejo motnje prebavnega sistema, potem govorimo o črevesni obliki cistične fibroze.
Najpogosteje opazimo mešano obliko bolezni, ko pride do motenj v dihalnem in prebavnem sistemu.
Zelo pomemben znak cistične fibroze je sprememba sestave znoja.
Vsebnost natrija in klora v znojni tekočini je nekajkrat večja. Včasih pri poljubljanju starši opazijo slan okus otrokove kože, redkeje lahko na njegovi koži vidite kristale soli.
Pri 5% otrok s cistično fibrozo se lahko pojavi rektalni prolaps (med defekacijo rektalna sluznica "izstopi" iz anus, ki ga spremlja otrokova tesnoba). Če imate takšne simptome, se morate posvetovati z zdravnikom, vključno z izključitvijo cistične fibroze.

Kako potrditi diagnozo?

1. Neonatalna diagnoza. Izvaja se pri novorojenčkih v prvem mesecu življenja. Metoda temelji na določanju ravni imunoreaktivnega tripsina (IRT), pankreasnega encima, v otrokovi krvi. V krvi novorojenčkov s cistično fibrozo se njegova vsebnost poveča skoraj 5-10-krat. Ta test se opravi, če obstaja sum na cistično fibrozo.
2. Če zdravnik sumi na cistično fibrozo, bo vašega otroka napotil na preiskavo znojenja - glavno preiskavo za diagnosticiranje te bolezni. Test temelji na določanju vsebnosti kloridov v znojni tekočini. Za izvedbo znojnega testa se uporablja zdravilo pilokarpin - s pomočjo šibkega električnega toka (elektroforeza) se zdravilo vbrizga v kožo in stimulira žleze znojnice. Zbrani znoj se stehta, nato se določi koncentracija natrijevih in klorovih ionov. Za končno ugotovitev so potrebni 2-3 znojni testi.
3. Testi za insuficienco trebušne slinavke. Pred predpisovanjem zdravljenja je potrebno opraviti koprološko študijo - blato se pregleda na vsebnost maščobe. Najbolj dostopen in natančen test danes je test za določanje elastaze-1, encima, ki ga proizvaja trebušna slinavka.
4. Prenatalna diagnostika cistične fibroze. Trenutno je zaradi možnosti DNK diagnostike za vsakega posameznega bolnika s cistično fibrozo in njegove starše resnična prenatalna diagnoza te bolezni pri plodu. Družinam z družinsko anamnezo cistične fibroze, ki želijo imeti otroka, je zagotovljeno rojstvo otroka brez cistične fibroze v skoraj 96-100% primerov. Da bi to naredili, morajo bodoči starši, tudi med načrtovanjem nosečnosti, opraviti DNK diagnostiko in se posvetovati z genetikom. Ob vsaki nosečnosti se morate nemudoma (najpozneje v 8 tednih nosečnosti) obrniti na center za prenatalno diagnostiko, kjer bo zdravnik v 8-12 tednih nosečnosti opravil genetsko diagnozo fetalne cistične fibroze. Prenatalna diagnoza je v bistvu preventiva te bolezni.

Zdravljenje cistične fibroze

Terapija cistične fibroze je kompleksna, vseživljenjska in je namenjena redčenju in odstranjevanju viskoznega izpljunka iz bronhijev, boju proti okužbam v pljučih, nadomeščanju manjkajočih encimov trebušne slinavke, dopolnjevanju pomanjkanja vitaminov in mikroelementov ter redčenju žolča. Zdravila se predpisujejo v odmerkih, včasih višjih od običajnih (ker je absorpcija zdravil otežena).

Encimsko nadomestno zdravljenje s pripravki trebušne slinavke.
Otroci s cistično fibrozo morajo jemati zdravila, kot sta Creon ali Pancitrate. Kar jih dela posebne, je to, da so mikrosferične, kar pomeni, da so želatinske kapsule, napolnjene s stotinami obloženih encimskih mikrosfer. Po sprostitvi iz kapsule, ki se raztopi v 1-2 minutah v želodcu, se mikrosfere enakomerno porazdelijo po želodcu. S tem se zagotovi mešanje encimov s prebavljeno hrano in vzpostavi normalen prebavni proces. Zdravila jemljemo vse življenje, z vsakim obrokom. Vsak otrok ima svoj odmerek encimov, ki ga individualno izbere specialist. Otroci, ki skrbno in dosledno jemljejo pravilen odmerek zdravila, dobro rastejo in pridobivajo na teži.

Antibakterijska terapija.
Namenjen je boju proti okužbam v bronhih in pljučih. Antibiotike predpišemo ob prvih znakih poslabšanja ali profilaktično za akutne respiratorne virusne okužbe (da bi se izognili bakterijska okužba). Izbira antibiotika je odvisna od rezultatov kulture sputuma, ki določa vrsto patogena in njegovo občutljivost na zdravila. Kulturo sputuma je treba opraviti enkrat na 3 mesece, tudi izven poslabšanj. Tečaji antibakterijske terapije pri odkritju patogenov trajajo vsaj 2-3 tedne. Zdravila se jemljejo v tabletah, v raztopinah za intravensko dajanje in vdihavanje (izbiro metode določi zdravnik glede na manifestacije bolezni).

Mukolitična terapija.
Namenjen redčenju sluzi. Za otroke s cistično fibrozo je najprimernejše zdravilo Pulmozyme, ki je nekajkrat učinkovitejše od klasičnih zdravil (kot so ACC, Fluimucil, Lazolvan, Ambrosan). Mukolitike jemljemo tako z inhalacijo kot v obliki tablet.

Kineziterapija.
Zdravljenje cistične fibroze je neučinkovito brez uporabe sodobne metode kineziterapija - poseben kompleks dihalne vaje. Pouk naj bo vsakodneven, vseživljenjski, traja od 20 minut do 2 uri na dan (odvisno od otrokovega stanja). Kineziterapijo je treba osvojiti takoj po diagnozi v obsegu, ki je primeren starosti otroka. Kineziterapevtske tehnike poučujejo specialisti v vseh centrih za cistično fibrozo in pediatri.

Hepatoprotektorji.
To so zdravila, ki redčijo žolč in izboljšujejo delovanje jeter. Takšna zdravila, kot so Urosan, Ursofalk, pomagajo jetrom, da se znebijo gostega žolča, upočasnijo ali preprečijo razvoj ciroze in holelitiaze.

Vitaminska terapija.
Potreben zaradi slabe absorpcije vitaminov (zlasti A, D, E in K), njihove izgube z blatom, pa tudi povečane potrebe po njih pri kroničnih vnetjih v bronhopulmonalnem sistemu in poškodbah jeter. Vitamine je treba jemati nenehno, z obroki.

Dnevna terapija.
Vdihavanje in/ali jemanje mukolitičnih tablet.
Po 10-15 minutah - dihalne vaje (kineziterapija).
Po dihalnih vajah - kašelj (za odstranitev sluzi).
Po tem (če pride do poslabšanja) - dajanje antibiotika.

Znaki začetnega poslabšanja bronhopulmonalnega procesa.
Priporočljivo je, da starši vodijo dnevnik otrokovega stanja, ki bo odražal spremembe v otrokovem počutju. Te informacije bodo pomagale vam in vašemu zdravniku opaziti najmanjša odstopanja od norme. Z vodenjem dnevnika se starši naučijo čutiti svojega otroka in prepoznati prve znake začetnega poslabšanja.
Znaki: letargija, zmanjšan apetit, povišana telesna temperatura, povečan kašelj (zlasti ponoči), sprememba barve in količine izpljunka, pospešeno dihanje. Če se ti simptomi pojavijo, morajo starši poklicati lokalnega zdravnika.

Kako nahraniti svojega otroka
Optimalna prehrana za otroka prvega leta življenja je Materino mleko. Pri umetnem hranjenju je mogoče uporabiti posebne mešanice - priporočil jih bo zdravnik. Prehrana otroka s cistično fibrozo mora biti 120-150% starostne norme. Hkrati je treba 30% sestave hrane nameniti maščobam.
Otrok, ki prejema posebne pankreasne encime, lahko uživa vse, kar je primerno njegovi starosti. Majhen otrok kapsule ne more pogoltniti cele, zato zrnca iz kapsule stresemo na žličko, pomešamo z mlekom, adaptiranim mlekom ali sokom in damo otroku na začetku obroka. Ko vašemu dojenčku začnejo izraščati zobki, pazite, da ne žveči peletov.
Pri uvajanju novih živil v otrokovo prehrano se poskusite osredotočiti na visokokalorično hrano: kislo smetano, smetano, kremni jogurt, med, maslo. Na primer, potem ko za zajtrk pripravite kašo z mlekom, ji dodajte maslo in 1-2 žlici smetane.
Dojenček mora prejeti veliko tekočine, 2-kratno starostno normo. Če ima vaš otrok nenormalno blato (pogosto, mastno, neoblikovano, smrdljivo) ali bolečine v trebuhu, morate to takoj prijaviti specialistu.
Otrok s cistično fibrozo izgubi veliko količino mineralnih soli s potenjem. IN hudi primeri to lahko povzroči izgubo zavesti. Zato v vroči sezoni, pa tudi med povišana temperatura Otrokovo telo je treba s hrano dodatno nasoliti (od 1 do 5 gramov soli na dan).

Za otroka so potrebni posebni pogoji

Bolje je, če ima otrok s cistično fibrozo svojo, ločeno, dobro prezračeno sobo. To je posledica potrebe po zagotavljanju pogojev za kineziterapijo in inhalacije. Priporočljivo je, da so vsi družinski člani vključeni v proces zagotavljanja vse možne pomoči staršem (otroka tudi v odrasli dobi ni mogoče pustiti samega, potrebna so pogosta posvetovanja z lečečim zdravnikom, šestkratni režim hranjenja otroka po doseže 1 leto starosti, zahteva redno uporabo zdravil stalno spremljanje). Kajenje med družinskimi člani je treba popolnoma odpraviti.

Izvajanje preventivnih cepljenj

Preventivna cepljenja otroka je treba opraviti po običajnem urniku – v skladu z koledar cepljenja. V primeru poslabšanja bronhopulmonalnega procesa je treba shemo cepljenja dogovoriti s pediatrom. Jeseni se je priporočljivo cepiti proti gripi.
Socialne ugodnosti za bolnike s cistično fibrozo v Rusiji
Zdravljenje cistične fibroze zahteva velike finančne stroške zdravila, medicinska oprema, potovanje na mesto zdravljenja. Ljudje, ki trpijo za to boleznijo v Rusiji, so invalidi iz otroštva in imajo številne socialne ugodnosti. Zato je treba takoj po postavitvi te diagnoze prijaviti invalidnost v kraju stalnega prebivališča in pridobiti potrdilo. Otroci s cistično fibrozo prejmejo vsa potrebna zdravila za zdravljenje brezplačno v lekarniški verigi.

Najpogostejša avtosomno recesivna otroška motnja med belci je cistična fibroza ali cistična fibroza trebušne slinavke. Bolezen je leta 1938 prvič opisal ameriški patolog D. Anderson. Pogostnost cistične fibroze pri prebivalcih po tujih statistikah Zahodna Evropa, v povprečju je 1 na 2-3 tisoč novorojenčkov, v Rusiji manj - 1 na 3-5 tisoč. Obstajajo pomembne geografske in etnične razlike v pojavnosti cistične fibroze. V afriških in azijskih državah se cistična fibroza skoraj nikoli ne pojavi, medtem ko je vsak 20. (5%) prebivalec Zahodne Evrope heterozigoten nosilec mutacije v genu za cistično fibrozo ( CFTR). Tako visoka razširjenost mutantnih alelov v genu CFTR povezana z "učinkom ustanovitelja" in selektivno prednostjo heterozigotov zaradi odpornosti na kolero, tuberkulozo in toksične oblike gripe. Po drugi strani pa imajo heterozigoti dvakrat večjo pojavnost kroničnega pankreatitisa.

Glavni patogenetski mehanizem bolezni je povečanje viskoznosti izločka, ki ga izločajo žleze, ki tvorijo sluz bronhijev, črevesja, trebušne slinavke in semenskih tubulov, skupaj z zaprtjem številnih kanalov v teh organih. Zlasti se krši naravni procesčiščenje bronhijev, kar vodi do njihovega vnetja. Vnetje spremlja pljučni edem in povečana proizvodnja nenormalno viskoznih izločkov. Povečano viskoznost izločkov v prebavnem traktu spremlja sprememba vodno-elektrolitske komponente soka trebušne slinavke, njeno zgostitev in težave pri sproščanju v črevesni lumen. Posledično je tvorba motena blato s kasnejšo črevesno obstrukcijo pride do fibrocistične spremembe tkiva trebušne slinavke.

Minimalni diagnostični znaki cistične fibroze so ponavljajoče se pljučne, najpogosteje pseudomonasne okužbe, motnje v delovanju črevesja in trebušne slinavke ter zaostanek v telesnem razvoju. Značilni znaki bolezni so velika količina neprebavljive maščobe v bolnikovem koprogramu in povečanje koncentracije natrijevih in klorovih ionov med testom znojenja. Nekateri bolniki imajo že ob rojstvu črevesno obstrukcijo zaradi prisotnosti mekonijevega ileusa. Takšni bolniki potrebujejo nujno kirurško poseganje. Včasih je mekonijev ileus pri plodu s cistično fibrozo mogoče odkriti z ultrazvočnim pregledom že v 2-3 trimesečju nosečnosti. Obstajajo tri klinične oblike cistične fibroze: pljučna (15-20% primerov), črevesna (10%) in mešana. Največ otrok s cistično fibrozo pri nas umre v otroštvo, vendar so opisane tudi izbrisane oblike bolezni, ki se pojavljajo pri odraslih.

Potreben je test za prisotnost cistične fibroze naslednje skupine osebe: (1) bolniki s ponavljajočimi se bronhopulmonalnimi boleznimi, okužbo s Pseudomonas aeruginosa, astmo, alergijami; (2) osebe z boleznimi prebavil (nagnjenost k zaprtju, kolitis, kronični pankreatitis, ponavljajoča se črevesna obstrukcija; novorojenčki z mekonijevim ileusom, peritonitis; otroci z velikim trebuhom in nizko telesno težo (z normalnim apetitom); bolniki s cirozo jeter. jetra neznanega izvora; (3) moški z neplodnostjo po izključitvi drugih vzrokov (98 % moških s cistično fibrozo ima zožitev semenovoda).

Gen za cistično fibrozo je bil leta 1985 preslikan na dolg krak kromosoma 7 pri 7q31.2. Leta 1989 so ga identificirali, to odkritje pa so pospremili s sočasno objavo treh člankov v eni najuglednejših revij na svetu (Science). Prvi članek je bil posvečen samemu genu za cistično fibrozo. Skupini kanadskih raziskovalcev pod vodstvom L. Ch. Tsuija je uspelo izolirati in klonirati cDNA gena za cistično fibrozo ( СFTR), so bile določene njegovo nukleotidno zaporedje, meje ekson-intron in regulatorne regije gena. Drugi članek je bil posvečen proteinu, ki ga kodira gen СFTR in je primarna biokemična napaka pri bolnikih s cistično fibrozo. Izkazalo se je, da je to protein, ki uravnava transmembransko prevodnost klorovih ionov, lokaliziranih na apikalnih membranah eksokrinih žlez epitelija in opravlja funkcije kloridnega kanala. Tretji članek je analiziral mutacije v genu СFTR. Takoj ko postane znano nukleotidno zaporedje kodirne regije gena, se lahko takoj vprašamo: kaj se je zgodilo s pacientom, kako se gen bolne osebe razlikuje od normalnega gena? Uporaba normalne cDNA gena СFTR Kot sondo je bilo mogoče izolirati in sekvencirati mutirano cDNA iz bronhialnega epitelija ene deklice s cistično fibrozo. Izkazalo se je, da je ta bolnik homozigoten za specifično mutacijo - delecijo treh nukleotidov v 10. eksonu gena, ki jo spremlja odsotnost fenilalanina na mestu 508 proteina - delF508. Pogostnost te mutacije pri bolnikih s cistično fibrozo v Kanadi, Severni Ameriki in Severni Evropi doseže 80 %.

Trenutno je pri bolnikih s cistično fibrozo odkritih več kot 1000 različnih mutacij v genu. CFTR, predvsem missense tipa. Vendar delF508 ostaja najpogostejši. Njegova pogostnost pri bolnikih s cistično fibrozo v različnih populacijah se giblje od 30 % do 80 %. V Evropi obstaja določen gradient v širjenju te mutacije od severa proti jugu: na Danskem njena pogostost doseže 85%, v Italiji se zmanjša na 50% in v Turčiji na 20-30%. V slovanski populaciji je pogostnost delF508 med bolniki s cistično fibrozo približno 50 %. Glavne mutacije vključujejo missense mutacije W1272X (ugotovljene v več kot 30 % primerov pri bolnikih s cistično fibrozo, ki pripadajo etnični skupini Aškenazi Judov), G542X, G551D, R117H, R334W itd. Tako je v 70-80 % primerov molekularna diagnoza mutacij v genih CFTR se izkaže za uspešno. To omogoča prenatalno diagnozo cistične fibroze že v prvem trimesečju nosečnosti, da se prepreči ponovno rojstvo prizadetega otroka v rizični družini.

V primerih, ko ni mogoče izvesti molekularne identifikacije mutacij v genu CFTR pri bolniku ali njegovih heterozigotnih starših lahko prenatalno diagnozo cistične fibroze izvedemo v gestacijski starosti 17-18 tednov z analizo aktivnosti v amnijski tekočini številnih encimov črevesnega izvora - gamaglutamil transpeptidaze, aminopeptidaze in črevesne oblika alkalne fosfataze. Prisotnost sluznih čepov v črevesju ploda s cistično fibrozo na tej stopnji vodi do zmanjšanja vsebnosti teh encimov v amnijski tekočini nosečnice.

Trenutno potekajo intenzivne raziskave za ugotavljanje povezav med vrstami mutacij v genu CFTR in klinični polimorfizem bolezni. Ugotovili so mutacije, povezane s hudimi in blagimi oblikami bolezni. Ugotovljeno je bilo, da nekatere mutacije, vključno z delF508, motijo ​​procesiranje beljakovin, zaradi česar ne dosežejo apikalne membrane in se ne tvori kloridni kanal. To pojasnjuje hudo klinično sliko cistične fibroze s takšnimi motnjami. Druge mutacije (R117H, R334W, R347P), ugotovljene pri blažjih oblikah cistične fibroze, ne vplivajo na procesiranje beljakovin, nastane kloridni kanal, vendar deluje manj intenzivno. Na primer, misenska mutacija R117H je bila najdena pri moških, ki trpijo za neplodnostjo zaradi blokade semenskih tubulov. Hkrati je klinična slika cistične fibroze pri takih bolnikih običajno odsotna ali zelo zamegljena. To pomeni, da je pri nosilcih mutacije R117H viskoznost nenormalnega izločka, ki ga izločajo eksokrine žleze epitelija, tako rahlo povečana, da to ne povzroči nenormalnih procesov v pljučih, trebušni slinavki ali črevesju, ampak to povečanje zadostuje za tvorijo obstrukcijo vas deferensa.

S tehniko transgenoze so v različnih laboratorijih v ZDA in Veliki Britaniji zgradili modelne linije miši z mutacijami v genu za cistično fibrozo, vključno s tistimi, ki so jih identificirali pri bolnikih. Dokazano je, da imajo različne mutacije različne učinke na fenotip živali. Pri miših nekaterih transgenih linij so opazili pretežno poškodbe pljuč, pri drugih linijah pa trebušno slinavko in črevesje. Smrt je bila opažena v eni vrstici veliko število zarodkov iz vzrokov, podobnih mekonijskemu ileusu. Tako te linije predstavljajo idealne modele ne le za preučevanje molekularne osnove patogeneze cistične fibroze, temveč tudi za testiranje različnih terapevtskih programov za to resno bolezen.

Trenutno so razvite učinkovite metode etiopatogenetskega zdravljenja, ki lahko znatno podaljšajo pričakovano življenjsko dobo bolnikov s cistično fibrozo. Zdravljenje bolnikov s cistično fibrozo je indicirano v specializiranih regionalnih centrih. Splošna shema zdravljenje vključuje uporabo mukolitikov, protimikrobnih zdravil, pankreasnih encimov, vitaminov, vsekakor pa uporabo kinezioterapije in fizioterapije. Vodenje bolnikov s cistično fibrozo poteka v skladu z nacionalnimi priporočili .

Cistična fibroza (sinonim: cistična fibroza). To je avtosomno recesivna bolezen, katere patogeneza temelji na kršitvi transporta CI - in Na + ionov skozi celične membrane. Gen za cistično fibrozo določa sintezo proteina, imenovanega regulator transmembranske prevodnosti cistične fibroze.

Patogeneza bolezni je posledica dejstva, da je v odsotnosti sinteze primarnega genskega produkta (transmembranskega regulatorja) moten transport kloridov v epitelijskih celicah. To vodi do prekomernega izločanja kloridov, posledica pa je hipersekrecija goste sluzi v celicah endokrinega trebušnega trebušnega slinavke, bronhialnega epitelija in sluznice prebavil. Izločevalni vodi trebušne slinavke se zamašijo, sluz se ne izloča in nastanejo ciste (od tod tudi drugo ime za cistično fibrozo – cistična fibroza). Encimi trebušne slinavke ne prodrejo v lumen črevesja. Prekomerna proizvodnja sluzi v bronhialnem drevesu povzroči blokado majhni bronhiji in posledično okužbo. Podobni procesi se razvijajo tudi v obnosnih votlin, v tubulih testisov. V znojni tekočini je povečana koncentracija Na + in CI ionov - glavna diagnostična laboratorijska preiskava.

Klinično se bolezen kaže v štirih oblikah (včasih v istem rodovniku več oblik) s širokim razponom kliničnega polimorfizma - od prirojenih stanj do blagih oblik pri odraslih.

Mekonijski ileus novorojenčkov- prirojena oblika bolezni, za katero je značilno prekomerno polnjenje črevesja z gostim mekonijem ob rojstvu. V prvih dneh ekstrauterinega življenja se bolezen kaže z znaki popolne črevesne obstrukcije, ki jih je težko odpraviti brez kirurškega posega. Prirojena oblika Je redka - ne več kot 1% vseh primerov.

Črevesna oblika se začne v zgodnjem otroštvu, pogosto po tem, ko je otrok premeščen v umetno hranjenje zaradi pomanjkanja encimov trebušne slinavke. Prebavne motnje vodijo do zmanjšane prehranjenosti, zaostanka v razvoju, obilne, smrdljive blata, ki je svetle barve in vsebuje veliko maščob. Otroški trebuhi so vedno otečeni. Sčasoma se jetra vključijo v patološki proces (maščobna infiltracija, holestatski hepatitis, ciroza). Pogostnost črevesne oblike je 5-10% skupno število bolniki s cistično fibrozo.

Bronhopulmonalna oblika ki jih povzroča hiperprodukcija viskoznega izločka v bronhopulmonalnem sistemu. Prve klinične manifestacije opazimo v ozadju akutnega okužba dihal. Viskozni izloček vodi do obstruktivnega sindroma in sekundarne okužbe. Ponavljajoči se kronični infekcijsko-vnetni proces je zapleten z gnojnim obstruktivni bronhitis huda pljučnica, ki se pojavi večkrat na leto. Sekundarne spremembe so bronhiektazije, emfizem, pnevmoskleroza, pljučno srce. V bronhialni vsebini odkrijejo predvsem Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus in Haemophilus influenzae, pogosto v povezavi. Flora je pogosto odporna na antibiotike. Otroci umirajo zaradi hudega dihalnega in srčnega popuščanja. Bronhopulmonalna oblika se pojavi pri 15-20% vseh bolnikov s cistično fibrozo.

Mešana (pljučno-črevesna) oblika- najpogostejši (65-75% vseh bolnikov s cistično fibrozo). Pri tej različici klinične slike opazimo kombinacijo črevesnih in bronhopulmonalnih simptomov različne resnosti.

Prognoza za cistično fibrozo je vedno resna. Potrebna je velika pozornost s strani zdravnika in velika potrpežljivost s strani bolnika (ali svojcev). Pred skoraj 50 leti, ko so opisali cistično fibrozo, so bolniki umirali v prvih letih življenja. Trenutno zahvaljujoč učinkoviti antibiotični terapiji, rednemu izpiranju bronhopulmonalnega sistema in sistematični uporabi prebavnih encimov pričakovana življenjska doba bolnikov doseže povprečno 30 let.

Vse mutacije v genu za cistično fibrozo ne vodijo do ustreznega klinična slika. Očitno je, da so številne mutacije nevtralne, tako kot v številnih drugih genih (globini, receptor LDL itd.). Hkrati je bilo ugotovljeno, da več kot 10 mutacij, ki ne vodijo do klinične slike cistične fibroze, prispevajo k razvoju diseminiranih bronhiektazij neznane narave in cirotičnih procesov v jetrih. Možna je tudi povezava s pljučnim emfizemom. Heterozigotnost za patološke mutacije je 2-krat pogostejša pri bolnikih z kronični pankreatitis. Diagnoza cistične fibroze temelji na klinični sliki, rezultatih biokemična analiza Na + in CI - ioni v znoju (Na + več kot 70 mmol/l, CI - 60 mmol/l). V težkih primerih se uporablja molekularna genetska tehnologija. Za presejalno (presejalno) predklinično diagnozo cistične fibroze najboljša metoda- merjenje ravni imunoreaktivnega tripsina v kapljicah krvi, posušenih na filtrirnem papirju, kar nam omogoča presojo stopnje aktivnosti tripsinogena. Razvita posebni kompleti za takšno diagnostiko. Vendar pa obstajata dve stališči glede izvajanja množičnih pregledov za cistično fibrozo: izvajati jih v prvem mesecu življenja in jih sploh ne izvajati. Drugo stališče argumentira dejstvo, da zgodnje odkrivanje cistična fibroza pacientom ne pomaga nič. Zdravljenje se v bistvu začne z poslabšanjem bolezni, ki ga klinično zlahka prepoznamo. Očitno iz tega razloga v nobeni državi ni množičnih presejalnih programov za odkrivanje cistične fibroze.

Genetiko cistične fibroze so raziskali celovito (formalno, klinično, molekularno, populacijsko). Gen za cistično fibrozo je lokaliziran na kromosomu 7 (7q31-32), njegova velikost je 250.000 nukleotidnih parov, gen vključuje 27 eksonov. Zrela messenger RNA je sestavljena iz 6500 baz, ki kodirajo polipeptidno verigo, dolgo 1480 aminokislinskih ostankov. Fiziološka vloga in struktura primarnega proteina (transmembranskega regulatorja prevodnosti) sta bili dobro raziskani, kar je omogočilo dešifriranje številnih vidikov patogeneze cistične fibroze. Izražanje gena je omejeno predvsem na epitelne celice. Izraženost je največja v eksokrinih žlezah (žleze slinavke, trebušne slinavke in znojnice), testisih in črevesju. V pljučnem epiteliju gen deluje slabo, čeprav je tam jasno izražena napaka v transportu kloridov.

V genu za cistično fibrozo je bilo odkritih približno 900 mutacij, od katerih jih ima približno 200-300 patološki učinek (missense, delecije, nonsense, frameshift, motnje spajanja). Najpogostejša mutacija (do 70% vseh primerov) je delecija 3 parov nukleotidov, kar povzroči odsotnost aminokislinskega ostanka na mestu 508 (od tod tudi ime te mutacije - AF508) polipeptidne verige.

Geografske in etnične razlike v pojavnosti cistične fibroze in različic mutacije gena za cistično fibrozo so zelo pomembne. V Evropi je pojavnost cistične fibroze v povprečju 1:2500 novorojenčkov. Hkrati je cistična fibroza redka pri vzhodnih populacijah in pri afriški temnopolti populaciji (1:100.000). Razlog za te razlike v populaciji ni jasen. Pogostnost heterozigotov v Evropi je zelo visoka (do 5 % populacije), kar je mogoče pojasniti s selektivno prednostjo heterozigotov. Kakšna je ta prednost, še ni pojasnjeno. Možno je, da so heterozigoti za cistično fibrozo odporni na tuberkulozo. V številnih populacijah je bil učinek ustanovitelja opisan kot vzrok za visoke koncentracije mutantnih alelov.

Molekularno genetska diagnoza cistične fibroze in nosilnost ustreznega gena je mogoča za večino mutacij na podlagi polimeraze verižna reakcija(PCR). Prenatalna diagnoza cistične fibroze je postala razširjena praksa.

- huda prirojena bolezen, ki se kaže s poškodbo tkiva in motnjami izločanja eksokrinih žlez ter funkcionalnimi motnjami, predvsem dihalnega in prebavnega sistema. Ločeno ločimo pljučno obliko cistične fibroze. Poleg tega obstajajo črevesne, mešane, atipične oblike in mekonična črevesna obstrukcija. Pljučna cistična fibroza se v otroštvu kaže kot paroksizmalni kašelj z gostim izpljunkom, obstruktivnim sindromom, ki se ponavlja dolgotrajen bronhitis in pljučnica, progresivna motnja dihalne funkcije, ki vodi do deformacije prsnega koša in znakov kronične hipoksije. Diagnozo postavimo na podlagi anamneze, radiografije pljuč, bronhoskopije in bronhografije, spirometrije in molekularno genetskih preiskav.

ICD-10

E84 Cistična fibroza

Splošne informacije

- huda prirojena bolezen, ki se kaže s poškodbo tkiva in motnjami izločanja eksokrinih žlez ter funkcionalnimi motnjami, predvsem dihalnega in prebavnega sistema.

Spremembe pri cistični fibrozi vplivajo na trebušno slinavko, jetra, znoj, žleze slinavke, črevesje, bronhopulmonalni sistem. Bolezen je dedna, z avtosomno recesivno dediščino (od obeh staršev, ki sta nosilca mutantnega gena). Motnje v organih s cistično fibrozo se pojavijo že v intrauterini fazi razvoja in se postopoma povečujejo s starostjo bolnika. Čim prej se pojavi cistična fibroza, hujši je potek bolezni in resnejša je njena prognoza. Zaradi kroničnega poteka patološki proces, potrebujejo bolniki s cistično fibrozo trajno zdravljenje in specialistični nadzor.

Vzroki in mehanizem razvoja cistične fibroze

Pri nastanku cistične fibroze so glavni trije dejavniki: poškodba žlez z zunanjim izločanjem, spremembe v vezivnem tkivu, motnje vode in elektrolitov. Vzrok cistične fibroze je genska mutacija, ki poruši strukturo in delovanje proteina CFTR (transmembranski regulator cistične fibroze), ki sodeluje pri vodno-elektrolitski metabolizem epitel, ki obdaja bronhopulmonalni sistem, trebušno slinavko, jetra, prebavila, organe reproduktivnega sistema.

Pri cistični fibrozi se spremenijo fizikalno-kemijske lastnosti izločanja eksokrinih žlez (sluz, solzna tekočina, znoj): postane gosto, s povečano vsebnostjo elektrolitov in beljakovin in se praktično ne izloči iz izločevalni kanali. Zadrževanje viskoznih izločkov v kanalih povzroči njihovo širjenje in nastanek majhnih cist, predvsem v bronhopulmonalnem in prebavnem sistemu.

Motnje elektrolitov so povezane z visokimi koncentracijami kalcija, natrija in klora v izločkih. Stagnacija sluzi povzroči atrofijo (krčenje) žleznega tkiva in progresivna fibroza (postopna zamenjava žleznega tkiva z vezivnim tkivom), zgodnji videz sklerotične spremembe v organih. Razvoj zaplete situacijo gnojno vnetje v primeru sekundarne okužbe.

Poškodbe bronhopulmonalnega sistema pri cistični fibrozi nastanejo zaradi težav pri odvajanju sputuma (viskozna sluz, disfunkcija ciliiranega epitelija), razvoja mukostaze (stagnacija sluzi) in kronično vnetje. Motena prehodnost malih bronhijev in bronhiolov je osnova patoloških sprememb v dihalnem sistemu pri cistični fibrozi. Bronhialne žleze s sluzno-gnojno vsebino, ki se povečujejo, štrlijo in blokirajo lumen bronhijev. Oblikujejo se sakularne, cilindrične in "kapljaste" bronhiektazije, nastanejo emfizematozni predeli pljuč s popolno obstrukcijo bronhijev s sputumom - cone atelektaze, sklerotične spremembe pljučnega tkiva (difuzna pnevmoskleroza).

Pri cistični fibrozi so patološke spremembe v bronhih in pljučih zapletene z dodatkom bakterijske okužbe ( zlati stafilokok, Pseudomonas aeruginosa), nastanek abscesa (pljučni absces), razvoj destruktivne spremembe. To je posledica motenj lokalnega imunskega sistema (zmanjšana raven protiteles, interferona, fagocitne aktivnosti, spremembe funkcionalnega stanja bronhialnega epitelija).

Poleg bronhopulmonalnega sistema cistična fibroza povzroča poškodbe želodca, črevesja, trebušne slinavke in jeter.

Klinične oblike cistične fibroze

Za cistično fibrozo so značilne različne manifestacije, ki so odvisne od resnosti sprememb v določenih organih (ekokrine žleze), prisotnosti zapletov in starosti bolnika. Pojavijo se naslednje oblike cistične fibroze:

• pljučna (cistična fibroza);
• črevesni;
• mešano (sočasno so prizadeti dihalni organi in prebavni trakt);
• mekonijski ileus;
• atipične oblike, povezane z izoliranimi lezijami posameznih eksokrinih žlez (ciroza, edematozno-anemična), pa tudi izbrisane oblike.

Razdelitev cistične fibroze na oblike je poljubna, saj s prevladujočo poškodbo dihalnih poti opazimo tudi motnje prebavil, s črevesno obliko pa se razvijejo spremembe v bronhopulmonalnem sistemu.

Glavni dejavnik tveganja za nastanek cistične fibroze je dednost (prenos okvare na proteinu CFTR – transmembranskem regulatorju cistične fibroze). Začetne manifestacije cistično fibrozo običajno opazimo v zelo zgodnje obdobje otrokovega življenja: v 70% primerov se odkrivanje pojavi v prvih 2 letih življenja, v starejši starosti je veliko manj pogosto.

Pljučna (respiratorna) oblika cistične fibroze

Respiratorna oblika cistične fibroze se kaže v zgodnja starost in je značilna bleda koža, letargija, šibkost, nizko povečanje telesne mase z normalnim apetitom in pogoste akutne respiratorne virusne okužbe. Otroci imajo stalen paroksizmalen oslovski kašelj z gostim sluzasto-gnojnim izpljunkom, ponavljajočo se dolgotrajno (vedno dvostransko) pljučnico in bronhitisom s hudim obstruktivnim sindromom. Dihanje je ostro, slišijo se suhi in vlažni hripi, z bronhialno obstrukcijo - suho piskanje. Obstaja možnost razvoja bronhialne astme, povezane z okužbo.

Dihalna disfunkcija lahko vztrajno napreduje, kar povzroči pogosta poslabšanja, povečanje hipoksije, simptome pljučnega (kratka sapa v mirovanju, cianoza) in srčnega popuščanja (tahikardija, pljučno srce, edem). Pojavi se deformacija prsnega koša (kobičasta, sodčasta ali lijakasta), spremembe nohtov v obliki urnih stekel in končnih falang prstov v obliki bobničnih palčk. Pri dolgotrajnem poteku cistične fibroze pri otrocih se odkrije vnetje nazofarinksa: kronični sinusitis, tonzilitis, polipi in adenoidi. S pomembnimi motnjami v funkciji zunanjega dihanja opazimo premik kislinsko-bazičnega ravnovesja v smeri acidoze.

Če se pljučni simptomi kombinirajo z zunajpljučnimi manifestacijami, potem govorijo o mešana oblika cistična fibroza. Zanj je značilen hud potek, pojavlja se pogosteje kot drugi in združuje pljučne in črevesne simptome bolezni. Od prvih dni življenja opazimo hudo ponavljajočo se pljučnico in bronhitis dolgotrajne narave, trdovraten kašelj, prebavne motnje.

Merilo za resnost cistične fibroze je narava in stopnja poškodbe dihalnih poti. V zvezi s tem kriterijem cistična fibroza razlikuje štiri stopnje poškodbe dihalnega sistema:

• stopnja I značilne občasne funkcionalne spremembe: suh kašelj brez izpljunka, rahla ali zmerna kratka sapa med vadbo.
• Stopnja II je povezan z razvojem kroničnega bronhitisa in se kaže v kašlju s tvorbo izpljunka, zmerno težko dihanje, ki se poslabša z naporom, deformacijo falang prstov, vlažnimi hripi, ki se slišijo v ozadju težkega dihanja.
• Stopnja III je povezana z napredovanjem lezij bronhopulmonalnega sistema in razvojem zapletov (omejena pnevmoskleroza in difuzna pnevmofibroza, ciste, bronhiektazije, hudo respiratorno in srčno popuščanje tipa desnega prekata ("cor pulmonale").
• IV stopnja za katero je značilna huda kardiopulmonalna odpoved, ki vodi v smrt.

Zapleti cistične fibroze

Diagnoza cistične fibroze

Pravočasna diagnoza cistične fibroze je zelo pomembna za prognozo življenja bolnega otroka. Pljučna oblika cistične fibroze se razlikuje od obstruktivnega bronhitisa, oslovskega kašlja, kronične pljučnice drugega izvora, bronhialne astme; črevesna oblika - z oslabljeno črevesno absorpcijo, ki se pojavi pri celiakiji, enteropatiji, črevesni disbiozi, pomanjkanju disaharidaze.

Diagnoza cistične fibroze vključuje:

• Študija družinske in dedne zgodovine, zgodnji znaki bolezni, klinične manifestacije;
• Splošna analiza krvi in ​​urina;
• Koprogram - pregled blata za prisotnost in vsebnost maščobe, vlaken, mišičnih vlaken, škroba (določa stopnjo encimskih motenj žlez prebavnega trakta);
• Mikrobiološka preiskava sputuma;
• Bronhografija (zazna prisotnost značilnih "kapljičastih" bronhiektazij, bronhialnih okvar)
• Bronhoskopija (zazna prisotnost debelega in viskoznega sputuma v obliki niti v bronhih);
• Rentgen pljuč (razkrije infiltrativne in sklerotične spremembe v bronhih in pljučih);
• Spirometrija (določi funkcionalno stanje pljuča z merjenjem prostornine in hitrosti izdihanega zraka);
• Test znojenja - študija znojnih elektrolitov - glavna in najbolj informativna analiza za cistično fibrozo (omogoča odkrivanje visoke vsebnosti klorovih in natrijevih ionov v znoju bolnika s cistično fibrozo);
• Molekularno genetsko testiranje (testiranje vzorcev krvi ali DNK na prisotnost mutacij v genu za cistično fibrozo);
• Prenatalna diagnostika - pregled novorojenčkov na genetske in prirojene bolezni.

Zdravljenje cistične fibroze

Ker se cistični fibrozi kot dedni bolezni ne moremo izogniti, sta pravočasna diagnoza in kompenzacijsko zdravljenje izjemnega pomena. Čim prej se začne ustrezno zdravljenje cistične fibroze, večja je možnost preživetja bolnega otroka.

Intenzivno zdravljenje cistične fibroze izvajamo pri bolnikih s odpoved dihanja II-III stopnje, uničenje pljuč, dekompenzacija "pljučnega srca", hemoptiza. Kirurški poseg indicirano za hude oblike črevesne obstrukcije, sum na peritonitis in pljučno krvavitev.

Zdravljenje cistične fibroze večinoma simptomatsko, namenjeno obnovitvi funkcij dihalnega in prebavnega trakta, ki se izvaja skozi vse življenje bolnika. Če prevladuje črevesna oblika cistične fibroze, je predpisana prehrana z visoko vsebnostjo beljakovin (meso, ribe, skuta, jajca) z omejitvijo ogljikovih hidratov in maščob (samo lahko prebavljivih). Groba vlakna so izključena, v primeru pomanjkanja laktaze je mleko izključeno. Hrano je treba vedno dosoliti, piti več tekočine (zlasti v vroči sezoni) in jemati vitamine.

Nadomestno zdravljenje črevesne oblike cistične fibroze vključuje jemanje zdravil, ki vsebujejo prebavne encime: pankreatin itd. (Odmerek je odvisen od resnosti lezije in je predpisan individualno). Učinkovitost zdravljenja ocenjujemo po normalizaciji blata, izginotju bolečine, odsotnosti nevtralne maščobe v blatu in normalizaciji teže. Za zmanjšanje viskoznosti prebavni izločki in izboljšanje njihovega odtoka je predpisan acetilcistein.

Zdravljenje pljučne oblike cistične fibroze je namenjeno zmanjšanju gostote sputuma in obnovitvi bronhialne prehodnosti, odpravljanju infekcijskega in vnetnega procesa. Mukolitike (acetilcistein) predpisujemo v obliki aerosolov ali inhalacij, včasih inhalacij z encimskimi pripravki (kimotripsin, fibrinolizin) dnevno skozi vse življenje. Vzporedno s fizikalno terapijo se uporablja fizikalna terapija, vibracijska masaža prsnega koša in pozicijska (posturalna) drenaža. Za terapevtske namene se izvede bronhoskopska sanacija bronhialnega drevesa z uporabo mukolitikov (bronhoalveolarna lavaža).

V prisotnosti akutne manifestacije pljučnico in bronhitis zdravimo z antibakterijsko terapijo. Uporabljajo se tudi presnovna zdravila, ki izboljšujejo prehrano miokarda: uporabljajo se kokarboksilaza, kalijev orotat, glukokortikoidi, srčni glikozidi.

Bolniki s cistično fibrozo so pod dispanzerskim nadzorom pri pulmologu in lokalnem terapevtu. Sorodniki ali starši otroka so usposobljeni za tehniko vibracijske masaže in pravila oskrbe pacienta. O vprašanju preventivnega cepljenja otrok s cistično fibrozo se odloča individualno.

Otroci z blagimi oblikami cistične fibroze se zdravijo v sanatoriju. Bivanje otrok s cistično fibrozo v vrtci bolje izključiti. Zmožnost obiskovanja šole je odvisna od otrokovega stanja, vendar se mu med šolskim tednom dodeli dodaten dan počitka, čas za zdravljenje in pregled ter oprostitev izpitnih nalog.

Napoved in preprečevanje cistične fibroze

Napoved cistične fibroze je izjemno resna in je odvisna od resnosti bolezni (zlasti pljučnega sindroma), časa pojava prvih simptomov, pravočasnosti diagnoze in ustreznosti zdravljenja. Obstaja velik odstotek smrti (zlasti pri bolnih otrocih prvega leta življenja). Prej ko se pri otroku diagnosticira cistična fibroza in se začne ciljno zdravljenje, večja je verjetnost, da bo potek ugoden. V zadnjih letih se je povprečna življenjska doba bolnikov s cistično fibrozo podaljšala in v razvitih državah znaša 40 let.

Zelo pomembna so vprašanja načrtovanja družine, medicinsko in genetsko svetovanje parom s cistično fibrozo ter zdravniški pregled bolnikov s to hudo boleznijo.

Od leta 1960, cistična fibroza- eden najbolj znanih monogene bolezni oseba. Je najpogostejša smrtna avtosomno recesivna genetska motnja pri otrocih v populaciji belcev, z incidenco približno 1 od 2500 rojstev in nosilno frekvenco približno 1 od 25. Položajno kloniranje (glejte poglavje 10) gena za cistično fibrozo (imenovanega CFTR ) leta 1989 in izolacija tri leta prej so geni Duchennove mišične distrofije postali prvi primeri moči molekularno genetskih metod za identifikacijo genov bolezni.

Kmalu po kloniranju gena cistična fibroza z uporabo fiziološke raziskave Pokazalo se je, da protein, ki ga kodira gen CFTR, uravnava kloridni kanal, ki se nahaja v apikalni membrani epitelijskih celic.

Fenotipi cistične fibroze

Bolezen vpliva na pljuča in eksokrino delovanje trebušne slinavke, vendar je glavni diagnostični znak povečana koncentracija klorida in natrija v znoju (pogosto prvič opazimo, ko starši poljubljajo svoje otroke). Pri večini bolnikov s cistično fibrozo lahko diagnozo postavimo na podlagi pljučnih simptomov ali simptomov trebušne slinavke in povišane ravni klorida v znoju. Manj kot 2 % bolnikov ima kljub značilnim kliničnim manifestacijam normalne koncentracije klorida v znoju; v teh primerih je treba opraviti molekularno analizo za ugotavljanje prisotnosti mutacije v genu CFTR.

Pljučna patologija s cistična fibroza se razvije kot posledica prekomernega izločanja bronhialnih izločkov in ponavljajoče se okužbe; sprva so jo opisali kot kronično obstruktivno pljučno bolezen, ki napreduje v bronhiektazijo. Čeprav intenzivno zdravljenje pljuč podaljša življenje, sčasoma nastopi smrt zaradi okužbe in pljučna insuficienca. Trenutno približno polovica bolnikov preživi do starosti 33 let z zelo spremenljivim kliničnim potekom.

Motnje delovanja trebušne slinavke zaradi malabsorpcijskega sindroma zaradi nezadostnega izločanja encimov trebušne slinavke (lipaza, tripsin, kimotripsin). Normalno prebavo in prehrano je mogoče na splošno obnoviti z jemanjem encimov trebušne slinavke. Približno 5 do 10 % bolnikov s cistično fibrozo ima nekaj preostale funkcije trebušne slinavke za normalno prebavo in se imenuje pankreatično zadostna.

Bolniki z cistična fibroza z zadostnim delovanjem trebušne slinavke rastejo bolje in imajo več ugodna prognoza kot večina bolnikov s pomanjkanjem. Klinična heterogenost patologije trebušne slinavke, glede na vsaj deloma zaradi alelne heterogenosti, ki je obravnavana spodaj.

Pri bolnikih cistična fibroza opazimo veliko različnih fenotipov. Na primer, 10–20 % novorojenčkov s cistično fibrozo ima nizek črevesna obstrukcija(mekonealni ileus), prisotnost katerega zahteva izključitev diagnoze cistične fibroze. Prizadet je tudi genitalni trakt. Čeprav imajo ženske s cistično fibrozo le rahlo zmanjšanje plodnosti, je več kot 95 % moških s cistično fibrozo neplodnih, ker nimajo semenovoda, fenotipa, znanega kot prirojena dvostranska atrezija semenovoda.

V osupljivem primeru alelne heterogenost ki povzroča delni fenotip, je bilo ugotovljeno, da imajo nekateri neplodni moški, ki so sicer zdravi (tj. nimajo pljučnih ali pankreasnih manifestacij), prirojeno dvostransko atrezijo semenovoda, povezano s specifičnimi mutantnimi aleli v genu za cistično fibrozo. Podobno imajo nekateri bolniki z idiopatskim kroničnim pankreatitisom mutacije v genu CFTR v odsotnosti drugih klinični znaki cistična fibroza.

Gen in protein CFTR pri cistični fibrozi

CFTR- gen na kromosomu 7q31, povezan s cistično fibrozo, vsebuje približno 190 kilobaz DNK; kodirna regija s 27 eksoni; predvidevajo, da kodira velik transmembranski protein velikosti približno 170 kilodaltonov. Na podlagi predvidene funkcije je bil protein, kodiran s CFTR, imenovan regulator transmembranske prevodnosti cistične fibroze.

Njegova hipotetična struktura nakazal, da mora protein pripadati tako imenovani družini transportnih proteinov ABC (ATP-vezan). Najmanj 18 transportnih proteinov te družine je vključenih v razvoj mendelskih in kompleksnih bolezni.

Kanal za klor CFTR ima pet regij: dve regiji, povezani s pritrditvijo na membrano, vsaka s šestimi transmembranskimi sekvencami; dve področji povezave z ATP; in regulativno regijo s številnimi fosforilacijskimi mesti. Pomen vsake regije je prikazan z identifikacijo missense mutacij, ki povzročajo cistično fibrozo, v vsaki.

Odprtino kloridnega kanala tvori 12 transmembranskih segmenti. ATP se veže in hidrolizira na območju nukleotidov, nastala energija pa se porabi za odpiranje in zapiranje kanala. Nadzor kanala je vsaj delno povezan s fosforilacijo regulatorne domene.

Patofiziologija cistične fibroze

Cistična fibroza- posledica nenormalnega transporta tekočin in elektrolitov skozi apikalne membrane epitelija. Ta anomalija vodi do patologije pljuč, trebušne slinavke, črevesja, hepatobiliarnega drevesa in moškega reproduktivnega trakta. Patofiziološke nepravilnosti je najbolje pojasniti za žleze znojnice.

Zmanjšana funkcija CFTR pomeni, da se klorid ne more ponovno absorbirati v kanalu žleze znojnice, kar povzroči zmanjšanje elektrokemičnega gradienta, ki običajno poganja gibanje natrija preko apikalne membrane. Ta napaka pa vodi do povečanih koncentracij klorida in natrija v znoju. Učinke nepravilnosti v proteinu CFTR na transport elektrolitov so prav tako obsežno preučevali v dihalnih poteh in epiteliju trebušne slinavke.

V pljučih povečana absorpcija natrija in zmanjšano izločanje kloridi povzroči zmanjšanje površinske tekočine dihalni trakt. Posledično se lahko plast sluzi prilepi na površino celic, kar moti kašelj in izločanje sluzi, kar zagotavlja ugodne pogoje za Pseudomonas aeruginosa, glavnega povzročitelja kronične pljučne okužbe pri cistični fibrozi.

Genetika cistične fibroze

Mutacije v polipeptidu CFTR pri cistični fibrozi. Prva ugotovljena mutacija pri cistični fibrozi, delecija ostanka fenilalanina na položaju 508 (F508), v prvi ATP vezavni regiji (NBD1), je najpogostejša okvara, ki predstavlja do 70 % vseh alelov cistične fibroze v populaciji belcev. . V teh populacijah se pojavlja le sedem drugih mutacij s frekvencami nad 0,5 %. Opisane so vse vrste mutacij, največjo skupino (skoraj polovica) pa predstavljajo misense substitucije.

Ostali predstavljajo točkovne mutacije druge vrste, manj kot 1% - genomske preureditve. Čeprav je bilo identificiranih več kot 1200 z boleznijo povezanih variant zaporedja genov za cistično fibrozo, dejansko število patogenih missense mutacij ostaja delno negotova, ker niso bile vse podvržene funkcionalni analizi.

Čeprav biokemično anomalije, povezane z večino mutacij pri cistični fibrozi, niso znane, opisane so bile štiri skupni mehanizem motnje delovanja beljakovin. Mutacije razreda 1 povzročajo motnje v sintezi beljakovin, kot so tiste, povezane s prezgodnjimi stop kodoni ali mutacijami, ki vodijo do nestabilnosti RNA. Ker je CFTR glikoziliran transmembranski protein, ga je treba predelati in glikozilirati v endoplazmatskem retikulumu in Golgijevem kompleksu; Mutacije razreda 2 so posledica okvare proteina, ki povzroči kršitev njegove terciarne strukture.

Ta razred ponazarja mutacijo F508, se mutantni protein ne zvije normalno in ne more zapustiti endoplazmatskega retikuluma. Vendar pa je fenotip proteina F508 zapleten: poleg motnje zvijanja ima protein tudi napake v stabilnosti in aktivaciji.

Bistvene lastnosti regije, povezane z nukleotidi in regulativno regijo ponazorijo primeri mutacij, ki povzročajo cistično fibrozo in poslabšajo regulacijo beljakovin (mutacije razreda 3). Mutacije 4. razreda se nahajajo v območju membrane in glede na to lokalizacijo vodijo do motenj prevodnosti klorida. Mutacije razreda 5 zmanjšajo število kopij CFTR. Mutantni proteini razreda 6 se sintetizirajo normalno, vendar so na celični površini nestabilni.

Genekopiranje pri cistični fibrozi: mutacije v genu SCNN1 epitelnega natrijevega kanala

čeprav CFTR- edini gen, povezan s klasično cistično fibrozo, pri več družinah z neklasičnimi manifestacijami (vključno s cistično fibrozo podobnimi pljučnimi okužbami z manj hudimi prebavnimi motnjami in zvišanimi ravnmi klorida v znoju) so ugotovili mutacije v genu SCNN1 epitelnega natrijevega kanala.

To ustreza funkcionalni interakciji proteina CFTR in epitelijski natrijev kanal. Njegov glavni klinični pomen je trenutno dokaz, da imajo lahko bolniki z neklasično cistično fibrozo heterogenost lokusa in če mutacije v genu CFTR niso najdene, je treba poiskati nenormalnosti v genu SCNN1.

Korelacije genotip-fenotip pri cistični fibrozi. Ker so vsi bolniki z klasična oblika cistične fibroze imajo mutacije v genu za cistično fibrozo, klinična heterogenost pri cistični fibrozi je posledica alelne heterogenosti, učinkov drugih modifikacijskih lokusov ali negenetskih dejavnikov. Od genetske in klinična analiza bolnikih s cistično fibrozo sta se pojavili dve posplošitvi.