Splošna vprašanja

Kromosomske bolezni so velika skupina prirojene dedne bolezni z več prirojenimi malformacijami. Temeljijo na kromosomskih ali genomskih mutacijah. Ta dva različni tipi Za kratkost so mutacije združene pod izrazom "kromosomske nepravilnosti".

Nozološka identifikacija vsaj treh kromosomskih bolezni kot kliničnih sindromov prirojenih razvojnih motenj je bila opravljena, preden je bila ugotovljena njihova kromosomska narava.

Najpogostejšo bolezen, trisomijo 21, je leta 1866 klinično opisal angleški pediater L. Down in jo poimenoval »Downov sindrom«. Kasneje je bil vzrok sindroma večkrat podvržen genetski analizi. Podani so bili predlogi o dominantni mutaciji, prirojeni okužbi ali kromosomski naravi.

Prvi klinični opis sindroma monosomije kromosoma X kot ločen obrazec bolezni je izdelal ruski klinik N.A. Shereshevsky leta 1925, leta 1938 pa je ta sindrom opisal tudi G. Turner. Na podlagi imen teh znanstvenikov se monosomija na kromosomu X imenuje Shereshevsky-Turnerjev sindrom. V tuji literaturi se uporablja predvsem ime "Turnerjev sindrom", čeprav nihče ne oporeka zaslugi N.A. Šereševskega.

Nenormalnosti v sistemu spolnih kromosomov pri moških (trisomija XXY) kot klinični sindrom prvič opisal G. Klinefelter leta 1942

Naštete bolezni so postale predmet prvih kliničnih citogenetskih raziskav, izvedenih leta 1959. Dešifriranje etiologije Downovega, Shereshevsky-Turnerjevega in Klinefelterjevega sindroma je odprlo novo poglavje v medicini - kromosomske bolezni.

V 60. letih 20. stoletja se je klinična citogenetika v celoti razvila zaradi široke uporabe citogenetskih študij na kliniki. Prikazana je bila vloga kromosomskih in genomskih mutacij v človeški patologiji, razvozlana je bila kromosomska etiologija številnih sindromov prirojenih malformacij.

Tia smo ugotavljali pogostnost kromosomskih bolezni pri novorojenčkih in spontanih splavov.

Ob proučevanju kromosomskih bolezni kot prirojenih stanj so se začele intenzivne citogenetske raziskave v onkologiji, predvsem pri levkemiji. Vloga kromosomskih sprememb pri rast tumorja izkazalo za zelo pomembno.

Ko so se citogenetske metode, zlasti diferencialno barvanje in molekularna citogenetika, izboljšale, so se odprle nove možnosti za odkrivanje prej neopisanih kromosomskih sindromov in vzpostavitev razmerja med kariotipom in fenotipom za majhne spremembe v kromosomih.

Kot rezultat intenzivnega preučevanja človeških kromosomov in kromosomskih bolezni v 35-40 letih se je pojavila doktrina kromosomske patologije, ki je zelo pomembna v sodobna medicina. To področje medicine ne vključuje samo kromosomskih bolezni, temveč tudi patologijo prenatalnega obdobja (spontani splav, spontani splav), pa tudi somatsko patologijo (levkemija, radiacijska bolezen). Število opisanih vrst kromosomskih nepravilnosti se približuje 1000, od tega ima več kot 100 oblik klinično opredeljeno sliko in jih imenujemo sindromi. Diagnoza kromosomskih nepravilnosti je potrebna v praksi zdravnikov različnih specialnosti (genetik, porodničar-ginekolog, pediater, nevrolog, endokrinolog itd.). Vse multidisciplinarne sodobne bolnišnice (več kot 1000 postelj) v razvitih državah imajo citogenetske laboratorije.

Etiologija in klasifikacija

Etiološki dejavniki kromosomske patologije so vse vrste kromosomskih mutacij in nekatere genomske mutacije. Čeprav so genomske mutacije v živalskem in rastlinskem svetu raznolike, pri ljudeh najdemo le 3 vrste genomskih mutacij: tetraploidija, triploidija in anevploidija. Od vseh variant aneuploidije najdemo samo trisomijo na avtosomih, polisomijo na spolnih kromosomih (tri-, tetra- in pentasomija), med monosomijami pa samo monosomijo X.

Kar zadeva kromosomske mutacije, so bile pri ljudeh najdene vse vrste (delecije, podvajanja, inverzije, translokacije). Z

kliničnega in citogenetskega vidika izbris v enem od homolognih kromosomov pomeni pomanjkanje regije ali delno monosomijo za to regijo in podvajanje- presežna ali delna trisomija. Sodobne metode molekularne citogenetike omogočajo odkrivanje majhnih delecij na ravni genov. Tako je meja med genetsko in kromosomsko patologijo zabrisana.

če translokacija recipročna(recipročno) brez izgube odsekov kromosomov, ki sodelujejo v njem, potem se imenuje uravnoteženo.

Tako kot inverzija ne povzroča patoloških učinkov v gostitelju. Vendar pa kot rezultat zapleteni mehanizmi crossing over in zmanjšanje števila kromosomov med tvorbo gamet pri nosilcih lahko nastanejo uravnotežene translokacije in inverzije neuravnotežene gamete tiste. gamete z delno disomijo ali delno nulisomijo ali z obema anomalijama iz različnih področij (normalno je vsaka gameta monosomska).

Translokacija med dvema akrocentričnima kromosomoma z izgubo njunih kratkih krakov povzroči nastanek enega meta ali submetacentričnega kromosoma namesto dveh akrocentričnih. Takšne translokacije imenujemo robertsonovske. Formalno imajo njihovi nosilci monosomijo na kratkih krakih dveh akrocentričnih kromosomov. Vendar so takšni nosilci zdravi, saj se izguba kratkih krakov dveh akrocentričnih kromosomov kompenzira z delom istih genov v preostalih 8 akrocentričnih kromosomih. Nosilci Robertsonovih translokacij lahko proizvedejo 6 vrst gamet (slika 5.1), vendar bi morale nulizomalne gamete voditi do monosomije avtosomov v zigoti in takšne zigote se ne razvijejo.

Klinična slika enostavnih in translokacijskih oblik trisomije na akrocentričnih kromosomih je enaka.

riž. 5.1. Tipi gamet pri nosilcih Robertsonove translokacije 21/14.

1 - monosomija 14 in 21 (normalno); 2 - monosomija 14 in 21 z Robertsonovo translokacijo; 3 - disomija 14 in monosomija 21; 4 - disomija 21, monosomija 14; 5 - nulisomija 21; 6 - nulisomija 14.

riž. 5.2. Izokromosomi X vzdolž dolgih in kratkih krakov.

V primeru terminalnih delecij v obeh krakih kromosoma, obročastega kromosoma. Posameznik, ki je podedoval obročasti kromosom od enega od staršev, bo imel delno monosomijo na dveh končnih regijah kromosoma.

Včasih prelom kromosoma poteka skozi centromero. Vsak krak, ločen po replikaciji, ima dve sestrski kromatidi, povezani s preostalim delom centromere. Sestrske kromatide istega kraka postanejo kraki istega kromosoma (slika 5.2). Od naslednje mitoze se ta kromosom začne podvajati in prenašati iz celice v celico kot samo-

stoječa enota skupaj s preostalim kromosomskim nizom. Takšni kromosomi se imenujejo izokromosomi. Imajo enak nabor genov na svojih ramenih. Ne glede na mehanizem nastajanja izokromosomov (še ni povsem pojasnjen), njihova prisotnost povzroča kromosomsko patologijo, saj gre tako za delno monosomijo (za manjkajočo roko) kot za delno trisomijo (za trenutno roko).

Pred kratkim so pri neki osebi odkrili pojav enostarševske disomije. Pri takšnih osebah je število kromosomov v vseh parih normalno, vendar en par predstavljajo kromosomi enega od staršev. Ta pojav lahko temelji na več mehanizmih: gameta, ki je nulisomična na določenem kromosomu niza, se združi z drugo gameto, ki je disomična na istem kromosomu; pri zarodku, ki je na začetku trisomski za kateri koli kromosom (ali celo v zigoti), se izgubi edini kromosom, ki prihaja od enega od staršev, medtem ko se dva kromosoma od drugega starša ohranita (zmanjšanje trisomije); v zigoti, ki je monosomna za kateri koli kromosom, se med mitozo med procesom cepitve ta kromosom podvoji in v naslednjih delitvah razmnoži v dvojnem nizu od enega starša (postzigotsko podvajanje monosomije).

Razvrstitev kromosomske patologije temelji na 3 načelih, ki omogočajo natančno opredelitev oblike kromosomske patologije in njenih različic pri subjektu.

Prvo načelo je značilnost kromosomske ali genomske mutacije(triploidija, enostavna trisomija na 21. kromosomu, delna monosomija itd.) ob upoštevanju določenega kromosoma. To načelo lahko imenujemo etiološko.

Klinična slika kromosomske patologije je odvisna od vrste genomske ali kromosomske mutacije na eni strani in posameznega kromosoma na drugi strani. Nozološka delitev kromosomske patologije temelji torej na etiološkem in patogenetskem principu: za vsako obliko kromosomske patologije se ugotovi, katera struktura je vključena v patološki proces (kromosom, segment) in iz česa je genetska motnja (pomanjkanje). ali presežek kromosomskega materiala). Diferenciacija kromosomske patologije na podlagi klinična slika ni pomembna, saj je za različne kromosomske nepravilnosti značilna velika skupnost razvojnih motenj.

Drugo načelo - določitev vrste celic, v katerih je prišlo do mutacije(v gametah ali zigoti). Gametske mutacije vodijo do popolnih oblik kromosomskih bolezni. Pri takšnih posameznikih imajo vse celice kromosomsko nenormalnost, podedovano iz gamete.

Če pride do kromosomske nepravilnosti v zigoti ali v zgodnjih fazah cepitve (takšne mutacije se imenujejo somatske, v nasprotju z gametnimi), se organizem razvije s celicami različnih kromosomskih konstitucij (dve vrsti ali več). Takšne oblike kromosomskih bolezni imenujemo mozaik.

Za pojav mozaičnih oblik, katerih klinična slika sovpada s polnimi oblikami, je potrebnih vsaj 10% celic z nenormalnim nizom.

Tretje načelo je ugotavljanje generacije, v kateri je prišlo do mutacije: nastala je na novo v gametah zdravih staršev (sporadični primeri) ali pa so starši takšno nepravilnost že imeli (dedne oz. družinske oblike).

O dedne kromosomske bolezni pravijo, ko je mutacija prisotna v celicah starša, vključno s spolnimi žlezami. To so lahko tudi primeri trisomije. Na primer, posamezniki z Downovim sindromom in triplo-X sindromom proizvajajo normalne in disomične gamete. Ta izvor disomičnih gamet je posledica sekundarne nedisjunkcije, tj. Nedisjunkcija kromosomov pri posamezniku s trisomijo. Večina dednih primerov kromosomskih bolezni je povezanih z Robertsonovimi translokacijami, uravnoteženimi recipročnimi translokacijami med dvema (redko več)

kromosomov in inverzije pri zdravih starših. Klinično pomembne kromosomske nepravilnosti so v teh primerih nastale zaradi kompleksnih kromosomskih preureditev med mejozo (konjugacija, crossing over).

Tako je za natančno diagnozo kromosomske bolezni potrebno določiti: 1) vrsto mutacije; 2) kromosom, vključen v proces; 3) oblika (polna ali mozaična); 4) pojav v rodovniku - sporadičen ali podedovan primer. Takšna diagnoza je mogoča le s citogenetskim pregledom bolnika, včasih pa tudi njegovih staršev in bratov in sester.

Učinki kromosomskih nepravilnosti v ontogenezi

Kromosomske nepravilnosti povzročajo motnje celotnega genetskega ravnovesja, koordinacije v delovanju genov in sistemske regulacije, ki se je razvila med evolucijo posamezne vrste. Ni presenetljivo, da se patološki učinki kromosomskih in genomskih mutacij manifestirajo na vseh stopnjah ontogeneze in po možnosti celo na ravni gamet, kar vpliva na njihovo tvorbo (zlasti pri moških).

Preučevanje primarnih učinkov kromosomskih nepravilnosti se je začelo v zgodnjih 60. letih, kmalu po odkritju kromosomskih bolezni, in se nadaljuje vse do danes. Glavni učinki kromosomskih nepravilnosti se kažejo v dveh povezanih različicah: smrtnost in prirojene malformacije.

Smrtnost. Obstajajo prepričljivi dokazi, da se patološki učinki kromosomskih nepravilnosti začnejo kazati že v fazi zigote. Smrtnost je eden glavnih dejavnikov intrauterine smrti, ki je pri ljudeh precej visoka.

Težko je v celoti opredeliti kvantitativni prispevek kromosomskih nenormalnosti k smrti zigote in blastociste (prva 2 tedna po oploditvi), saj v tem obdobju nosečnost še ni diagnosticirana niti klinično niti laboratorijsko. Vendar pa nekatere neposredne študije blastocist in rezultati ekstrapolacij kažejo, da 30-40 % oplojenih jajčec umre v fazi zigota - blastocista, tj. pred implantacijo in s tem pred laboratorijsko ali klinično določitvijo nosečnosti. V teh primerih pride do močne motnje zgodnjih morfogenetskih procesov (pred gastrulacijo in

tvorba zarodnih listov). Takšne primere zgodnjega razvojnega zastoja je mogoče pojasniti z dejstvom, da motnje genomskega ravnovesja zaradi razvoja neke specifične oblike kromosomske nepravilnosti vodijo do diskordinacije vklopa in izklopa genov na ustrezni stopnji razvoja (časovni faktor) oz. na ustreznem mestu blastociste (prostorski dejavnik). To je povsem razumljivo: ker je približno 1000 genov, ki so lokalizirani v vseh kromosomih, vključenih v razvojne procese v zgodnjih fazah, kromosomska nepravilnost moti interakcijo genov in onemogoči nekatere specifične razvojne procese (interakcije med celicami, diferenciacija celic itd.).

Številne citogenetske študije materiala spontanih splavov, spontanih splavov in mrtvorojenosti omogočajo objektivno presojo učinkov različnih vrst kromosomskih nepravilnosti v prenatalnem obdobju individualnega razvoja. Letalni ali dismorfogenetski učinek kromosomskih nepravilnosti se odkrije na vseh stopnjah intrauterine ontogeneze (implantacija, embriogeneza, organogeneza, rast in razvoj ploda). Skupni prispevek kromosomskih nenormalnosti k intrauterini smrti (po implantaciji) pri ljudeh je 45 %. Poleg tega prej kot je nosečnost prekinjena, večja je verjetnost, da je to posledica nepravilnosti v razvoju zarodka, ki jih povzroča kromosomsko neravnovesje. Pri 2-4 tednih starih splavih (zarodek in njegove membrane) se kromosomske nepravilnosti odkrijejo v 60-70% primerov. V prvem trimesečju nosečnosti se kromosomske nepravilnosti pojavijo pri 50 % splavov. Pri spontanih splavih v drugem trimesečju takšne anomalije najdemo v 25-30% primerov, pri plodovih, ki so umrli po 20 tednih nosečnosti, pa v 7% primerov.

Med perinatalno mrtvimi plodovi je pogostnost kromosomskih nepravilnosti 6 %.

Najhujše oblike kromosomskega neravnovesja se pojavijo pri zgodnjih splavih. To so poliploidije (25 %), popolne avtosomne ​​trisomije (50 %). Trisomije za nekatere avtosome (1; 5; 6; 11; 19) so izjemno redke tudi pri izločenih zarodkih in plodovih, kar kaže na velik morfogenetski pomen teh avtosomov. Te anomalije prekinejo razvoj v predimplantacijskem obdobju ali motijo ​​gametogenezo.

Visok morfogenetski pomen avtosomov je še bolj izrazit pri popolnih avtosomnih monosomijah. Slednji so redki

najdemo celo v materialu zgodnjih spontanih splavov zaradi smrtonosnega učinka takšnega neravnovesja.

Prirojene malformacije.Če kromosomska nepravilnost v zgodnjih fazah razvoja nima smrtonosnega učinka, se njene posledice pokažejo v obliki prirojenih malformacij. Skoraj vse kromosomske nepravilnosti (razen uravnoteženih) vodijo do prirojenih malformacij, katerih kombinacije so znane kot nozološke oblike kromosomskih bolezni in sindromov.

Učinki enostarševskih disomij. Pojav enostarševskih disomij posamezniku ni ravnodušen. Prvič, lahko pride do homozigotnosti za recesivne patološke gene, tj. bolezen bo pridobljena od enega starša. Drugič, na nekaterih kromosomih uniparentalne disomije vodijo do sindromov ali intrauterine omejitve rasti zaradi vtisa lokusa na očetov ali materin kromosom (monoalelno in ne bialelno izražanje). Primeri vpliva enostarševskih disomij na razvoj posameznika so podani v tabeli. 5.1.

Tabela 5.1. Primeri človeških enostarševskih disomij, ki vodijo do fenotipskih nepravilnosti

Učinki kromosomskih nepravilnosti na somatske celice. Vloga kromosomskih in genomskih mutacij ni omejena na njihov vpliv na razvoj patoloških procesov v zgodnja obdobja ontogeneza (nezanositev, spontani splav, mrtvorojenost, kromosomske bolezni). Njihovi učinki so vidni vse življenje.

Kromosomske nepravilnosti, ki se pojavijo v somatskih celicah v postnatalnem obdobju, lahko povzročijo različne posledice: ostanejo nevtralne za celico, povzročijo celično smrt, aktivirajo celično delitev, spremenijo delovanje. Kromosomske nepravilnosti se pojavljajo v somatskih celicah nenehno z nizko frekvenco (približno 2%). Običajno takšne celice izloči imunski sistem, če se pokažejo kot tuje. Vendar pa v nekaterih primerih (aktivacija onkogenov med translokacijami, delecije) kromosomske nepravilnosti postanejo vzrok maligne rasti. Na primer, translokacija med kromosomoma 9 in 22 povzroči mieloično levkemijo. Obsevanje in kemični mutageni povzročajo kromosomske aberacije. Takšne celice umrejo, kar skupaj z delovanjem drugih dejavnikov prispeva k razvoju radiacijske bolezni, aplazije kostni mozeg. Obstajajo eksperimentalni dokazi o kopičenju celic s kromosomskimi aberacijami med staranjem.

Patogeneza

Kljub dobro raziskani klinični sliki in citogenetiki kromosomskih bolezni je njihova patogeneza tudi pri splošni orisše vedno nejasno. Splošna shema za razvoj kompleksnih patoloških procesov, ki jih povzročajo kromosomske nenormalnosti in vodijo do pojava kompleksnih fenotipov kromosomskih bolezni, ni bila razvita. Ključna povezava v razvoju kromosomske bolezni ni bila identificirana v nobeni obliki. Nekateri avtorji menijo, da je ta povezava neravnovesje genotipa ali kršitev splošnega genskega ravnovesja. Vendar taka definicija ne daje nič konstruktivnega. Neuravnoteženost genotipa je pogoj, ne člen v patogenezi, ampak se mora preko določenih biokemičnih ali celičnih mehanizmov uresničiti v fenotip (klinično sliko) bolezni.

Sistematizacija podatkov o mehanizmih motenj pri kromosomskih boleznih kaže, da za vsako trisomijo in delno

Pri monosomiji lahko ločimo 3 vrste genetskih učinkov: specifične, semispecifične in nespecifične.

Specifični učinki mora biti povezana s spremembo števila strukturnih genov, ki kodirajo sintezo beljakovin (pri trisomiji se njihovo število poveča, pri monosomiji pa zmanjša). Številni poskusi iskanja specifičnih biokemičnih učinkov so to stališče potrdili le za nekaj genov ali njihovih produktov. Pri trisomiji 21 so zaznali 50-odstotno povečanje aktivnosti superoksid dismutaze (gen je lokaliziran na 21. kromosomu). Podoben "učinek doziranja genov" je bil ugotovljen za več deset genov v trisomijah na različnih kromosomih.

Vendar pa biokemijske študije fenotipa kromosomskih bolezni še niso privedle do razumevanja patogeneze, ki nastane kot posledica kromosomskih nenormalnosti prirojenih motenj morfogeneze v širšem pomenu besede. Še vedno je težko povezati odkrite biokemične nepravilnosti s fenotipskimi značilnostmi bolezni na organski in sistemski ravni. Sprememba števila alelov gena ne povzroči vedno sorazmerne spremembe v proizvodnji ustreznega proteina. Pri kromosomski bolezni se aktivnost drugih encimov ali število proteinov, katerih geni so lokalizirani na kromosomu, ki ni vpleten v neravnovesje, vedno bistveno spremeni. V nobenem primeru ni bil odkrit markerski protein za kromosomske bolezni.

Polspecifični učinki pri kromosomskih boleznih je lahko posledica spremembe v številu genov, ki so običajno predstavljeni v obliki številnih kopij. Ti geni vključujejo gene za ribosomske in transportne RNA, histonske in ribosomske proteine, kontraktilne proteine ​​aktin in tubulin. Ti proteini običajno nadzorujejo ključne faze celičnega metabolizma, procese celične delitve in medcelične interakcije. Kakšni so fenotipski učinki neravnovesja te skupine genov, kako se kompenzira njihov primanjkljaj ali presežek, še ni znano.

Nespecifični učinki kromosomske nepravilnosti so povezane s spremenjeno vsebnostjo heterokromatina v celici. Pomembna vloga heterokromatina pri celični delitvi, rasti celic in drugih bioloških funkcijah je nedvomna. Tako nas nespecifični in delno semispecifični učinki približajo celičnim mehanizmom patogeneze,

zagotovo igra ključno vlogo pri prirojenih malformacijah.

Obsežen dejanski material omogoča primerjavo kliničnega fenotipa bolezni s citogenetskimi spremembami (fenokariotipske korelacije).

Skupno vsem oblikam kromosomskih bolezni - mnogoterost lezij. To so kraniofacialne dismorfije, prirojene okvare razvoj notranjih in zunanjih organov, počasna intrauterina in postnatalna rast in razvoj, duševna zaostalost, disfunkcija živčnega, endokrinega in imunskega sistema. Za vsako obliko kromosomskih bolezni opazimo 30-80 različnih nepravilnosti, ki prekrivajo oblike. Le manjše število kromosomskih bolezni se kaže le z določeno kombinacijo razvojnih nepravilnosti, ne pa s specifičnimi okvarami, kar se uporablja v klinični in patološki diagnostiki.

Patogeneza kromosomskih bolezni se razvije v zgodnjem prenatalnem obdobju in se nadaljuje v poporodnem obdobju. Večkratne prirojene malformacije, kot glavna fenotipska manifestacija kromosomskih bolezni, se oblikujejo v zgodnji embriogenezi, zato so v obdobju postnatalne ontogeneze že prisotne vse glavne malformacije (razen malformacij spolnih organov). Zgodnje in večkratne poškodbe telesnih sistemov pojasnjujejo nekatere skupne klinične slike različnih kromosomskih bolezni.

Fenotipska manifestacija kromosomskih nenormalnosti, tj. oblikovanje klinične slike je odvisno od naslednjih glavnih dejavnikov: 1) individualnost kromosoma ali njegovega odseka, ki je vpleten v anomalijo (specifičen nabor genov); 2) vrsta anomalije (trisomija, monosomija; popolna, delna); 3) velikost manjkajočega (z izbrisom) ali odvečnega (z delno trisomijo) materiala; 4) stopnja mozaičnosti organizma v aberantnih celicah; 5) genotip organizma; 6) okoljski pogoji (intrauterini ali postnatalni).

Stopnja odstopanj v razvoju organizma je odvisna od kvalitativnih in kvantitativnih značilnosti podedovane kromosomske nepravilnosti. Pri proučevanju kliničnih podatkov pri ljudeh je v celoti potrjena relativno nizka biološka vrednost heterokromatskih regij kromosomov, dokazana pri drugih vrstah. Popolne trisomije pri živorojenih otrocih opazimo le pri avtosomih, bogatih z

heterokromatin (8; 9; 13; 18; 21). To pojasnjuje tudi polisomijo (pred pentasomijo) na spolnih kromosomih, pri kateri ima Y kromosom malo genov, dodatni X kromosomi pa so heterokromatski.

Klinična primerjava popolne in mozaične oblike bolezni pokaže, da so mozaične oblike v povprečju blažje. Zdi se, da je to posledica prisotnosti normalnih celic, ki delno kompenzirajo genetsko neravnovesje. V individualni prognozi ni neposredne povezave med resnostjo bolezni in razmerjem nenormalnih in normalnih klonov.

Ko preučujemo feno- in kariotipske korelacije z različnimi obsegi kromosomskih mutacij, se izkaže, da so najbolj specifične manifestacije za določen sindrom posledica odstopanj v vsebnosti relativno majhnih segmentov kromosomov. Zaradi neravnovesja v znatni količini kromosomskega materiala je klinična slika bolj nespecifična. Tako se specifični klinični simptomi Downovega sindroma pojavijo s trisomijo na segmentu dolgega kraka kromosoma 21q22.1. Za razvoj sindroma "cry the cat" z delecijami kratkega kraka avtosoma 5 je najpomembnejši srednji del segment (5p15). Značilnosti Edwardsovega sindroma so povezane s trisomijo na segmentu kromosoma 18q11.

Za vsako kromosomsko bolezen je značilen klinični polimorfizem, ki je na splošno odvisen od genotipa organizma in okoljskih razmer. Razlike v manifestacijah patologije so lahko zelo široke: od smrtonosnega učinka do manjših razvojnih odstopanj. Tako se 60-70% primerov trisomije 21 konča s smrtjo v prenatalnem obdobju, v 30% primerov se otroci rodijo z Downovim sindromom, ki ima zelo različne klinične manifestacije. Monosomija na X kromosomu med novorojenčki (Shereshevsky-Turnerjev sindrom) je 10% vseh zarodkov monosomskih na X kromosomu (ostali umrejo), in če upoštevamo predimplantacijsko smrt zigote X0, potem živorojeni s Shereshevsky - Turnerjev sindrom predstavlja le 1 %.

Kljub nezadostnemu razumevanju vzorcev patogeneze kromosomskih bolezni na splošno so nekatere povezave skupno vezje dogodki v razvoju posameznih oblik so že znani in njihovo število nenehno narašča.

Klinične in citogenetske značilnosti najpogostejših kromosomskih bolezni

Downov sindrom

Downov sindrom, trisomija 21, je najbolj raziskana kromosomska motnja. Incidenca Downovega sindroma med novorojenčki je 1:700-1:800 in nima nobenih časovnih, etničnih ali geografskih razlik, če sta starša iste starosti. Pogostost rojstev otrok z Downovim sindromom je odvisna od starosti matere in v manjši meri od starosti očeta (slika 5.3).

S starostjo se verjetnost rojstva otrok z Downovim sindromom močno poveča. Torej, pri ženskah, starih 45 let, je približno 3%. Visoka incidenca otrok z Downovim sindromom (približno 2%) je opažena pri ženskah, ki rodijo zgodaj (pred 18. letom). Zato je za populacijske primerjave rodnosti otrok z Downovim sindromom potrebno upoštevati porazdelitev

riž. 5.3. Odvisnost pogostosti rojstev otrok z Downovim sindromom od starosti matere.

porazdelitev porodnic po starosti (delež porodnic po 30-35 letih v skupnem številu porodnic). Ta porazdelitev se včasih spremeni v 2-3 letih za isto populacijo (na primer z močno spremembo gospodarskega položaja v državi). Znano je, da se pojavnost Downovega sindroma povečuje z naraščajočo starostjo matere, vendar se večina otrok z Downovim sindromom še vedno rodi materam, mlajšim od 30 let. Povezano je z veliko število nosečnosti v tej starostni skupini v primerjavi s starejšimi ženskami.

V literaturi je opisano »združevanje« rojstev otrok z Downovim sindromom v določenih časovnih obdobjih v nekaterih državah (mesta, province). Te primere je mogoče pojasniti bolj s stohastičnimi nihanji v spontani stopnji nedisjunkcije kromosomov kot z vplivom domnevnih etioloških dejavnikov ( virusna infekcija nizki odmerki sevanja, klorofos).

Citogenetske različice Downovega sindroma so različne. Vendar pa je večina (94–95 %) primerov preproste popolne trisomije 21 zaradi neločitve kromosoma v mejozi. Prispevek materine nedisjunkcije k tem gametskim oblikam bolezni je 80-90 %, očetove neločljivosti pa le 10-20 %. Razlogi za to razliko niso jasni. Približno 2 % otrok z Downovim sindromom ima mozaične oblike (47+21/46). Približno 3-4 % bolnikov z Downovim sindromom ima translokacijsko obliko trisomije, podobno Robertsonovi translokaciji med akrocentriki (D/21 in G/21). Skoraj 50 % oblik translokacij je podedovanih od staršev prenašalcev, 50 % translokacij pa se zgodi de novo.

Razmerje med fanti in deklicami z Downovim sindromom je 1:1.

Klinični simptomi Downov sindrom je raznolik: to so prirojene malformacije in motnje postnatalnega razvoja živčnega sistema, sekundarna imunska pomanjkljivost itd. Otroci z Downovim sindromom se rodijo ob terminu, vendar z zmerno prenatalno hipoplazijo (8-10 % pod povprečjem). Mnogi simptomi Downovega sindroma so opazni že ob rojstvu in postanejo bolj izraziti kasneje. Usposobljen pediater že v porodnišnici postavi pravilno diagnozo Downovega sindroma v vsaj 90% primerov. Med kraniofacialnimi dismorfijami opazimo naslednje: mongoloidno obliko oči (zato so Downov sindrom dolgo imenovali mongoloizem), brahicefalijo, okrogel sploščen obraz, raven hrbtišče nosu, epikantus, velik (običajno štrleč) jezik,

deformirana ušesa (slika 5.4). Mišična hipotonija je kombinirana z ohlapnostjo sklepov (slika 5.5). Pogosto so prirojene srčne napake, klinodaktilija, značilne spremembe v dermatoglifiki (štiriprstna ali »opičja« guba na dlani (slika 5.6), dve kožni gubi namesto treh na mezincu, visok položaj triradiusa, itd.]. Okvare prebavil so redke.

riž. 5.4. otroci različnih starosti z značilne lastnosti Downov sindrom (brahicefalija, okrogel obraz, makroglosija in odprta usta, epikantus, hipertelorizem, širok nos, "krapova usta", strabizem).

riž. 5.5. Huda hipotenzija pri bolniku z Downovim sindromom.

riž. 5.6. Dlani odraslega moškega z Downovim sindromom (povečano gubanje, na levi roki je štiriprstna oz. »opičja« guba).

Vsi bolniki ne kažejo drugih simptomov razen nizke rasti. V tabeli 5.2 in 5.3 prikazujeta pogostost zunanjih znakov in glavnih prirojenih napak notranji organi z downovim sindromom.

Tabela 5.2. Najbolj pogosto zunanji znaki Downov sindrom (po G.I. Lazyuku z dodatki)

Diagnozo Downovega sindroma postavimo na podlagi kombinacije več simptomov. Za postavitev diagnoze je najpomembnejših 10 znakov, prisotnost 4-5 od njih zanesljivo kaže na Downov sindrom: 1) sploščenost obraznega profila (90%); 2) odsotnost sesalnega refleksa (85%); 3) hipotonija mišic (80%); 4) mongoloidni del palpebralnih razpok (80%); 5) odvečna koža na vratu (80%); 6) ohlapnost sklepov (80 %); 7) displastična medenica (70%); 8) displastična (deformirana) ušesa (60 %); 9) klinodaktilija malega prsta (60%); 10) štiriprstna upogibna guba (prečna linija) dlani (45%). Za diagnozo je zelo pomembna dinamika telesnega in duševnega razvoja.

Tabela 5.3. Glavne prirojene malformacije notranjih organov pri Downovem sindromu (po G.I. Lazyuku z dodatki)

otrokova tia - z downovim sindromom je zakasnjena. Višina odraslih bolnikov je 20 cm nižja od povprečja. Duševna zaostalost lahko doseže stopnjo imbecilnosti brez posebnih učnih metod. Otroci z Downovim sindromom so pri učenju ljubeči, pozorni, ubogljivi in ​​potrpežljivi. Količnik duševnega razvoja (IQ) za različne otroke se lahko giblje od 25 do 75.

Odziv otrok z Downovim sindromom na vplive okolju pogosto patološki zaradi šibke celične in humoralne imunosti, zmanjšanega popravljanja DNK, nezadostne proizvodnje prebavnih encimov in omejenih kompenzacijskih zmožnosti vseh sistemov. Zato otroci z Downovim sindromom pogosto zbolijo za pljučnico in imajo hude otroške okužbe. Imajo premajhno telesno težo in hudo hipovitaminozo.

Prirojene okvare notranjih organov in zmanjšana prilagodljivost otrok z Downovim sindromom pogosto vodijo v smrt v prvih 5 letih. Posledica spremenjene imunosti in nezadostnosti popravljalnih sistemov (za poškodovano DNK) so levkemije, ki se pogosto pojavljajo pri bolnikih z Downovim sindromom.

Diferencialna diagnoza se izvaja s prirojenim hipotiroidizmom in drugimi oblikami kromosomskih nepravilnosti. Citogenetski pregled otrok je indiciran ne le za sum na Downov sindrom, temveč tudi za klinično ugotovljeno diagnozo, saj so citogenetske značilnosti bolnika potrebne za napovedovanje zdravja bodočih otrok staršev in njihovih sorodnikov.

Etična vprašanja pri Downovem sindromu so večplastna. Kljub povečanemu tveganju za rojstvo otroka z Downovim sindromom in drugimi kromosomskimi sindromi se mora zdravnik izogibati neposrednim priporočilom o omejitvi rojstva pri starejših ženskah. starostna skupina, saj tveganje glede na starost ostaja precej nizko, zlasti ob upoštevanju možnosti prenatalne diagnoze.

Starši so pogosto nezadovoljni z načinom, kako jih zdravnik obvesti o diagnozi Downov sindrom pri njihovem otroku. Downov sindrom je običajno mogoče diagnosticirati na podlagi fenotipskih značilnosti takoj po porodu. Zdravnik, ki poskuša zavrniti diagnozo pred pregledom kariotipa, lahko izgubi spoštovanje otrokovih sorodnikov. Pomembno je, da čim prej po rojstvu otroka obvestite starše vsaj o svojih sumih, ne smete pa popolnoma obvestiti otrokovih staršev o diagnozi. Zagotoviti morate dovolj informacij kot odgovor na takojšnja vprašanja in ohraniti stik s starši, dokler ni mogoč podrobnejši pogovor. Takojšnja informacija mora vključevati razlago etiologije sindroma, da bi se izognili medsebojnim obtožbam med zakoncema, ter opis testov in postopkov, potrebnih za popolno oceno otrokovega zdravja.

Popoln pogovor o diagnozi je treba opraviti takoj, ko si mati bolj ali manj opomore od porodnega stresa, običajno prvi dan po porodu. V tem času imajo matere veliko vprašanj, na katera je treba natančno in dokončno odgovoriti. Pomembno je, da se potrudite, da sta na tem srečanju prisotna oba starša. Otrok postane predmet neposrednega pogovora. V tem obdobju je še prezgodaj, da bi starše obremenjevali z vsemi informacijami o bolezni, od novih in zapleteni pojmi vzemite si čas za razumevanje.

Ne poskušajte napovedovati. Nesmiselno je poskušati natančno napovedati prihodnost katerega koli otroka. Starodavni miti, kot je: "Vsaj vedno bo ljubil in užival v glasbi", so neodpustljivi. Predstavljati si morate sliko, naslikano s širokimi potezami -

mi, in upoštevajte, da se sposobnosti vsakega otroka razvijajo individualno.

90% otrok z Downovim sindromom, rojenih v Rusiji, starši prepustijo državi. Starši (in velikokrat tudi pediatri) ne vedo, da lahko s primerno vzgojo takšni otroci postanejo polnopravni člani družbe.

Terapevtska oskrba otrok z Downovim sindromom je večplastna in nespecifična. Prirojene srčne napake se odpravijo takoj. Stalno se izvaja splošno krepilno zdravljenje. Prehrana mora biti popolna. Potrebna je skrbna nega bolnega otroka in zaščita pred škodljivimi okoljskimi dejavniki (prehladi, okužbe). Velike uspehe pri ohranjanju življenja otrok z Downovim sindromom in njihovem razvoju zagotavljajo posebne metode poučevanja, krepitev telesnega zdravja od zgodnjega otroštva in nekatere oblike medikamentozne terapije, namenjene izboljšanju delovanja centralnega živčnega sistema. Številni bolniki s trisomijo 21 lahko živijo samostojno življenje, obvladajo preproste poklice in ustvarijo družino.

Patauov sindrom - trisomija 13

Patauov sindrom je bil opredeljen kot neodvisna nosološka oblika leta 1960 kot rezultat genetske študije pri otrocih s prirojenimi malformacijami. Incidenca Patauovega sindroma pri novorojenčkih je 1:5000-1:7000. Citogenetske različice tega sindroma so naslednje. Preprosta popolna trisomija 13 kot posledica neločevanja kromosomov v mejozi pri enem od staršev (večinoma pri materi) se pojavi pri 80-85% bolnikov. Preostali primeri so predvsem posledica prenosa dodatnega kromosoma (natančneje njegovega dolgega kraka) pri Robertsonovih translokacijah tipa D/13 in G/13. Odkrite so bile tudi druge citogenetske variante (mozaicizem, izokromosom, nerobertsonovske translokacije), ki pa so izjemno redke. Klinična in patološka slika enostavnih trisomskih oblik in translokacijskih oblik se ne razlikuje.

Razmerje med spoloma pri Patauovem sindromu je blizu 1:1. Otroci s Patauovim sindromom se rodijo s pravo prenatalno hipoplazijo (25-30% pod povprečnimi vrednostmi), ki je ni mogoče razložiti z rahlo nedonošenostjo (povprečna gestacijska starost 38,3 tedna). ha-

riž. 5.7. Novorojenčki s Patauovim sindromom [trigonocefalija (b); dvostranski razcep ustnice in neba (b); ozek palpebralne razpoke(b); nizko ležeča (b) in deformirana (a) ušesa; mikrogenija (a); upogibni položaj rok].

Tipičen zaplet nosečnosti pri prenašanju ploda s Patauovim sindromom je polihidramnij: pojavi se v skoraj 50% primerov.

Patauov sindrom spremlja več prirojenih malformacij možganov in obraza (slika 5.7). To je patogenetsko enotna skupina zgodnjih (in zato hudih) motenj tvorbe možganov, zrkla, kosti možganov in obraznih delov lobanje. Obseg lobanje je običajno zmanjšan, pogosta je tudi trigonocefalija. Čelo je poševno, nizko; palpebralne fisure so ozke, nosni most je ugreznjen, ušesa so nizka in deformirana. Tipičen znak Patauovega sindroma je razcep ustnice in neba (običajno dvostranski). Okvare več notranjih organov vedno najdemo v različnih kombinacijah: okvare septuma srca, nepopolna črevesna rotacija, ledvične ciste, anomalije notranjih spolnih organov, okvare trebušne slinavke. Praviloma opazimo polidaktilijo (običajno dvostransko in na rokah) in fleksorni položaj rok. Pogostnost različnih simptomov pri otrocih s Patauovim sindromom je predstavljena v tabeli. 5.4.

Tabela 5.4. Glavne prirojene okvare pri sindromu Patau (po G.I. Lazyuku)

Konec tabele. 5.4

Klinična diagnoza Patauovega sindroma temelji na kombinaciji značilnih razvojnih napak. Pri sumu na Patauov sindrom je indiciran ultrazvok vseh notranjih organov.

Zaradi hudih prirojenih malformacij večina otrok s Patauovim sindromom umre v prvih tednih ali mesecih življenja (95 % jih umre pred 1. letom starosti). Vendar nekateri bolniki živijo več let. Še več, v razvitih državah obstaja težnja

podaljšanje pričakovane življenjske dobe bolnikov s Patauovim sindromom do 5 let (približno 15% bolnikov) in celo do 10 let (2-3% bolnikov).

Drugi sindromi prirojenih malformacij (Meckelov in Mohrov sindrom, Opitzova trigonocefalija) imajo določene značilnosti, ki sovpadajo s Patauovim sindromom. Odločilni dejavnik pri diagnozi je študija kromosomov. Citogenetske raziskave so indicirane v vseh primerih, tudi pri umrlih otrocih. Za napovedovanje zdravja bodočih otrok v družini je potrebna natančna citogenetska diagnoza.

Terapevtska oskrba otrok s Patauovim sindromom je nespecifična: operacije prirojenih malformacij (iz zdravstvenih razlogov), obnovitveno zdravljenje, skrbna nega, preprečevanje prehladov in nalezljivih bolezni. Otroci s Patauovim sindromom so skoraj vedno globoki idioti.

Edwardsov sindrom - trisomija 18

V skoraj vseh primerih Edwardsov sindrom povzroči preprosta trisomska oblika (gametna mutacija pri enem od staršev). Obstajajo tudi mozaične oblike (nedivergenca v zgodnjih fazah drobljenja). Translokacijske oblike so izjemno redke in praviloma so to delne in ne popolne trisomije. Kliničnih razlik med citogenetsko različnimi oblikami trisomije ni.

Incidenca Edwardsovega sindroma pri novorojenčkih je 1:5000-1:7000. Razmerje fantov in deklet je 1:3. Razlogi za prevlado deklet med bolniki so še vedno nejasni.

Pri Edwardsovem sindromu je izrazita zamuda v prenatalnem razvoju z normalnim trajanjem nosečnosti (porod ob terminu). Na sl. 5.8-5.11 prikazujejo napake pri Edwardsovem sindromu. Gre za več prirojenih malformacij obraznega dela lobanje, srca, skeletnega sistema in genitalij. Lobanja je dolihocefalne oblike; spodnja čeljust in ustna odprtina sta majhni; palpebralne razpoke so ozke in kratke; ušesa so deformirana in nizko nastavljena. Drugi zunanji znaki so upogibni položaj rok, nenormalno stopalo (peta štrli, lok se povesi), prvi prst je krajši od drugega. Spina bifida in razcepljena ustnica sta redki (5 % primerov Edwardsovega sindroma).

riž. 5.8. Novorojenček z Edwardsovim sindromom (izbočen zatilnik, mikrogenija, fleksorni položaj roke).

riž. 5.9. Položaj prstov, značilen za Edwardsov sindrom (starost otroka je 2 meseca).

riž. 5.10. Nihajna noga (peta štrli, lok se povesi).

riž. 5.11. Hipogenitalizem pri dečku (kriptorhizem, hipospadija).

Različni simptomi Edwardsovega sindroma se pri vsakem bolniku pokažejo le delno. Pogostnost posameznih prirojenih napak je podana v tabeli. 5.5.

Tabela 5.5. Glavne prirojene okvare pri Edwardsovem sindromu (po G.I. Lazyuku)

Konec tabele. 5.5

Kot je razvidno iz tabele. 5.5 so najpomembnejše spremembe v diagnozi Edwardsovega sindroma spremembe na lobanji in obrazu, mišično-skeletnem sistemu in malformacije kardiovaskularnega sistema.

Otroci z Edwardsovim sindromom umrejo zgodaj (90 % pred 1 letom) zaradi zapletov, ki jih povzročajo prirojene malformacije (asfiksija, pljučnica, črevesna obstrukcija, srčno-žilna odpoved). Klinična in celo patoanatomska diferencialna diagnoza Edwardsovega sindroma je zapletena, zato so v vseh primerih indicirane citogenetske preiskave. Indikacije zanj so enake kot za trisomijo 13 (glej zgoraj).

Trisomija 8

Klinično sliko sindroma trisomije 8 so prvič opisali različni avtorji leta 1962 in 1963. pri otrocih z duševno zaostalostjo, odsotnostjo pogačice in drugimi prirojenimi malformacijami. Citogenetsko smo mozaicizem ugotavljali na kromosomu iz skupine C ali D, saj takrat še ni bilo individualne identifikacije kromosomov. Popolna trisomija 8 je običajno usodna. Pogosto ga najdemo v prenatalno mrtvih zarodkih in plodovih. Med novorojenčki se trisomija 8 pojavlja s frekvenco največ 1: 5000, prevladujejo dečki (razmerje med dečki in deklicami je 5: 2). Večina opisanih primerov (približno 90%) se nanaša na mozaične oblike. Zaključek o popolni trisomiji pri 10% bolnikov je temeljil na študiji enega tkiva, kar v strogem smislu ni dovolj za izključitev mozaicizma.

Trisomija 8 je posledica nove mutacije (kromosomska nedisjunkcija) v zgodnjih fazah blastule, razen redki primeri nove mutacije v gametogenezi.

V klinični sliki popolnih in mozaičnih oblik ni bilo razlik. Resnost klinične slike je zelo različna. Razlogi za takšne razlike niso znani. Med resnostjo bolezni in deležem trisomičnih celic ni bilo ugotovljene povezave.

Dojenčki s trisomijo 8 se rodijo donošeni. Starost staršev se ne razlikuje od splošnega vzorca.

Za bolezen so najbolj značilna odstopanja v strukturi obraza, okvare mišično-skeletnega sistema in urinarni sistem(Sl. 5.12-5.14). To so štrleče čelo, strabizem, epikantus, globoko vstavljene oči, očesni hipertelorizem___

in bradavičke, visoko nebo (včasih razcepljeno), debele ustnice, everted spodnja ustnica, velika ušesa z debelimi režnji, kontrakture sklepov, kamptodaktilija, aplazija pogačice, globoki utori med interdigitalnimi blazinicami, štirimestna guba, analne anomalije. Ultrazvok razkrije anomalije hrbtenice (dodatna vretenca, nepopolno zaprtje

riž. 5.12. Trisomija 8 (mozaicizem) (obrnjena spodnja ustnica, epikantus, nenormalna penna).

riž. 5.13. 10-letni deček s trisomijo 8 (motnja v duševnem razvoju, velika štrleča ušesa s poenostavljenim vzorcem).

riž. 5.14. Kontrakture medfalangealnih sklepov s trisomijo 8.

ring canal), anomalije v obliki in položaju reber ali dodatnih reber. V tabeli V tabeli 5.6 so posplošeni podatki o pojavu posameznih simptomov (ali okvar) s trisomijo 8.

Tabela 5.6. Glavni znaki trisomije 8 (po G.I. Lazyuku)

Konec tabele. 5.6.

Opomba. Najpomembnejši diagnostični znaki so označeni s krepkim tiskom.

Število simptomov pri novorojenčkih se giblje od 5 do 15 ali več.

S trisomijo 8 je napoved za telesni, duševni razvoj in življenje neugodna, čeprav so opisani bolniki, stari 17 let. Sčasoma se bolniki razvijejo duševna zaostalost, hidrocefalus, dimeljska kila, nove kontrakture, aplazija corpus callosum, kifoza, skolioza, nenormalnosti kolčnega sklepa, ozka medenica, ozka ramena.

Metode specifično zdravljenješt. Kirurški posegi izvajajo glede na vitalne indikacije.

Polisomija na spolnih kromosomih

Gre za veliko skupino kromosomskih bolezni, ki jih predstavljajo različne kombinacije dodatnih kromosomov X ali Y, v primeru mozaicizma pa kombinacije različnih klonov. Splošno

pogostost polisomije na X- ali Y-kromosomih pri novorojenčkih je 1,5: 1000-2: 1000. To so predvsem polisomije XXX, XXY in XYY. Mozaične oblike predstavljajo približno 25 %. V tabeli 5.7 prikazuje vrste polisomije po spolnih kromosomih.

Tabela 5.7. Vrste polisomij na spolnih kromosomih pri človeku

Triplo-X sindrom (47,XXX). Med novorojenčki je pogostnost sindroma 1:1000. Ženske s kariotipom XXX v popolni ali mozaični obliki imajo na splošno normalno telesno in duševni razvoj, običajno odkrijejo naključno med pregledom. To je razloženo z dejstvom, da sta v celicah dva kromosoma X heterokromatinizirana (dve telesci spolnega kromatina) in samo eno deluje, kot pri normalni ženski. Ženska s kariotipom XXX praviloma nima motenj v spolnem razvoju in ima normalno plodnost, čeprav je tveganje za kromosomske nepravilnosti pri potomcih in spontane splave povečano. Intelektualni razvoj je normalen ali na spodnji meji normale. Samo nekatere ženske s triplo-X imajo težave reproduktivna funkcija(sekundarna amenoreja, dismenoreja, zgodnja menopavza itd.). Anomalije v razvoju zunanjih genitalij (znaki disembriogeneze) se odkrijejo le s temeljitim pregledom, so rahlo izražene in niso razlog za posvetovanje z zdravnikom.

Različice sindroma polisomije X brez kromosoma Y z več kot 3 kromosomi X so redke. S povečanjem števila dodatnih kromosomov X se povečajo odstopanja od norme. Pri ženskah s tetra- in pentasomijo so opisane nepravilnosti v duševnem razvoju, kraniofacialna dismorfija, nepravilnosti zob, okostja in spolnih organov. Vendar imajo ženske tudi s tetrasomijo na X kromosomu potomce.

Klinefelterjev sindrom vključuje primere polisomije spolnega kromosoma, pri kateri sta vsaj dva kromosoma X in vsaj en kromosom Y. Najpogostejši in tipičen klinični sindrom je Klinefelterjev sindrom z nizom 47, XXY.Ta sindrom (v polni in mozaični različici) se pojavlja s frekvenco 1: 500-1: 750 novorojenčkov. Različice polisomije z velikim številom kromosomov X in Y (glej tabelo 5.7) so redke. Klinično se nanašajo tudi na Klinefeterjev sindrom.

Prisotnost kromosoma Y določa nastanek moškega spola. Pred puberteto se fantje skoraj normalno razvijajo, le z rahlim zaostankom v duševnem razvoju. Genetsko neravnovesje zaradi dodatnega kromosoma X se klinično kaže v puberteti v obliki nerazvitosti testisov in sekundarnih moških spolnih značilnosti.

Bolniki so visoki, ženskega tipa, ginekomastija, šibka poraščenost obraza, pazduhe in pubis (slika 5.15). Testisi so zmanjšani, histološko se odkrijejo degeneracija germinalnega epitelija in hialinoza semenčic. Bolniki so neplodni (azoospermija, oligospermija).

Sindrom disomije kromosoma Y(47,XYY) se pojavlja s frekvenco 1:1000 novorojenčkov.

riž. 5.15. Klinefelterjev sindrom. Visok, ginekomastija, ženske sramne dlake.

Večina moških s tem nizom kromosomov se ne razlikuje od norme v fizičnem in duševnem razvoju in je nekoliko nadpovprečno visoka. Pri večini posameznikov XYY ni opaznih odstopanj v spolnem razvoju, hormonskem statusu ali plodnosti. Nekaterih vedenjskih značilnosti ni mogoče izključiti: nagnjenost k agresivnim in celo kriminalnim dejanjem.

Shereshevsky-Turnerjev sindrom(45,X) je edina oblika monosomije pri živorojenih. Vsaj 90 % spočetij s kariotipom 45.X je spontano prekinjeno. Monosomija X predstavlja 15-20 % vseh nenormalnih kariotipov splavov.

Pogostnost Shereshevsky-Turnerjevega sindroma je 1:2000-1:5000 novorojenčkov. Citogenetika sindroma je raznolika. Poleg prave monosomije najdemo v vseh celicah tudi druge oblike kromosomskih nepravilnosti na spolnih kromosomih (45,X). To so delecije kratkega ali dolgega kraka kromosoma X, izokromosomi, obročasti kromosomi, pa tudi različne različice mozaicizma. Samo 50-60% bolnikov s Shereshevsky-Turnerjevim sindromom ima preprosto popolno monosomijo (45, X). Edini kromosom X je v 80-85% primerov materinega izvora in le v 15-20% očetovega izvora.

V drugih primerih je sindrom posledica različnih mozaicizma (na splošno 30-40%) in bolj redkih variant izbrisov, izokromosomov in obročastih kromosomov.

Klinično se Shereshevsky-Turnerjev sindrom kaže v treh smereh: 1) hipogonadizem, nerazvitost spolnih organov in sekundarnih spolnih značilnosti; 2) prirojene malformacije; 3) nizka rast.

Na strani reproduktivnega sistema je odsotnost spolnih žlez (agenezija gonad), hipoplazija maternice in jajcevodov, primarna amenoreja, redka rast sramnih in pazdušnih dlak, nerazvitost mlečnih žlez, pomanjkanje estrogena in presežek hipofiznih gonadotropinov. . Otroci s Shereshevsky-Turnerjevim sindromom imajo pogosto (do 25% primerov) različne prirojene okvare srca in ledvic.

Videz bolnikov je precej edinstven (čeprav ne vedno). Novorojenčki in dojenčki imajo kratek vrat z odvečno kožo in pterigoidnimi gubami, limfedem stopal (slika 5.16), nog, rok in podlakti. V šoli in zlasti v adolescenci se odkrije zaostanek v rasti,

pri razvoju sekundarnih spolnih značilnosti (slika 5.17). Pri odraslih se pojavijo skeletne motnje, kraniofacialna dismorfija, valgusna deviacija kolen in komolčni sklepi, skrajšanje metakarpalnih in metatarzalnih kosti, osteoporoza, sodčast prsni koš, nizka poraščenost vratu, antimongoloidni del palpebralnih razpok, ptoza, epikantus, retrogenija, nizka lokacija ušes. Višina odraslih bolnikov je 20-30 cm nižja od povprečja. Resnost kliničnih (fenotipskih) manifestacij je odvisna od številnih še neznanih dejavnikov, vključno z vrsto kromosomske patologije (trisomija, delecija, izokromosom). Mozaične oblike bolezni imajo praviloma šibkejše manifestacije, odvisno od klonskega razmerja 46XX:45X.

riž. 5.16. Limfni edem stopala pri novorojenčku s Shereshevsky-Turnerjevim sindromom. Majhni konveksni nohti.

riž. 5.17. Deklica s Shereshevsky-Turnerjevim sindromom (cervikalne pterigoidne gube, široko razmaknjene in nerazvite bradavice mlečnih žlez).

V tabeli Tabela 5.8 prikazuje podatke o pogostnosti glavnih simptomov Shereshevsky-Turnerjevega sindroma.

Zdravljenje bolnikov s Shereshevsky-Turnerjevim sindromom je kompleksno: 1) rekonstruktivna kirurgija (prirojene okvare notranjih

zgodnji organi); 2) plastična operacija(odstranitev pterigoidnih gub itd.); 3) hormonsko zdravljenje(estrogeni, rastni hormon); 4) psihoterapija. Pravočasna uporaba vseh metod zdravljenja, vključno z uporabo gensko spremenjenega rastnega hormona, daje bolnikom možnost, da dosežejo sprejemljivo višino in vodijo polno življenje.

Tabela 5.8. Klinični simptomi Shereshevsky-Turnerjevega sindroma in njihov pojav

Sindromi delne aneuploidije

To veliko skupino sindromov povzročajo kromosomske mutacije. Ne glede na prvotno vrsto kromosomske mutacije (inverzija, translokacija, duplikacija, delecija), je pojav kliničnega kromosomskega sindroma določen s presežkom (delna trisomija) ali pomanjkanjem (delna monosomija) genetskega materiala ali hkrati z obema učinkoma različnih spremenjenih deli kromosomskega niza. Do danes je bilo odkritih okoli 1000 različnih variant kromosomskih mutacij, podedovanih od staršev ali nastalih v zgodnji embriogenezi. Vendar klinične oblike kromosomski sindromi se štejejo le za tiste preureditve (teh je približno 100), za katere je opisanih več probandov s sovpadanjem narave citogenetskih sprememb in klinične slike (korelacija kariotipa in fenotipa).

Delne anevploidije nastanejo predvsem kot posledica netočnega križanja kromosomov z inverzijami ali translokacijami. Le v majhnem številu primerov je možno, da se delecije na začetku pojavijo v gameti ali celici v zgodnjih fazah cepitve.

Delne aneuploidije, tako kot popolne, povzročajo ostra odstopanja v razvoju, zato spadajo v skupino kromosomskih bolezni. Večina oblik delnih trisomij in monosomij ne ponavlja klinične slike popolnih anevploidij. So neodvisne nosološke oblike. Le pri majhnem številu bolnikov klinični fenotip delnih anevploidij sovpada s popolnimi oblikami (Shereshevsky-Turnerjev sindrom, Edwardsov sindrom, Downov sindrom). V teh primerih govorimo o o delni aneuploidiji v tako imenovanih kromosomskih regijah, kritičnih za razvoj sindroma.

Resnost klinične slike kromosomskega sindroma ni odvisna od oblike delne aneuploidije ali od posameznega kromosoma. Velikost kromosomske regije, vključene v preureditev, je lahko pomembna, vendar je treba tovrstne primere (manjša ali daljša dolžina) obravnavati kot različne sindrome. Splošne vzorce korelacije med klinično sliko in naravo kromosomskih mutacij je težko prepoznati, ker se številne oblike delne aneuploidije odpravijo v embrionalnem obdobju.

Fenotipske manifestacije katerega koli sindroma avtosomne ​​delecije so sestavljene iz dveh skupin nepravilnosti: nespecifičnih ugotovitev, ki so skupne mnogim različnim oblikam delnih avtosomnih anevploidij (zaostanek v predporodnem razvoju, mikrocefalija, hipertelorizem, epikantus, očitno nizko nastavljena ušesa, mikrognatija, klinodaktilija itd.) ; kombinacije ugotovitev, značilnih za ta sindrom. Najprimernejša razlaga vzrokov nespecifičnih izvidov (ki jih večina nima klinični pomen) so nespecifični učinki avtosomnega neravnovesja per se in ne rezultati izbrisov ali podvajanj specifičnih lokusov.

Kromosomski sindromi, ki jih povzročajo delne anevploidije, imajo skupne lastnosti vseh kromosomskih bolezni: prirojene motnje morfogeneze (prirojene malformacije, dismorfija), motnje postnatalne ontogeneze, resnost klinične slike, skrajšana pričakovana življenjska doba.

Sindrom mačjega joka- delna monosomija na kratkem kraku kromosoma 5 (5p-). Sindrom monosomije 5p je bil prvi opisani sindrom, ki ga je povzročila kromosomska mutacija (delecija). To odkritje je leta 1963 naredil J. Lejeune.

Otroci s to kromosomsko nepravilnostjo imajo nenavaden jok, ki spominja na zahtevno mačje mijavkanje ali jok. Zaradi tega so sindrom najprej poimenovali sindrom "jokajoče mačke". Pogostnost sindroma je pri delecijskih sindromih precej visoka - 1 : 45 000. Opisanih je več sto bolnikov, zato sta citogenetika in klinična slika tega sindroma dobro raziskani.

Citogenetsko se v večini primerov zazna izbris z izgubo 1/3 do 1/2 dolžine kratkega kraka kromosoma 5. Izguba celotnega kratkega kraka ali, nasprotno, majhnega odseka je redka. Za razvoj klinične slike 5p-sindroma ni pomembna velikost izgubljenega področja, temveč specifični fragment kromosoma. Za razvoj polni sindrom odgovorna je le majhna regija na kratkem kraku kromosoma 5. Poleg enostavne delecije so v tem sindromu odkrili tudi druge citogenetske variante: obročni kromosom 5 (seveda z delecijo ustreznega odseka kratke roke); mozaičnost z izbrisom; recipročna translokacija kratkega kraka kromosoma 5 (z izgubo kritične regije) z drugim kromosomom.

Klinična slika 5p-sindroma se pri posameznih bolnikih precej razlikuje glede na kombinacijo prirojenih okvar organov. Najbolj značilen znak - "mačji jok" - je posledica sprememb v grlu (zožitev, mehkoba hrustanca, zmanjšanje epiglotisa, nenavadno gubanje sluznice). Skoraj vsi bolniki imajo določene spremembe v možganskem delu lobanje in obraza: lunast obraz, mikrocefalija, hipertelorizem, mikrogenija, epikantus, antimongoloidna oblika oči, visoko nebo, raven hrbtišče nosu (sl. 5.18, 5.19) . Ušesa so deformirana in se nahajajo nizko. Poleg tega obstajajo prirojene okvare srca in nekaterih drugih notranjih organov, spremembe v mišično-skeletnem sistemu (sindaktilija stopal, klinodaktilija petega prsta, palica). Zaznamo hipotonijo mišic in včasih diastazo rektusnih trebušnih mišic.

S starostjo se spreminja izraženost posameznih znakov in celotna klinična slika. Torej, "mačji jok", mišična hipo-

riž. 5.18. Otrok z izraziti znaki sindrom "mačjega joka" (mikrocefalija, lunast obraz, epikantus, hipertelorizm, širok ploščat nosni most, nizko nastavljena ušesa).

riž. 5.19. Otrok z blagimi znaki sindroma "cry the cat".

tonija, lunasti obraz s starostjo skoraj popolnoma izgine, mikrocefalija pa se pokaže bolj jasno, psihomotorična nerazvitost in strabizem postaneta bolj opazna. Pričakovana življenjska doba bolnikov s sindromom 5p je odvisna od resnosti prirojenih okvar notranjih organov (zlasti srca), resnosti klinične slike kot celote, ravni zdravstvene oskrbe in vsakdanjega življenja. Večina bolnikov umre v prvih letih, približno 10% bolnikov dopolni 10 let. Obstajajo posamezni opisi bolnikov, starih 50 let in več.

V vseh primerih je bolnikom in njihovim staršem indicirana citogenetska preiskava, ker ima lahko eden od staršev recipročno uravnoteženo translokacijo, ki lahko pri prehodu skozi fazo mejoze povzroči delecijo regije 5p- (15.1-15.2).

Wolf-Hirschhornov sindrom(delna monosomija 4p-) nastane zaradi delecije segmenta kratkega kraka kromosoma 4. Klinično se Wolf-Hirschhornov sindrom kaže na številne načine -

mi prirojene okvare, ki jim sledi močan zaostanek v telesnem in psihomotoričnem razvoju. Že v maternici opazimo hipoplazijo ploda. Povprečna telesna teža otrok ob rojstvu iz donošene nosečnosti je približno 2000 g, tj. prenatalna hipoplazija je bolj izrazita kot pri drugih delnih monosomijah. Otroci z Wolf-Hirschhornovim sindromom imajo naslednje znake (simptome): mikrocefalijo, kljunasti nos, hipertelorizem, epikantus, nenormalne pinne (pogosto s preaurikularnimi gubami), razjeko ustnice in neba, nenormalno zrklo, antimongoloidno obliko oči, majhna usta, hipospadijo, kriptorhizem. , sakralna fosa, deformacija stopala itd. (slika 5.20). Poleg malformacij zunanjih organov ima več kot 50% otrok malformacije notranjih organov (srce, ledvice, prebavila).

Vitalnost otrok se močno zmanjša, večina umre pred 1. letom starosti. Opisan je samo 1 bolnik, star 25 let.

Citogenetika sindroma je precej značilna, tako kot mnogi delecijski sindromi. V približno 80 % primerov ima proband delecijo dela kratkega kraka kromosoma 4, medtem ko imata starša normalen kariotip. Preostale primere povzročajo translokacijske kombinacije ali obročasti kromosomi, vendar vedno pride do izgube fragmenta 4p16.

riž. 5.20. Otroci z Wolf-Hirschhornovim sindromom (mikrocefalija, hipertelorizem, epikantus, nenormalne pine, strabizem, mikrogenija, ptoza).

Citogenetski pregled bolnika in njegovih staršev je indiciran za razjasnitev diagnoze in prognoze zdravja bodočih otrok, saj imajo lahko starši uravnotežene translokacije. Pogostost rojstev otrok z Wolf-Hirschhornovim sindromom je nizka (1:100.000).

Sindrom delne trisomije na kratkem kraku kromosoma 9(9p+) je najpogostejša oblika delne trisomije (objavljenih je okoli 200 poročil o takih bolnikih), sindrom je klinično izrazit.

Klinična slika je raznolika in vključuje intrauterine in postnatalne razvojne motnje: zaostanek v rasti, duševna zaostalost, mikrobrahicefalija, antimongoloidna oblika oči, enoftalmus (globoko postavljene oči), hipertelorizem, zaobljena konica nosu, povešeni ustni koti, nizko nasajene. štrleče ušesne školjke s sploščenim vzorcem, hipoplazija (včasih displazija) nohtov (slika 5.21). Pri 25 % bolnikov so odkrili prirojene srčne napake.

Druge prirojene anomalije, ki so skupne vsem kromosomskim boleznim, so manj pogoste: epikantus, strabizem, mikrognatija, visoko obokano nebo, sakralni sinus, sindaktilija.

Bolniki s sindromom 9p+ se rodijo ob terminu. Prenatalna hipoplazija je zmerno izražena (povprečna telesna teža novorojenčkov je 2900-3000 g). Življenjska napoved je razmeroma ugodna. Bolniki dočakajo starost in visoko starost.

Citogenetika sindroma 9p+ je raznolika. Večina primerov je posledica neuravnoteženega trans-

riž. 5.21. Sindrom trisomije 9p+ (hipertelorizem, ptoza, epikantus, čebulast nos, kratek filter, velika, nizko nastavljena ušesa, debele ustnice, kratek vrat).

a - 3-letni otrok; b - ženska, 21 let.

lokacije (družinske ali občasne). Opisana so bila tudi preprosta podvajanja, izokromosomi 9p. Klinične manifestacije sindroma so enake za različne citogenetske variante, kar je razumljivo, saj v vseh primerih obstaja trojni nabor genov za del kratkega kraka 9. kromosoma.

Mikrocitogenetski sindromi

Ta nedavno ugotovljena skupina vključuje sindrome, ki jih povzročajo manjše delecije ali podvajanja strogo določenih regij kromosomov. V skladu s tem se imenujejo mikrodelecija in mikroduplikacijski sindromi. Mnogi od teh sindromov so bili prvotno opisani kot dominantne bolezni (točkovne mutacije), s pomočjo sodobnih visokoločljivih citogenetskih metod (predvsem molekularne citogenetike) pa je bila ugotovljena prava etiologija sindromov. Postalo je mogoče zaznati delecije in podvajanja do enega gena s sosednjimi regijami.

Na primeru dekodiranja mikrocitogenetskih sindromov je razvidno medsebojno prodiranje citogenetskih metod v genetsko analizo in molekularno genetskih metod v citogenetiko. Tako je mogoče razvozlati naravo prej nejasnih dednih sindromov (bolezni), pa tudi razjasniti funkcionalne odvisnosti med geni. Izraz mikrocitogenetika je že prišel v literaturo. Še ni ugotovljeno, kaj je osnova za razvoj mikrocitogenetskih sindromov - odsotnost strukturnega gena ali bolj razširjenega odseka, ki vključuje določen gen, kako stanje lokusa v homolognem kromosomu vpliva na manifestacijo sindroma mikrodelecije. Očitno je narava kliničnih manifestacij različnih sindromov mikrodelecije drugačna. Patološki proces pri nekaterih od njih poteka z aktivacijo onkogenov, klinično sliko drugih sindromov ne povzročajo samo delecije kot take, temveč tudi pojavi kromosomskega vtisa in uniparentalne disomije. Klinične in citogenetske značilnosti mikrodelecijskih sindromov se nenehno izpopolnjujejo. V tabeli 5.9 povzema informacije o mikrocitogenetskih sindromih (mikrodelecija in mikroduplikacija).

Večina mikrocitogenetskih sindromov je redkih (1:50.000-1:100.000 novorojenčkov). Njihova klinična slika

Tabela 5.9. Splošne informacije o mikrocitogenetskih sindromih

riž. 5.22. Langer-Gideonov sindrom. Več eksostoz.

riž. 5.23. Fant s Prader-Willijevim sindromom.

riž. 5.24. Dekle z Angelmanovim sindromom.

riž. 5.25. Otrok z DiGeorgeovim sindromom.

riž. 5.26. Prečne zareze na ušesni mečici (s Beckwith-Wiedemannovim sindromom - tipičen simptom (označen s puščico).

običajno razločno. Diagnozo lahko postavimo s kombinacijo simptomov. Vendar pa je v zvezi z napovedjo zdravja bodočih otrok v družini, vključno s sorodniki staršev probanda, potrebno opraviti citogenetsko študijo visoke ločljivosti probanda in njegovih staršev.

riž. 5.27. Trije razredi mutacij pri Prader-Willijevem sindromu (PWS) in Angelmanovem sindromu (SA). M - mati; O - oče; ORD - enostarševska disomija.

Klinične manifestacije mikrocitogenetskih sindromov so zelo različne zaradi različnega obsega delecije ali podvajanja, pa tudi zaradi starševskega izvora mikropreureditve – ali je podedovana po očetu ali po materi. V slednjem primeru govorimo o odtis na kromosomski ravni. Ta pojav so odkrili med citogenetsko študijo dveh klinično različnih sindromov (Prader-Willi in Angelman). V obeh primerih opazimo mikrodelecijo v kromosomu 15 (odsek q11-q12). Samo molekularne citogenetske metode so ugotovile pravo naravo sindromov (glej tabelo 5.9). Področje q11-q12 na kromosomu 15 daje tako izrazit učinek imprintinga, da lahko sindrome povzročijo uniparentalne disomije (slika 5.27) ali mutacije z učinkom imprintinga.

Kot je razvidno iz sl. 5.27, disomija na materinem kromosomu 15 povzroči Prader-Willijev sindrom (ker manjka regija q11-q12 očetovega kromosoma). Enak učinek dosežemo z delecijo iste regije ali mutacijo v očetovem kromosomu v primeru heteroparentalne disomije. Ravno nasprotno stanje opazimo pri Angelmanovem sindromu.

Povečani dejavniki tveganja za rojstvo otrok s kromosomskimi boleznimi

V zadnjih desetletjih se številni raziskovalci posvečajo vzrokom kromosomskih bolezni. Ni povzročil nobenega so-

mnenja, da do nastanka kromosomskih nepravilnosti (tako kromosomskih kot genomskih mutacij) pride spontano. Rezultate eksperimentalne genetike smo ekstrapolirali in predpostavili inducirano mutagenezo pri ljudeh (ionizirajoče sevanje, kemični mutageni, virusi). Vendar dejanski razlogi za nastanek kromosomskih in genomskih mutacij v zarodnih celicah ali v zgodnjih fazah razvoja zarodka še niso razvozlani.

Preizkušenih je bilo veliko hipotez o nedisjunkciji kromosomov (sezonskost, rasno-etnična pripadnost, starost matere in očeta, zapoznela oploditev, vrstni red rojstva, kopičenje družine, zdravljenje matere z zdravili, slabe navade, nehormonska in hormonska kontracepcija, fluridini, virusne bolezni med ženskami). V večini primerov te hipoteze niso bile potrjene, vendar ni mogoče izključiti genetske nagnjenosti k bolezni. Čeprav je večina primerov nedisjunkcije kromosomov pri ljudeh sporadičnih, lahko domnevamo, da je do določene mere genetsko pogojena. To dokazujejo naslednja dejstva:

Potomci s trisomijo se ponavljajo pri istih ženskah s frekvenco vsaj 1 %;

Sorodniki probanda s trisomijo 21 ali drugimi anevploidijami imajo rahlo povečano tveganje, da bodo imeli otroka z anevploidijo;

Krvno sorodstvo staršev lahko poveča tveganje za trisomijo pri potomcih;

Pogostost spočetja z dvojno anevploidijo je lahko višja od predvidene, skladno s pogostostjo posameznih anevploidij.

Biološki dejavniki, ki povečajo tveganje za nedisjunkcijo kromosomov, vključujejo starost matere, čeprav mehanizmi tega pojava niso jasni (tabela 5.10, slika 5.28). Kot je razvidno iz tabele. 5.10 tveganje za rojstvo otroka s kromosomsko boleznijo, ki jo povzroča aneuploidija, postopoma narašča s starostjo matere, še posebej močno pa po 35 letih. Pri ženskah, starejših od 45 let, se vsaka 5. nosečnost konča z rojstvom otroka s kromosomsko boleznijo. Starostna odvisnost se najbolj jasno kaže pri trisomiji 21 (Downova bolezen). Pri anevploidiji spolnih kromosomov starost staršev sploh ni pomembna ali pa je njena vloga zelo nepomembna.

Iz sl. Slika 5.28 kaže, da s starostjo narašča tudi pogostost spontanih splavov, ki se do 45. leta poveča za 3-krat ali več. To stanje je mogoče pojasniti z dejstvom, da spontano

riž. 5.28. Odvisnost pogostnosti kromosomskih nepravilnosti od starosti matere.

1 - spontani splavi pri registriranih nosečnostih; 2 - skupna pogostnost kromosomskih nepravilnosti v drugem trimesečju; 3 - Downov sindrom v drugem trimesečju; 4 - Downov sindrom med živorojenimi.

Splave v veliki meri (do 40-45 %) povzročijo kromosomske nepravilnosti, katerih pogostnost je odvisna od starosti.

Tabela 5.10. Odvisnost pogostosti rojstev otrok s kromosomskimi boleznimi od starosti matere

Dejavniki povečanega tveganja za anevploidijo pri otrocih kariotipsko normalnih staršev so bili obravnavani zgoraj. V bistvu zaradi številnih domnevnih dejavnikov

le dva sta pomembna za načrtovanje nosečnosti oziroma sta strogi indikaciji za prenatalno diagnostiko. To je rojstvo otroka z avtosomno aneuploidijo in starost matere nad 35 let.

Citogenetske raziskave pri zakonskih parih nam omogočajo identifikacijo kariotipskih dejavnikov tveganja: anevploidija (večinoma v mozaični obliki), Robertsonove translokacije, uravnotežene recipročne translokacije, obročasti kromosomi, inverzije. Povečano tveganje je odvisno od vrste anomalije (od 1 do 100%): na primer, če ima eden od staršev homologne kromosome, vključene v Robertsonovo translokacijo (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), potem nosilec takih preureditev ne more imeti zdravih potomcev. Nosečnost se bo končala s spontanim splavom (v vseh primerih translokacij 14/14, 15/15, 22/22 in delno v translokacijah 13/13, 21/21) ali z rojstvom otrok s Patauovim sindromom (13/13. ) ali Downov sindrom (21/21).

Za izračun tveganja za rojstvo otroka s kromosomsko boleznijo v primeru nenormalnega kariotipa pri starših so bile sestavljene empirične tabele tveganja. Zdaj jih skoraj ni več potrebno. Prenatalne citogenetske diagnostične metode so omogočile prehod od ocene tveganja k postavitvi diagnoze pri zarodku ali plodu.

Ključne besede in pojmi Izokromosomi

Odtis na kromosomski ravni Zgodovina odkritja kromosomskih bolezni Klasifikacija kromosomskih bolezni Korelacija feno- in kariotipa Mikrodelecijski sindromi Splošne klinične značilnosti kromosomskih bolezni Enoparentalne disomije Patogeneza kromosomskih bolezni Indikacije za citogenetsko diagnozo Robertsonove translokacije Uravnotežene recipročne translokacije Vrste kromosomskih in genskih omično mutacije Dejavniki tveganja za kromosomske bolezni Kromosomske nenormalnosti in spontani splavi Delne anevploidije

Delne monosomije Delne trisomije Pogostnost kromosomskih bolezni Učinki kromosomskih nenormalnosti

Kontrolna vprašanja

1. Katere vrste kromosomskih nepravilnosti niso prisotne pri živorojenih otrocih:

a) avtosomna trisomija;

c) monosomija na avtosomih;

d) monosomija na kromosomu X;

e) nulisomija na X kromosomu.

2. Katere mutacije so genomske:

a) inverzije, translokacije, podvajanja, delecije;

b) poliploidija, aneuploidija;

c) triploidija, tetraploidija;

d) znotrajkromosomske in medkromosomske preureditve.

3. Izberite glavne indikacije za raziskavo kariotipa:

a) zgodovina umrlih otrok z več razvojnimi napakami;

b) kronični progresivni potek bolezni z začetkom v otroštvu;

c) nevrološke manifestacije (konvulzije, zmanjšanje ali povečanje mišični tonus, spastična pareza);

d) oligofrenija v kombinaciji z razvojnimi napakami.

4. Določite formule kariotipa za Shereshevsky-Turnerjev sindrom:

a) 46,ХХ/45,Х0;

5. Metoda natančne diagnoze kromosomskih bolezni:

a) klinični;

b) dermatoglifski;

c) citogenetski;

d) klinični in genealoški;

e) specifična biokemijska diagnostika.

6. Tveganje za rojstvo otroka s kromosomskimi nepravilnostmi se znatno poveča

razlikuje glede na starostne intervale:

a) 20-25 let;

b) 25-30 let;

d) 30-35 let;

e) 35-40 let.

7. Kromosomske mutacije vključujejo:

a) izbris;

b) triploidija;

c) inverzija;

d) izokromosom.

8. Formula kariotipa za sindrom "cry the cat":

b) 46,ХХ, 9р+;

c) 46,ХХ, 5р-;

d) 46.ХХ/45.Х0.

9. Indikacije za citogenetsko analizo:

a) hepatosplenomegalija, katarakta, duševna zaostalost;

b) zgodovina ponavljajočih se spontanih splavov in mrtvorojenosti;

c) nestrpnost do nekaterih prehrambeni izdelki, hemolitične krize;

d) duševna zaostalost, mikrorazvojne anomalije ali prirojene malformacije.

10. Formule kromosomskega niza za bolnika s Klinefelterjevim sindromom:

d) 46,ХУ,5р-;

11. Poliploidija je:

a) zmanjšanje števila kromosomov v nizu za več parov;

b) diploidni nabor kromosomov v gameti;

c) povečanje števila kromosomov, večkratnik haploidnega niza.

12. Kromosomske bolezni temeljijo na kromosomskih in genomskih mutacijah, ki nastanejo:

a) samo v zarodnih celicah;

b) v somatskih in zarodnih celicah;

c) samo v somatskih celicah.

13. Določite formulo kariotipa za Patauov sindrom:

a) 47,XX, 18+;

b) 47,ХY, 13+;

c) 46,ХХ, 5р-;

14. Smrtonosne nenormalnosti kariotipa:

a) monosomija na kromosomu X;

b) trisomija spolnih kromosomov;

c) monosomija na avtosomih;

d) avtosomna trisomija.

15. Niz simptomov, vključno z duševno zaostalostjo, dolihocefalijo, deformiranimi ušesi, fleksornim položajem prstov, prirojeno boleznijo srca, kaže:

a) Edwardsov sindrom;

b) Patauov sindrom;

c) Downov sindrom;

d) sindrom "mačjega joka".

16. Indikacije za kariotipizacijo:

a) zapozneli telesni in spolni razvoj, hipogonadizem, hipogenitalizem;

b) zapozneli psihomotorični razvoj v kombinaciji z displastičnim fenotipom;

c) pridobljene deformacije hrbtenice in prsnice, motnost roženice, hepatosplenomegalija;

d) progresivna izguba pridobljenih veščin, konvulzivni sindrom, spastična paraliza.

17. Aneuploidija je:

a) povečanje kromosomskega niza za celoten haploidni niz;

b) sprememba števila kromosomov zaradi dodajanja enega ali več kromosomov;

c) sprememba števila kromosomov zaradi izgube enega ali več kromosomov;

d) sprememba števila kromosomov zaradi izgube ali dodajanja enega ali več kromosomov.

18. Pravilna formula kariotipa za Edwardsov sindrom je:

a) 46,XY, 21 + ;

c) 47,XX, 13+;

d) 47,XX, 18+;

e) 46,ХХ, 9р+;

e) 45,t (13/21).

19. večina hude posledice klic:

a) monosomija spolnih kromosomov;

b) trisomija spolnih kromosomov;

c) monosomija na avtosomih;

d) avtosomna trisomija.

20. Kompleks simptomov, vključno z mikrocefalijo, razcepom ustnice in neba, polidaktilijo in policistično boleznijo ledvic, je najbolj značilen za:

a) Edwardsov sindrom;

b) Downov sindrom;

c) Wolf-Hirschhornov sindrom;

d) Patauov sindrom.

21. Klinično se kromosomske bolezni kažejo:

a) večkratni znaki dismorfogeneze;

b) prirojene malformacije;

c) duševna zaostalost;

d) nenavadna barva in vonj urina.

22. Možne formule kariotipa za Downov sindrom:

b) 47,XX, 22+;

c) 46,ХY, 14-,t (21/14);

e) 47,XX, 21+;

23. Hujše klinične manifestacije imajo kromosomske bolezni, ki jih povzročajo:

a) pomanjkanje genetskega materiala;

b) presežek genskega materiala.

24. Znaki Beckwith-Wiedemannovega sindroma:

a) makroglosija;

b) hipoglikemija;

c) epilepsija;

d) eksostoze;

e) velika višina in telesna teža novorojenčkov.

25. Vzroki trisomije:

a) zaostajanje kromosomov v anafazi;

b) nedisjunkcija kromosomov;

c) točkovne mutacije.

26. Možne formule kariotipa za kompleks simptomov, vključno z nizko rastjo, kratkim vratom, sodčastim prsnim košem, zapoznelim spolnim razvojem:

c) 46,ХХ/45,Х;

27. Pregled kariotipa je indiciran:

a) pri ženski z anamnezo 1 spontanega splava;

b) starši otroka z enostavno obliko trisomije 21;

c) pri zakonskem paru z anamnezo mrtvorojenosti in 3 spontanimi splavi.

28. Nosilci Robertsonovih translokacij:

a) klinično zdrav;

b) imajo kariotip, sestavljen iz 45 kromosomov;

c) obstaja tveganje za razvoj tumorjev;

d) imajo kariotip, ki ga sestavlja 46 kromosomov, od katerih je eden rezultat zlitja dolgih krakov akrocentričnih kromosomov, drugi pa kratkih;

e) obstaja tveganje za rojstvo otroka s kromosomsko boleznijo.

29. Izberite izraz, ki ustreza opisani situaciji:

a) premutacija;

b) genomski vtis;

c) enostarševska disomija.

1) Pri 7-letnem dečku z duševno zaostalostjo, nizko rastjo, majhnimi rokami in nogami, polifagijo (Prader-Willijev sindrom) je molekularna genetska študija pokazala 2 materina kromosoma 15 in nobenega očetovega kromosoma.

2) Pri citogenetskem pregledu 6-letne deklice s hudo duševno zaostalostjo, epileptičnimi napadi, ataksijo, potomstvom (Angelmanov sindrom) so odkrili intersticijsko mikrodelecijo 15. kromosoma matere.

Kromosomske bolezni ali sindromi so skupina prirojenih patoloških stanj, ki se kažejo v številnih razvojnih okvarah, ki se razlikujejo po klinični sliki, pogosto spremljajo hude motnje duševnega in somatskega razvoja. Glavna okvara so različne stopnje motenj v duševnem razvoju, ki se lahko zapletejo z motnjami vida, sluha, mišično-skeletnega sistema, motnjami govora, ki so izrazitejše od motenj v duševnem razvoju, čustveno sfero in vedenje.

Diagnostične znake kromosomskih sindromov lahko razdelimo na tri skupine:

nespecifična, tj. kot je huda duševna zaostalost v kombinaciji z displazijo, prirojenimi malformacijami in kraniofacialnimi anomalijami;

znaki, značilni za posamezne sindrome;

patognomonični za določen sindrom, na primer specifični jok pri sindromu "mačjega joka".

Kromosomske bolezni ne sledijo mendeljevskim vzorcem prenosa bolezni na potomce in se v večini primerov pojavljajo sporadično, kar je posledica mutacije v zarodni celici enega od staršev.

Kromosomske bolezni so lahko podedovane, če je mutacija prisotna v vseh celicah matičnega organizma.

Mehanizmi, na katerih temeljijo genomske mutacije, vključujejo:

nedisjunkcija - kromosomi, ki bi se morali ločiti med celično delitvijo, ostanejo povezani in pripadajo enemu polu;

"anafazni zaostanek" - med anafazo lahko pride do izgube enega samega kromosoma (monosomija), ko lahko en kromosom zaostaja za drugimi;

poliploidizacija - v vsaki celici je genom zastopan več kot dvakrat.

Dejavniki, ki povečujejo tveganje za rojstvo otrok s kromosomskimi boleznimi

Vzroki kromosomskih bolezni še niso dovolj raziskani. Obstajajo eksperimentalni podatki o vplivu dejavnikov, kot so delovanje ionizirajočega sevanja, kemikalij in virusov, na proces mutacije. Drugi razlogi za nerazhajanje kromosomov so lahko: sezonskost, starost očeta in matere, vrstni red rojstva otrok, jemanje zdravil med nosečnostjo, hormonske motnje, alkoholizem itd. izključena. Naj pa ponovimo, da vzroki za nastanek genomskih in kromosomskih mutacij v zgodnjih fazah razvoja zarodka še niso povsem razkriti.

Biološki dejavniki, ki povečajo tveganje za rojstvo otrok s kromosomskimi nepravilnostmi, lahko vključujejo starost matere. Tveganje za bolnega otroka se še posebej močno poveča po 35 letih. To je značilno za vse kromosomske bolezni, vendar je najbolj jasno opazno pri Downovi bolezni.

Pri medicinskem in genetskem načrtovanju nosečnosti je poseben pomen namenjen dvema dejavnikoma - prisotnosti avtosomne ​​aneuploidije pri otroku in starosti matere nad 35 let.

Kariotipski dejavniki tveganja pri zakonskih parih so: aneuploidija (običajno v mozaični obliki), Robertsonove translokacije (zlitje dveh telocentričnih kromosomov v predelu delitve), obročasti kromosomi, inverzije. Stopnja povečanja tveganja je odvisna od vrste kromosomske motnje.

Downov sindrom (trisomija 21 parov kromosomov)

vzrok: Nedisjunkcija 21 parov avtosomov, translokacija 21 avtosomov na avtosom skupine D ali G. 94% ima kariotip 47 kromosomov. Incidenca sindroma narašča s starostjo matere.

Klinika: Znaki, ki omogočajo diagnosticiranje bolezni, vključujejo: tipični primeri se odkrijejo v najzgodnejših obdobjih otrokovega življenja. Otrok je majhne rasti, ima majhno okroglo glavo s poševnim tilnikom, svojevrsten obraz - slaba mimika, poševno obliko oči z gubo v notranjem kotu, nos s širokim ravnim mostom, majhna deformirana ušesa. Usta so navadno na pol odprta, jezik debel in okoren, spodnja čeljust včasih štrli naprej. Na licih je pogosto opazen suh ekcem. Zazna se skrajšanje okončin, zlasti v distalnih delih. Roka je ravna, prsti široki in kratki. Fizični razvoj je zakasnjen, vendar ne močno, vendar je nevropsihični razvoj počasen (govor je slabo razvit). S starostjo se odkrijejo številne nove značilnosti bolezni. Glas postane hrapav, opazimo kratkovidnost, strabizem, konjunktivitis, nenormalno rast zob, karies.Imunski sistem je slabo razvit, nalezljive bolezni so izjemno težke in 15-krat pogostejše kot pri drugih otrocih. Pojavi se akutna levkemija.

Patogeneza: Patologije notranjih organov, kardiovaskularne okvare.

Diagnostika: Klinični pregled potrjen s citogenetsko analizo kariotipa.

Zdravljenje: Kompleksna terapija, ki vključuje pravilno organizacijo režima, racionalno strukturirano medicinsko in pedagoško delo, fizikalno terapijo, masažo in zdravljenje z zdravili.

Turner-Shershevsky sindrom (TS)

vzrok: Nedisjunkcija spolnih kromosomov, odsotnost enega kromosoma X, kariotip - 45 kromosomov.

Klinika : Nizka rast, nesorazmerna zgradba telesa, poln kratek vrat s kožnimi gubami v obliki kril, širok prsni koš, Ukrivljenost v obliki črke X kolena. Ušesa so demorfirana in nizko nastavljena. Obstaja nenormalna rast zob. Spolni infantilizem. Zmanjšan duševni razvoj.

Patogeneza: IN puberteta nerazvitost spolnih organov in sekundarnih spolnih značilnosti, poškodbe žilnega sistema, nepravilnosti urinarnega sistema, zmanjšana ostrina vida in sluha.

Diagnostika : Pri novorojenčkih je težko ugotoviti. S starostjo diagnoza temelji na klinični sliki in določitvi patologije kariotipa in spolnega kromatina.

Zdravljenje: Simptomatski, namenjen povečanju rasti. Za povečanje višine se uporabljajo anabolični hormoni. Od 13-15 let starosti se začne zdravljenje z estrogenskimi zdravili. Popolnega okrevanja ni opaziti, vendar lahko terapevtski ukrepi izboljšajo stanje

Klinefelterjev sindrom (XXY; XYY; XYYYY; XXXY)

vzrok: Nedisjunkcija spolnih kromosomov, zaradi česar se poveča število kromosomov X ali Y v celici, kariotip - 47 (XXY), 48 ali več kromosomov.

Klinika: Visoka rast, pomanjkanje pleš na čelu, slaba rast brade, ginekomastija, osteohondroza, neplodnost, nerazvite mišice, nenormalni zobje in skeletni sistem. Bolniki lahko kažejo zmanjšano inteligenco. S povečanjem kromosomov X se duševna zaostalost poveča do popolnega idiotizma, s povečanjem kromosomov Y pa se poveča agresivnost. Bolniki z globljo stopnjo intelektualne okvare lahko kažejo številne psihopatološke znake: so sumničavi, nagnjeni k alkoholizmu in zmožni različnih prestopkov.

Patogeneza: Med puberteto se odkrije nerazvitost primarnih spolnih značilnosti.

Diagnostika: Temelji na kliničnih podatkih, pa tudi na določanju patološkega kariotipa s citogenetsko metodo, kar potrjuje študija spolnega kromatina v celicah.

Zdravljenje: Terapija z moškimi spolnimi hormoni za povečanje moči. Psihoterapija.

Wolf-Hirschhornov sindrom

vzrok: Pri 80% novorojenčkov, ki trpijo za njim, je citološka osnova tega sindroma delitev kratkega kraka 4. kromosoma. Velikost delecije se giblje od majhne končne do približno polovice distalnega dela kratke roke. Ugotovljeno je, da se večina izbrisov pojavi na novo, približno 13% se jih pojavi kot posledica translokacij pri starših. Manj pogosto so v genomu bolnikov poleg translokacije tudi obročasti kromosomi. Poleg delitve kromosomov lahko patologijo pri novorojenčkih povzročijo inverzije, podvajanja in izokromosomi.

Klinika: Novorojenčki imajo med normalno nosečnostjo nizko težo. Opaženi so tudi mikrocefalija, kljunast nos, epikantus, antimongoloidna oblika oči (povešenost zunanjih kotov palpebralnih razpok), nenormalna ušesa, razcepljena ustnica in nebo, majhna usta, deformacija stopal itd. Hirschhornov sindrom imajo malo vitalnosti in običajno umrejo v starosti manj kot eno leto.

Patogeneza: Za bolezen so značilne številne prirojene malformacije ter zapozneli duševni in psihomotorični razvoj.

Diagnostika: Glede na klinično sliko.

Zdravljenje: Ne obstaja.

sindrom trisomije (XXX)

vzrok: Nedisjunkcija spolnih kromosomov kot posledica motenj mitotskega vretena med mejozo, kariotip - 47 kromosomov.

Klinika: Cistična nepovezanost posteljice; novorojenček ima majhno široko zadnjo fontanelo, nerazvite okcipitalne in parietalne kosti lobanje. Zaostanek v razvoju 6-7 mesecev. Deformirana ušesa se nahajajo nizko. Sindaktilija prstov, razcep ustnice in neba, hidrocefalus. Mnoge ženske so normalno razvite in imajo podpovprečno inteligenco. Pogostnost razvoja psihoz, podobnih shizofreniji, narašča.

Patogeneza: Malformacije notranjih organov.

Diagnostika: Glede na klinično sliko in citogenetsko določitev patologije kariotipa in spolnega kromatina.

Zdravljenje: Simptomatično.

Edwardsov sindrom (trisomija 18)

vzrok: Nedisjunkcija avtosomov na stopnji gamete (včasih zigote). Dodaten kromosom na paru 18. Kariotip 47, E18+. Pogostost rojstev bolnih otrok je odvisna od starosti staršev.

Klinika: Prenatalna nerazvitost, šibka aktivnost ploda, nepravilnosti v strukturi obraza (kratke palpebralne razpoke, majhna zgornja čeljust) in mišično-skeletnega sistema so skoraj konstantne. Ušesa so deformirana in v veliki večini primerov nizko nameščena. Prsnica je kratka, osifikacijska jedra so nameščena nepravilno in v manjšem številu. Spina bifida in razcepljene ustnice.

Patogeneza: Najpogostejše so okvare srca in velikih žil. Motnje v razvoju možganov, predvsem hipoplazija malih možganov in corpus callosum. Najpogostejša očesna okvara je mikroanaftolmija. Prirojena odsotnost ščitnice in nadledvične žleze.

Diagnostika: Klinični pregled, dermatoglifi,

citogenetski pregled.

Zdravljenje: Brez tega 90% otrok umre v prvem letu življenja. Preživeli otroci umirajo zaradi nalezljivih bolezni, največkrat zaradi pljučnice.

Patauov sindrom (trisomija 13 avtosomov)

vzrok: Nedisjunkcija avtosomov para 13 med gametogenezo pri enem od staršev. Kariotip - 47, D13+.

Klinika: Anomalije lobanje in obraza, obseg lobanje je običajno zmanjšan, v nekaterih primerih je izrazita trigonocefalija. Zmerna mikrocefalija je kombinirana z relativno nizkim in nagnjenim čelom, ozkimi palpebralnimi razpokami, udrtim prednjim nosom s širokim dnom nosu, nizko nastavljenimi in deformiranimi ušesi. Razdalja med palpebralnimi razpokami se pogosto zmanjša. Na lasišču so ovalne ali okrogle okvare lasišča. Pogosto - razcepljena ustnica in razcepljeno nebo. Anomalije mišično-skeletnega sistema, polidaktilija.

Patogeneza: Smrtnost v prvem letu življenja (90%). Glavni vzrok smrti pri otrocih so hude razvojne okvare, nezdružljive z življenjem: okvare kardiovaskularnega in genitourinarnega sistema, anomalije debelega črevesa, popkovna kila, strukturne nepravilnosti zrkla, stalna mikroanoftalmija, displazija mrežnice, katarakta. Prirojene srčne napake se pojavijo pri 80% otrok.

Diagnostika: Na podlagi kliničnih, citogenetskih študij.

Sindrom mačjega joka

vzrok: Delecija kratkega kraka kromosoma 5. Kariotip 46, 5p-.

Klinika: Patološka struktura glasilke- zožitev, mehkoba hrustanca, oteklina in nenavadno gubanje sluznice, mačje mijavkanje. Nerazvitost govora. Mikrocefalija. Mesečast obraz, mongoloidna oblika oči, strabizem, katarakta, atrofija vidnega živca, ploščat nos, visoko nebo, deformirana ušesa. Klubsko stopalo. Duševna zaostalost in telesni razvoj. Pričakovana življenjska doba se znatno skrajša, saj le približno 14 % bolnikov preživi 10 let.

Patogeneza: Srčna bolezen.

Diagnostika: Klinični pregled za identifikacijo najbolj stalnega znaka sindroma - "mačji jok", dermatoglifi in citogenetska detekcija patologije kariotipa.

Zdravljenje: Odsoten.

Orbelyjev sindrom

Vzrok : Delitve dolgega kraka avtosoma 13.

Klinika: Čelo se sreča z nosom, ne da bi oblikovalo nosno zarezo. Velika razdalja med očmi. Širok nos, visoko nebo, nizko ležeča displastična ušesa, okvare oči (strabizem, katarakta). Okvare mišično-skeletnega sistema - nespecifične anomalije (klub, izpah kolčnih sklepov). Zakasnjena rast in psihomotorični razvoj; značilna globoka oligofrenija. Bolniki s popolno klinično sliko sindroma umrejo v prvem letu življenja.

Patogeneza: Nenormalen razvoj skoraj vseh organov in sistemov; mikrocefalija; prirojene srčne napake in rektalne anomalije.

Diagnostika:

Zdravljenje: Odsoten.

Mauriceov sindrom

vzrok: Genska mutacija, ki moti tvorbo normalnega receptorskega proteina, naredi ciljno tkivo odporno na hormon, kar usmerja njihov razvoj po moškem tipu. Brez uporabe te priložnosti na določeni stopnji ontogeneze se telo razvije po ženskem tipu.

Klinika: Posameznik se pojavi s kariotipom XY, vendar je po videzu bolj podoben ženski. Takšni subjekti ne morejo imeti potomcev, saj so njihove spolne žleze (moda) nerazvite in izločevalni kanali pogosto oblikovana po ženskem tipu (nerazvita maternica, vagina). Sekundarne spolne značilnosti so značilne tudi za ženski spol.

Patogeneza: Nerazvite genitalije.

Diagnostika: Citogenetski, klinični pregled.

Zdravljenje: Hormonska terapija.

Sodobna stopnja razvoja medicine je dokazala, da lahko nagnjenost k določenim boleznim ali pojav bolezni v kateri koli starosti povzročijo dedni vzroki ali poškodbe dednega materiala (kromosomske mutacije) staršev. Danes je dokazano, da lahko kromosomske bolezni povzročijo razvoj motenj v delovanju različnih organov in sistemov telesa, resnost patologije pa je odvisna od številnih dejavnikov.

Kromosomske bolezni - "nebeška" kazen ali vpliv okolja?

Vzroki za to vrsto bolezni so motnje v strukturi posameznih kromosomov ali spremembe v njihovem številu. Mutacije, ki izzovejo človeške kromosomske bolezni, se lahko pojavijo v zarodnih celicah staršev (v tem primeru bodo spremembe odkrite v vseh celicah potomcev) ali v zelo zgodnjih fazah razvoja zarodka. V tem primeru bodo med genetsko študijo spremembe odkrite le v nekaterih celicah - pojavi se mozaizem. Resnost motenj je v veliki meri odvisna od trenutka, ko je prišlo do poškodbe starševskih kromosomov, kot tudi od tega, kako izrazita je taka sprememba.

Napaka v kromosomskem naboru se lahko pojavi v spolnih kromosomih in v avtosomih, v obeh primerih pa so možne preureditve (mutacije), pa tudi sprememba količine - zmanjšanje ali povečanje števila nosilcev dednih informacij. V veliki večini primerov imajo kromosomske bolezni jasno klinično manifestacijo, pri čemer se razlikujejo bolezni, ki so povezane s poškodbo avtosomov in spremembami spolnih kromosomov. V prvem primeru se klinična slika bolezni jasno manifestira že v prvih dneh novorojenčkovega življenja, medtem ko se lahko patologija spolnih kromosomov jasno manifestira šele v obdobju pubertete otroka.

Vzroki kromosomskih bolezni

Vzrok je v veliki večini primerov negativen vpliv škodljivih snovi na zarodne celice in dedni material, ki ga le-te vsebujejo. Škodljivi dejavniki so lahko ionizirajoče sevanje, visoka in nizke temperature, vključno s kemičnimi sredstvi zdravila, virusni povzročitelji in presnovne spremembe v organizmih staršev.

Kdaj je potrebno?

Dokazano je, da se lahko spremembe zarodnih celic kopičijo s starostjo, zato starejše starše obvezno napotimo na medicinsko genetsko svetovanje pri načrtovanju družine ali pri spremljanju nosečnosti. Študije kromosomov (preučevanje kariotipa bodočih staršev) so potrebne v primeru spontanih splavov in mrtvorojenosti, študije pa so potrebne tudi, če zdravnik sumi na kromosomsko patologijo pri otroku.

Sodobna stopnja razvoja medicine je dokazala, da lahko iste kromosomske bolezni povzročijo tako sprememba števila kromosomov kot prerazporeditev kromosomov v določeni skupini. Takšne bolezni najprej vključujejo Downovo bolezen, ki jo lahko povzroči povečanje (trisomija 21. para kromosomov) ali pritrditev "dodatnega" 21. kromosoma na druge pare. V tem primeru je treba opraviti študijo, če so v družini otroci s tem stanjem dedna patologija pomaga napovedati verjetnost za zdravega otroka.

Kromosomske bolezni - ali je zdravljenje možno?

Vsak zdravnik, ki ima opravka s kakršnimi koli kromosomskimi boleznimi, je to žal prisiljen priznati radikalno zdravljenje bolnikov je nemogoče. Zato se v primeru poškodbe avtosomov izvede postopek, ki le v majhni meri kompenzira nastajajoče motnje. V vsakem primeru se pri bolnikih odkrije več razvojnih napak, vključno z okvarami srčno-žilnega sistema in hudimi spremembami v presnovi.

Poškodba spolnih kromosomov, na primer trisomija na kromosomu X, se lahko pojavi pri dekletih šele, ko dosežejo puberteto. Pri tej bolezni so hude malformacije redke, posledične motnje spolne diferenciacije pa je mogoče do neke mere nadomestiti z jemanjem hormonskih zdravil. Treba je razumeti, da taka terapija ne vpliva na dedni aparat celice (sami kromosomi), ampak pomaga pri soočanju z nastajajočimi odstopanji v telesnem in duševnem stanju bolnikov.

Kromosomske bolezni so skupina hudih dednih bolezni, ki nastanejo zaradi spremembe števila kromosomov v kariotipu oz. strukturne spremembe posamezne kromosome. Za to skupino bolezni so značilne številne prirojene malformacije, intrauterina in postnatalna zaostalost rasti, zaostanek v psihomotoričnem razvoju, kraniofacialna dismorfija, disfunkcija živčnega, endokrinega in imunskega sistema (Vorsanova S.G.

et al., 1999; Puzyrev V.P. et al., 1997).

Pogostnost kromosomskih nepravilnosti je 5-7 na 1000 rojstev. IN splošna skupina Pri nedonošenčkih je kromosomska patologija približno 3%. Poleg tega med nedonošenčki s prirojenimi malformacijami raven kromosomskih nepravilnosti doseže 18%, v prisotnosti več prirojenih malformacij pa več kot 45% (Vorsanova S.G. et al., 1999).

Etiološki dejavniki kromosomske patologije so vse vrste kromosomskih mutacij (delecije, podvajanja, inverzije, translokacije) in nekatere genomske mutacije (aneuploidija, triploidija, tetraploidija).

Dejavniki, ki prispevajo k pojavu kromosomskih nepravilnosti, so ionizirajoče sevanje, izpostavljenost nekaterim kemikalijam, hude okužbe in zastrupitve. Eden od zunanjih dejavnikov je starost staršev: starejše matere in očetje pogosteje rodijo otroke z nepravilnostmi kariotipa. Pri nastanku kromosomskih nepravilnosti igra pomembno vlogo uravnoteženo število kromosomskih nepravilnosti. Polni obrazci kromosomski sindromi nastanejo kot posledica vpliva škodljivih dejavnikov na zarodne celice v mejozi, medtem ko se pri mozaičnih oblikah negativni dogodki pojavijo med intrauterinim življenjem ploda v mitozi (Vorsanova S.G. et al., 1999).

Downov sindrom - trisomija na kromosomu 21 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Pogostnost pri novorojenčkih je 1:700-1:800. Citogenetske variante Downovega sindroma predstavljajo preprosta popolna grisomija 21 (94-95%), translokacijska oblika (4%), mozaične oblike (približno 2%). Razmerje med fantki in deklicami med novorojenčki z Downovim sindromom je 1:1.

Otroci z Downovim sindromom se rodijo ob terminu, vendar z zmerno hudo prenatalno podhranjenostjo (8-10 % pod povprečjem). Za bolnike z Downovim sindromom je značilna brahicefalija, mongoloidna oblika oči, okrogel, sploščen obraz, raven tilnik, raven nosni most, epikantus, velik, običajno štrleč jezik, deformirane ušesne školjke, hipotonija mišic, klinodaktilija V, brahimezofalangilija V, huda hipoplazija srednjega falanga in enojna fleksiona guba na mezincu, spremembe v dermatoglifih (4-mestna guba), nizka rast. Očesna patologija vključuje Brushfieldove pege, katarakte pa pogosto najdemo pri starejših otrocih. Za Downov sindrom so značilne prirojene srčne napake (40%) in prebavila(15 %). Najpogostejša vrsta prirojenih srčnih napak so septalne okvare, med katerimi je najhujša atrioventrikularna komunikacija (približno 36 %). Prirojene malformacije prebavnega trakta predstavljajo atrezije in stenoze dvanajstnika. Za otroke z Downovim sindromom je značilna globoka duševna zaostalost: 90% otrok ima duševno zaostalost v fazi imbecilnosti. Prikazane so lezije imunskega sistema sekundarne imunske pomanjkljivosti ki jih povzroči poškodba celičnih in humoralnih komponent. Bolniki s sindromom imajo pogosto levkemijo.

Za potrditev diagnoze se izvede citogenetska študija. Diferencialna diagnoza se izvaja z drugimi kromosomskimi nepravilnostmi, prirojenim hipotiroidizmom.

Zdravljenje je simptomatsko, kirurška korekcija prirojene malformacije.

Patauov sindrom - trisomija 13. kromosoma (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Pogostnost tega sindroma je 1:5000 novorojenčkov. Citogenetske različice: preprosta popolna trisomija kromosoma 13 in različne translokacijske oblike. Razmerje med spoloma je blizu 1:1.

Otroci s Patauovim sindromom se rodijo s pravo prenatalno hipotrofijo (25-30 % pod povprečjem). Polihidramnij je pogost zaplet nosečnosti (približno 50%). Za Patauov sindrom so značilni številni BIIP lobanje in obraza: razpoke zgornje ustnice in neba (običajno dvostranske), zmanjšan obseg lobanje (redko opazimo trigonocefalijo), nagnjeno, nizko čelo, ozke palpebralne razpoke, ugreznjen nosni most, široko dno nosu, nizko ležeče in deformirane ušesne školjke, okvare lasišča. Opaženi so polidaktilija in fleksorni položaj rok (drugi in četrti prst sta pripeljana na dlan in ju v celoti ali delno pokrivata prvi in ​​peti prst).

Za bolnike s Patauovim sindromom so značilne naslednje okvare notranjih organov: okvare srčnega septuma, nepopolna črevesna rotacija, ledvične ciste in okvare genitalij. Večina otrok s Patauovim sindromom umre v prvih dneh ali mesecih življenja (približno 95 % pred 1 letom).

Za potrditev diagnoze se izvede citogenetska študija. Diferencialno diagnozo izvajamo z drugimi oblikami kromosomskih nenormalnosti, Meckelovim sindromom, orofacialno-digitalnim sindromom tipa II, Opitzovo trigonocefalijo.

Edwardsov sindrom - trisomija 18 (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Pogostnost tega sindroma je 1:5000-7000 novorojenčkov. Citogenetske različice so skoraj v celoti posledica preproste popolne trisomije 18 in redkeje mozaične oblike bolezni. Razmerje med spoloma je M:Ž = 1:3.

Otroci z Edwardsovim sindromom se rodijo s hudo prenatalno podhranjenostjo (porodna teža - 2200). Lobanja je dolihocefalne oblike, opazne so mikrostomija, ozke in kratke palpebralne razpoke, štrleča glabela, deformirana in nizko ležeča ušesa. Značilen je fleksorni položaj rok, vendar je za razliko od Patauovega sindroma bolj izrazita addukcija drugega in tretjega prsta, prsti so upognjeni le v prvem interfalangealnem sklepu.

Za Edwardsov sindrom so značilne srčne napake in velika plovila(približno 90% primerov). Prevladujejo defekti ventrikularnega septuma. Pogostnost okvar zaklopk je visoka: v 30% primerov pride do aplazije enega od listov semilunarne zaklopke aorte in/ali pljučna arterija. Te okvare imajo diagnostični pomen, saj so pri drugih kromosomskih boleznih redke. Opisane so okvare prebavil (približno 50% primerov), oči, pljuč in sečil. Otroci z Edwardsovim sindromom umrejo zgodaj zaradi zapletov, ki jih povzroča BIIP.

Za potrditev diagnoze se izvede študija kariotipa. Diferencialna diagnoza se izvaja s Smith-Lemli-Opitzovim sindromom, cerebro-okulo-facioskeletnim, združenjem VATER-ac.

Shereshevsky Turnerjev sindrom (Bochkov N.P., 1997; Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Pogostnost sindroma je 1:2000-1:5000 novorojenčkov. Citogenetske oblike so raznolike. V 50-70% primerov opazimo pravo monosomijo v vseh celicah (45, XO). Obstajajo še druge oblike kromosomskih nepravilnosti: delecija kratkega ali dolgega kraka kromosoma X, izokromosomi, obročasti kromosomi, različne oblike mozaicizma (30-40%).

Pri novorojenčkih in dojenčkih se pojavi kratek vrat z odvečno kožo in pterigoidnimi gubami, limfni edem stopal, nog, dlani in podlahti, kar je odraz razvojnih nepravilnosti. različne oddelke limfni sistem. Pri tretjini bolnikov se diagnoza postavi v neonatalnem obdobju. V prihodnosti glavni klinične manifestacije so nizka rast, nerazvitost sekundarnih spolnih značilnosti, hipogonadizem, neplodnost. Okvare srca, ledvic, širok rebra, epikantus, mikrognatija, visoko nebo.

Za potrditev diagnoze se izvede citogenetska študija.

Zdravljenje", kirurška korekcija prirojene srčne napake (CHD), plastična korekcija vratu, hormonsko nadomestno zdravljenje.

Wolf-Hirschhornov sindrom je delna monosomija kratkega kraka 4. kromosoma (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Pogostnost - 1:100.000 novorojenčkov. Sindrom nastane zaradi delecije segmenta kratkega kraka četrtega kromosoma.

Med otroki z Wolf-Hirschhornovim sindromom prevladujejo deklice.

Izrazit zaostanek v telesnem in psihomotoričnem razvoju je eden glavnih kliničnih znakov sindroma. Pri tej bolezni je prenatalna hipotrofija izrazitejša kot pri drugih kromosomskih boleznih: povprečna porodna teža donošenih otrok je 2000. Značilna je naslednja kraniofacialna dismorfija: zmerna mikrocefalija, kljunast nos, hipertelorizem, epikantus, velike štrleče ušesne školjke, razpoke. ustnice in nebo, nepravilnosti zrkla, antimongoloidna oblika oči, majhna usta. Opaženi so tudi hipospadija, kriptorhizem, sakralna fosa, deformacija stopala in konvulzivni sindrom. Več kot 50% otrok ima prirojene okvare srca, ledvic in prebavil.

Sindrom "Cry of cat" je delna monosomija kratkega kraka kromosoma 5, (5p) sindrom (Kozlova S.I. et al., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Pogostnost tega sindroma je 1:45.000 novorojenčkov. V večini primerov se odkrije delecija kratkega kraka petega kromosoma, pride do mozaicizma zaradi delecije, tvorbe obročnega kromosoma in translokacij (približno 15%). Dekleta s tem sindromom so pogostejša kot fantje.

Najbolj značilen klinični znaki sindrom 5p- so specifičen jok, ki spominja na mačje mijavkanje, ter psihična in telesna nerazvitost. Opisane so naslednje kraniofacialne anomalije: mikrocefalija, nizko ležeča, deformirana ušesa, lunasti obraz, hipertelorizem, epikantus, strabizem, mišična hipotonija, diastasis recti. »Mačji jok« je običajno posledica sprememb v grlu (zožitev, mehak hrustanec, oteklina in nenavadno gubanje sluznice, zmanjšanje epiglotisa).

Prirojene malformacije notranjih organov so redke. Obstajajo prirojene okvare srca, centralnega živčnega sistema, ledvic in prebavil. Večina bolnikov umre v prvih letih življenja, približno 10% jih doseže deset let.

Za potrditev diagnoze se izvede citogenetska študija. Diferencialno diagnozo opravimo z drugimi kromosomskimi nepravilnostmi.

Mikrocitogenetski sindromi. V to skupino bolezni spadajo sindromi, ki jih povzročajo manjše delitve ali podvojitve strogo določenih odsekov kromosomov. Njihova prava etiološka narava je bila ugotovljena z uporabo molekularnih citogenetskih metod (Bočkov N.P., 1997).

Sindrom Cornelia de Lange (Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.G. et al., 1997). Pogostnost tega sindroma je 1:12.000 novorojenčkov. Sindrom nastane zaradi mikroduplikacije dolgega kraka kromosoma 3 - dup (3) (q25-q29). Razmerje spolov M:Ž = 1:1.

Otroci so praviloma zaostali v rasti in psihomotoričnem razvoju. Za ta sindrom je značilna naslednja kraniofacialna dismorfija: mikrocefalija, sinofriza, tanke obrvi, dolge, privihane trepalnice, majhen nos z naprej odprtimi nosnicami, deformirana ušesa, dolg filter, tanek Zgornja ustnica, visoko nebo in razcepljeno nebo. Značilne lastnosti so akromikrija, oligodaktilija, klinodaktilija V, hipoplazija polmer. Opisane so kratkovidnost, astigmatizem, atrofija vidnega živca, strabizem, pozno izraščanje zob, veliki medzobni prostori, hipertrihoza, visok glas in hipertoničnost mišic. Za ta sindrom so značilne naslednje prirojene malformacije: policistična ledvična bolezen, hidronefroza, stenoza pilorusa, kriptorhizem, hipospadija, črevesne okvare, prirojena srčna bolezen.

Opisani sta dve klinični različici sindroma. Klasična različica spremlja huda prenatalna podhranjenost, znatna zaostalost telesnega in duševnega razvoja ter hude malformacije. Benigne - obrazne in skeletne anomalije, rahla zamuda v psihomotoričnem razvoju, prirojene malformacije praviloma niso značilne.

Diagnozo postavimo klinično na podlagi značilnosti fenotipa. Diferencialna diagnoza se izvaja s sindromom Coffin-Siris.

Sindrom lisencefalije (Miller-Diekerjev sindrom)

(Kozlova S.I. et al., 1996; Puzyrev V.II. et al., 1997). Sindrom nastane zaradi mikrodelecije kratkega kraka 17. kromosoma - del (17) (p 13.3). Razmerje spolov M:Ž = 1:1.

Za bolezen je značilen izrazit zaostanek v psihomotoričnem razvoju in konvulzivni sindrom. Kraniofacialna dismorfija vključuje: mikrocefalijo, visoko čelo, zoženo temporalna področja, štrleč zatilnik, rotirana ušesa z zglajenim vzorcem, antimongoloidna oblika oči, očesni hipertelorizem, "krapova" usta, mikrognatija, obrazna hipertrihoza. Zanj so značilni polidaktilija, kampodaktilija, prečna palmarna guba, hipotonija mišic, težave pri požiranju, apneja, povečani tetivni refleksi, decerebracijska rigidnost.

Opisani so bili naslednji CNR: BIIC, ageneza ledvic, atrezija dvanajstnika, kriptorhizem. Bolniki umrejo v zgodnjem otroštvu. Obdukcija razkrije odsotnost utorov in vijug v možganske hemisfere možgani.

Diagnoza temelji na značilnostih fenotipa in klinične slike ter na podatkih molekularno genetskih raziskav. Diferencialna diagnoza se izvaja s kromosomsko patologijo, Zellwegerjevim sindromom.

Smith-Magenisov sindrom (Smith A.S.M. et al., 2001). Pogostnost tega sindroma je 1:25.000 novorojenčkov. Sindrom je posledica intersticijske delecije kratkega kraka kromosoma 17 - del (17) (pi 1.2). V 50% primerov je opisano zmanjšanje motorična aktivnost plod v prenatalnem obdobju. Teža in višina otrok ob rojstvu sta normalni, kasneje pa njihova višina in teža zaostajata za starostno normo.

Za Smith-Magenisov sindrom je značilen specifičen fenotip, zaostalost duševnega in telesnega razvoja ter vedenjske značilnosti. Obrazne dismorfije vključujejo: hipoplazijo srednjega dela obraza, širokega, kvadratni obraz, brahicefalija, štrleče čelo, sinofriza, mongoloidna oblika oči, globoko postavljene oči, širok nosni del, kratek navzgor obrnjen nos, mikrognatija, debela, navzgor obrnjena zgornja ustnica. Ena izmed značilnih klinični simptomi opazimo mišično hipotonijo, hiporefleksijo, slabo sesanje, požiranje in gastroezofagealni refluks. Motnje spanja (dremavost, pogosto zaspanost, letargija) se pojavijo že v otroštvu.

Diagnoza temelji na kombinaciji fenotipskih in vedenjske značilnosti, podatki iz molekularno genetskih raziskav. Diferencialna diagnoza se izvaja s sindromom Prader-Willi, Williams, Martin-Bell, velokardiofacialnim sindromom.

Beckwith-Wiedemannov sindrom (Kozlova S.I. et al., 1996). Sindrom spada v skupino sindromov z napredovalim telesnim razvojem in je posledica podvajanja kratkega kraka 11. kromosoma: dup(ll)(pl5).

Ob rojstvu je praviloma makrosomija s povečanjem mišične mase in podkožne maščobne plasti (teža več kot 4 kg). V nekaterih primerih se napreden telesni razvoj razvije postnatalno. V neonatalnem obdobju se lahko razvije hipoglikemija. Najpogostejše so makroglosija, omfalokela in včasih razhajanje rektusnih trebušnih mišic. Značilen znak sindrom - navpične žlebove na ušesnih mečicah, manj pogosto - zaobljene depresije na zadnji površini vijačnice. Značilen simptom je visceromegalija: povečanje jeter, ledvic, trebušne slinavke, srca, maternice, Mehur, timus. Značilni so mikrocefalija, hidrocefalus, štrleč zatilnik, malokluzija, eksoftalmus, hemiginertrofija, stanja imunske pomanjkljivosti, možna je zmerna duševna zaostalost. Kostna starost je pred starostjo potnega lista. V 5% primerov se razvijejo maligni tumorji. Odkrijejo se hiperholesterolemija, hiperglikemija in hikalcemija.

Diagnoza temelji na kombinaciji kliničnih podatkov in rezultatov molekularno genetskih raziskav. Diferencialno diagnozo je treba opraviti s prirojenim hipotiroidizmom in omfalokelo.

Kromosomske bolezni

Fundacija Wikimedia. 2010.

Oglejte si, kaj so "kromosomske bolezni" v drugih slovarjih:

Dedne bolezni, ki jih povzročajo spremembe v številu ali konfiguraciji kromosomov, najpogosteje odsotnost v kariotipu enega kromosoma iz katerega koli para homologov (monosomija) ali prisotnost dodatnega 3. kromosoma k paru homologov (na primer, Down. ... Veliki enciklopedični slovar

Kromosomske bolezni - dedne bolezni ki jih povzročajo spremembe v številu ali strukturi kromosomov. Pogostnost med novorojenčki je približno 1%. Mnoge kromosomske spremembe so nezdružljive z življenjem in so pogost vzrok spontani splav in mrtvorojenost. Ob…… Fizična antropologija. Ilustrirani razlagalni slovar.

Dedne bolezni, ki jih povzročajo spremembe v številu ali konfiguraciji kromosomov, najpogosteje odsotnost v kariotipu enega kromosoma iz katerega koli para homologov (monosomija) ali prisotnost dodatnega 3. kromosoma k paru homologov (na primer, Down. ... enciklopedični slovar

Dedne bolezni, ki jih povzročajo spremembe v številu ali strukturi kromosomov (glej Kromosomi). Pogostnost H. b. med novorojenčki približno 1 %. Številne kromosomske spremembe so nezdružljive z življenjem in so pogost vzrok spontanih... ... Velika sovjetska enciklopedija

Dedovanje bolezni, ki nastanejo zaradi sprememb v številu ali konfiguraciji kromosomov, največkrat zaradi odsotnosti enega kromosoma iz celice v kariotipu. par homologov (monosomija) ali prisotnost dodatnega 3. kromosoma k paru homologov (na primer Downova bolezen) ... Naravoslovje. enciklopedični slovar

KROMOSOMSKE BOLEZNI- dedne bolezni, ki nastanejo zaradi sprememb v številu ali konfiguraciji kromosomov, najpogosteje zaradi odsotnosti enega kromosoma iz katerega rodu v kariotipu. parov homologov (monosomija) ali prisotnost dodatnega 3. kromosoma v paru homologov (na primer Down... ... Psihomotorika: slovar-priročnik

KROMOSOMSKE BOLEZNI- med Kromosomske bolezni so velika skupina bolezni (več kot 300 sindromov), ki nastanejo zaradi nepravilnosti v številu ali strukturi kromosomov. Patološke spremembe kromosomske bolezni vključujejo podvojitve, delecije in translokacije genetskih... Imenik bolezni

Kromosomske bolezni vključujejo bolezni, ki jih povzročajo genomske mutacije ali strukturne spremembe posameznih kromosomov. Kromosomske bolezni nastanejo kot posledica mutacij v zarodnih celicah enega od staršev. Ne prenaša se iz roda v rod... ... Wikipedia

Kromosomske bolezni- * kromosomske bolezni * kromosomske bolezni bolezni, ki jih povzročajo numerične in strukturne nepravilnosti kariotipa ...

Dedne bolezni- * dedne bolezni * dedne bolezni 1. Različne dedne motnje morfologije (oblike in zgradbe) in življenjskih funkcij organizmov. Bolezni, povezane s spremembami dednega materiala, mutacije (genske, kromosomske,... ... Genetika. enciklopedični slovar

knjige

• Bolezni živčnega sistema pri otrocih. 2. zvezek, izdaja v dveh zvezkih sistematizira informacije o neonatalni nevrologiji v prenatalnem, intranatalnem in poporodnem obdobju. Kromosomske bolezni, živčne malformacije… Kategorija: Nevrologija. Živčni sistem Založnik: