סיסטיק פיברוזיס - מחלה גנטיתשעובר בירושה. גן מיוחד בודד - הגן לסיסטיק פיברוזיס. לכל תושב עשרים של הפלנטה יש את הפגם הגנטי הזה (מוטציה), ואדם כזה הוא נשא של המחלה. המחלה מתרחשת בילד אם קיבל גן עם מוטציה משני ההורים. יחד עם זאת, המצב האקולוגי, גיל ההורים, עישון, קבלת פנים אצל ההורים אינם משחקים כל תפקיד. משקאות אלכוהוליים, כל תרופות, מתח במהלך ההריון. סיסטיק פיברוזיס שכיחה באותה מידה אצל בנים ובנות.
זוגות שהם נשאים גן פגוםצריך לדעת שהם יכולים להביא תינוק בריא. ההסתברות ללדת תינוק חולה בזוג כזה היא רק 25% בכל הריון.

ביטויים של סיסטיק פיברוזיס בילדים של שנת החיים הראשונה

בלידה, 20% מהילדים עם סיסטיק פיברוזיס מראים סימנים של חסימת מעיים. מצב זה נקרא meconium ileus. הוא מתפתח כתוצאה מפגיעה בספיגה של נתרן, כלור ומים במעי הדק. כתוצאה מכך, תהליך העיכול מופרע וכתוצאה מכך, המעי הדק נסתם במקוניום סמיך וצמיג (צואה מקורית). למעט חריגים נדירים, נוכחות של meconium ileus מעידה על סיסטיק פיברוזיס.
צהבת ממושכת לאחר הלידה מתגלה ב-50% מהילדים עם מקוניום אילאוס. עם זאת, זה עצמו יכול להיות הסימן הראשון למחלה. צהבת מתפתחת עקב התעבות המרה, שבגללה יציאתה מכיס המרה קשה.
בשנה הראשונה לחייו, לתינוק עם סיסטיק פיברוזיס יש שיעול יבש מתמשך. בלוטות הממברנה הרירית המצפה את דרכי הנשימה מייצרות מספר גדול שלריר צמיג, המצטבר בסימפונות, סוגר את לומן ומונע נשימה תקינה. מאז הליחה עומדת, מיקרואורגניזמים פתוגניים מתחילים להתרבות בו, מה שגורם לדלקת מוגלתית. לכן, לילדים אלה יש לעתים קרובות ברונכיטיס ודלקת ריאות. אם בין הביטויים של סיסטיק פיברוזיס, הפרות של מערכת הנשימה שולטות, אז הם מדברים על הצורה הריאתית של המחלה.
לעתים קרובות יש לתינוק פיגור התפתחות פיזית- הילד לא עולה במשקל, יש לו התפתחות גרועה מאוד שומן תת עורי, פיגור ניכר בצמיחה בהשוואה לעמיתים. במקרה זה, ביטוי קבוע של המחלה הוא צואה שומנית, שופעת, תכופה מאוד, המכילה שאריות מזון לא מעוכלות. המוני צואה כמעט ולא נשטפים מחיתולים, זיהומים של שומן יכולים להיראות בבירור. ביטויים כאלה מתפתחים בקשר עם עיבוי מיץ הלבלב: קרישים סותמים את צינורותיו. כתוצאה מכך, אנזימי הלבלב המשפיעים באופן פעיל על תהליכי העיכול אינם מגיעים למעיים - נצפים הפרעות עיכול והאטה בחילוף החומרים, בעיקר שומנים וחלבונים. בהיעדר טיפול מתאים, הדבר מוביל בהכרח לפיגור בהתפתחות הגופנית של הילד. אנזימים של הלבלב, שאינם נכנסים למעיים, מפרקים את הלבלב עצמו, מצטברים בו. לכן, לרוב כבר בחודש הראשון לחיים, רקמת הלבלב מוחלפת ברקמת חיבור (ומכאן השם השני של המחלה הוא סיסטיק פיברוזיס). אם במהלך המחלה שוררות הפרעות במערכת העיכול, אז הם מדברים על צורת המעיים של סיסטיק פיברוזיס.
לרוב, צורה מעורבת של המחלה נצפית, כאשר יש הפרות של מערכת הנשימה והעיכול כאחד.
סימן חשוב מאוד לסיסטיק פיברוזיס הוא שינוי בהרכב הזיעה.
בנוזל הזיעה, תכולת הנתרן והכלור מוגברת פי כמה. לפעמים כאשר מתנשקים, ההורים מבחינים בטעם המלוח של עורו של הילד, לעתים רחוקות יותר ניתן לראות גבישי מלח על עורו.
אצל 5% מהילדים עם סיסטיק פיברוזיס עלולה להתרחש צניחת פי הטבעת (במהלך עשיית הצרכים, רירית פי הטבעת "יוצאת החוצה" פִּי הַטַבַּעַת, המלווה בחרדה של הילד). אם יש לך תסמינים כאלה, עליך להתייעץ עם רופא, כולל לשלול סיסטיק פיברוזיס.

כיצד לאשר את האבחנה?

1. אבחון ילודים. זה מתבצע עבור יילודים של החודש הראשון לחיים. השיטה מבוססת על קביעת רמת הטריפסין האימונראקטיבי (IRT), אנזים לבלב, בדם הילד. בדם של ילודים הסובלים מסיסטיק פיברוזיס, התוכן שלו גדל כמעט פי 5-10. ניתוח זה מבוצע כאשר יש חשד לסיסטיק פיברוזיס.
2. אם הרופא חושד בסיסטיק פיברוזיס, הוא ישלח את ילדכם לבדיקת זיעה - הבדיקה העיקרית לאבחון מחלה זו. הבדיקה מבוססת על קביעת תכולת הכלוריד בנוזל הזיעה. להגדרת בדיקת זיעה משתמשים בתרופה פילוקרפין - בעזרת זרם חשמלי חלש (על ידי אלקטרופורזה) התרופה מוזרקת לעור ומעוררת את בלוטות הזיעה. את הזיעה שנאספה שוקלים, ואז נקבע ריכוז יוני הנתרן והכלור. למסקנה הסופית נדרשות 2-3 בדיקות זיעה.
3. בדיקות לאי ספיקת לבלב. לפני מתן מרשם לטיפול, יש צורך לערוך מחקר קופרולוגי - הצואה נבדקת לגבי תכולת השומן בה. הבדיקה הנגישה והמדויקת ביותר עד כה צריכה להיחשב כבדיקה לקביעת אלסטאז-1, אנזים המיוצר על ידי הלבלב.
4. אבחון טרום לידתי של סיסטיק פיברוזיס. נכון לעכשיו, בשל האפשרות לאבחון DNA בכל חולה בודד עם סיסטיק פיברוזיס והוריו, אבחון טרום לידתי של מחלה זו בעובר הוא אמיתי. למשפחות עם תורשה עמוסה לסיסטיק פיברוזיס שרוצות להביא ילד לעולם מובטחת לידת ילד ללא סיסטיק פיברוזיס בכמעט 96-100% מהמקרים. לשם כך, הורים לעתיד, גם במהלך תכנון ההריון, צריכים לערוך אבחון DNA ולהתייעץ עם גנטיקאי. בכל מקרה של הריון יש לפנות מיד (לא יאוחר מ-8 שבועות להריון) למרכז לאבחון טרום לידתי, כאשר בשבועות 8-12 להריון יבצע הרופא אבחון גנטי של סיסטיק פיברוזיס עוברית. אבחון טרום לידתי הוא בעצם מניעת מחלה זו.

טיפול בסיסטיק פיברוזיס

הטיפול בסיסטיק פיברוזיס מורכב לכל החיים ומכוון לדילול והסרה של כיח צמיג מהסימפונות, מאבק בזיהום בריאות, החלפת אנזימים חסרים בלבלב, חידוש מחסור בויטמינים ומיקרו-אלמנטים ודילול מרה. התרופות נקבעות במינונים, לעיתים עולים על הרגילים (שכן ספיגת התרופות קשה).

טיפול באנזים חלופי בתכשירים לבלב.
ילדים עם סיסטיק פיברוזיס צריכים ליטול תרופות כמו Creon או Pancytrate. המוזרות שלהם היא שהם מיקרו-כדוריים, כלומר הם כמוסות ג'לטין מלאות במאות מיקרו-ספירות אנזים מצופות. לאחר שהשתחררו מהקפסולה, שמתמוססת בתוך 1-2 דקות בקיבה, המיקרוספירות מפוזרות באופן שווה בכל הקיבה. זה מבטיח ערבוב של אנזימים עם מזון מעוכל ומשחזר את תהליך העיכול הרגיל. תרופות נלקחות לאורך כל החיים, עם כל ארוחה. לכל ילד יש מנת אנזימים משלו, הנבחרת בנפרד על ידי מומחה. ילדים הנוטלים בזהירות ובאופן קבוע את המינון הנכון של התרופה גדלים היטב ועולים במשקל.

טיפול אנטיבקטריאלי.
זה נועד להילחם בזיהום בסימפונות ובריאות. אנטיביוטיקה ניתנת בסימנים הראשונים של החמרה או באופן מניעתי עבור ARVI (כדי למנוע הצטרפות זיהום חיידקי). בחירת האנטיביוטיקה נקבעת על פי תוצאות תרבית כיח, הקובעת את סוג הפתוגן ורגישותו לתרופות. יש לבצע תרבית כיח אחת לשלושה חודשים, גם ללא החמרות. קורסים של טיפול אנטיביוטי באיתור פתוגנים נמשכים לפחות 2-3 שבועות. התרופות נלקחות בטבליות, בתמיסות עבור מתן תוך ורידיואינהלציה (בחירת השיטה נקבעת על ידי הרופא בהתאם לביטויי המחלה).

טיפול מוקוליטי.
נועד לשחרר ריר. לילדים עם סיסטיק פיברוזיס, Pulmozim היא התרופה המתאימה ביותר, שהשפעתה יעילה פי כמה מתרופות קונבנציונליות (כגון ACC, Fluimucil, Lazolvan, Ambrosan). Mucolytics נלקחים הן בשאיפה והן בצורה של טבליות.

קינסיתרפיה.
טיפול בסיסטיק פיברוזיס אינו יעיל ללא שימוש ב שיטות מודרניותקינסיתרפיה - מתחם מיוחדתרגילי נשימה. השיעורים צריכים להיות יומיים, לכל החיים, להימשך בין 20 דקות לשעתיים ביום (בהתאם למצבו של הילד). יש לשלוט בקינסיתרפיה מיד לאחר ביצוע האבחון בכמות המתאימה לגיל הילד. טכניקות קינסיתרפיה נלמדות על ידי מומחים בכל מרכזי סיסטיק פיברוזיס, רופאי ילדים.

מגיני כבד.
אלו תרופות המדללות את המרה ומשפרות את תפקודי הכבד. תרופות כגון Urosan, Ursofalk עוזרות לכבד להיפטר ממרה עבה, להאט או למנוע התפתחות של שחמת וכוללית.

טיפול בוויטמין.
זה הכרחי עקב ספיגה לקויה של ויטמינים (במיוחד A, D, E ו-K), אובדן שלהם עם צואה, כמו גם צורך מוגבר בהם בדלקת כרונית במערכת הסימפונות הריאה ובפגיעה בכבד. יש ליטול ויטמינים כל הזמן, עם הארוחות.

טיפול יומי.
שאיפה ו/או נטילת טבליות מוקוליטיות.
לאחר 10-15 דקות - תרגילי נשימה (קינסיתרפיה).
לאחר תרגילי נשימה - שיעול (להסרת כיח).
לאחר מכן (אם יש החמרה) - הכנסת אנטיביוטיקה.

סימנים להחמרה מתחילה של תהליך הסימפונות.
רצוי להורים לנהל יומן של מצב הילד, שיציג שינויים ברווחתו של התינוק. מידע זה יעזור לך ולרופא שלך להבחין בסטיות הקטנות ביותר מהנורמה. על ידי ניהול יומן, ההורים לומדים להרגיש את ילדם, לזהות את הסימנים הראשונים של החמרה מתחילה.
סימנים: עייפות, חוסר תיאבון, חום, שיעול מוגבר (במיוחד בלילה), שינוי בצבע ובכמות ליחה, קוצר נשימה. כאשר מופיעים תסמינים אלו, על ההורים להתקשר לרופא המקומי.

איך להאכיל תינוק
התזונה האופטימלית לילד של שנת החיים הראשונה היא חלב אם. עם האכלה מלאכותית, אפשר להשתמש בתערובות מיוחדות - הן יומלצו על ידי רופא. התזונה של ילד הסובל מסיסטיק פיברוזיס צריכה להיות 120-150% מהנורמה. יחד עם זאת, יש להקצות 30% מהמזון לשומנים.
ילד המקבל אנזימי לבלב מיוחדים יכול לאכול כל מה שנובע מגילו. ילד קטןלא יכול לבלוע את הקפסולה בשלמותה, ולכן את הגרגירים מהקפסולה יוצקים על כף, מערבבים עם חלב, פורמולה או מיץ ומעניקים לילד בתחילת הארוחה. כשהשיניים של הילד בוקעות, יש לוודא שהוא לא לועס את הגרגירים.
כאשר מכניסים מזונות חדשים לתזונה של ילדכם, נסו להתמקד במזונות עתירי קלוריות: שמנת חמוצה, שמנת, יוגורט שמנת, דבש, חמאה. לדוגמה, לאחר שהכנת דייסה עם חלב לארוחת הבוקר, הוסיפו לה חמאה ו-1-2 כפות שמנת.
התינוק צריך לקבל הרבה נוזלים, בנפח פי 2 מהגיל. במקרה של הפרות של הצואה של הילד (תכופים, שמנוניים, לא מעוצבים, מביכים), יש לדווח מיד למומחה על הופעת כאב בבטן.
ילד עם סיסטיק פיברוזיס מאבד כמויות גדולות של מלחים מינרלים באמצעות זיעה. IN מקרים חמוריםזה יכול להוביל לאובדן הכרה. לכן, בעונה החמה, כמו גם במהלך טמפרטורה גבוההגוף הילד חייב להוסיף בנוסף מלח למזון (מ-1 עד 5 גרם מלח ליום).

סידורים מיוחדים נדרשים לילד

עדיף אם לילד עם סיסטיק פיברוזיס יש חדר משלו, נפרד ומאוורר היטב. זה נובע מהצורך לספק תנאים לקינזיתרפיה ואינהלציות. רצוי שכל בני המשפחה יהיו מעורבים בתהליך מתן כל הסיוע האפשרי להורים (אין להשאיר את הילד לבד גם בגיל מבוגר, יש צורך בהתייעצות תכופה עם הרופא המטפל, משטר האכלה של שש פעמים עבור ילד לאחר שהגיע לגיל שנה, תרופות קבועות דורשות בקרה מתמדת). יש לשלול לחלוטין עישון של בני משפחה.

ביצוע חיסונים מונעים

חיסונים מונעים לילד חייבים להיעשות לפי התכנית הרגילה - בהתאם לוח חיסונים. עם החמרה של תהליך הסימפונות, יש להסכים עם רופא הילדים על לוח הזמנים של החיסון. בסתיו רצוי להתחסן נגד שפעת.
הטבות סוציאליות לחולים עם סיסטיק פיברוזיס ברוסיה
הטיפול בסיסטיק פיברוזיס הוא יקר. תרופות, ציוד רפואי, נסיעה למקום הטיפול. אנשים הסובלים ממחלה זו ברוסיה נכים מילדותם ויש להם מספר הטבות סוציאליות. לכן, מיד לאחר ביצוע אבחון זה יש צורך בהנפקת נכות במקום המגורים וקבלת אישור. ילדים עם סיסטיק פיברוזיס מקבלים דרך רשת בתי המרקחת את כל התרופות הנחוצות לטיפול ללא תשלום.

הפרעת הילדות האוטוזומלית רצסיבית הנפוצה ביותר בקרב לבנים היא סיסטיק פיברוזיס או סיסטיק פיברוזיס של הלבלב. המחלה תוארה לראשונה בשנת 1938 על ידי הפתולוג האמריקאי ד' אנדרסון. על פי סטטיסטיקה זרה, תדירות סיסטיק פיברוזיס בתושבים מערב אירופה, בממוצע, הוא 1 מתוך 2-3 אלף יילודים, ברוסיה זה פחות - 1 ל 3-5 אלף. ישנם הבדלים גיאוגרפיים ואתניים משמעותיים בשכיחות של סיסטיק פיברוזיס. באפריקה ובאסיה, סיסטיק פיברוזיס כמעט ולא מתרחשת, בעוד שכל 20 (5%) תושב מערב אירופה הוא נשא הטרוזיגוטי של מוטציה בגן לסיסטיק פיברוזיס ( CFTR). שכיחות כה גבוהה של אללים מוטנטים בגן CFTRקשור הן ל"אפקט המייסד" והן ליתרון הסלקטיבי של הטרוזיגוטים עקב עמידות לכולרה, שחפת וצורות רעילות של שפעת. מצד שני, להטרוזיגוטים יש שכיחות כפולה של דלקת לבלב כרונית.

המנגנון הפתוגני העיקרי של המחלה הוא עלייה בצמיגות ההפרשה המופרשת מבלוטות יוצרות הריר של הסמפונות, המעיים, הלבלב, צינוריות הזרע, המלווה בסגירת צינורות רבים באיברים אלו. בפרט, זה מפר תהליך טבעיניקוי הסמפונות, מה שמוביל לדלקת שלהם. הדלקת מלווה בבצקת ריאות, ועלייה בייצור של הפרשות צמיגות בצורה חריגה. צמיגותו המוגברת של הסוד במערכת העיכול מלווה בשינוי במרכיב המים-אלקטרוליט של מיץ הלבלב, התעבותו וקושי בהפרשתו אל לומן המעי. כתוצאה מכך, היווצרות שְׁרַפרַףעם חסימת מעיים לאחר מכן, מתרחש שינוי פיברוציסטי ברקמת הלבלב.

התסמינים האבחוניים המינימליים של סיסטיק פיברוזיס הם דלקות ריאות חוזרות, לרוב Pseudomonas aeruginosa, תפקוד לקוי של המעיים והלבלב ופיגור בהתפתחות הגופנית. הסימנים האופייניים למחלה נחשבים לכמות גדולה של שומן בלתי ניתן לעיכול בתוכנית הקו-פרוגרמה של החולה ועלייה בריכוז יוני הנתרן והכלור במהלך בדיקת הזעה. לחלק מהחולים כבר בלידה יש ​​חסימת מעיים עקב נוכחות מקוניום ileus. חולים כאלה דורשים התערבות כירורגית דחופה. לפעמים מקוניום איליוס בעובר עם סיסטיק פיברוזיס יכול להתגלות באולטרסאונד כבר בשליש השני או השלישי של ההריון. קיימות שלוש צורות קליניות של סיסטיק פיברוזיס: ריאתית (15-20% מהמקרים), מעיים (10%) ומעורבת. רוב הילדים הסובלים מסיסטיק פיברוזיס בארצנו מתים יַלדוּת, אך מתוארות גם צורות מחוקות של המחלה המופיעות במבוגרים.

בדיקה לסיסטיק פיברוזיס צריכה להיות הקבוצות הבאותאנשים: (1) חולים עם מחלות ברונכו-ריאה חוזרות, Pseudomonas aeruginosa, אסטמה, אלרגיות; (2) אנשים עם מחלות של מערכת העיכול (נוטה לעצירות, קוליטיס, דלקת לבלב כרונית, חסימת מעיים חוזרת; יילודים עם מקוניום ileus, דלקת הצפק; ילדים עם בטן גדולה ומשקל גוף נמוך (עם תיאבון תקין); חולים עם שחמת כבד ממוצא לא ידוע; (3) גברים עם אי פוריות לאחר הדרה של סיבות אחרות (98% מהגברים עם סיסטיק פיברוזיס סובלים מהיצרות של צינור הזרע).

הגן לסיסטיק פיברוזיס מופה בשנת 1985 על הזרוע הארוכה של כרומוזום 7 ב-7q31.2. ב-1989 הוא זוהה, ותגלית זו לוותה בפרסום בו-זמנית באחד מכתבי העת היוקרתיים בעולם ("Science" - מדע) של שלושה מאמרים. המאמר הראשון הוקדש לגן הסיסטיק פיברוזיס עצמו. קבוצה של חוקרים קנדיים בראשות L. Ch. Tsui הצליחה לבודד ולשבט את ה-cDNA של הגן לסיסטיק פיברוזיס ( CFTR), נקבעו רצף הנוקלאוטידים שלו, גבולות האקסון-אינטררון ואזורים מווסתים של הגן. המאמר השני הוקדש לחלבון המקודד על ידי הגן CFTRולהיות הפגם הביוכימי העיקרי בחולים עם סיסטיק פיברוזיס. התברר שחלבון זה הוא מווסת של המוליכות הטרנסממברנית של יוני כלוריד, הממוקם על הממברנות האפיקליות של הבלוטות האקסוקריניות של האפיתל ומבצע את הפונקציות של תעלת כלוריד. המאמר השלישי היה ניתוח של מוטציות בגן CFTR. ברגע שמתפרסם רצף הנוקלאוטידים של האזור המקודד של הגן, אפשר לשאול מיד את השאלה, מה קרה לחולה, במה הגן של האדם החולה שונה מהגן הרגיל? שימוש בגן ​​cDNA תקין CFTRבתור בדיקה, ניתן היה לבודד ולרצף cDNA מוטנטי מאפיתל הסימפונות של ילדה אחת עם סיסטיק פיברוזיס. התברר שחולה זה הומוזיגוט למוטציה ספציפית - מחיקה של שלושה נוקלאוטידים באקסון ה-10 של הגן, מלווה בהיעדר פנילאלנין במיקום 508 של החלבון - delF508. השכיחות של מוטציה זו בחולים עם סיסטיק פיברוזיס בקנדה, צפון אמריקה וצפון אירופה מגיעה ל-80%.

נכון לעכשיו, יותר מ-1000 מוטציות שונות בגן זוהו בחולים עם סיסטיק פיברוזיס. CFTR, בעיקר סוג missense. עם זאת, delF508 נשאר הנפוץ ביותר. שכיחותה בחולים עם סיסטיק פיברוזיס באוכלוסיות שונות נעה בין 30% ל-80%. באירופה יש שיפוע מסוים בהתפלגות המוטציה הזו מצפון לדרום: בדנמרק השכיחות שלה מגיעה ל-85%, באיטליה היא יורדת ל-50%, ובטורקיה - עד 20-30%. באוכלוסיות סלאביות, השכיחות של delF508 בקרב חולים עם סיסטיק פיברוזיס היא כ-50%. מוטציות עיקריות כוללות מוטציות missense W1272X (מתרחשת ביותר מ-30% מהמקרים בחולים עם סיסטיק פיברוזיס השייכים לקבוצה האתנית של יהודי אשכנז), G542X, G551D, R117H, R334W ועוד. כך, ב-70-80% מהמקרים, אבחון מולקולרי של מוטציות בגן CFTRמסתבר כמוצלח. זה מאפשר כבר בשליש הראשון של ההריון לבצע אבחון טרום לידתי של סיסטיק פיברוזיס על מנת למנוע לידה מחדש של ילד חולה במשפחה בסיכון גבוה.

במקרים בהם לא ניתן לבצע זיהוי מולקולרי של מוטציות בגן CFTRבחולה או הוריו ההטרוזיגוטיים, אבחון טרום לידתי של סיסטיק פיברוזיס יכול להתבצע בגיל הריון של 17-18 שבועות על ידי ניתוח הפעילות במי השפיר של מספר אנזימים ממקור מעי - גמגלוטמיל טרנספפטידאז, אמינופפטידאז ומעי. צורה של פוספטאז אלקליין. הנוכחות בזמן זה של פקקים ריריים במעיים של עובר עם סיסטיק פיברוזיס מובילה לירידה בתכולת האנזימים הללו במי השפיר של אישה בהריון.

נכון לעכשיו, מתבצע מחקר אינטנסיבי שמטרתו לזהות קשרים בין סוגי מוטציות בגן CFTRופולימורפיזם קליני של המחלה. זוהו מוטציות הקשורות לצורות קשות וקלות של המחלה. נמצא שמוטציות מסוימות, ביניהן delF508, משבשות את עיבוד החלבון, וכתוצאה מכך הוא אינו מגיע לממברנה האפיקלית ולא נוצרת תעלת הכלוריד. זה מסביר את המרפאה החמורה של סיסטיק פיברוזיס בהפרעות כאלה. מוטציות אחרות (R117H, R334W, R347P), המזוהות בצורות מתונות יותר של סיסטיק פיברוזיס, אינן משפיעות על עיבוד החלבון, נוצרת תעלת הכלוריד, אך פועלת בצורה פחות אינטנסיבית. לדוגמה, המוטציה R117H missense נמצאה בגברים הסובלים מאי פוריות עקב חסימה של צינוריות הזרע. יחד עם זאת, המרפאה של סיסטיק פיברוזיס בחולים כאלה, ככלל, נעדרת או נמחקה מאוד. כלומר, אצל נשאים של המוטציה R117H, צמיגות הסוד החריג המופרש מהבלוטות האקסוקריניות של האפיתל מוגברת כל כך מעט שהיא לא מובילה לתהליכים חריגים בריאות, בלבלב או במעיים, אך עליה זו מספיקה. ליצור חסימה של צינור הזרע.

באמצעות טכניקת טרנסגנוזיס במעבדות שונות בארה"ב ובבריטניה, נבנו קווי מודל של עכברים עם מוטציות בגן הסיסטיק פיברוזיס, כולל אלו שזוהו בחולים. הוכח שלמוטציות שונות יש השפעות שונות על הפנוטיפ של בעלי חיים. בעכברים של כמה קווים טרנסגניים, צוין נגע דומיננטי של הריאות, בעוד בקווים אחרים - הלבלב והמעיים. בשורה אחת נצפה מוות מספר גדולעוברים מסיבות דומות למקוניום ileus. לפיכך, קווים אלה מייצגים מודלים אידיאליים לא רק לחקר הבסיס המולקולרי של הפתוגנזה של סיסטיק פיברוזיס, אלא גם לבדיקת תוכניות טיפול שונות למחלה חמורה זו.

נכון להיום פותחו שיטות יעילות לטיפול אטיופתוגני שיכולות להגדיל משמעותית את תוחלת החיים של חולים עם סיסטיק פיברוזיס. הטיפול בחולים עם סיסטיק פיברוזיס מבוצע במרכזים אזוריים מיוחדים. תכנית כלליתהטיפול כולל שימוש בחומרים מוקוליטיים, תרופות אנטי-מיקרוביאליות, אנזימי לבלב, ויטמינים, ובוודאי שימוש בקינזותרפיה ופיזיותרפיה. הטיפול בחולים עם סיסטיק פיברוזיס מתבצע על פי המלצות לאומיות .

סיסטיק פיברוזיס (מילה נרדפת: סיסטיק פיברוזיס).זוהי מחלה אוטוזומלית רצסיבית, שהפתוגנזה שלה היא הפרה של הובלת יוני CI - ו- Na + דרך ממברנות תאים. הגן לסיסטיק פיברוזיס קובע את הסינתזה של חלבון הנקרא מווסת ההולכה הטרנסממברנית של סיסטיק פיברוזיס.

הפתוגנזה של המחלה נובעת מהעובדה שבהיעדר סינתזה של תוצר הגן הראשוני (רגולטור טרנסממברני), הובלת כלוריד בתאי אפיתל מופרעת. זה מוביל להפרשה מוגזמת של כלורידים, וכתוצאה מכך הפרשת יתר של ריר סמיך בתאי החלק האנדוקריני של הלבלב, אפיתל הסימפונות ורירית מערכת העיכול. צינורות ההפרשה של הלבלב סתומים, ריר אינו מופרש, נוצרות ציסטות (ומכאן השם השני של סיסטיק פיברוזיס - סיסטיק פיברוזיס). אנזימי הלבלב אינם נכנסים לומן המעי. ייצור יתר של ריר בעץ הסימפונות מוביל לחסימה סימפונות קטניםוהדבקה שלאחר מכן. תהליכים דומים מתפתחים ב סינוסים פרה-אנזאליים, באבוביות של האשכים. בנוזל הזיעה מוגבר ריכוז יוני Na+ ו-CI - בדיקת המעבדה האבחנתית העיקרית.

מבחינה קלינית, המחלה מתבטאת בארבע צורות (לעיתים מספר צורות באותו אילן יוחסין) עם מגוון רחב של פולימורפיזם קליני - ממצבים מולדים ועד צורות קלות במבוגרים.

Meconium ileus של יילודים- צורה מולדת של המחלה, המאופיינת במילוי מוגזם של המעיים במקוניום סמיך בזמן הלידה. בימים הראשונים לחיים מחוץ לרחם, המחלה מתבטאת בסימנים לחסימת מעיים מוחלטת, שקשה לפתור אותה ללא התערבות כירורגית. צורה מולדתנדיר - לא יותר מ-1% מכלל המקרים.

צורת מעייםמתחיל בילדות המוקדמת, לעתים קרובות לאחר שהילד הועבר אליו האכלה מלאכותיתעקב אי ספיקה של אנזימי הלבלב. קשיי עיכול מובילים להפחתת התזונה, עיכוב התפתחותי, צואה גדושה, מעוררת עצב, בהיר, עם הרבה שומן. הבטן של ילדים תמיד נפוחה. עם הזמן, הכבד מעורב בתהליך הפתולוגי (חדירת שומן, דלקת כבד כולסטטית, שחמת). תדירות צורת המעיים היא 5-10% מספר כוללחולים עם סיסטיק פיברוזיס.

צורה ברונכופולמונריתעקב ייצור יתר של הפרשה צמיגה במערכת הסימפונות הריאה. הביטויים הקליניים הראשונים מצוינים על רקע חריף זיהום בדרכי הנשימה. סוד צמיג מוביל לתסמונת חסימתית, תוספת של זיהום משני. תהליך זיהומי ודלקתי כרוני חוזר ונשנה מסובך על ידי מוגלתי ברונכיטיס חסימתית, דלקת ריאות חמורה המופיעה מספר פעמים בשנה. שינויים משניים כוללים ברונכיאקטזיס, אמפיזמה, פנאומוסקלרוזיס, קור pulmonale. בתכולת הסימפונות מתגלים בעיקר Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus ו-Haemophilus influenzae, לעתים קרובות ביחד. הפלורה לרוב עמידה לאנטיביוטיקה. ילדים מתים מאי ספיקת נשימה ולב חמורה. הצורה הברונכופולמונארית מופיעה ב-15-20% מכלל החולים עם סיסטיק פיברוזיס.

צורה מעורבת (ריאתית-מעי).- השכיח ביותר (65-75% מכלל החולים עם סיסטיק פיברוזיס). בגרסה זו של התמונה הקלינית, יש שילוב של תסמינים מעיים וברונכופולמונריים בחומרה משתנה.

הפרוגנוזה לסיסטיק פיברוזיס היא תמיד רצינית. נדרשת תשומת לב רבה מהרופא וסבלנות רבה מהמטופל (או קרובי משפחה). לפני כמעט 50 שנה, כאשר תואר סיסטיק פיברוזיס, חולים מתו בשנים הראשונות לחייהם. כיום, עקב טיפול אנטיביוטי יעיל, שטיפה סדירה של מערכת הסימפונות הריאה ושימוש שיטתי באנזימי עיכול, תוחלת החיים של החולים מגיעה ל-30 שנה בממוצע.

לא כל המוטציות בגן הסיסטיק פיברוזיס גורמות לתוצאה מקבילה תמונה קלינית. ברור שמוטציות רבות הן ניטרליות, כמו גם עבור מספר גנים אחרים (גלובינים, קולטן LDL וכו'). יחד עם זאת, נמצא כי יותר מ-10 מוטציות שאינן מובילות לתמונה הקלינית של סיסטיק פיברוזיס תורמות להתפתחות של ברונכיאקטזיס מפושט בעל אופי לא ידוע, תהליכי שחמת בכבד. זה עשוי להיות קשור גם לאמפיזמה. הטרוזיגוטיות למוטציות פתולוגיות שכיחה פי 2 בחולים עם דלקת לבלב כרונית. אבחון סיסטיק פיברוזיס מבוסס על התמונה הקלינית, התוצאות ניתוח ביוכימייונים Na + ו-CI - בזיעה (Na + יותר מ-70 mmol/l, CI - 60 mmol/l). במקרים קשים משתמשים בטכנולוגיה גנטית מולקולרית. להקרנה (הקרנה) אבחון פרה-קליני של סיסטיק פיברוזיס השיטה הטובה ביותר- מדידת רמת הטריפסין האימונראקטיבי בטיפות דם מיובשות על נייר סינון, המאפשרת לשפוט את רמת פעילות הטריפסינוגן. מפותח סטים מיוחדיםלאבחון כזה. עם זאת, קיימות שתי נקודות מבט לגבי ביצוע בדיקות המוניות לסיסטיק פיברוזיס: לערוך בחודש הראשון לחיים ולא לערוך כלל. נקודת המבט השנייה נתמכת בעובדה ש גילוי מוקדםסיסטיק פיברוזיס לא עושה כלום לחולים. הטיפול בעצם מתחיל כבר בהחמרה של המחלה, אשר ניתן לזהות בקלות קלינית. ככל הנראה, מסיבה זו, אין בשום מדינה תוכניות סקר המוניות לגילוי סיסטיק פיברוזיס.

הגנטיקה של סיסטיק פיברוזיס נחקרה באופן מקיף (פורמלי, קליני, מולקולרי, אוכלוסיה). הגן לסיסטיק פיברוזיס ממוקם בכרומוזום ה-7 (7q31-32), גודלו הוא 250,000 זוגות בסיסים, הגן כולל 27 אקסונים. RNA שליח בוגר מורכב מ-6500 בסיסים, המקודדים לשרשרת פוליפפטידים באורך של 1480 שאריות חומצות אמינו. התפקיד הפיזיולוגי והמבנה של החלבון הראשוני (רגולטור מוליכות טרנסממברני) נחקרים היטב, מה שאפשר לפענח היבטים רבים של הפתוגנזה של סיסטיק פיברוזיס. ביטוי גנים מוגבל בעיקר לתאי אפיתל. הביטוי בולט ביותר בבלוטות האקסוקריניות (רוק, לבלב וזיעה), באשכים ובמעיים. באפיתל של הריאות הגן מתפקד בצורה גרועה, אם כי הפגם בהובלת הכלוריד מתבטא שם בבירור.

בגן סיסטיק פיברוזיס נמצאו כ-900 מוטציות, מתוכן לכ-200-300 יש השפעה פתולוגית (missense, deletions, nonsense, frameshift, splicing disorders). המוטציה השכיחה ביותר (עד 70% מכלל המקרים) היא מחיקה של 3 זוגות בסיסים, המובילה להיעדר שארית חומצות אמינו במיקום ה-508 (ומכאן שמה של המוטציה הזו - AF508) של שרשרת הפוליפפטיד.

הבדלים גיאוגרפיים ואתניים בשכיחות של סיסטיק פיברוזיס וגרסאות של מוטציות בגן לסיסטיק פיברוזיס הם משמעותיים מאוד. באירופה, השכיחות של סיסטיק פיברוזיס היא בממוצע 1:2500 יילודים. יחד עם זאת, סיסטיק פיברוזיס נדירה באוכלוסיות מזרחיות ואצל שחורים אפריקאים (1:100,000). הסיבה להבדלי אוכלוסיה אלו אינה ברורה. שכיחות ההטרוזיגוטים באירופה גבוהה מאוד (עד 5% מהאוכלוסייה), מה שניתן להסביר על ידי היתרון הסלקטיבי של ההטרוזיגוטים. מה היתרון הזה טרם הובהר. ייתכן שהטרוזיגוטים לסיסטיק פיברוזיס עמידים לשחפת. במספר אוכלוסיות, השפעת האב תוארה כגורם לריכוז גבוה של אללים מוטנטים.

אבחנה גנטית מולקולרית של סיסטיק פיברוזיס ונשיאת הגן המתאים אפשרי עבור רוב המוטציות המבוססות על הפולימראז תגובת שרשרת(PCR). אבחון טרום לידתי של סיסטיק פיברוזיס הפך לפרקטיקה רווחת.

- מחלה מולדת קשה, המתבטאת בנזק לרקמות והפרה של פעילות ההפרשה של הבלוטות האקסוקריניות, כמו גם הפרעות תפקודיות, בעיקר ממערכת הנשימה והעיכול. הצורה הריאתית של סיסטיק פיברוזיס מבודדת בנפרד. בנוסף לכך, יש צורות מעיים, מעורבות, לא טיפוסיות ומקוניום ileus. סיסטיק פיברוזיס ריאתימתבטא בילדות עם שיעול התקף עם כיח עבה, תסמונת חסימתית עם חוזר ברונכיטיס ממושךודלקת ריאות, הפרעה מתקדמת בתפקוד הנשימה המוביל לעיוות בחזה ולסימנים של היפוקסיה כרונית. האבחנה נקבעת על פי האנמנזה, רדיוגרפיה של הריאות, ברונכוסקופיה וברונכוגרפיה, ספירומטריה, בדיקות גנטיות מולקולריות.

ICD-10

E84סיסטיק פיברוזיס

מידע כללי

- מחלה מולדת קשה, המתבטאת בנזק לרקמות והפרה של פעילות ההפרשה של הבלוטות האקסוקריניות, כמו גם הפרעות תפקודיות, בעיקר ממערכת הנשימה והעיכול.

שינויים בסיסטיק פיברוזיס משפיעים על הלבלב, הכבד, הזיעה, בלוטות הרוק, מעיים, מערכת ברונכו-ריאה. המחלה היא תורשתית, עם תורשה אוטוזומלית רצסיבית (משני ההורים שהם נשאים של הגן המוטנטי). הפרות באיברים בסיסטיק פיברוזיס מתרחשות כבר בשלב הטרום לידתי של ההתפתחות, ומתגברות בהדרגה עם גיל המטופל. ככל שסיסטיק פיברוזיס מתבטא מוקדם יותר, כך מהלך המחלה חמור יותר, והפרוגנוזה שלה יכולה להיות חמורה יותר. עקב כרוני תהליך פתולוגי, חולים עם סיסטיק פיברוזיס זקוקים טיפול קבועופיקוח מומחה.

גורמים ומנגנון התפתחות של סיסטיק פיברוזיס

בהתפתחות סיסטיק פיברוזיס מובילות שלוש נקודות עיקריות: פגיעה בבלוטות ההפרשה החיצוניות, שינויים ברקמת החיבור, הפרעות מים ואלקטרוליטים. הגורם לסיסטיק פיברוזיס הוא מוטציה גנטית, כתוצאה ממנה המבנה והתפקוד של חלבון ה-CFTR (רגולטור טרנסממברני של סיסטיק פיברוזיס), המעורב ב חילוף חומרים של מים ואלקטרוליטיםאפיתל המצפה את מערכת הסימפונות, הלבלב, הכבד, מערכת העיכול, איברי מערכת הרבייה.

בסיסטיק פיברוזיס, התכונות הפיזיקליות-כימיות של הפרשת בלוטות אקסוקריניות (ליחה, נוזל דמעות, זיעה) משתנות: היא נעשית סמיכה, עם תכולה מוגברת של אלקטרוליטים וחלבונים, וכמעט שאינה מפונה ממנה. תעלות הפרשה. שמירת סוד צמיג בצינורות גורמת להתרחבותן וליצירת ציסטות קטנות, בעיקר במערכת הסמפונות הריאה והעיכול.

הפרעות באלקטרוליטים קשורות לריכוז גבוה של סידן, נתרן וכלור בהפרשות. סטגנציה של ריר מובילה לאטרופיה (התכווצות) רקמת בלוטותופיברוזיס פרוגרסיבי (החלפה הדרגתית של רקמת הבלוטה ברקמת חיבור), הופעה מוקדמתשינויים טרשתיים באיברים. מסבך את התפתחות המצב דלקת מוגלתיתבמקרה של זיהום משני.

התבוסה של מערכת הסימפונות הריאה בסיסטיק פיברוזיס מתרחשת עקב קושי בכיוח של ליחה (ריר צמיג, פגיעה בתפקוד האפיתל הריסי), התפתחות רירית (סטגנציה של ריר) ו דלקת כרונית. הפרת הפטנציה של הסמפונות הקטנים והברונכיולים עומדת בבסיס השינויים הפתולוגיים במערכת הנשימה בסיסטיק פיברוזיס. בלוטות הסימפונות בעלות תוכן רירי, הגובר בגודלן, בולטות וחוסמות את לומן הסמפונות. נוצרים ברונכיאקטזיס סקולרי, גלילי ו"צורת טיפה", נוצרים אזורים אמפיזמטיים של הריאה, עם חסימה מוחלטת של הסמפונות עם כיח - אזורי אטלקטזיס, שינויים טרשתיים ברקמת הריאה (פנאומוסקלרוזיס מפוזר).

בסיסטיק פיברוזיס, שינויים פתולוגיים בסימפונות ובריאות מסובכים על ידי תוספת של זיהום חיידקי ( Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa), היווצרות אבצס (מורסה בריאות), התפתחות שינויים הרסניים. זה נובע מהפרעות במערכת החיסון המקומית (ירידה ברמת הנוגדנים, אינטרפרון, פעילות פגוציטית, שינויים במצב התפקודי של האפיתל הסימפונות).

בנוסף למערכת הסימפונות הריאה בסיסטיק פיברוזיס, ישנה פגיעה בקיבה, במעיים, בלבלב ובכבד.

צורות קליניות של סיסטיק פיברוזיס

סיסטיק פיברוזיס מאופיינת במגוון ביטויים התלויים בחומרת השינויים באיברים מסוימים (בלוטות אקסוקריניות), בנוכחות סיבוכים ובגיל החולה. ישנן את הצורות הבאות של סיסטיק פיברוזיס:

• ריאתי (סיסטיק פיברוזיס של הריאות);
• פְּנִימִי;
• מעורב (משפיע במקביל על מערכת הנשימה ומערכת העיכול);
• meconium ileus;
• צורות לא טיפוסיות הקשורות לנגעים מבודדים של בלוטות בודדות של הפרשה חיצונית (שחמת, בצקתית - אנמית), כמו גם צורות נמחקות.

החלוקה של סיסטיק פיברוזיס לצורות היא שרירותית, שכן עם נגע דומיננטי של דרכי הנשימה, נצפות גם הפרות של איברי העיכול, ועם צורת המעיים מתפתחים שינויים במערכת הסמפונות הריאה.

גורם הסיכון העיקרי בהתפתחות סיסטיק פיברוזיס הוא תורשה (העברת פגם בחלבון CFTR - cystic fibrosis transmembrane regulator). ביטויים ראשונייםסיסטיק פיברוזיס מתרחשת בדרך כלל ב מחזור מוקדםחיי הילד: ב-70% מהמקרים, הגילוי מתרחש בשנתיים הראשונות לחייו, בגיל מבוגר הרבה פחות.

צורה ריאתית (נשימתית) של סיסטיק פיברוזיס

צורת הנשימה של סיסטיק פיברוזיס מתבטאת ב גיל מוקדםומאופיין בחיוורון של העור, עייפות, חולשה, עלייה קטנה במשקל בתיאבון תקין, SARS תכופים. לילדים יש שיעול התקפי קבוע, שעלת עם כיח רירי סמיך, דלקת ריאות חוזרת ונשנית ממושכת (תמיד דו צדדית) וברונכיטיס, עם תסמונת חסימתית בולטת. הנשימה קשה, רעלים יבשים ונשמעים רטובים, עם חסימת סימפונות - שריקות יבשות. קיימת אפשרות לפתח אסתמה סימפונות תלויה זיהומית.

תפקוד לקוי של מערכת הנשימה יכול להתקדם בהתמדה, ולגרום להחמרה תכופה, עלייה בהיפוקסיה, תסמינים ריאתיים (קוצר נשימה במנוחה, ציאנוזה) ואי ספיקת לב (טכיקרדיה, קור pulmonale, בצקת). ישנו דפורמציה של בית החזה (בציר, בצורת חבית או בצורת משפך), שינוי בציפורניים בצורת משקפי שעון ופלנגות סופיות של האצבעות בצורת מקלות תיפוף. עם מהלך ארוך של סיסטיק פיברוזיס, דלקת של האף-לוע נמצאת בילדים: סינוסיטיס כרונית, דלקת שקדים, פוליפים ואדנואידים. עם הפרות משמעותיות של תפקוד הנשימה החיצונית, נצפה שינוי במאזן החומצה-בסיס לעבר חמצת.

אם תסמינים ריאתיים משולבים עם ביטויים חוץ-ריאה, אז הם מדברים על צורה מעורבתסיסטיק פיברוזיס. זה מאופיין בקורס חמור, מתרחש לעתים קרובות יותר מאחרים, משלב תסמינים ריאתיים ומעי של המחלה. מימי החיים הראשונים נצפים דלקת ריאות חוזרת ונשנית חמורה וברונכיטיס בעלי אופי ממושך, שיעול מתמשך, הפרעות עיכול.

הקריטריון לחומרת מהלך סיסטיק פיברוזיס נחשב לאופי ומידת הפגיעה בדרכי הנשימה. בהקשר לקריטריון זה, מבחינים בארבעה שלבים של פגיעה במערכת הנשימה בסיסטיק פיברוזיס:

• אני במהמאופיין בשינויים תפקודיים לסירוגין: שיעול יבש ללא ליחה, קוצר נשימה קל או מתון בזמן מאמץ גופני.
• שלב שניקשורה להתפתחות של ברונכיטיס כרונית ומתבטאת בשיעול עם כיח, קוצר נשימה מתון, המחמיר במאמץ, עיוות של הפלנגות של האצבעות, גלים לחים, מושמעים על רקע נשימה קשה.
• שלב IIIהקשורים להתקדמות הנגעים של מערכת הסימפונות ולהתפתחות סיבוכים (פנאומוסקלרוזיס מוגבלת ופנאומופיברוזיס מפוזרת, ציסטות, ברונכיאקטזיס, אי ספיקת נשימה חמורה ולב מסוג חדר ימין ("cor pulmonale").
• שלב IVמאופיין באי ספיקת לב חמורה - ריאתית, המוביל למוות.

סיבוכים של סיסטיק פיברוזיס

אבחון של סיסטיק פיברוזיס

אבחון בזמן של סיסטיק פיברוזיס חשוב מאוד במונחים של חיזוי חייו של ילד חולה. הצורה הריאתית של סיסטיק פיברוזיס מובחנת מברונכיטיס חסימתית, שעלת, דלקת ריאות כרונית ממקור אחר, אסטמה של הסימפונות; צורת מעיים - עם הפרעות ספיגה במעיים המתרחשות עם מחלת צליאק, אנטרופתיה, דיסבקטריוזיס במעי, מחסור בדיסכרידאז.

האבחנה של סיסטיק פיברוזיס כוללת:

• חקר האנמנזה משפחתית ותורשתית, סימנים מוקדמיםמחלות, ביטויים קליניים;
• ניתוח כללי של דם ושתן;
• Coprogram - מחקר של צואה עבור נוכחות ותכולה של שומן, סיבים, סיבי שריר, עמילן (קובע את מידת ההפרעות האנזימטיות של בלוטות מערכת העיכול);
• בדיקה מיקרוביולוגית של ליחה;
• ברונכוגרפיה (מזהה נוכחות של ברונכיאקטזיס אופיינית "דמעה", פגמים בסימפונות)
• ברונכוסקופיה (חושפת נוכחות של כיח עבה וצמיג בצורת חוטים בסימפונות);
• צילום רנטגן של הריאות (חושף שינויים חודרים וטרשתיים בסימפונות ובריאות);
• ספירומטריה (קובעת מצב תפקודיריאות על ידי מדידת נפח ומהירות אוויר נשוף);
• בדיקת זיעה - מחקר של אלקטרוליטים זיעה - הניתוח העיקרי והאינפורמטיבי ביותר לסיסטיק פיברוזיס (מאפשר לך לזהות תכולה גבוהה של יוני כלוריד ונתרן בזיעה של חולה עם סיסטיק פיברוזיס);
• בדיקה גנטית מולקולרית (בדיקת דם או דגימות DNA לקיום מוטציות בגן הסיסטיק פיברוזיס);
• אבחון טרום לידתי - בדיקת יילודים למחלות גנטיות ומולדות.

טיפול בסיסטיק פיברוזיס

מכיוון שלא ניתן להימנע ממחלת סיסטיק פיברוזיס, כמחלה בעלת אופי תורשתי, יש חשיבות עליונה לאבחון בזמן וטיפול מפצה. ככל שמתחיל טיפול הולם בסיסטיק פיברוזיס מוקדם יותר, כך יש סיכוי גדול יותר שלילד חולה לשרוד.

טיפול נמרץ בסיסטיק פיברוזיס מתבצע בחולים עם כשל נשימתיתואר II-III, הרס ריאות, פירוק קור pulmonale, hemoptysis. התערבות כירורגיתמיועד לצורות חמורות של חסימת מעיים, חשד לדלקת צפק, דימום ריאתי.

טיפול בסיסטיק פיברוזיס לרובסימפטומטי, שמטרתו לשחזר את הפונקציות של דרכי הנשימה ודרכי העיכול, מתבצע לאורך חיי המטופל. עם הדומיננטיות של צורת המעיים של סיסטיק פיברוזיס, נקבעת תזונה עשירה בחלבונים (בשר, דגים, גבינת קוטג', ביצים), עם הגבלה של פחמימות ושומנים (רק ניתנים לעיכול בקלות). סיבים גסים אינם נכללים, עם מחסור בלקטאז - חלב. תמיד יש צורך להוסיף מלח למזון, לצרוך כמות מוגברת של נוזלים (במיוחד בעונה החמה), ולקחת ויטמינים.

טיפול חלופי לצורת המעי של סיסטיק פיברוזיס כולל נטילת תרופות המכילות אנזימי עיכול: פנקריאטין וכו' (המינון תלוי בחומרת הנגע, נקבע בנפרד). יעילות הטיפול נשפטת לפי נורמליזציה של הצואה, היעלמות הכאב, היעדר שומן ניטרלי בצואה ונורמליזציה של המשקל. כדי להפחית את הצמיגות סודות העיכולולשפר את היציאה שלהם לרשום אצטילציסטאין.

הטיפול בצורת סיסטיק פיברוזיס הריאתית נועד להפחית את צמיגות הליחה ולהחזיר את עצם הסימפונות, ביטול התהליך הזיהומי והדלקתי. הקצאת סוכנים מוקוליטיים (אצטילציסטאין) בצורה של אירוסולים או שאיפות, לפעמים שאיפות עם תכשירי אנזימים (כימוטריפסין, פיברינוליזין) מדי יום לאורך החיים. במקביל לפיזיותרפיה, נעשה שימוש בתרגילי פיזיותרפיה, עיסוי רטט של בית החזה, ניקוז תנוחתי (יציבה). למטרות טיפוליות, תברואה ברונכוסקופית של עץ הסימפונות מתבצעת באמצעות סוכנים mucolytic (שטיפה bronchoalveolar).

בנוכחות ביטויים חריפיםדלקת ריאות, ברונכיטיס, טיפול אנטיביוטי מתבצע. הם גם משתמשים בתרופות מטבוליות שמשפרות את התזונה של שריר הלב: קוקארבוקסילאז, אשלגן אורוטאט, משתמשים בגלוקוקורטיקואידים, גליקוזידים לבביים.

חולים עם סיסטיק פיברוזיס נתונים לתצפית מרפאה של רופא ריאות ומטפל מקומי. קרובי משפחה או הורים של הילד מאומנים בטכניקות עיסוי רטט, כללי הטיפול בחולה. שאלת ביצוע חיסונים מונעים לילדים הסובלים מסיסטיק פיברוזיס מוכרעת באופן פרטני.

ילדים עם צורות קלות של סיסטיק פיברוזיס מקבלים טיפול בסנטוריום. השהות של ילדים עם סיסטיק פיברוזיס ב מוסדות לגיל הרךעדיף להוציא. האפשרות להגיע לבית הספר תלויה במצבו של הילד, אך נקבעים לו יום מנוחה נוסף במהלך שבוע הלימודים, זמן טיפול ובדיקה ופטור מבדיקות.

תחזית ומניעה של סיסטיק פיברוזיס

הפרוגנוזה של סיסטיק פיברוזיס היא חמורה ביותר והיא נקבעת על פי חומרת המחלה (במיוחד תסמונת ריאתית), מועד הופעת התסמינים הראשונים, מועד האבחון ומידת מידת הטיפול. יש אחוז גדול של מקרי מוות (במיוחד בילדים חולים של שנת החיים הראשונה). ככל שסיסטיק פיברוזיס מאובחנת מוקדם יותר אצל ילד, מתחילים טיפול ממוקד, כך יש סיכוי גבוה יותר לקורס חיובי. בשנים האחרונות עלתה תוחלת החיים הממוצעת של חולים הסובלים מסיסטיק פיברוזיס ובמדינות מפותחות עומדת על 40 שנה.

יש חשיבות רבה לנושאי תכנון המשפחה, ייעוץ גנטי רפואי לזוגות בהם יש חולי סיסטיק פיברוזיס, בדיקה קלינית של חולים במחלה קשה זו.

מאז שנות ה-60, סיסטיק פיברוזיס- אחד מהמפורסמים ביותר מחלות מונוגניותאדם. זוהי המחלה הגנטית האוטוזומלית רצסיבית הקטלנית הנפוצה ביותר של ילדים באוכלוסיות קווקזיות, עם שכיחות של כ-1 ל-2500 לידות ותדירות נשאות של כ-1 ל-25. שיבוט פוזיציוני (ראה פרק 10) של הגן לסיסטיק פיברוזיס (הנקרא CFTR ) בשנת 1989 ובבידוד שנים קודם לכן, גן ניוון השרירים דושן הפך לדוגמאות הראשונות לאפשרויות של שיטות גנטיות מולקולריות לזיהוי גנים של מחלות.

זמן קצר לאחר שיבוט גנים סיסטיק פיברוזיסעל ידי שימוש ב מחקר פיזיולוגיהוכח שהחלבון המקודד על ידי הגן CFTR מווסת את תעלת הכלוריד הממוקמת בממברנה האפיקלית של תאי האפיתל.

פנוטיפים של סיסטיק פיברוזיס

מַחֲלָהמשפיע על הריאות והלבלב האקסוקריני, אך התכונה האבחנתית העיקרית היא עלייה בריכוזי הכלוריד והנתרן בזיעה (לעתים קרובות מבחינים לראשונה כשהורים מנשקים את ילדיהם). ברוב החולים עם סיסטיק פיברוזיס, האבחנה יכולה להתבסס על תסמינים ריאתיים או לבלב ועל רמות כלוריד זיעה. פחות מ-2% מהחולים הם בעלי ריכוז כלוריד זיעה תקין למרות ביטויים קליניים אופייניים; במקרים אלו, יש צורך לבצע ניתוח מולקולרי הקובע נוכחות של מוטציה בגן CFTR.

פתולוגיה ריאתית ב סיסטיק פיברוזיסמתפתח כתוצאה מהפרשת יתר של הפרשות הסימפונות וזיהום חוזר; זה מתואר בתחילה כמחלת ריאות חסימתית כרונית המתקדמת לברונכיאקטזיס. למרות טיפול אינטנסיבי בריאות מאריך חיים, בסופו של דבר מוות מתרחש מזיהום ו אי ספיקת ריאות. נכון להיום, כמחצית מהחולים שורדים עד גיל 33 עם מהלך קליני משתנה מאוד.

תפקוד לקוי של הלבלב עם - תסמונת תת-ספיגה עקב הפרשה לא מספקת של אנזימי הלבלב (ליפאז, טריפסין, כימוטריפסין). ניתן לשחזר עיכול ותזונה תקינים בעיקר על ידי נטילת אנזימי לבלב. בין 5 ל-10% מהחולים עם סיסטיק פיברוזיס יש תפקוד שיורי של הלבלב לעיכול תקין והם מכונים לבלב מספיק.

חולים עם סיסטיק פיברוזיסעם מספיק תפקוד לבלב לגדול טוב יותר ויש לי יותר פרוגנוזה חיוביתמאשר רוב החולים עם אי ספיקה. הטרוגניות קלינית של פתולוגיה של הלבלב, על פי לפחותחלקית בשל הטרוגניות אללית, אשר נדון להלן.

בחולים סיסטיק פיברוזיסנצפו פנוטיפים רבים ושונים. לדוגמה, 10-20% מהילודים עם סיסטיק פיברוזיס הם בעלי שפל חסימת מעיים(meconeal ileus), שנוכחותו מחייבת לשלול את האבחנה של סיסטיק פיברוזיס. מערכת איברי המין מושפעת גם היא. למרות שלנשים עם סיסטיק פיברוזיס יש רק הפחתה קלה בפוריות, יותר מ-95% מהגברים עם סיסטיק פיברוזיס אינם פוריים מכיוון שאין להם זרע, פנוטיפ המכונה אטרזיה דו-צדדית מולדת.

בדוגמה בולטת של אללי ההטרוגניותהגורם לפנוטיפ חלקי, נמצא שלחלק מהגברים העקרים שהם בריאים אחרת (כלומר, אין להם ביטויים ריאתיים או לבלב) יש אטרזיה דו-צדדית מולדת של vas deferens הקשורה לאללים מוטנטיים ספציפיים בגן הסיסטיק פיברוזיס. באופן דומה, לחלק מהחולים עם דלקת לבלב כרונית אידיופטית יש מוטציות בגן CFTR בהיעדר אחרים. סימנים קלינייםסיסטיק פיברוזיס.

גן CFTR וחלבון בסיסטיק פיברוזיס

CFTR- הגן על כרומוזום 7q31 הקשור לסיסטיק פיברוזיס מכיל כ-190 קילו-בסיסים של DNA; אזור קידוד עם 27 אקסונים; חזוי לקודד חלבון טרנסממברני גדול של כ-170 קילודלטון. בהתבסס על הפונקציה החזויה, החלבון המקודד על ידי CFTR זכה לשם מווסת ההולכה על פני ממברנה של סיסטיק פיברוזיס.

ההיפותטי שלו מִבְנֶההצביע על כך שהחלבון חייב להיות שייך למה שנקרא משפחת חלבוני התחבורה ABC (ATP-bound). לפחות 18 חלבוני תחבורה ממשפחה זו מעורבים בהתפתחות של מחלות מנדליות ומורכבות.

ערוץ כלור CFTRבעל חמישה אזורים: שני אזורים הקשורים להצמדת ממברנה, כל אחד עם שישה רצפים טרנסממברניים; שני תחומי חיבור עם ATP; ואזור רגולטורי עם אתרי זרחון רבים. המשמעות של כל אזור מוכחת על ידי זיהוי של מוטציות מיסנס הגורמות לסיסטיק פיברוזיס בכל אחד מהם.

הפתח של תעלת הכלוריד נוצר על ידי 12 טרנסממברנה קטעים. ATP נקשר והידרוליזה באזור הנוקלאוטידים, האנרגיה המתקבלת משמשת לפתיחה וסגירה של התעלה. בקרת ערוצים קשורה, לפחות בחלקה, עם זרחון של התחום הרגולטורי.

פתופיזיולוגיה של סיסטיק פיברוזיס

סיסטיק פיברוזיס- תוצאה של הובלה לא תקינה של נוזלים ואלקטרוליטים דרך הממברנות האפיקליות של האפיתל. אנומליה זו מובילה לפתולוגיה של הריאות, הלבלב, המעיים, עץ הכבד ומערכת הרבייה של הגבר. החריגות הפתופיזיולוגיות מוסברות בצורה הטובה ביותר עבור בלוטות הזיעה.

ירידה בתפקוד CFTRפירושו של דבר שלא ניתן לספוג כלורידים מחדש בצינור בלוטת הזיעה, וכתוצאה מכך ירידה בשיפוע האלקטרוכימי שבדרך כלל מניע נתרן על פני הממברנה האפיקלית. פגם זה, בתורו, מוביל לעלייה בריכוז הכלורידים והנתרן בזיעה. ההשפעה על הובלת אלקטרוליטים של חריגות בחלבון CFTR נחקרה רבות גם בדרכי הנשימה ובאפיתל הלבלב.

בריאות, ספיגת נתרן מוגברת וירידה בהפרשה כלורידיםלהוביל לירידה בנוזל פני השטח דרכי הנשימה. לכן, שכבת ריר יכולה להיצמד לפני השטח של התאים, להפריע לכיוח ולהפרשת ריר, ולספק תנאים נוחים ל-Pseudomonas aeruginosa, הגורם העיקרי לזיהום ריאות כרוני בסיסטיק פיברוזיס.

גנטיקה של סיסטיק פיברוזיס

מוטציותבפוליפפטיד CFTR בסיסטיק פיברוזיס. המוטציה הראשונה שזוהתה בסיסטיק פיברוזיס, מחיקה של שארית פנילאלנין בעמדה 508 (F508), באזור קושר ה-ATP הראשון (NBD1), היא הפגם השכיח ביותר, המהווה עד 70% מכלל האללים של סיסטיק פיברוזיס ב אוכלוסיות קווקזיות. באוכלוסיות אלו, רק שבע מוטציות אחרות מתרחשות בשכיחות של מעל 0.5%. כל סוגי המוטציות תוארו, אך הקבוצה הגדולה ביותר (כמעט מחצית) היא תחליפי פספוס.

השאר מייצגים מוטציות נקודתיותסוגים אחרים, פחות מ-1% - סידורים גנומיים מחדש. למרות שזוהו יותר מ-1200 וריאנטים הקשורים למחלה של רצף הגנים של סיסטיק פיברוזיס, המספר האמיתי של מוטציות פספוס פתוגניות נותר לא ברור בחלקו מכיוון שלא כולן עברו ניתוח תפקודי.

אמנם ביוכימי חריגותהקשורים לרוב המוטציות בסיסטיק פיברוזיס אינן ידועות, ארבע תוארו מנגנון נפוץתפקוד לקוי של חלבון. מוטציות מחלקה 1 גורמות להפרעות בסינתזת חלבון, כגון אלה הקשורות לקודון עצירה מוקדמת או מוטציות המובילות לאי יציבות RNA. מכיוון ש-CFTR הוא חלבון טרנסממברנלי עם גליקוזילציה, יש לעבד אותו ולעשות גליקוזילציה ברטיקולום האנדופלזמי ובקומפלקס Golgi; מוטציות מהמעמד השני - תוצאה של פגם בחלבון הגורם להפרה של המבנה השלישוני שלו.

מחלקה זו מומחשת על ידי המוטציה F508, החלבון המוטנטי אינו מתקפל כרגיל ואינו יכול לצאת מהרשת האנדופלזמית. עם זאת, הפנוטיפ של חלבון F508 מורכב: בנוסף להפרעות בקיפול, לחלבון יש גם פגמים ביציבות ובהפעלה.

תכונות חיוניות אזורים מקושרים לנוקלאוטידיםוהאזור הרגולטורי מומחשים על ידי המקרה של מוטציות מבטל-וויסות חלבון הגורמות לסיסטיק פיברוזיס (מוטציות מחלקה 3). מוטציות מהמעמד הרביעי ממוקמות באזור הממברנה ועל פי לוקליזציה זו מובילות להפרעה בהולכה של כלורידים. מוטציות Class 5 מפחיתות את מספר ההעתקים של CFTR. חלבונים מוטנטיים מסוג 6 מסונתזים בדרך כלל אך אינם יציבים על פני התא.

גנטיקה בסיסטיק פיברוזיס: מוטציות בגן תעלת נתרן אפיתל SCNN1

למרות ש CFTR- הגן היחיד המקושר לסיסטיק פיברוזיס קלאסי, מספר משפחות עם ביטויים לא קלאסיים (כולל דלקות ריאות דמויות סיסטיק פיברוזיס עם הפרעות עיכול פחות חמורות ורמות כלוריד זיעה מוגברות) נמצאו עם מוטציות בגן תעלת נתרן אפיתל SCNN1.

זה מתאים לאינטראקציה התפקודית של החלבון CFTRותעלת נתרן אפיתל. המשמעות הקלינית העיקרית שלו כיום היא ההדגמה שלמטופלים עם סיסטיק פיברוזיס לא קלאסית עשויה להיות הטרוגניות לוקוס, ואם לא נמצאות מוטציות בגן CFTR, יש לחפש חריגות בגן SCNN1.

מתאמים גנוטיפ ופנוטיפ בסיסטיק פיברוזיס. כי כל החולים עם צורה קלאסיתלסיסטיק פיברוזיס יש מוטציות בגן לסיסטיק פיברוזיס, הטרוגניות קלינית בסיסטיק פיברוזיס נובעת מהטרוגניות אללית, מהשפעות של לוקוסים משתנים אחרים או גורמים לא גנטיים. מגנטית ו ניתוח קליניבחולים עם סיסטיק פיברוזיס, הופיעו שתי הכללות.