البيئة لم تكن ثابتة أبدا. حتى في الماضي لم تكن بصحة جيدة تمامًا. ومع ذلك، هناك فرق جوهري بين الفترة الحديثة من تاريخ البشرية وجميع العصور السابقة. في مؤخرالقد أصبحت وتيرة التغير البيئي متسارعة للغاية، واتسع نطاق التغيير كثيرا، حتى أن مشكلة دراسة العواقب أصبحت ملحة.

يمكن التعبير عن التأثير السلبي للبيئة على وراثة الإنسان في شكلين:

يمكن للعوامل البيئية "إيقاظ" الجين الصامت أو إسكات الجين العامل،

العوامل البيئية يمكن أن تسبب الطفرات، أي. تغيير النمط الجيني للشخص.

وحتى الآن، بلغ عبء الطفرات في التجمعات البشرية 5%، والقائمة الأمراض الوراثيةيشمل حوالي 2000 مرض. الأورام الناجمة عن الطفرات في الخلايا الجسدية تسبب ضررا كبيرا للإنسانية. تؤدي الزيادة في عدد الطفرات إلى زيادة حالات الإجهاض الطبيعية. اليوم، يموت ما يصل إلى 15٪ من الأجنة أثناء الحمل.

إحدى أهم المهام اليوم هي إنشاء خدمة مراقبة لمجمع الجينات البشرية، والتي من شأنها تسجيل عدد الطفرات ومعدل الطفرات. ورغم البساطة الظاهرة لهذه المشكلة، فإن حلها الحقيقي يواجه عددا من الصعوبات. الصعوبة الرئيسية هي التنوع الجيني الهائل للناس. كما أن عدد الانحرافات الجينية عن القاعدة ضخم أيضًا.

حاليًا، يتم التعامل مع الانحرافات عن القاعدة في التركيب الوراثي البشري ومظاهرها المظهرية من خلال علم الوراثة الطبية، وفي إطارها يتم تطوير طرق الوقاية والتشخيص والعلاج من الأمراض الوراثية.

طرق الوقاية من الأمراض الوراثية.

يمكن تنفيذ الوقاية من الأمراض الوراثية بعدة طرق.

أ) يجوز تنفيذ الأنشطة التي تهدف إلى إضعاف تأثير العوامل المطفرة: تقليل جرعة الإشعاع، وتقليل كمية المطفرات في البيئة، ومنع الخصائص المطفرة للأمصال واللقاحات.

ب) الاتجاه الواعد هو البحث عن مواد وقائية مضادة للطفرات . مضادات المطفرة هي مركبات تعمل على تحييد المطفر نفسه قبل أن يتفاعل مع جزيء الحمض النووي أو إزالة الضرر من جزيء الحمض النووي الناجم عن المطفرات. ولهذا الغرض، يتم استخدام السيستين، وبعد إدخاله يصبح جسم الفأر قادرًا على تحمل جرعة مميتة من الإشعاع. هناك عدد من الفيتامينات لها خصائص مضادة للطفرات.

ج) يخدم لغرض الوقاية من الأمراض الوراثية الاستشارة الوراثية. في الوقت نفسه، يتم منع الزيجات الوثيقة الصلة (زواج الأقارب)، لأن هذا يزيد بشكل حاد من احتمال إنجاب أطفال متماثلين بسبب جين متنحي غير طبيعي. يتم تحديد الناقلات غير المتجانسة للأمراض الوراثية. إن عالم الوراثة ليس كيانًا قانونيًا، ولا يمكنه حظر أو السماح لمن تتم استشارتهم بإنجاب الأطفال. هدفها هو مساعدة الأسرة على تقييم درجة الخطر بشكل واقعي.

طرق تشخيص الأمراض الوراثية.

أ) طريقة التشخيص الشامل (الغربلة). .

تُستخدم هذه الطريقة عند الأطفال حديثي الولادة للكشف عن الجالاكتوز في الدم، وفقر الدم المنجلي، وبيلة ​​الفينيل كيتون.

ب) الفحص بالموجات فوق الصوتية.

في السبعينيات، في المؤتمر الوراثي الدولي الأول، تم التعبير عن فكرة التقديم الممارسة الطبيةالتشخيص قبل الولادة للأمراض الوراثية. الطريقة الأكثر استخدامًا اليوم هي الفحص بالموجات فوق الصوتية. ميزته الرئيسية هي طبيعة الفحص واسعة النطاق والقدرة على تحديد التشوهات في الأسبوع 18-23 من الحمل، عندما لا يكون الجنين قابلاً للحياة من تلقاء نفسه.

في) فحص السائل الأمنيوسي.

في الأسبوع 15-17 من الحمل، يتم ثقب المثانة الجنينية بحقنة ويتم امتصاص كمية صغيرة من سائل الجنين، الذي يحتوي على خلايا متقشرة من البشرة الجنينية. وتزرع هذه الخلايا في ثقافة على وسائط مغذية خاصة لمدة 2-4 أسابيع. ومن ثم، باستخدام التحليل الكيميائي الحيوي ودراسة مجموعة الكروموسوم، من الممكن التعرف على حوالي 100 جين وجميع الشذوذات الكروموسومية والجينومية تقريبًا. تم استخدام طريقة بزل السلى بنجاح في اليابان. هنا، يتم فحص جميع النساء فوق 35 عامًا، وكذلك النساء اللاتي لديهن بالفعل أطفال يعانون من تشوهات، مجانًا. إن بزل السلى هو إجراء مكلف ويستغرق وقتا طويلا نسبيا، لكن خبراء الاقتصاد قدروا أن تكلفة الاختبار لـ 900 امرأة أرخص بكثير من تكلفة العلاج في المستشفى مدى الحياة لمريض واحد يعاني من تشوهات وراثية.

ز) الطريقة الوراثية الخلوية.

تتم دراسة عينات الدم البشرية لتحديد تشوهات الكروموسومات. هذا مهم بشكل خاص عند تحديد نقل الأمراض في متغاير الزيجوت.

د) الطريقة البيوكيميائية.

على أساس التحكم الوراثي لتخليق البروتين. يسمح لنا تسجيل أنواع مختلفة من البروتينات بتقدير تكرار الطفرات.

طرق علاج الأمراض الوراثية.

أ) العلاج الغذائي.

وهو يتألف من إنشاء نظام غذائي مختار بشكل صحيح من شأنه أن يقلل من شدة المرض. على سبيل المثال، مع الجالاكتوز في الدم، يحدث تغير مرضي بسبب عدم وجود إنزيم يكسر الجالاكتوز. يتراكم الجالاكتوز في الخلايا، مما يسبب تغيرات في الكبد والدماغ. يتم علاج المرض عن طريق وصف نظام غذائي يستبعد الجالاكتوز من الأطعمة. يتم الحفاظ على الخلل الوراثي ونقله إلى النسل، ولكن المظاهر المعتادة للمرض لدى الشخص الذي يستخدم هذا النظام الغذائي غائبة.

ب ) إدخال العامل المفقود في الجسم.

بالنسبة للهيموفيليا، يتم إجراء حقن البروتين، مما يحسن حالة المريض مؤقتًا. وفي حالة الأشكال الوراثية من مرض السكري، لا ينتج الجسم الأنسولين الذي ينظم عملية التمثيل الغذائي للكربوهيدرات. وفي هذه الحالة، يتم حقن الأنسولين في الجسم.

في) الطرق الجراحية.

بعض الأمراض الوراثية تكون مصحوبة بانحرافات تشريحية عن القاعدة. في هذه الحالة يتم استخدام الاستئصال الجراحي للأعضاء أو أجزائها والتصحيح والزرع. على سبيل المثال، في حالة داء السلائل، تتم إزالة المستقيم وإجراء عملية جراحية لعيوب القلب الخلقية.

ز) العلاج الجيني– القضاء على الأخطاء الجينية. للقيام بذلك، يتم تضمين جين طبيعي واحد في الخلايا الجسدية للجسم. سيحل هذا الجين محل الجين المرضي نتيجة لتكاثر الخلايا. يتم حاليًا إجراء العلاج الجيني من خلال الخلايا الجرثومية في الحيوانات. يتم إدخال الجين الطبيعي في البويضة التي تحتوي على جين غير طبيعي. يتم زرع البويضة في جسم الأنثى. من هذه البويضة يتطور كائن ذو نمط وراثي طبيعي. من المخطط استخدام العلاج الجيني فقط في الحالات التي يكون فيها المرض مهددًا للحياة ولا يمكن علاجه بوسائل أخرى.

خلف صفحات الكتاب المدرسي.

بعض الأسئلة في علم تحسين النسل.

فكرة تعزيز الاصطناعيالإنسان ليس جديدا. ولكن فقط في عام 1880. ظهر مفهوم "تحسين النسل". تم تقديم هذه الكلمة من قبل ابن عم تشارلز داروين، إف جالتون. وقد عرّف تحسين النسل بأنه علم تحسين النسل، وهو علم لا يقتصر بأي حال من الأحوال على مسائل التهجين الذكي، ولكنه يتناول، خاصة في حالة الإنسان، جميع المؤثرات القادرة على إعطاء الأجناس الأكثر موهبة أقصى فرصة للنجاح. السائدة على الأجناس الأقل موهبة.

إن مصطلح "تحسين النسل" في حد ذاته يأتي من كلمة يونانية تعني الشخص ذو المولد الجيد، والمولد الكريم، والعرق الجيد.

من المؤكد أن جالتون اعترف بدور معين للبيئة في تنمية الفرد، لكنه في نهاية المطاف كان يعتقد أن "العرق" أكثر أهمية من البيئة، أي. وشدد على ما نسميه اليوم العامل الوراثي.

فكرة تحسين السكان باستخدام الطرق البيولوجيةلديه ماض عظيم. لقد وجد المؤرخون حججًا من هذا النوع حتى عند أفلاطون. ومع ذلك، كان جالتون مبدعًا في تطوير نظرية كاملة. وتمثل أعماله المصدر الرئيسي الذي ينبغي اللجوء إليه عند تحليل ما يحدث اليوم. وفقًا لغالتون، فإن علم تحسين النسل، الذي أسسه، يستحق مكانة العلم. ومن ناحية معينة، فإن تحسين النسل يحتوي على شيء علمي، فهو يستخدم بعض النظريات والنتائج من مجالات علم الأحياء والأنثروبولوجيا والديموغرافيا وعلم النفس وغيرها، ولكن من الواضح أن أساس تحسين النسل اجتماعي وسياسي. كان للنظرية هدف عملي نهائي، وهو الحفاظ على "الأجناس الأكثر موهبة" وزيادة عدد النخبة في البلاد.

متأثرًا بإخفاقاته التي حلت به في كامبريدج، أصبح جالتون مهتمًا بشدة بالمشكلة التالية: ما هو أصل الأشخاص الأكثر موهبة؟ لقد كتب أعمالًا حاول فيها، بمساعدة الإحصائيات، تأكيد الفرضية، المدفوعة بمعتقداته الشخصية، بأن الأفراد الأكثر موهبة غالبًا ما يكونون أقرباء للأشخاص الموهوبين أيضًا. كان مبدأ بحث جالتون بسيطًا: فقد درس مجموعات من الأشخاص الذين ينتمون إلى النخبة الاجتماعية (القضاة ورجال الدولة والعلماء). وتعرف على عدد كبير إلى حد ما من أقاربهم المقربين، الذين كانوا هم أنفسهم شخصيات بارزة. تم إجراء المقارنات بشكل منهجي، مع الأخذ في الاعتبار درجات متفاوتة من الارتباط. ومن الواضح أن الارتباطات التي تم تحديدها على هذا النحو كانت غير مستقرة ومحدودة. في الواقع، لم يكن تفسير هذه الإحصائيات لصالح أطروحة الميراث البيولوجي واضحًا بأي حال من الأحوال. لكن جالتون نفسه كان ينتمي إلى النخبة الإنجليزية، لذا كان من السهل عليه من الناحية النفسية أن يسمح بتوارث العبقرية.

في تاريخ علم الأحياء، عادة ما يتم التقليل من أهمية دور جالتون. لم ينظر علماء الأحياء إلى جالتون على أنه متخصص: فقد كانت اهتماماته البيولوجية تابعة لمصالح أكثر عمومية. ومع ذلك، فهو هو الذي صاغ، قبل وايزمان بعشر سنوات، البندين الرئيسيين في نظريته. أصبح جالتون أيضًا مهتمًا بعلم الوراثة لأنه أرجع دورًا مهمًا للوراثة في الظواهر الاجتماعية.

إن تطبيق تحسين النسل في مجال العلوم في بعض الحالات يكون مثمرا، ولكن بشكل عام يفتقر علم تحسين النسل إلى أساس علمي. مشروع تحسين الأجناس الفردية، الأكثر موهبة، يرتكز بالدرجة الأولى على دوافع أيديولوجية وسياسية. إن حقيقة أن علم الوراثة يمكن أن يزود علماء تحسين النسل ببعض الحجج لا يثبت على الإطلاق حقيقة هذا المشروع أو شرعيته الأخلاقية. إن مفهوم "العرق" في تفسير جالتون مرن للغاية. بادئ ذي بدء، قد يتوافق مع فكرة العرق الشائعة: الأصفر والأبيض والأسود. وهو يستخدم مفهوم "العرق" بمرونة أكبر: فالعرق يتكون من أي مجموعة سكانية متجانسة يتم توريث خصائص معينة فيها باستمرار. هذه الفكرة مثيرة للجدل إلى حد كبير. ومعايير "السباق الجيد" هي في حد ذاتها غامضة إلى حد ما، ولكن المعايير الرئيسية هي صفات مثل الذكاء والطاقة والقوة البدنية والصحة.

في عام 1873 نشر جالتون مقالاً بعنوان "حول تحسين الوراثة". ويوضح فيه أن الواجب الأول للإنسانية هو المشاركة الطوعية عملية عامةالانتقاء الطبيعي. وفقًا لدالتون، يجب على الناس أن يفعلوا بشكل منهجي وسريع ما تفعله الطبيعة بشكل أعمى وببطء، أي تفضيل بقاء الأشخاص الأكثر استحقاقًا وإبطاء أو مقاطعة تكاثر من لا يستحقون. استمع العديد من السياسيين بشكل إيجابي لمثل هذه التصريحات. تم تقديم أرقام مثيرة للإعجاب: بين عامي 1899 و1912. وفي الولايات المتحدة، تم إجراء 236 عملية قطع القناة الدافقة لرجال متخلفين عقليا في ولاية إنديانا. نفس الحالة في عام 1907 صوتت لصالح قانون ينص على تعقيم المنحطين وراثيا، ثم فعلت كاليفورنيا و28 ولاية أخرى الشيء نفسه. في عام 1935 الرقم الإجماليوبلغت عمليات التعقيم 21.539 عملية، ولم تكن جميع إجراءات تحسين النسل بهذه البساطة، رغم أنها كانت تقوم على نفس الفلسفة المتمثلة في اختيار الأشخاص الأكثر موهبة. ومن الجدير بالذكر أن رجال العلم من ذوي السمعة الطيبة لم يترددوا في اقتراح إجراءات صارمة للغاية. الحائز على جائزة جائزة نوبلالفرنسي كاريل عام 1935 نشر عمله "هذا المخلوق المجهول هو إنسان" والذي لاقى نجاحا غير عادي. وأوضح المؤلف في هذا الكتاب أنه نظرا لضعف الانتقاء الطبيعي، كان من الضروري استعادة “الأرستقراطية الوراثية البيولوجية”. وأعرب عن أسفه لسذاجة الدول المتحضرة، التي تتجلى في الحفاظ على المخلوقات عديمة الفائدة والضارة، ونصح بإنشاء مؤسسات خاصة للقتل الرحيم للمجرمين.

وهكذا، فإن مفهوم "تحسين النسل" يغطي مظاهر متنوعة للواقع، ولكن يمكن اختزال كل التنوع في شكلين: تحسين النسل المتشدد (الواعي) وتحسين النسل "الناعم" (اللاواعي). الأول هو الأخطر. كان هو الذي ولد غرف الغاز النازية. ولكن سيكون من الخطأ اعتبار الثاني غير ضار. كما أنها تتسم بالغموض: فبعض الأنشطة المتعلقة بتحديد الأمراض الوراثية والوقاية منها تمثل شكلاً بدائيًا من أشكال تحسين النسل.

الفرق بين تحسين النسل والداروينية الاجتماعية.

أنصار الداروينية الاجتماعية يدعون إلى مبدأ عدم التدخل. ويعتقدون أن المنافسة بين الناس مفيدة وأن الصراع من أجل البقاء سيضمن بقاء أفضل الأفراد، لذلك يكفي عدم التدخل في عملية الاختيار التلقائية.

أما بالنسبة لعلم تحسين النسل، فهو ينطوي على شيء أشبه بالشرطي: فهدفه يتلخص في إنشاء نظام استبدادي قادر على إنتاج الأفراد الطيبين والجينات الطيبة التي تحتاج إليها الأمة "علميا". من السهل الانحدار هنا: يبدأون بوضع خرائط الهوية الجينية، وزيادة عدد الاختبارات لتحديد مدى الملاءمة للزواج، وإغلاق القنوات المؤدية إلى العناصر الشريرة، ثم يأتي دور الفصل الأخير، على سبيل المثال، القتل الرحيم - الإنساني واقتصادية. كان لعلم تحسين النسل النازي أساس علمي فائق. ومن أجل تبرير عبادة "العرق النقي"، يشير هتلر بوضوح إلى بيولوجيا التكاثر ونظرية التطور.

ماذا يعني أن تكون عالم تحسين النسل اليوم؟

لقد تغير الوضع بشكل كبير منذ زمن جالتون. أدت سنوات النازية إلى تراجع علم تحسين النسل من الناحيتين الأيديولوجية والاجتماعية. لكن النجاحات الهائلة في علم الأحياء و الهندسة الوراثيةجعل من الممكن ظهور علم تحسين النسل الجديد. وكان الابتكار الكبير هو تطوير أساليب لتحديد الجينات "السيئة"، أي الجينات. الجينات المسؤولة عن الأمراض. يمكن اكتشاف العيوب الوراثية في مراحل مختلفة. في بعض الحالات، يتم فحص الأشخاص الذين يرغبون في الإنجاب، وفي حالات أخرى يتم فحص النساء الحوامل. إذا تم الكشف عن شذوذ خطير في الجنين، فقد تثار مسألة الإجهاض. ومن خلال تحديد الأخطاء الجينية الخطيرة لدى الأطفال حديثي الولادة، يمكن للعلاج المبكر استعادة الوظيفة المفقودة. وهكذا، نشأ وضع جديد: من الآن فصاعدا، من الممكن التخطيط لعملية ضخمة طويلة الأجل لتنظيف مجموعة الجينات البشرية بشكل كامل. وهذا يثير العديد من الأسئلة الفنية والأخلاقية. بادئ ذي بدء، أين يجب أن نتوقف عند إعدام الجينات؟ إن فكرة الانتقاء الجيني الذي لا يرحم تبدو مثيرة للجدل من الناحية البيولوجية؛ فهل يمكن أن يؤدي مثل هذا الانتقاء إلى إفقار مجموعة الجينات البشرية؟ إن حلم علماء تحسين النسل هو استخدام الانتقاء الجيني المماثل للانتخاب في تربية الحيوانات. لكن مربي الماشية هم الذين أتيحت لهم الفرصة للاقتناع بأن الانتقاء المنهجي لا يمكن استخدامه إلا في حدود معينة: إذا تم تحسين الصنف كثيرًا، فإن صلاحيته تنخفض في بعض الأحيان بشكل مفرط. يوجد حاليًا اتجاهان رئيسيان يتعارضان مع بعضهما البعض. يتكون أحد المعسكرات من مؤيدي الإجراءات الصارمة. وهم يعتقدون أن الهندسة الوراثية أعطت الإنسان سلاحاً ينبغي استخدامه لصالح البشرية. على سبيل المثال، الحائز على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب ليدربيرج هو من دعاة استنساخ الجينات البشرية كوسيلة فعالة لخلق أشخاص غير عاديين. وفي المعسكر الآخر هناك أولئك الذين يطالبون بإعلان حرمة مجال علم الوراثة البشرية. في الولايات المتحدة الأمريكية، وبفضل مبادرة خاصة، تم بالفعل تنظيم جمع وحفظ الحيوانات المنوية من الفائزين بجائزة نوبل. وهكذا، إذا صدقنا المسؤولين، فإنه سيكون من الممكن بسهولة إنتاج أطفال ذوي مواهب متميزة عن طريق التلقيح الاصطناعي. في الواقع، ليس هناك ما يشير إلى أن مثل هذا المشروع له ما يبرره علميا.

يشير عدد من الحقائق إلى أنه توجد اليوم أسباب مختلفة في وقت واحد تساهم في قيامة تحسين النسل.

Thuillet P. “إغراءات تحسين النسل”.

في هذا الكتاب. "الوراثة والوراثة." م: مير، 1987.

تنتمي الأمراض الوراثية إلى فئة الأمراض التي تتجلى في حدوث تغيرات مستمرة في عمليات نقل المعلومات الوراثية بواسطة الخلايا الجرثومية البشرية.

مفاهيم عامة عن الأمراض الوراثية

السبب الرئيسي لهذه الأمراض هو الطفرات الجينية. على الرغم من حقيقة أن الانحرافات الطفيفة في جهاز الكروموسومات تحدث في كثير من الأحيان، إلا أنها يتم القضاء عليها على الفور أو تؤدي إلى تحسين بعض خصائص الجسم للأجيال اللاحقة من الناس. ولكن لسوء الحظ، فإن بعض التغييرات مهمة للغاية، على سبيل المثال، انخفاض أو زيادة في عدد الكروموسومات في الخلايا، مما يؤدي إلى حالات شاذة خطيرة.

تحدث معظم الطفرات تحت التأثير العوامل السلبيةالبيئة، مثل الإشعاعات المؤينة، والمواد السامة، وبعضها الأدوية. لكن في بعض الحالات لا يمكن تحديد سبب التغيرات التي حدثت، لذلك يفترض أنها تظهر بشكل عشوائي، على سبيل المثال، أثناء عملية تخصيب البويضة أو الانقسام الأولي للخلايا الجرثومية.

طرق علاج الأمراض الوراثية

رغم كل الإنجازات الطب الحديثعلاج الأمراض الوراثية ينطوي على استخدام علاج الأعراض في الغالب ولا يؤدي إلى التعافي الكاملالمريض، ولكن يهدف فقط إلى الحد من شدة الأعراض.

الطرق الأكثر استخدامًا هي:

• يعد العلاج الغذائي مرحلة مهمة في عملية التخلص من العواقب السلبية لعدد من الأمراض. على سبيل المثال، في حالة بيلة الفينيل كيتون، يتم استبعاد الأطعمة التي تحتوي على الفينيل ألانين، بما في ذلك الحليب والأسماك واللحوم، تمامًا من النظام الغذائي. مع وجود أخطاء في التغذية، فإن رفاهية المريض تزداد سوءا بشكل كبير، بالإضافة إلى ذلك، هناك انخفاض في درجة الذكاء حتى تطوير البلاهة الشديدة. لذلك، يصر الأطباء على اتباع النظام الغذائي ويحذرون من أن عدم الالتزام به محفوف بتطور عواقب خطيرة؛
• إمدادات إضافية من الإنزيمات المساعدة، وخاصة الفيتامينات؛
• ضمان إزالة السموم في الوقت المناسب من الجسم التي تتراكم بسبب الاضطرابات الأيضية. وهكذا، في مرض ويلسون-كونوفالوف، يجب على المريض تناول د-بنسيلامين لتحييد النحاس، ولمنع التراكم المفرط للحديد في اعتلالات الجينوغلوبين، يوصف عادة ديسفيرال.
• تناول المواد التي يتم حظر إنتاجها في الجسم بسبب المرض (على سبيل المثال، حمض سيتيديلك في حالة بيلة حمض المعدة)؛
• وصفة طبية للهرمونات المفقودة لعلاج قزم الغدة النخامية وغيرها من الحالات المماثلة؛
• منع نشاط الانزيم المفرط باستخدام مثبطات.
• زرع الأنسجة أو الأعضاء أو الخلايا ذات المعلومات الوراثية الطبيعية.

بالإضافة إلى ذلك، يمكنك التعرف على قدرات العلوم الطبية الحديثة في علاج تشوهات الكروموسومات من خلال التعرف على إنجازات العلاج الجيني. يعتمد هذا الاتجاه على إجراء نقل المادة الوراثية إلى جسم الإنسانعلى أن يتم تسليم الجين إلى ما يسمى بالخلايا المستهدفة باستخدام أساليب مختلفة.

مؤشرات للاستخدام

لا يتم علاج الأمراض الوراثية إلا إذا تم تحديد المرض بدقة. في الوقت نفسه، قبل وصف التدابير العلاجية، يتم إجراء عدد من الاختبارات لتحديد الهرمونات والمواد الأخرى التي يتم إنتاجها بشكل زائد في الجسم والتي يتم إنتاجها بكميات غير كافية من أجل اختيار الجرعة الأكثر فعالية من الأدوية.

أثناء تناول الأدوية، تتم مراقبة حالة المريض باستمرار، وإذا لزم الأمر، يتم إجراء تغييرات على مسار العلاج.

عادة، الأدويةيجب تناول هؤلاء المرضى مدى الحياة أو لفترة طويلة من الزمن (على سبيل المثال، حتى نهاية عملية نمو الجسم)، ويجب اتباع التوصيات الغذائية بشكل صارم ومستمر.

موانع

عند تطوير مسار العلاج، يتم أخذ موانع الاستعمال الفردية المحتملة في الاعتبار، وإذا لزم الأمر، استبدال بعض الأدوية بأخرى.

عند اتخاذ قرار بزراعة الأعضاء أو الأنسجة لبعض الأمراض الوراثية، يجب أن يؤخذ في الاعتبار خطر العواقب السلبية بعد الجراحة.

التشخيص

1. ما قبل الولادة (داخل الرحم)، أي. طريقة المسح بالموجات فوق الصوتية، والأشعة السينية للجنين، وأمينوسيتس - تحليل السائل الأمنيوسي مع الخلايا الجنينية المتقشرة.

2. ما بعد الولادة (بعد الولادة) – على أساس الأمراض الجلدية(البصمة) والتحليل المورفولوجي (العلامات الخارجية)

3. ما قبل السريرية (قبل ظهور الأعراض)

4. التشخيص المبكر بعد الولادة (تحديد) الأمراض الوراثية القابلة للعلاج.

يعد تشخيص الأمراض الوراثية عملية معقدة وتستغرق وقتًا طويلاً. تنجم الصعوبات عن عدد كبير من الأمراض الوراثية (هناك حوالي 3.5 ألف) والتنوع الصورة السريريةولكل منها ندرة حدوث بعض أشكالها. وأيضاً لأن الأمراض الوراثية يمكن أن تحدث بشكل مشابه للأمراض غير الوراثية وتصاحبها.

وبالتالي، فإن إجراء التشخيص يتكون من مرحلتين:

الفحص السريري العام للمريض وفقاً للمتطلبات الحديثة؛

في حالة الاشتباه بوجود مرض وراثي محدد، فمن الضروري إجراء فحص جيني طبي متخصص.

في كثير من الأحيان يكون الفحص السريري العام كافيا لتشخيص الأمراض الوراثية الأكثر شيوعا، على سبيل المثال. مرض داون الودانة ، إلخ.ومع ذلك، يجب ألا ننسى أنه من أجل القضاء التام على الأخطاء، من الضروري إجراء طرق فحص وراثية خاصة.

تواتر التشوهات الخلقية الجسيمة المصحوبة بخلل وظيفي هو 2-3٪ من البشرية جمعاء.

طريقة تطور المرض

الأمراض الوراثيةهناك نوعان: الوراثيةوالكروموسومات. وتنقسم الجينات بدورها إلى جسمية (جسدية سائدة وجسدية متنحية) ومرتبطة بالجنس (مرتبطة بـ X ومرتبطة بـ y).

الأمراض الجسدية السائدة

ويتميز هذا الميراث بالانتقال المباشر للجين المعيب من الوالد المصاب إلى الأبناء. ومع ذلك، بالنسبة لبعض الجينات الطافرة السائدة، لوحظ ظهورها غير المكتمل. وفي مثل هذه الحالات، قد لا تظهر على المرضى بعض الأعراض. وبالتالي، فمن الواضح أنه في عدد من حالات علم الأمراض، من الضروري إجراء تحليل شامل لمخطط الأسرة - النسب. تشمل هذه الطفرات أمراضًا مثل:

رقص– حركات لا إرادية للوجه والأطراف، واضطرابات نفسية

الزرق– العمى وتدهور الخلايا العصبية

ضمور العضلات -خلل في وظائف العضلات

داء السلائل المعوي –الأورام الحميدة المتعددة التي تتطور إلى سرطان

عضدي الأصابع (الأصابع القصيرة) –تقصير الكتائب العظمية الطرفية

الودانة- التقزم

الأمراض الجسدية المتنحية

يمكن أن تكون الجينات المتنحية أيضًا عرضة للتغيير أو الطفرة. ومع ذلك، إذا كانت طفرة الجين السائد مصحوبة بتغيير في الصفة التي يسيطر عليها، فإن طفرة الجين المتنحية لن تسبب أي تغييرات مظهرية. يمكن أن ينتقل الجين الطافر المتنحي عبر عدة أجيال حتى يظهر، نتيجة الزواج بين حاملين، طفل يرث نفس الجين الجين المعيبسواء من الأب والأم.

فقر الدم المنجلي- نقص الأكسجة المزمن والتخثر والوفاة في وقت مبكر من الحياة

استسقاء الرأس– تراكم السوائل في الجمجمة واضطرابات جسدية وعقلية

الصمم الخلقي

بيلة الفينيل كيتون –انخفاض قوة العضلات، تصبغ الجلد، الشعر، القزحية، التخلف العقلي

تليّف كيسي -خلل في البنكرياس والغدد الأخرى والالتهاب الرئوي والموت

مرض تاي ساكس– الشلل والعمى والضعف العقلي والوفاة قبل سن 3 سنوات

الأمراض المرتبطة بالجنس Y وX

الهيموفيليا- عدم تخثر الدم

العمى الليلي-عدم القدرة على الرؤية في الظلام

فرط الشعر-شعر الأذن المرتبط على شكل حرف Y على طول حافة الصيوان

ارتفاق الأصابع-الاندماج الغشائي لإصبعي القدمين الثاني والثالث

عمى الألوان- "عمى الألوان"

علاج الأمراض الوراثية

1. أعراض ومسببة للأمراض– التأثير على أعراض المرض (يتم الحفاظ على الخلل الوراثي ونقله إلى الأبناء):

1) العلاج الغذائي,ضمان دخول الكميات المثلى من المواد إلى الجسم، مما يخفف من ظهور أشد مظاهر المرض - على سبيل المثال، الخرف، بيلة الفينيل كيتون.

2) العلاج الدوائي (إدخال العامل المفقود إلى الجسم)– الحقن الدورية للبروتينات المفقودة والإنزيمات وجلوبيولين Rh وعمليات نقل الدم مما يؤدي إلى تحسين حالة المرضى مؤقتًا (فقر الدم والهيموفيليا)

3) الطرق الجراحية– إزالة الأعضاء أو تصحيح الضرر أو زرع الأعضاء (الشفة المشقوقة، عيوب القلب الخلقية)

2. أنشطة تحسين النسل –التعويض عن أوجه القصور البشرية الطبيعية في النمط الظاهري (بما في ذلك الوراثية)، أي. تحسين صحة الإنسان من خلال النمط الظاهري. وهي تتكون من العلاج في بيئة تكيفية: رعاية النسل قبل الولادة وبعدها، والتحصين، ونقل الدم، وزرع الأعضاء، جراحة تجميلية، النظام الغذائي، العلاج الدوائي، الخ. وهو يشمل علاج الأعراض والعلاج المرضي، ولكنه لا يزيل تمامًا العيوب الوراثية ولا يقلل من عدد الحمض النووي الطافر في البشر.

3. العلاج المسبب للمرض –التأثير على سبب المرض (يجب أن يؤدي إلى تصحيح جذري للشذوذات). غير مطور حاليا. تعتمد جميع البرامج في الاتجاه المرغوب لأجزاء المادة الوراثية التي تحدد الشذوذات الوراثية على أفكار الهندسة الوراثية (الطفرات الموجهة والعكسية من خلال اكتشاف المطفرات المعقدة أو استبدال جزء كروموسوم "مريض" في الخلية بـ "صحية" من أصل طبيعي أو اصطناعي)

الوقاية من الأمراض الوراثية

وتشمل التدابير الوقائية الاستشارات الوراثية الطبية والتشخيص قبل الولادة والفحص الطبي. في كثير من الحالات، يمكن أن يشير المتخصصون للوالدين إلى احتمالية إنجاب طفل يعاني من عيوب معينة أو أمراض كروموسومية أو اضطرابات التمثيل الغذائي الناجمة عن الطفرات الجينية.

الاستشارة الطبية الوراثية.يتم التعبير بوضوح تام عن الميل نحو زيادة الوزن بسبب الأمراض الوراثية والمحددة وراثيا. أظهرت نتائج الدراسات السكانية في السنوات الأخيرة أنه في المتوسط، يتم تشخيص 7-8٪ من الأطفال حديثي الولادة بنوع من الأمراض الوراثية أو عيوب النمو. أفضل طريقة لعلاج مرض وراثي هي تصحيح الطفرة المرضية عن طريق تطبيع بنية الكروموسومات أو الجينات. يتم إجراء تجارب "الطفرة العكسية" فقط على الكائنات الحية الدقيقة. ومع ذلك، فمن الممكن أن تقوم الهندسة الوراثية في المستقبل بتصحيح أخطاء الطبيعة لدى البشر. حتى الآن، فإن الطريقة الرئيسية لمكافحة الأمراض الوراثية هي تغيير الظروف البيئية، ونتيجة لذلك يصبح تطور الوراثة المرضية أقل احتمالا، والوقاية من خلال الاستشارة الوراثية الطبية للسكان.

الهدف الرئيسي من الاستشارة الوراثية الطبية هو الحد من حدوث الأمراض عن طريق الحد من ظهور ذرية مصابة بأمراض وراثية. ولهذا من الضروري ليس فقط تحديد درجة خطر إنجاب طفل مريض في الأسر التي لديها تاريخ عائلي، ولكن أيضا لمساعدة الآباء في المستقبل على تقييم درجة الخطر الحقيقي بشكل صحيح.

يخضع ما يلي للإحالة إلى الاستشارة الطبية الوراثية:

1) المرضى الذين يعانون من أمراض وراثية وأفراد أسرهم؛

2) أفراد الأسر التي تتكرر فيها حالات المرض غير معروفة السبب؛

3) الأطفال الذين يعانون من عيوب في النمو ويشتبه في وجود اضطرابات صبغية لديهم؛

4) آباء الأطفال الذين يعانون من اضطرابات الكروموسومات المثبتة؛

5) الأزواج الذين يعانون من الإجهاض التلقائي المتكرر والزواج غير المثمر؛

6) المرضى الذين يعانون من اضطرابات النمو الجنسي

7) الأشخاص الراغبين في الزواج إذا كان أحدهم أو أحد أقاربهم يعاني من أمراض وراثية.

في الاستشارة الطبية الوراثية، يتم فحص المريض وجمع نسب العائلة. وبناء على البيانات التي تم الحصول عليها، يفترض نوع وراثة هذا المرض. في المستقبل، يتم توضيح التشخيص إما عن طريق دراسة مجموعة الكروموسومات (في مختبر الوراثة الخلوية)، أو بمساعدة الدراسات البيوكيميائية الخاصة (في مختبر الكيمياء الحيوية).

بالنسبة للأمراض ذات الاستعداد الوراثي، فإن مهمة الاستشارة الوراثية الطبية ليست التنبؤ بالمرض في النسل، ولكن تحديد إمكانية تطوره من هذا المرضمع أقارب المريض ووضع التوصيات إذا كان العلاج أو التدابير الوقائية المناسبة ضرورية. الوقاية المبكرة، التي تهدف إلى القضاء على العوامل الضارة التي تثير تطور المرض، لها أهمية كبيرة، خاصة عندما درجة عاليةقابلية. للأمراض التي فيها مثل هذا إجراءات إحتياطيهتبدو فعالة، خاصة فيما يتعلق بارتفاع ضغط الدم ومضاعفاته وأمراض القلب التاجية والسكتات الدماغية، القرحة الهضمية، السكري.

آفاق علاج الأمراض الوراثية في المستقبل

اليوم، لم يتمكن العلماء إلا من معرفة العلاقة بين اضطرابات جهاز الكروموسومات، من ناحية، والتغيرات المرضية المختلفة في جسم الإنسان، من ناحية أخرى. وفيما يتعلق بمسألة مستقبل علم الوراثة الطبية، يمكننا القول أن تشخيص وعلاج الأمراض الوراثية لن يتطور إلا بسبب له أهمية عملية كبيرة في الطب السريري. إن تحديد أسباب الاضطرابات الأولية في نظام الكروموسومات، وكذلك دراسة آلية تطور أمراض الكروموسومات هي أيضًا مهمة للمستقبل القريب، ومهمة ذات أهمية قصوى، حيث أن تطوير طرق فعالة للوقاية والعلاج من تعتمد أمراض الكروموسومات إلى حد كبير على حلها.

في السنوات الأخيرة، وبفضل التطور الناجح في علم الوراثة الخلوية والكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية، أصبح من الممكن اكتشاف طفرات الكروموسومات والجينات لدى البشر ليس فقط في فترة ما بعد الولادة، ولكن أيضًا في مراحل مختلفة من تطور ما قبل الولادة، أي. أصبح التشخيص قبل الولادة للأمراض الوراثية حقيقة واقعة. يتضمن تشخيص ما قبل الولادة (ما قبل الولادة) مجموعة من التدابير التي تهدف إلى منع ظهور طفل مريض في الأسرة. تم تحقيق أعظم النجاحات في التشخيص قبل الولادة لمتلازمات الكروموسومات والأمراض أحادية الجين، في حين أن التنبؤ بالأمراض التي تتميز بالوراثة متعددة الجينات أمر صعب للغاية. تنقسم طرق التشخيص قبل الولادة عادةً إلى غازية وغير غازية.

عند استخدام الطرق الغازية، عبر البطن (من خلال جدار البطن) أو أخذ عينات من خلايا الجنين عبر عنق الرحم (من خلال المهبل وعنق الرحم) في مراحل مختلفة من الحمل وتحليلها اللاحق (الجينية الخلوية والجزيئية والكيميائية الحيوية وما إلى ذلك). تتيح طرق البحث الوراثية الخلوية تحديد الانحرافات الصبغية في الجنين؛ وباستخدام الطرق البيوكيميائية، فإنها تحدد نشاط الإنزيمات أو تركيز بعض المنتجات الأيضية؛ ويعطي التحليل الوراثي الجزيئي إجابة مباشرة على سؤال ما إذا كان لدى الجنين طفرة مرضية في الجين الذي تتم دراسته. تبين أن استخدام الأساليب الغازية للتشخيص قبل الولادة هو الأكثر فعالية، لأن نتائجها تجعل من الممكن الحكم بدقة عالية على ما إذا كان الجنين يعاني من أمراض وراثية. يمكن جمع المواد الجنينية لتشخيص ما قبل الولادة في مراحل مختلفة من الحمل تحت مراقبة الموجات فوق الصوتية.

حاليًا، يتم استخدام علاج الأعراض على نطاق واسع لجميع الأمراض الوراثية، حيث يمكن من خلاله تقليل شدة الصورة السريرية للمرض بدرجة أو بأخرى. ويشمل استخدام الأدوية المختلفة، والعلاج الطبيعي، والعلاج المناخي، وما إلى ذلك. بالنسبة لبعض الأمراض الوراثية، فإن هذا العلاج هو الطريقة الوحيدة الممكنة للتخفيف من الأعراض المتقدمة.

يتم علاج بعض المرضى الذين يعانون من أمراض وراثية جراحيًا بعد الولادة باستخدام الجراحة الترميمية (الحنك المشقوق، الشفة المشقوقة، دمج الشرج، تضيق البواب، حنف القدم، الخلع الخلقي لمفصل الورك، عيوب القلب)، إذا لزم الأمر، باستخدام زراعة الأنسجة والأعضاء. لا يمكن القضاء على عدد من العيوب التي تنشأ نتيجة لاضطراب النمط الوراثي إلا جراحيا (تلف العين مع ورم أرومي الشبكي، العلوص العقي عند الأطفال حديثي الولادة المصابين بالتليف الكيسي).

بالنسبة للأمراض المرتبطة بالاضطرابات الأيضية (بيلة الفينيل كيتون، الجالاكتوز في الدم، فركتوز الدم، وما إلى ذلك)، يتم استخدام العلاج المرضي، والذي يمكنه تصحيح التغييرات بشكل كبير في النمط الظاهري الطبيعي للفرد من خلال التأثير على الآلية الكيميائية الحيوية لتطور المرض. في هذه الحالة، تعد المعلومات حول الاضطرابات الجزيئية المحددة لعملية التمثيل الغذائي لدى مريض معين أمرًا ضروريًا.

مثال على هذا العلاج هو الاستخدام الناجح للعلاج الغذائي لتصحيح النمط الظاهري للطفل المصاب ببيلة الفينيل كيتون والجلاكتوز في الدم. في حالة انتهاك تخليق أي هرمون، نظرية الاستبدالعن طريق إدخال هذا الهرمون إلى جسم الطفل (قصور الغدة الدرقية الخلقي).

الطريقة الأكثر جذرية وفعالية لعلاج الأمراض البشرية الوراثية هي العلاج الجيني، الذي تتم دراسة إمكانياته بشكل مكثف اليوم، وتجربة نماذج بيولوجية مختلفة (خلايا البكتيريا والنباتات والحيوانات والبشر، وما إلى ذلك) واستخدامه. الممارسة السريرية.

المعنى الأساسي للأساليب العلاج الجينييتكون من استبدال البروتين الطافر للخلايا البشرية، والذي يرتبط بتطور المرض، بالبروتين الطبيعي المقابل، والذي سيتم تصنيعه في مثل هذه الخلايا. ولهذا الغرض، يتم إدخال جين البروتين الطبيعي (الجينات المحورة)، وهو جزء من بنية الهندسة الوراثية، في خلايا المريض، أي. جزيء DNA معاد التركيب تم إنشاؤه تجريبيًا (استنادًا إلى جزيء DNA المتجه).

يرتبط العلاج الجيني حاليًا بتصحيح العيوب الوراثية في الخلايا الجسدية للشخص المريض. وتتعلق أصعب مشاكل العلاج الجيني بآليات إيصال الجينات إلى الخلايا المطلوبة، وإمكانيات التعبير الفعال عنها في هذه الخلايا، وإجراءات سلامة الجسم. غالبًا ما تستخدم الخلايا التي يسهل الوصول إليها نسبيًا للتدخل في نقل الجينات. اعضاء داخليةوالأنسجة البشرية (الخلايا الحمراء نخاع العظم، الخلايا الليفية، خلايا الكبد، الخلايا الليمفاوية). ويمكن عزل هذه الخلايا من الجسم، وإدراج البنية الجينية المطلوبة فيها، ومن ثم إعادة إدخالها إلى جسم المريض.

لإدخال الجينات الضرورية في جسم الإنسان، يتم استخدام النواقل الفيروسية (الحمض النووي الفيروسي - مجمع الجينات البشرية)، ونواقل البلازميد (الحمض النووي البلازميد - الجين البشري)، وكذلك الأنظمة الجزيئية الاصطناعية (الجينات المحورة كجزء من مجمع الجسيمات الشحمية) في أغلب الأحيان. . يرتبط الاستخدام المحدود للنواقل الفيروسية بالقدرة المرضية المحتملة للفيروسات المستخدمة لهذه الأغراض (الفيروسات القهقرية) وقدرتها على تحفيز الاستجابة المناعية (بنيات الفيروسة الغدانية). بالإضافة إلى ذلك، في بعض الحالات، يمكن أن يؤدي دمج المجمعات الفيروسية في الجينوم البشري إلى حدوث طفرات إدراجية تعطل نشاط الجينات الفردية. إن الحد من حجم البنية الجينية المتضمنة في جينوم الفيروس يلعب أيضًا دورًا سلبيًا.

وفي الوقت نفسه، فإن معظم المجمعات غير الفيروسية منخفضة السمية وغير مطفرة، لذلك يفضل استخدامها. ومع ذلك، فهي لا تخلو من العيوب، والتي تشمل وقت قصيرالتعبير عن الجينات الموجودة فيها وعدم وجود خصوصية كافية فيما يتعلق بأنسجة معينة من الجسم.

يجري حاليًا البحث عن أفضل الخيارات للعلاج الجيني في اتجاهات مختلفة. وبالتالي، تُبذل محاولات لاستخدام microRNAs لمنع نشاط جينات معينة. تم تطوير طرق لإدخال الحمض النووي للبلازميدات الهجينة عن طريق الحقن في العضلات والخلايا الأخرى (تحصين الحمض النووي) أو باستخدام أنظمة الجسيمات الشحمية الموجبة للحمض النووي (يسمى المركب الجينوسوم)، والتي تتفاعل مع غشاء الخلية، تخترق الخلايا بسهولة، وتوصيل الحمض النووي البلازميد هناك. يعد استخدام بعض المجمعات الجزيئية الاصطناعية الأخرى ذات الطبيعة غير الفيروسية (الببتيدات الاصطناعية، والروابط الكاتيونية أو الدهنية، وخاصة polycations الكارهة للماء)، والتي تم على أساسها إنشاء أنظمة تضمن نقل الجينات إلى أنسجة معينة، أمرًا واعدًا أيضًا . تجدر الإشارة إلى أن محاولات العلاج الجيني البشري تستخدم مسارات مختلفة لنقل الجينات الطبيعية. يتم إجراء هذا النقل (التحويل الجيني) إما عن طريق إدخال الجينات الضرورية في الخلايا الجسدية المعزولة من الجسم (في المختبر) مع إدخالها بشكل أكبر في الأعضاء أو مجرى الدم، أو يتم إجراء النقل الجيني المباشر (في الجسم الحي)، باستخدام ناقل مؤتلف. مع الجين اللازم.

يستخدم العلاج الجيني في علاج العديد من الأمراض البشرية أحادية المنشأ ومتعددة العوامل. حاليًا، يجري العمل على العلاج الجيني للهيموفيليا، ونقص المناعة المشترك الشديد مع نقص نازعة أمين الأدينوزين، والحثل العضلي الدوشيني، وفرط كوليستيرول الدم العائلي.

تم الحصول على تأثير جيد للتحوير الجيني في المختبر في علاج نقص المناعة مع نقص نازعة أمين الأدينوزين عن طريق إدخال الجين الخاص بهذا الإنزيم البشري في خلايا الدم وحيدة النواة التي تمت إزالتها من الجسم مع عودة هذه الخلايا لاحقًا إلى الجسم.

هناك أدلة على أن العلاج الجيني يمكن أن يعالج فرط كوليستيرول الدم العائلي، والذي يحدث بسبب نقص مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة. تم إدخال جين مستقبل البروتين الدهني الطبيعي إلى خلايا الكبد للمرضى باستخدام ناقل الفيروس القهقري في المختبر، ثم تم إرجاع هذه الخلايا إلى جسم المريض. وفي الوقت نفسه، تمكن بعض المرضى من تحقيق مغفرة مستقرة مع انخفاض مستويات الكوليسترول في الدم بنسبة 50٪.

ويجري حاليًا تطوير عدد من الأساليب لعلاج بعض الأورام باستخدام أساليب الهندسة الوراثية. وهكذا، لعلاج الأورام الميلانينية، يتم استخدام الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم، حيث يتم إدخال جين عامل نخر الورم. عندما يتم إدخال هذه الخلايا الليمفاوية إلى الجسم المصاب، يلاحظ تأثير علاجي. هناك أدلة على إمكانية علاج أورام المخ باستخدام ناقلات الفيروسات القهقرية التي تحمل تأثير علاجيوينتقل الجين المتحول فقط إلى الخلايا السرطانية المنقسمة، ولكنه لا يؤثر على الخلايا الطبيعية.

وهكذا، قد يصبح العلاج الجيني في المستقبل أحد الاتجاهات الرائدة في علاج الأمراض الوراثية البشرية بسبب القدرة على تصحيح وظائف الجهاز الوراثي للمريض، وبالتالي تطبيع النمط الظاهري له.

مهام العمل المستقل

• 1. باستخدام المعلومات المتوفرة لديك، قم بإنشاء رسم تخطيطي للتحول الجيني في المختبر. أعط أمثلة على الأمراض التي يمكن استخدام طريقة العلاج هذه فيها.
• 2. اختر من بين الأمراض المقترحة تلك التي يمكن استخدام أنظمة غذائية خاصة لها كعلاج إمراضي:
  • أ) الجالاكتوز في الدم.
  • ب) متلازمة الغدة الكظرية.
  • ج) بيلة الفينيل كيتون.
  • د) مرض داون.
  • د) الهيموفيليا.
• 3. إقامة علاقة بين الأمراض والأساليب الممكنة لعلاجها:
• 1) فرط كوليستيرول الدم العائلي. أ) علاج الأعراض.
• 2) متلازمة داون. ب) العلاج الجراحي.
• 3) التليف الكيسي. ج) العلاج المرضي.
• 4) متلازمة الغدة الكظرية. د) العلاج الجيني.
• 5) بيلة الفينيل كيتون.
• 6) خلع الورك الخلقي.
• 7) الثلاسيميا.
• * * *

ترتبط آفاق مواصلة تطوير علم الوراثة الطبية بتطور جديد طرق فعالة التشخيص المبكرالأمراض البشرية الوراثية والحمل الكامن للجينات للخصائص المرضية مع تحسين طرق الوقاية والعلاج الجيني لعلم الأمراض الوراثية. من المفترض أنه من الممكن فك الأساس الجيني لمختلف الأمراض متعددة العوامل واكتشاف طرق لتصحيحها على المستوى الجزيئي. كما أنه من المهم جدًا حل مشكلة حماية الوراثة البشرية من التأثيرات الضارة للعوامل البيئية المطفرة.

قضايا عامة

المحاولات التجريبية لعلاج المرضى الذين يعانون من أمراض وراثية، والتي أجريت لمدة 200 عام حتى الثلاثينيات من القرن العشرين، لم تسفر عن نتائج إيجابية. ظل تشخيص المرض الوراثي بمثابة عقوبة الإعدام للمريض وعائلته: فقد اعتبرت هذه العائلات منحطة. هذا الموقف في الطب في العقود الأولى من القرن العشرين. ويبدو أنه اعتمد أيضًا على المفهوم الجيني لتحديد صارم جدًا للصفات الوراثية المندلية. في هذا الصدد، في بداية القرن العشرين. نشأت تحسين النسل السلبي،الدعوة إلى الحد قسراً من الإنجاب بين الأشخاص الذين يعانون من أمراض وراثية. ولحسن الحظ، فإن التنفيذ العملي لعلم تحسين النسل السلبي لم يدم طويلاً بسبب الضغط الشعبي.

يمكن اعتبار السنوات 20-30 نقطة تحول في علاج الأمراض الوراثية، على سبيل المثال، في منتصف العشرينات، حصلت التجارب على ذبابة الفاكهة على حقائق تظهر درجات متفاوتهمظاهر عمل الجينات اعتمادا على تأثير النمط الوراثي أو بيئة خارجية. وبناء على هذه الحقائق تشكلت مفاهيم الاختراق والتعبير وخصوصية الفعل الجيني. أصبح الاستقراء المنطقي ممكنا: إذا كانت البيئة تؤثر على التعبير عن الجينات، فمن الممكن تقليل أو القضاء على التأثير المرضي للجينات في الأمراض الوراثية. بناءً على هذه الأحكام، قال عالم الأحياء الروسي البارز ن.ك. اقترح كولتسوف وأثبت اتجاهًا جديدًا في علم الوراثة الطبية - التلطيف- عقيدة حسن إظهار الميول الوراثية. في رأيه، يجب على euphenics دراسة جميع الظروف البيئية التي تحفز ظهور الخصائص الوراثية الإيجابية وغير الظاهرة (الأمراض الوراثية).

* تم تصحيحها وتوسيعها بمشاركة د. العلوم، البروفيسور. أ.يو. أسانوفا.

لأول مرة في العالم، اكتشف عالم الأمراض العصبية وعلم الوراثة س.ن. دافيدينكوف، بناء على بلده تجربة سريريةوقد أشارت إنجازات علم الوراثة التجريبي في أوائل الثلاثينيات إلى مغالطة الرأي القائل بعدم إمكانية الشفاء من الأمراض الوراثية وانحطاط الأسر المصابة بمثل هذه الأمراض. هو، مثل ن.ك. انطلق كولتسوف من الاعتراف بدور العوامل البيئية الخارجية والداخلية في ظهور الأمراض الوراثية. س.ن. أصر دافيدنكوف على الإمكانيات الأساسية للتدخل في عمل الأليلات المرضية وفعل بنفسه الكثير لتطوير طرق علاج الأمراض الوراثية الجهاز العصبي. مكّن هذا الموقف الأولي من تطوير أساليب وأساليب مختلفة لعلاج الأشخاص المصابين بأمراض وراثية بناءً على إنجازات علم الوراثة والطب النظري والسريري. ومع ذلك، فإن نقص المعلومات حول الآليات المسببة للأمراض الوراثية في ذلك الوقت حد من إمكانيات تطوير الأساليب. كل هذه المحاولات، على الرغم من المبادئ النظرية الصحيحة، ظلت تجريبية.

يمكن أن يشمل علاج الأمراض الوراثية المختلفة كلا من الأساليب الطبية التقليدية (الأدوية، والأنظمة الغذائية المحددة، والتصحيح الجراحي، وما إلى ذلك) والتأثيرات على الهياكل الوراثية "المسؤولة" عن تطور المرض. يتم تحديد المستويات التي يهدف إليها التدخل العلاجي إلى حد كبير من خلال حالة المعرفة حول الخلل الجيني الأولي، ومظاهره السريرية، والتفاعل مع العوامل البيئية وفهم الطرق التي يمكن من خلالها تصحيح الخلل. يظهر الرسم التخطيطي العام لنقاط تطبيق التأثيرات العلاجية في الشكل. 10.1.

حاليًا، بفضل نجاحات علم الوراثة بشكل عام والتقدم الكبير في الطب النظري والسريري، أصبح هذا ممكنًا

أرز. 10.1.رسم تخطيطي لـ "الأهداف" لعلاج الأمراض الوراثية

يؤكدون أن العديد من الأمراض الوراثية يتم علاجها بنجاح بالفعل. يجب أن يكون لدى الطبيب هذا الإعداد.

تشبه الأساليب العامة لعلاج الأمراض الوراثية طرق علاج الأمراض من أي مسببات أخرى. في حالة الأمراض الوراثية، يتم الحفاظ على مبدأ العلاج الفردي بالكامل، لأنه حتى في حالة الأمراض الوراثية، لا يعالج الطبيب المرض فحسب، بل يعالج مرض شخص معين. من الممكن أنه في حالة الأمراض الوراثية، ينبغي مراعاة مبدأ العلاج الفردي بشكل أكثر صرامة، لأن عدم تجانس الأمراض الوراثية بعيد عن فك رموزه، وبالتالي، يمكن أن تكون نفس الصورة السريرية ناجمة عن أمراض وراثية مختلفة مع التسبب في مختلفة. اعتمادًا على ظروف تكوين الجنين قبل وبعد الولادة، وكذلك على النمط الوراثي البشري بأكمله، فإن المظاهر المظهرية للطفرات في شخص معينيمكن تعديلها في اتجاه واحد أو آخر. لذلك، من الضروري إجراء تصحيحات مختلفة للأمراض الوراثية لدى مرضى مختلفين.

كما هو الحال في علاج الأمراض المدروسة الأخرى (على سبيل المثال، المعدية)، يمكن تمييز 3 طرق لعلاج الأمراض الوراثية والأمراض ذات الاستعداد الوراثي: الأعراض، المسببة للأمراض، المسببة للسبب. فيما يتعلق بالأمراض الوراثية مجموعة منفصلةيمكن التمييز بين الطرق الجراحية، لأنها في بعض الأحيان تؤدي وظائف علاج الأعراض، وأحيانًا تكون مسببة للأمراض، وأحيانًا كليهما.

مع النهج الأعراض والمرضية، يتم استخدام جميع أنواع العلاج الحديث (الدواء، الغذائي، الأشعة السينية، العلاج الطبيعي، المناخي، إلخ). يحدد التشخيص الوراثي والبيانات السريرية عن حالة المريض وديناميكيات المرض بأكملها سلوك الطبيب طوال فترة العلاج بأكملها مع الالتزام المستمر والصارم بمبدأ أبقراط المتمثل في "عدم الإضرار". عند علاج الأمراض الوراثية، يجب على المرء أن يكون حذرا بشكل خاص في مراعاة المعايير الأخلاقية والأخلاقية: غالبا ما يكون هؤلاء المرضى شديدين علم الأمراض المزمنةمن الطفولة.

علاج الأعراض

بالرغم من علاج غير محددليس هو الشيء الرئيسي، فهو يستخدم دائمًا، بما في ذلك في علاج المرضى الذين يعانون من أمراض وراثية. يتم استخدام علاج الأعراض

لجميع الأمراض الوراثية، حتى لو كان لدى الطبيب طرق العلاج المرضي. بالنسبة للعديد من أشكال الأمراض الوراثية، يظل علاج الأعراض هو العلاج الوحيد.

يتنوع العلاج الدوائي للأعراض ويعتمد على شكل الأمراض الوراثية. أحد الأمثلة القديمة لعلاج الأعراض التي بقيت حتى يومنا هذا هو استخدام الكولشيسين في علاج النوبات الحادة لالتهاب المفاصل النقرسي. وقد استخدم اليونانيون هذا العلاج في العصور القديمة. من الأمثلة الأخرى لعلاج الأعراض استخدام المسكنات للأشكال الوراثية من الصداع النصفي، والمهدئات المحددة للمظاهر العقلية للأمراض الوراثية، ومضادات الاختلاج للأعراض المتشنجة، وما إلى ذلك. وترتبط نجاحات هذا القسم من العلاج بالتقدم الذي أحرزه علم الصيدلة، والذي يوفر خيارات أوسع من الأدوية. في الوقت نفسه، فإن فك رموز التسبب في كل مرض يسمح لنا بفهم سبب الأعراض، وعلى هذا الأساس، يصبح التصحيح الطبي الأكثر دقة للأعراض ممكنًا إذا لم يكن العلاج المرضي الأولي ممكنًا بعد.

مثال على ذلك المخطط العامعلاج أعراض متعددة المكونات من التليف الكيسي. لم يتم تصحيح الرابط الأساسي للتسبب في المرض (ضعف نقل أيونات الصوديوم والكلوريد) في هذا المرض.

نظرًا لأن المرضى يفرزون الكثير من كلوريد الصوديوم في عرقهم، يُنصح الأطفال المصابون بالتليف الكيسي في المناخات الحارة والجافة بإضافة ملح طعام إضافي إلى طعامهم. وبخلاف ذلك، يمكن أن يحدث الانهيار الناتج عن ضربة الشمس في بعض الأحيان.

يتم تعويض قصور وظيفة البنكرياس لدى المرضى (عاجلاً أم آجلاً) عن طريق مستحضرات المستخلصات الجافة من البنكرياس الحيواني أو الإنزيمات في كبسولات (البنكرياتين، بانزينورم ، فيستال ) وعوامل مفرز الصفراء. في علامات طبيهضعف الكبد، يتم تنفيذ دورة العلاج المناسب (Essentiale ، ميثيونين، الكولين، وما إلى ذلك).

والأكثر خطورة وصعوبة في العلاج هي اضطرابات الجهاز التنفسي. يؤدي انسداد تجويف القصبات الهوائية الصغيرة بمخاط سميك إلى تطور العدوى في أنسجة الرئة. يهدف علاج الأعراض (المرضي تقريبًا) إلى انسداد القصبات الهوائية والعدوى. يتم استخدام مذيبات التشنج القصبي لتقليل الانسداد.

ومخاليط مقشع (إيزوبرينالين، أمينوفيلين، أتروبين، إيفيدرين، إلخ)، وأدوية حال للبلغم، وخاصة الثيول. تعتمد طريقة إعطاء الدواء (الاستنشاق، عن طريق الفم، في العضل) على شدة الصورة السريرية. يتم استخدام الأدوية التي تقلل إنتاج المخاط داخل الخلايا، مثل الميكودين  (الكاربوسيستين). - علاج المضاعفات الالتهابية في الرئتين في التليف الكيسي أمر صعب، لأن هذه المضاعفات تنتج عن عدة أنواع من البكتيريا وأحيانا الفطريات. ولهذا الغرض، يتم إجراء علاج مكثف بالمضادات الحيوية يتم التحكم فيه ميكروبيولوجيًا (السيفالوسبورينات من الجيل الثالث، وما إلى ذلك)، بالإضافة إلى العلاج بالفلوروكينولونات لمكافحة عدوى الزائفة الزنجارية. يتم اختيار المضادات الحيوية اعتمادًا على حساسية البكتيريا. يتم الحصول على التأثير الأكبر عن طريق إعطاء المضادات الحيوية عن طريق الاستنشاق والحقن. كما يمكن أن يرى في المثال العلاج من الإدمانالتليف الكيسي، تتطلب الأمراض متعددة الأعراض استخدام العديد من الأدوية المتوافقة مع حركيتها الدوائية.

علاج الأعراض ليس طبيًا فقط. أنواع عديدة من العلاجات الفيزيائية (العلاج المناخي، العلاج بالمياه المعدنية، أنواع مختلفةالعلاج الكهربائي، العلاج الحراري) تستخدم للأمراض الوراثية في الجهاز العصبي، والأمراض الأيضية الوراثية، وأمراض الهيكل العظمي. بعد هذه الدورات العلاجية، يشعر المرضى بتحسن كبير، ويزيد متوسط ​​العمر المتوقع.

لا يوجد عمليا أي أمراض وراثية لا يمكن وصف العلاج الطبيعي لها. على سبيل المثال، يتم دعم العلاج الدوائي للتليف الكيسي باستمرار من خلال مجموعة متنوعة من إجراءات العلاج الطبيعي (الاستنشاق، والتدليك، وما إلى ذلك).

يشمل علاج الأعراض الأشعة السينية والعلاج الإشعاعي للأورام الوراثية قبل وبعد الجراحة.

إن إمكانيات علاج أعراض العديد من الأمراض لا تزال بعيدة عن الاستنفاد، خاصة فيما يتعلق بالعلاج الدوائي والغذائي.

يجب التأكيد على أنه سيتم استخدام علاج الأعراض بكميات كبيرة في المستقبل، إلى جانب العلاج الأكثر تقدمًا للأمراض الوراثية أو حتى العلاج الموجه للسبب.

العلاج المرضي

إن علاج أي مرض عن طريق التدخل في التسبب في المرض يكون دائمًا أكثر فعالية من علاج الأعراض. بالنسبة للأمراض الوراثية، فإن الطرق المسببة للأمراض هي أيضا الأكثر تبريرا، على الرغم من أنها لا تتعارض مع علاج الأعراض. أثناء دراسة الآلية المرضية لكل مرض، تنشأ احتمالات مختلفة للتدخل في هذه العملية، أثناء المرض، أو في الشفاء. تطور الطب السريري على أساس الأفكار النظرية حول العمليات المرضية. يتبع علم الوراثة السريرية نفس المسار في تطوير طرق العلاج.

بالنسبة للعلاج المرضي للأمراض الوراثية، تم استخدام أساليب جديدة بشكل أساسي تعتمد على إنجازات علم الوراثة الجزيئي والكيميائي الحيوي في السنوات الأخيرة. عند وصف أمراض الجينات (انظر الفصل 4)، تم تقديم أمثلة على الروابط الأيضية المعطلة التي تم فك شفرتها، وجميع الآليات البيوكيميائية التي تتطور من خلالها العملية المرضية المحددة وراثيًا - من منتج جيني غير طبيعي إلى الصورة السريرية للمرض. وبطبيعة الحال، على هذا الأساس من الممكن التدخل بشكل هادف في التسبب في المرض، وهذا العلاج يعادل في الواقع العلاج الموجه للسبب. على الرغم من عدم القضاء على السبب الجذري (أي الجين الطافر)، إلا أن السلسلة عملية مرضيةتمت مقاطعته، ولا يتطور النمط الظاهري المرضي (المرض) (أي يحدث النسخ المعياري).

يجب أن يتوسع العلاج المرضي مع تقدم علم الوراثة التنموية. حتى الآن، فإن مساهمتها في تطوير طرق علاج الأمراض الوراثية ضئيلة، على الرغم من أن النجاحات التي تحققت في السنوات الأخيرة لا شك فيها. في الوقت الحالي، يعتمد العلاج على تصحيح الروابط الفردية التالفة، ولكن سيكون أكثر فعالية التدخل في العملية المرضية على مستوى التفاعلات الجهازية.

في الأساليب المرضية لعلاج الأمراض الوراثية، من المفترض أن المرضى إما ينتجون بروتينًا غير طبيعي (إنزيم) أو ينتجون بروتينًا طبيعيًا غير كافٍ (إلى حد الغياب التام). وتتبع هذه الأحداث تغييرات في سلسلة التحول للركيزة أو منتجها. تساعد معرفة هذه المبادئ والمسارات المحددة لعمل الجينات على تطوير أنظمة العلاج وحتى الاستراتيجيات العلاجية بشكل صحيح. ويمكن ملاحظة ذلك بشكل خاص في مثال الأمراض الأيضية الوراثية.

أرز. 10.2.الطرق الممكنة للعلاج المرضي للأمراض الوراثية

في شكل معمم (ربما مبسط قليلاً). النهج الممكنةلعلاج الأمراض الأيضية الوراثية موضحة في الشكل. 10.2. يمكن ملاحظة أنه يمكن استخدام طرق تصحيح مختلفة لأمراض مختلفة. لنفس المرض، يمكن استخدام التدخلات على مستويات مختلفة وفي مراحل مختلفة من تطور العملية المرضية.

بشكل عام، يمكن عرض الأساليب المرضية لعلاج الأمراض الوراثية، اعتمادًا على مستوى الخلل الكيميائي الحيوي، على النحو التالي. يتم تقليل العلاج بشكل تخطيطي إلى التعويض أو إزالة شيء ما. إذا لم يعمل الجين، فيجب استبدال منتجه؛ إذا كان الجين ينتج شيئاً آخر غير ذلك

ضرورية، ويتم تشكيل المنتجات السامة، فمن الضروري إزالة هذه المنتجات واستعادة الوظيفة الرئيسية؛ إذا أنتج الجين الكثير من المنتج، تتم إزالة الفائض.

تصحيح عملية التمثيل الغذائي على مستوى الركيزة

يعد هذا التدخل أحد أكثر أشكال علاج الأمراض الوراثية شيوعًا. يمكن تحقيق التصحيح بطرق مختلفة، وترد أمثلة على ذلك أدناه. الركيزة في هذه الحالة هي المكون الغذائي الذي يتم استقلابه بواسطة إنزيم محدد وراثيا (على سبيل المثال، الفينيل ألانين، الجالاكتوز)، وفي حالة المرض الوراثي فهو مشارك في التفاعل المرضي.

الحد من بعض المواد في الغذاء(القيود الغذائية) كان أول إجراء ناجح في علاج الأمراض الأيضية الوراثية، والتي لا توجد فيها إنزيمات مناسبة للتحول الطبيعي للركائز في الغذاء. يؤدي تراكم بعض المركبات السامة أو منتجاتها الأيضية إلى التطور التدريجي للمرض. بالنسبة لبيلة الفينيل كيتون، يوصف نظام غذائي منخفض في الفينيل ألانين. على الرغم من غياب هيدروكسيلاز فينيل ألانين الكبد، فإن الارتباط المرضي في تطور المرض ينقطع. إن الطفل الذي كان يتبع نظامًا غذائيًا صناعيًا لعدة سنوات لن يعاني بعد الآن من شكل حاد من المرض. بعد عدة سنوات، تنخفض حساسية الجهاز العصبي للفينيل ألانين ومنتجاته بشكل حاد، ويمكن تقليل القيود الغذائية. تقييد النظام الغذائي لا يعني بالضرورة إنشاء نظام غذائي خاص. على سبيل المثال، تعتمد طريقة جديدة للحد من الفينيل ألانين الغذائي لعلاج بيلة الفينيل كيتون على تناول كبسولات جيلاتينية تحتوي على إنزيم نباتي يفرز منتجات الطعاممن الفينيل ألانين. مع هذا العلاج، ينخفض ​​تركيز الفينيل ألانين في الدم بنسبة 25%. هذه الطريقة مناسبة بشكل خاص للمرضى الأكبر سنًا الذين يعانون من بيلة الفينيل كيتون والنساء الحوامل الذين لا يحتاجون إلى نظام غذائي صارم.

يستخدم التقييد الغذائي في علاج العديد من الأمراض الوراثية لاستقلاب الكربوهيدرات والأحماض الأمينية (جالاكتوزيم الدم، فركتوز وراثي وعدم تحمل اللاكتوز، أرجينين الدم، سيترولين الدم، بيلة سيستينية، هيستيدين الدم، احمضاض الدم الميثيل مالونيك، تيروزين الدم، احمضاض الدم البروبيونيك) وغيرها.

الأمراض ذات العيب الأساسي المعروف. يتم استخدام الأنظمة الغذائية الخاصة بكل مرض.

ومن خلال الحد من بعض المواد في النظام الغذائي، من الممكن أيضًا علاج الأمراض التي لم يتم بعد فك رموز الخلل في المنتج الجيني الأساسي لها. لقد ثبت تجريبيا، على سبيل المثال، أنه في مرض الاضطرابات الهضمية (انظر الفصل 7)، يتم إثارة أعراض عسر الهضم المستمر عن طريق الغلوتين. لعلاج هذا المرض يكفي استبعاد الأطعمة التي تحتوي على الغلوتين من الطعام.

على الرغم من أن التقييد الغذائي الانتقائي لبعض المواد قد تم استخدامه على نطاق واسع لتحسين علاج بعض الأمراض الأيضية الموروثة، إلا أن العديد من المشكلات لا تزال دون حل. على سبيل المثال، على الرغم من 35 عامًا من الخبرة في علاج بيلة الفينيل كيتون، فإن الحدود المثلى للنظام الغذائي، ومدة دورة العلاج للأطفال، والحاجة إلى فرض قيود في الأشكال الأقل شدة من نقص الإنزيمات، ومبادئ إضفاء الطابع الفردي على العلاج. النظام الغذائي لم يتم تحديده بشكل كامل بعد. يجب أن يتم التقييد الغذائي تحت رقابة كيميائية حيوية صارمة على عملية التمثيل الغذائي.

مكمل غذائييتم استخدامه بشكل أقل تكرارًا من التقييد، ولكن هذه التقنية فعالة أيضًا في العلاج المرضي وأصبحت جزءًا من ممارسة علاج اثنين من الأمراض الاستقلابية.

في متلازمة هارتنوب، يحدث سوء امتصاص التربتوفان نتيجة لخلل في وظيفة النقل لخلايا الغشاء المخاطي في الأمعاء. والنتيجة البيوكيميائية لذلك هي نقص التربتوفان في الدم، وفرط الحماض الأميني، والنقص الداخلي حمض النيكيتون. يعاني المرضى من المظاهر الجلدية والعصبية والعقلية لمرض البلاجرا. تقل أعراض المرض أو حتى تختفي عند إدخال الأطعمة التي تحتوي على نسبة عالية من البروتين (4 جم / كجم يوميًا) في نظام الطفل الغذائي وإضافة النيكوتيناميد أو حمض النيكوتينيك (40-200 مجم 4 مرات يوميًا).

هناك حجة مقنعة بشكل خاص لعلاج الأمراض الوراثية بالمكملات الغذائية تأتي من علاج داء الجليكوجين من النوع الثالث (نقص الأميلو -1،6-جلوكوزيداز). يصاحب هذا المرض تضخم الكبد الطحال، ونقص السكر في الدم أثناء الصيام، واعتلال عضلي تدريجي، وضمور العضلات، واعتلال عضلة القلب نتيجة لانتهاك دورة ألانين الجلوكوز (انخفاض تركيز الألانين). وهذا يؤدي إلى انهيار الأحماض الأمينية في العضلات أثناء تكوين السكر. يتحسن معظم الأطفال المرضى إذا كانت البروتينات توفر 20-25٪ من قيمة الطاقة في الطعام، والكربوهيدرات - لا تزيد عن 40-50٪.

تعزيز إفراز الركيزة من رد الفعل المرضييمكن تنفيذها بطرق مختلفة تقلل من تركيز الركيزة السامة. من الصعب تحقيق التحرر الكامل من المنتجات الأيضية المرضية. مثال على تعزيز إزالة الركيزة هو تأثير المخلبيات في الضمور الكبدي الهضمي. على سبيل المثال، يربط البنسلامين ويحشد ويسرع إفراز أيونات النحاس المتراكمة داخل الخلايا.

في حالة اعتلال الهيموجلوبين، يكون زيادة إفراز الحديد ضروريًا لمنع تطور داء هيموسيديريا الأعضاء المتني.

يعمل ديفيروكسامين (ديسفيرال*) المستخدم لهذه الأغراض على تجميع الفيريتين وتخليص الجسم من الحديد الزائد.

يمكن أيضًا استخدام المسارات الأيضية غير المباشرة بشكل فعال لإزالة الركائز. على سبيل المثال، يمكن الوصول إلى المستويات الطبيعية لحمض البوليك في الدم عن طريق إزالة النيتروجين المتبقي في شكل ليس فقط اليوريا، ولكن أيضًا مستقلباتها. تستخدم هذه التقنية لعلاج الأمراض الوراثية الناتجة عن العديد من الاعتلالات الإنزيمية لدورة اليوريا. ومن المعروف أمثلة مماثلة لأشكال أخرى من الأمراض الأيضية الوراثية.

فيما يلي أمثلة على الإزالة المعززة للركائز بمساعدة الأدوية. يمكن تحقيق نفس الأهداف باستخدام الطرق الفيزيائية والكيميائية لإطلاق الركيزة المتراكمة في الدم (فصادة البلازما والامتصاص الدموي).

باستخدام فصادة البلازما، تتم إزالة كمية كبيرة من البلازما التي تحتوي على مادة سامة. يمكن استخدام فصل البلازما لتخليص الدم من الدهون الزائدة، الأحماض الدهنية، حمض الفيتانيك. تستخدم هذه الطريقة بشكل فعال في علاج مرض ريفسوم. تم إجراء المحاولات الأولى الناجحة لعلاج اثنين من أمراض تخزين الليزوزومات باستخدام فصادة البلازما - مرض فابري ومرض غوشيه.

يساعد الامتصاص الدموي على إزالة المواد أو فئات المواد بشكل انتقائي عن طريق ربطها بالروابط ذات الصلة. تُستخدم هذه الطريقة بالفعل لعلاج فرط كوليستيرول الدم العائلي. يتم استخدام الهيبارين-أغاروز كرابط لربط LDL خارج الجسم، والذي، لسوء الحظ، يعطي تأثيرًا قصير المدى. تعود مستويات الكوليسترول إلى خط الأساس بعد 3-7 أيام من العلاج.

ويرد في الجدول مسارات التمثيل الغذائي البديلة في علاج الأمراض الوراثية. 10.1.

الجدول 10.1.المسارات الأيضية البديلة في علاج الأمراض الوراثية

تشبه طريقة العلاج هذه في كثير من النواحي طرق إزالة الركيزة المحسنة. يكمن الاختلاف فقط في طرق تحقيق الهدف: في إحدى الحالات، تتم إزالة الركيزة نفسها بشكل مكثف، وفي الحالة الأخرى، يتم تحويل الركيزة أولاً إلى نوع من المركب، ثم تتم إزالة هذا المركب.

تثبيط التمثيل الغذائييستخدم عندما يكون من الضروري تثبيط تخليق الركيزة أو سلائفها المتراكمة أثناء مرض وراثي. يتم استخدام العديد من المركبات النشطة من الناحية الفسيولوجية كمثبطات. على سبيل المثال، في متلازمة ليش نيهان والنقرس، يتم استخدام الوبيورينول، الذي يثبط أوكسيديز الزانثين، وبالتالي يقلل من تركيز حمض البوليك في الدم. سيبروفايبرات يمنع التوليف

الجلسريدات وبالتالي يقلل بشكل فعال من تركيزات الدهون لدى المرضى الذين يعانون من فرط كوليستيرول الدم (النوع الثالث). يتنافس الإستركنين في ربط الجليسين بالمستقبلات في الجهاز العصبي المركزي، مما يحسن وظائف الجهاز التنفسي والحركي، والذي يحدث تثبيطه بسبب المحتوى العالي من الجليسين في السائل النخاعي في فرط جليسين الدم غير الكيتوني الشديد.

تصحيح عملية التمثيل الغذائي على مستوى المنتج الجيني

لقد تم استخدام هذا النهج لفترة طويلة، لأنه في كثير من الحالات في الطب السريري، في بعض الأمراض، تم تحديد الدور الرئيسي من الناحية المرضية لغياب بعض المواد (الأنسولين، هرمونات النمو، الجلوبيولين المضاد للهيموفيليا، وما إلى ذلك).

استرداد المنتج(أو بالإضافة) لغرض تصحيح عملية التمثيل الغذائي يتم استخدامه لمثل هذه الاضطرابات، التي يحدث التسبب فيها عن طريق إنزيم غير طبيعي لا يضمن إنتاج منتج، أو عن طريق مركب نشط بيولوجيًا آخر.

أمثلة نهج فعالةهناك بالفعل العديد من الطرق "لتصحيح" الاضطرابات الأيضية الوراثية عن طريق استبدال المنتج: إدخال المنشطات اللازمة لتضخم الغدة الكظرية الخلقي، وهرمون الغدة الدرقية لقصور الغدة الدرقية، وهرمون النمو للقزامة النخامية، واليوريدين للبيلة الحمضية. لسوء الحظ، لا توجد حتى الآن أمثلة على استبدال البروتينات داخل الخلايا، على الرغم من بذل محاولات في هذا الاتجاه (على سبيل المثال، في علاج أمراض الليزوزومية).

ومن المعروف أن أمثلة مماثلة ليس فقط لاضطرابات التمثيل الغذائي، ولكن أيضا للأمراض الوراثية الأخرى. وبالتالي، فإن إدخال الجلوبيولين المضاد للهيموفيليا يمنع النزيف في الهيموفيليا، ويساعد الجلوبيولين غاما في علاج غاما غلوبولين الدم، والأنسولين - في مرض السكري.

في التهاب الجلد النهاني المعوي، يتطور نقص الزنك بسبب خلل في عامل ربط الزنك في الأمعاء. في هذه الحالة، تتحسن حالة المريض بنفس القدر من خلال تناوله حليب الثديوالتي تحتوي على عامل ربط الزنك، ويتم تناول مستحضرات الزنك عن طريق الفم. وبمجرد أن يصل تركيز الزنك في الدم إلى المستوى الطبيعي، تتحسن حالة المرضى على الفور.

للعلاج وفقًا لمبدأ استبدال المنتج، تحتاج إلى معرفة الآليات الدقيقة للتسبب في المرض والتدخل في هذه الآليات (سداد المنتج) بعناية وبعناية. وهكذا، فإن المحاولات الأولية لعلاج مرض مينكس عن طريق استبدال النحاس لم تكن فعالة.

أدى إلى النجاح، على الرغم من أن تركيز النحاس والسيرولوبلازمين في دم المرضى وصل إلى مستويات طبيعية. وتبين أن الخلل في هذا المرض ناجم عن انتهاك تنظيم تخليق البروتين المرتبط بالنحاس، والذي يضمن محتوى النحاس داخل الخلايا. ولهذا السبب فإن مستحضرات النحاس لم تحسن حالة المرضى.

يمكن توضيح الحاجة إلى معرفة الآليات الدقيقة لعملية التمثيل الغذائي للعلاج من خلال مثال نقص فوسفات الدم المرتبط بالكروموسوم X. في هذا المرض، يؤدي الخلل الكلوي الأولي في امتصاص الفوسفات إلى ضعف (انخفاض) تمعدن العظام (الكساح) ونقص كلس الدم. يؤدي تناول الفوسفات و1.25-ثنائي هيدروكسي كوليكالسيفيرول إلى تحسين تمعدن العظام وتقليل نقص كلس الدم، لكنه لا يغير العيب الأساسي لفقد الفوسفات البولي. في هذا الصدد، هناك خطر كبير لفرط كالسيوم الدم، مما يعني أنه أثناء العلاج من الضروري السيطرة على مستوى الكالسيوم في الدم.

بشكل عام، يمكننا أن نتوقع المزيد من التقدم في العلاج المرضي من خلال استبدال المنتجات (البروتينات والهرمونات) فيما يتعلق بنجاحات البيولوجيا الفيزيائية والكيميائية والهندسة الوراثية والتكنولوجيا الحيوية. تُستخدم بالفعل أساليب الهندسة الوراثية للحصول على بروتينات وهرمونات بشرية محددة ضرورية لتجديد الارتباط الأيضي التالف في علاج الأمراض الوراثية (الأنسولين، السوماتوتروبين، الإنترفيرون، إلخ).

إن النجاحات في الحصول عليها وتربيتها معروفة جيدًا حيوانات المختبر المعدلة وراثيا.على الرغم من أن إنشاء حيوانات المزرعة المعدلة وراثيا من الناحية الفنية أصعب بكثير من إنشاء حيوانات مختبرية، إلا أنها مهمة قابلة للحل. يمكن للحيوانات الكبيرة توفير كميات كبيرة من البروتين. يمكن أن تسمى الحيوانات المعدلة وراثيا التي تنتج خلاياها البروتينات المطلوبة مفاعلات حيوية. يمكنك الحصول على ذرية منهم، أي. التكاثر من جيل إلى جيل ممكن.

يبدأ إنشاء الحيوانات المعدلة وراثيا بربط جينين، يتم استنساخ كل منهما على حدة. يقوم أحد الجينات بتشفير البروتين المطلوب، بينما يتم أخذ الآخر من الغدة أو العضو الآخر الذي سينتج هذا البروتين. على سبيل المثال، إذا تم إنتاج البروتين في الحليب، فإن الجينات الخاصة بالعضو ستكون تلك الموجودة في الغدة الثديية.

يتم حقن الحمض النووي الهجين في البويضة أو الجنين المخصب. في حوالي 1-5% من الحالات، يتم إدخال الحمض النووي

أرز. 10.3.الخنازير المعدلة وراثيا التي تنتج الهيموجلوبين البشري

أرز. 10.4.الثور المعدل وراثيا مع جين اللاكتوفيرين البشري. وتم الحصول منه على عجول تحمل نفس الجين

في الجينوم. يتم زرع جميع البويضات في رحم الأنثى، ويتم فحص الحيوانات المولودة للتأكد من وجود الجين الهجين. يتم الحصول على النسل من الحيوان المؤسس وبالتالي يتم إنشاء القطيع.

أحد الأمثلة على المفاعلات الحيوية الحية هو الخنزير، الذي ينتج الهيموجلوبين البشري (الشكل 10.3). تم "تصميمه" في عام 1991. حوالي 15% من خلايا الدم الحمراء في الخنازير تحتوي على الهيموجلوبين البشري. له

يمكن فصله عن الهيموجلوبين الخنزيري باستخدام الطرق التحضيرية. لا يحتوي هذا الهيموجلوبين على فيروسات بشرية، على الرغم من أنه في بعض الحالات لا يمكن استبعاد ردود الفعل التحسسية.

ومن الحيوانات المعدلة وراثيا الأخرى البقرة التي تنتج اللاكتوفيرين البشري، الذي يفرز في الحليب. نتيجة لنقل البويضة المعدلة وراثيا، ولد الثور (الشكل 10.4)، الذي أصبح والد العديد من العجول المحورة وراثيا، والتي أنتجت لاحقا اللاكتوفيرين في الحليب.

أرز. 10.5.الماعز المعدلة وراثيا التي يحتوي حليبها على منشط البلازمينوجين (إنزيم التخثر)

كما تم الحصول على حيوانات أخرى معدلة وراثيا. تفرز الماعز المعدلة وراثيا (الشكل 10.5) منشط البلازمينوجين في حليبها، الذي يذيب جلطات الدم، وتفرز الأرانب المعدلة وراثيا إنزيم α-glucosidase لعلاج مرض بومبي، وتضع الدجاجات المعدلة وراثيا بيضا يحتوي على أجسام مضادة بشرية.

في السنوات الأخيرة، طور العلماء المحليون طريقة أقصر وأقل تكلفة لتحوير الجينات للأعضاء المستهدفة. ولا يتم إدخال الجين المطلوب إلى البويضة، بل مباشرة إلى الغدة الثديية. الجينات المحورة في مثل هذه الحيوانات موجودة فقط في الضرع. تم إنتاج الأبقار والخنازير والماعز المعدلة وراثيا لتكون بمثابة مفاعلات حيوية لصناعة الأدوية.

تصحيح التمثيل الغذائي على مستوى الانزيم

يتم تنفيذ المسار متعدد المراحل لتحويل الركيزة أثناء عملية التبادل بمساعدة الإنزيمات المناسبة. مجموعة كبيرةتنجم الأمراض الوراثية عن طفرات في الجينات التي تحدد تخليق الإنزيمات (الاعتلالات الإنزيمية). يعد التدخل في تطور المرض (التصحيح) على مستوى الإنزيم مثالاً على العلاج المرضي للمراحل الأولية، أي. يقترب من العلاج الموجه للسبب. يستخدم هذا النوع من العلاج لتصحيح الأمراض الأيضية الوراثية التي يُعرف فيها إنزيم غير طبيعي وظيفيًا. لمثل هذا العلاج، من الممكن إدخال عامل مساعد أو حث (تثبيط) تخليق الإنزيم باستخدام الأدوية، أو تعويض نقص الإنزيم.

يستخدم إدخال العامل المساعد في العديد من الأمراض الوراثية. وكما هو معروف فإن البعض التشوهات الخلقيةترتبط عملية التمثيل الغذائي بتعطيل تخليق أو نقل عوامل مساعدة معينة، مما يغير النشاط التحفيزي الطبيعي للإنزيم. في هذه الحالات، تؤدي إضافة العامل المساعد المناسب إلى زيادة نشاط الإنزيم وتصحيح الخلل الأيضي بشكل ملحوظ. لقد ثبت أنه في الحالات التي تعتمد على الفيتامينات، فإن زيادة النشاط المتبقي لمجمعات الإنزيمات الطافرة لا توفر تحسنًا كيميائيًا حيويًا فحسب، بل توفر أيضًا تحسنًا سريريًا للحالة. هناك العديد من الأمثلة على علاج الأمراض الوراثية عن طريق إضافة العوامل المساعدة، ويرد في الجدول تصنيف بعيد عن أن يكون شاملاً. 10.2.

الجدول 10.2.الاضطرابات الأيضية، والتي يتم في علاجها إضافة عامل مساعد

ويبين الجدول 10.2 أنه في علاج الأمراض الوراثية، يمكن للعامل المساعد نفسه أن يؤدي وظائف مختلفة. يبدو أن إعطاء عامل مساعد للعلاج داخل الرحم للجنين (كما هو الحال في حالة احماض الدم الميثيل مالونيك المعتمد على β) أمر واعد.

تعديل النشاط الأنزيمي

وهذا هو النهج المعمول به بالفعل في علاج الأمراض الأيضية الوراثية. وتظهر استراتيجية هذا العلاج في الجدول. 10.3، الذي يقدم بعض الأمثلة.

الجدول 10.3.علاج الأمراض الوراثية عن طريق تعديل النشاط الأنزيمي

نهاية الجدول 10.3

يمكن استخدام تحريض تخليق الإنزيم لزيادة نشاط الإنزيم المتبقي عن طريق إعطاء الأدوية. على سبيل المثال، يحفز الفينوباربيتال والأدوية ذات الصلة وظيفة الشبكة الإندوبلازمية وتخليق الإنزيمات الخاصة بها. في هذا الصدد، يستخدم الفينوباربيتال لعلاج متلازمات جيلبرت وكريجلر نجار. وفي الوقت نفسه، ينخفض ​​مستوى البيليروبين في بلازما الدم. هذا النهج له أهمية خاصة في الأمراض الناجمة عن عدم كفاية إنتاج الإنزيمات المنتجة في الشبكة الإندوبلازمية.

يستخدم تحريض تخليق الإنزيم مع دانازول (مشتق إيثينيل تستوستيرون) لعلاج نقص ألفا 1 أنتيتريبسين والوذمة الوعائية. في حالة نقص ألفا 1 -أنتيتريبسين، فإن استخدام دانازول لمدة 30 يومًا يزيد بشكل كبير من مستوى هذا البروتين في المصل. هكذا، هذه الطريقةيمكن استخدامه للوقاية من المضاعفات الرئوية.

يصاحب الوذمة الوعائية انخفاض في كمية مثبط استريز المصل النشط وظيفيًا بنسبة 50٪. يزيد استخدام الأندروجينات من مستوى مثبط الإيستراز بمقدار 3-5 مرات. إن تناول دانازول عن طريق الفم بشكل وقائي يقلل أو يمنع الوذمة الوعائية الحادة، وله حد أدنى من الرجولة ويرتبط بأقل سمية للكبد.

يستخدم تثبيط تخليق الإنزيم لعلاج البورفيريا الحادة، والأساس الكيميائي الحيوي لها هو زيادة إنتاج إنزيم أمينوليفولينات. يمنع الهيماتين تخليق هذا الإنزيم ويزيله بسرعة هجمات حادةالبورفيريا.

استبدال الانزيم

إن نجاحات علم الإنزيمات الحديثة تجعل من الممكن تمييز هذا القسم في العلاج المرضي للأمراض الوراثية. هذا تدخل على المستوى الابتدائي منتج البروتينالجين. الأساليب الحديثةجعل من الممكن الحصول على كمية الإنزيم النشط للأغراض التجريبية والسريرية اللازمة لتجديده في بعض الأمراض الوراثية. تمت مناقشة حالات العلاج البديل أعلاه: الهرمونات لعلاج اعتلالات الغدد الصماء، والجلوبيولين المضاد للهيموفيليا للهيموفيليا، والجلوبيولين جاما لنقص غاماجلوبيولين الدم. تعتمد استراتيجية العلاج الإنزيمي على نفس مبدأ المطابقة الدقيقة للمنتج المفقود.

القضية الرئيسية للتطورات الحديثة في مجال العلاج الإنزيمي هي طرق إيصال الإنزيم إلى الخلايا المستهدفة والتكوينات التحت خلوية المشاركة في علم الأمراض الأيضية.

استندت فرضية العمل الخاصة بالإدارة الخارجية للإنزيم إلى حقيقة أن الجسيمات الحالة غالبًا ما تكون موقع العملية المرضية وفي نفس الوقت تلعب دورًا رئيسيًا في عملية التمثيل الغذائي الخلوي. تم اختبار إمكانية توصيل الإنزيمات إلى الليزوزومات والحفاظ على نشاطها في الخلية والتفاعل مع الركيزة في التجارب التي أجريت على مزارع الخلايا الليفية التي تم الحصول عليها من الأفراد الذين يعانون من أمراض تخزين الليزوزومات المختلفة. أدت الإنزيمات التي تم إدخالها في وسط الاستزراع إلى تحسين عملية التمثيل الغذائي للمركب المقابل. وقد تم إثبات هذا التصحيح في العديد من السكريات السفنجولية، وعديدات السكاريد المخاطية، والجليكوجينوز، والبروتينات السكرية. أظهرت التجارب أنه من الممكن استبدال الإنزيم الذي يخترق الخلية ويصل إلى الليزوزومات ويطبيع تحويل الركيزة. ومع ذلك، فإن إعطاء الإنزيمات عن طريق الحقن العضلي أو الوريدي أو داخل الرغامى التي تم الحصول عليها من الفطريات أو أعضاء الأبقار للمرضى الضعفاء الذين يعانون من داء الجليكوجين، وداء عديد السكاريد المخاطي، وحثل الكريات البيض متبدل اللون ومرض فابري لم يسفر عن نتائج إيجابية كبيرة. وبالتالي، في استراتيجية العلاج الإنزيمي كان من الضروري تحديد الاتجاهات الرئيسية، والتي تم تلخيصها أدناه.

القدرة على الحصول على كميات كافية من الإنزيمات المستقرة وغير المناعية والمعقمة ذات النشاط النوعي العالي.

حماية النشاط المدخل من التحول الحيوي والمراقبة المناعية، وكذلك توصيل الإنزيم إلى الأنسجة المستهدفة والتكوينات التحت خلوية المشاركة في العملية المرضية.

اختبار نموذج الثدييات للتقييم والاختيار أفضل استراتيجيةالعلاج الانزيمي.

التجارب البيوكيميائية والسريرية المخططة والمصرح بها بشكل مناسب على المرضى.

في السبعينيات من القرن العشرين. وتم إثبات إمكانية الحصول على الإنزيمات من الأنسجة البشرية وتم تطوير أنظمة لمراقبة مصير الإنزيمات في جسم الثدييات. أجريت التجارب السريرية الأولى على اضطرابات الليزوزومية المختلفة. كانت هذه هي داء الغانغليوزيد GM2 (β-hexosaminidase A من البول)، وداء الجليكوجين من النوع الثاني (المشيمة α-galactosidase)، ومرض فابري (المشيمة α-galactosidase)، ومرض غوشيه (المشيمة β-glucosidase). قبل الاختبارات السريرية، تم العثور على إنزيمات بشرية عالية النقاء تعمل على تحلل الركائز الطبيعية. أظهر الاختبار أن الإنزيمات موجودة عند تناولها عن طريق الوريد أو تحت الجلد أنسجة الكبد. في الوقت نفسه، ينخفض ​​\u200b\u200bتركيز الإنزيمات في الدم، وفي الكبد يزيد. ومع ذلك، فهي لا تخترق الدماغ بسبب وظائف السحايا الحاجزة. وهذا يؤدي إلى استنتاج مفاده أن توصيل الإنزيمات المحددة إلى الخلايا المستهدفة ضروري لكل مرض. قد يتطلب توصيلها إلى هياكل خلوية مختلفة تنقية محددة أو بعض التعديلات الكيميائية للإنزيم.

في تطوير طرق علاج الأمراض الوراثية بالإنزيمات، أولاً وقبل كل شيء، من الضروري التركيز على الآليات المسببة للأمراض: في أي الخلايا، وبأي طريقة وبأي شكل يتم ترسيب ركيزة التفاعل، من ناحية، وبأي طريقة يصل الإنزيم عادة إلى الركيزة، وما هي المراحل الوسيطة لعملية التمثيل الغذائي - من ناحية أخرى. إنه التدخل في الآلية الفيزيولوجية المرضية المسؤولة عن تخليق وتوزيع وتراكم الركيزة التي يمكن استخدامها للأغراض العلاجية: في بعض الحالات يكون من الضروري زيادة وقت دوران الإنزيم في الدم، وفي حالات أخرى يكون ذلك ضروريًا. ضروري لتسهيل توصيل الإنزيم إلى خلايا محددة بدقة.

من خلال تحليل أمراض الخلايا الأولية في أمراض تخزين الليزوزومات المختلفة، من الواضح أنه حتى الأمراض المتشابهة بشكل أساسي تختلف عن بعضها البعض.

يتم تحديد الخلل الأساسي في الخلايا العصبية (السفينجوليبيدوز، البروتينات السكرية)، في خلايا الجهاز الشبكي البطاني (مرض نيمان بيك، مرض غوشر)، البطانة، خلايا شوان، والعضلات المخططة.

أتاحت التطورات التجريبية في مجال العلاج الإنزيمي للأمراض الوراثية إجراء تقييم موضوعي لامتصاص جزيئات الإنزيم بواسطة المستقبلات، وخلايا الكبد، وخلايا الجهاز الشبكي البطاني، والخلايا الليفية، والخلايا البطانية الوعائية، وما إلى ذلك. وقد أدى ذلك إلى زيادة إمكانية التطوير المستهدف لعلاج الأمراض الوراثية، وذلك باستخدام طرق جديدة في المقام الأول لتوصيل الإنزيمات إلى الخلايا المستهدفة في الحويصلات الحاملة الاصطناعية أو الكبسولات الدهنية الدقيقة أو في العناصر الطبيعية - كريات الدم الحمراء الذاتية. ويجري تطوير طرق التوصيل هذه ليس فقط لعلاج الأمراض الوراثية، بل لعلاج أمراض أخرى أيضًا. التسليم الموجه المواد الطبيةفي الأعضاء والأنسجة والخلايا - وهي مشكلة ملحة للطب بشكل عام.

إن التقدم الحديث في البيولوجيا الفيزيائية والكيميائية يجعل من الممكن إنشاء أشكال جديدة من الكبسولات الدقيقة الاستعدادات الانزيمية(التوصيل الوسيط) أو ضمان التقاط كامل للإنزيم المنتشر في الدم بواسطة مستقبلات الخلايا المستهدفة (الاستقبال الوسيط).

الجسيمات الشحمية عبارة عن حويصلة متعددة الطبقات ذات طبقات مائية ودهنية متناوبة. عند تكوين الجسيمات الشحمية، يمكنك تغيير شحنة الجدار وحجمها وعدد الطبقات. يمكن ربط الأجسام المضادة للخلايا المستهدفة بغشاء الجسيمات الشحمية، مما يضمن توصيل الجسيمات الشحمية بشكل أكثر دقة. الليبوزومات المحملة بالإنزيمات بطرق مختلفةيتم التقاط الحقن بشكل جيد بواسطة الخلايا. يتم تدمير غلافها الدهني بواسطة الليباز الداخلي، ويتفاعل الإنزيم المنطلق مع الركيزة.

جنبا إلى جنب مع إنشاء ناقلات اصطناعية - الجسيمات الشحمية - يتم تطوير طرق لتحميل كريات الدم الحمراء بالإنزيمات. في هذه الحالة، يمكن استخدام خلايا الدم الحمراء المتماثلة أو حتى الذاتية. يمكن أن يتم تحميل الإنزيم عن طريق نقص التوتر، أو غسيل الكلى، أو عن طريق الالتقام الخلوي الناجم عن الكلوربرومازين.

تعتمد احتمالات علاج الأمراض الوراثية عن طريق استبدال الإنزيمات على نجاح علم الإنزيمات، وهندسة الخلايا، والبيولوجيا الفيزيائية والكيميائية. يجب أن تضمن الأساليب الجديدة عزل الإنزيمات عالية النقاء من أنسجة بشرية محددة، وإدخالها إلى الخلية في شكل نشط من خلال الاستقبال غير المباشر أو التسليم غير المباشر، ومنع التنشيط الحيوي، واستبعاد التفاعلات المناعية. هناك بالفعل طرق لحل كل من هذه المشاكل، لذا يمكننا أن نأمل في تطوير أكثر نجاحًا للعلاج الإنزيمي للأمراض الوراثية.

جراحة

يحتل العلاج الجراحي للأمراض الوراثية مكانًا مهمًا في نظام الرعاية الطبية للمرضى. ويرجع ذلك إلى حقيقة أن العديد من أشكال الأمراض الوراثية تكون مصحوبة أولاً بتشوهات شكلية، بما في ذلك عيوب في النمو. ثانياً: التمكين الجراحيةجعل العديد من العمليات الصعبة في متناول الجميع. ثالثا، الإنعاش والعناية المركزة ينقذان حياة الأطفال حديثي الولادة المصابين بأمراض وراثية، ويحتاج هؤلاء المرضى إلى رعاية جراحية لاحقة.

الرعاية الجراحية للمرضى الذين يعانون من أمراض وراثية في منظر عاميشمل الإزالة والتصحيح والزرع. تهدف العمليات الجراحية غالبًا إلى القضاء على أعراض المرض. ومع ذلك، في بعض الحالات، تتجاوز الرعاية الجراحية علاج الأعراض، وتقترب من تأثير العلاج المرضي. على سبيل المثال، يمكن استخدام جراحة المجازة الجراحية لتغيير مسار التحول المرضي لركائز التفاعلات المرضية. بالنسبة للنوعين الأول والثالث من داء الجليكوجين، يتم إجراء مفاغرة بين البوابة والوريد الأجوف السفلي. وهذا يسمح لبعض الجلوكوز، بعد امتصاصه في الأمعاء، بتجاوز الكبد وعدم ترسبه فيه على شكل جليكوجين. تم اقتراح حل بديل مماثل لفرط كوليستيرول الدم العائلي (النوع IIa) - مفاغرة بين الصائم واللفائفي. وهذا يؤدي إلى انخفاض امتصاص الكولسترول.

تشمل أمثلة العلاجات الجراحية العامة جراحة داء السلائل القولوني الوراثي (إزالة)، واستئصال الطحال لعلاج اعتلال الهيموجلوبين، وإزالة العين

الورم الأرومي الشبكي، ورم ويلمز في الكلى، وما إلى ذلك. في بعض الحالات، يكون العلاج الجراحي جزءًا من العلاج المعقد. على سبيل المثال، مع التليف الكيسي، من الممكن حدوث علوص العقي عند الأطفال حديثي الولادة، ويحدث استرواح الصدر أثناء تطور المرض. ويمكن إزالة كليهما جراحيا.

يحتل مكانا هاما في علاج الأمراض الوراثية عملية ناجحة:مع عدم الاتحاد الشفة العليا, العيوب الخلقيةالقلب، رتق الجهاز الهضمي، المبال التحتاني، للتصحيح الجهاز العضلي الهيكليإلخ.

زراعة الأعضاء والأنسجةكوسيلة لعلاج الأمراض الوراثية تدخل الممارسة بشكل متزايد. يمكن اعتبار عملية زرع الأعضاء بمثابة نقل المعلومات الوراثية الطبيعية إلى مريض يعاني من اضطراب التمثيل الغذائي. يتضمن هذا النهج زرع الخلايا والأنسجة والأعضاء التي تحتوي على الحمض النووي الطبيعي لإنتاج إنزيمات نشطة أو منتجات جينية أخرى في المتلقي. وهو فعال بشكل خاص عندما تقتصر العملية المرضية على عضو أو نسيج واحد يتم زرعه.

يتم إجراء عملية زرع الخيفي بالفعل لمختلف الأمراض الوراثية وتسمح للشخص بتعويض النقص المستمر في الإنزيم أو الهرمون أو وظائف المناعةأو حماية العضو بشكل فعال من الاضطرابات الوظيفية الناجمة عن طفرة في الجين الهيكلي. يسرد الجدول 10.4 الأمراض الوراثية التي تستخدم فيها عملية زرع الأعضاء.

الجدول 10.4.تطبيق زرع الخيفي لعلاج الأمراض الوراثية

نهاية الجدول 10.4

تتمتع زراعة الأعضاء الحديثة بإمكانيات كبيرة، ويمكن استخدام نجاحاتها في علاج الأمراض الوراثية. هناك العديد من التقارير عن عمليات زرع أعضاء ناجحة (نخاع العظم، الغدة الصعترية، كبد الجنين، كبد المتبرع، البنكرياس، الطحال، وخاصة الكلى) مع تلك المذكورة في الجدول. 10.4 دولة. إصلاحات زرع الأعضاء الآليات المرضيةاضطرابات وراثية.

بالإضافة إلى زرع الأعضاء، يجري تطوير طرق زرع الخلايا، التي تحتل وظيفتها مكانا رئيسيا في التسبب في اضطرابات التمثيل الغذائي الوراثية. سيتم مناقشة العلاج بالخلايا الجذعية أدناه.

وفي الختام، ينبغي الانتباه إلى الإمكانيات الهائلة للعلاج الجراحي للأمراض الوراثية، والتي لم يتم استخدامها بالكامل بعد. وفي هذا الصدد، تعد الجراحة المجهرية والجراحة التنظيرية واعدة جدًا.

العلاج الموجه للسبب: العلاج بالخلايا والجينات

مقدمة

يعد العلاج الموجه للسبب لأي مرض هو الأمثل، لأنه يزيل السبب الجذري للمرض، ونتيجة لذلك، يشفيه تمامًا. على الرغم من نجاحات علاج الأعراض والأمراض الوراثية للأمراض الوراثية، فإن مسألة علاجها الموجه للسبب تظل قائمة. كلما تعمقت المعرفة في المجال النظري

البيولوجيا البيولوجية، في كثير من الأحيان سيتم طرح مسألة العلاج الجذري للأمراض الوراثية.

ومع ذلك، فإن القضاء على سبب المرض الوراثي يعني مثل هذه التلاعبات الخطيرة بالمعلومات الوراثية لدى البشر، مثل توصيل الجين الطبيعي إلى الخلية، أو إيقاف الجين الطافر، أو الطفرة العكسية للأليل المرضي. هذه المهام صعبة للغاية حتى مع التدخلات في أبسط الكائنات الحية. بالإضافة إلى ذلك، من أجل إجراء علاج موجه للسبب لأي مرض وراثي، من الضروري تغيير بنية الحمض النووي وليس في خلية واحدة، ولكن في العديد من الخلايا العاملة (وفقط في الخلايا العاملة!). بادئ ذي بدء، لهذا تحتاج إلى معرفة التغيير الذي حدث في الجين نتيجة للطفرة، أي. يجب وصف المرض الوراثي في ​​الصيغ الكيميائية.

إن صعوبات العلاج المسبب للأمراض الوراثية واضحة، ولكن هناك بالفعل فرص عديدة للتغلب عليها، والتي نشأت عن فك تشفير الجينوم البشري بنجاح وتقدم الطب الجزيئي.

لقد خلقت العديد من الاكتشافات الأساسية في علم الوراثة والبيولوجيا الجزيئية المتطلبات الأساسية للتطوير والاختبار السريري لطرق العلاج الموجه للأمراض الوراثية (العلاج الجيني والخلوي).

في التجارب التي أجريت على فيروسات الورم المحتوية على الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي (DNA) (أوائل السبعينيات)، تم الكشف عن قدرة الفيروسات على نقل الجينات إلى خلايا متحولة وتمت صياغة مفهوم استخدام الفيروسات كحاملات للجينات، وبعبارة أخرى، مفهوم خلق نظام ناقلات(الحمض النووي معاد التركيب). إن النجاح الذي تحقق في تجارب الحمض النووي المؤتلف بالفعل بحلول منتصف السبعينيات قد وفر إمكانيات غير محدودة تقريبًا لعزل ومعالجة الجينات حقيقية النواة (بما في ذلك الجينات البشرية). في أوائل الثمانينات، تم إثبات الكفاءة العالية في نقل الجينات استنادًا إلى أنظمة المتجهات إلى خلايا الثدييات في المختبرو في الجسم الحي.

لقد تم حل القضايا الأساسية للعلاج الجيني لدى البشر. أولاً، يمكن عزل الجينات مع المناطق المجاورة (الحدودية) التي تحتوي على تسلسلات تنظيمية مهمة على الأقل. ثانيا، يمكن بسهولة إدخال الجينات المعزولة في الخلايا الأجنبية. إن "جراحة" زرع الجينات متنوعة.

لقد كان تطور العلاج الجيني سريعًا بشكل مذهل. تم وضع أول بروتوكول للعلاج الجيني لدى البشر في عام 1987 وتم اختباره في عام 1989، وفي عام 1990 بدأ العلاج الجيني للمرضى.

يمكن إجراء العلاج المسبب للأمراض الوراثية على مستوى الخلايا أو الجينات. يجب أن يتلقى جسم المريض معلومات وراثية إضافية قادرة على تصحيح الخلل الوراثي، وذلك باستخدام جينوم خلية خيفية أو في شكل بنية مصممة وراثيًا تم إنشاؤها خصيصًا.

تحت المصطلح "العلاج بالخلايا"فهم طريقة العلاج عن طريق زرع الخلايا. تحتفظ الخلايا المزروعة بالنمط الجيني للمتبرع، لذلك يمكن اعتبار عملية الزرع شكلاً من أشكال العلاج الجيني، لأنها تؤدي إلى تغييرات في الجينوم الجسدي. العلاج الجيني- طريقة للعلاج عن طريق إدخال معلومات وراثية إضافية إلى خلايا الفرد على مستوى الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي (التركيبات المهندسة وراثيا) أو عن طريق تغيير التعبير الجيني.

بشكل عام، حتى الآن، تم تحديد أربعة اتجاهات للعلاج الموجه للسبب:

زرع الخلايا الخيفي (العلاج بالخلايا)؛

إدخال التركيبات المعدلة وراثيًا في أنسجة المريض (العلاج الجيني)؛

زرع الخلايا المعدلة وراثيا ذات بنية مستهدفة معدلة وراثيا (العلاج المركب)؛

تغيير التعبير الجيني (العلاج الجيني).

العلاج بالخلايا

يعد زرع الخلايا أو العلاج بالخلايا حاليًا جزءًا من الطب التجديدي سريع التطور. فيما يتعلق بعلاج الأمراض الوراثية نحن نتحدث عنحول زرع الخلايا الخيفي، لأن الزرع الذاتي لا يغير الجينوم الطافر للخلايا. معظم نتائج فعالةيمكن تحقيق العلاج بالخلايا من خلال عملية زرع الأعضاء الخلايا الجذعية.لديهم القدرة على التكاثر في حالة غير متمايزة، والجزء الآخر يتمايز إلى خلايا عضو متغير بشكل مرضي، مما يحسن وظيفته. ما هي الخلايا الجذعية وأين توجد وما هي أنواعها ووظائفها، راجع كتاب "بيولوجيا الخلايا الجذعية وتقنيات الخلايا في مجلدين". حررت بواسطة ماجستير بالتسيفا.

يتم عرض مصادر الخلايا الجذعية في الجدول. 10.5.

الجدول 10.5.أنواع الخلايا الجذعية المستخدمة في علاج الأمراض الوراثية

الأول من حيث وقت الاستخدام وحجم عمليات زرع الخلايا التي يتم إجراؤها هو نخاع العظم والخلايا الجذعية المكونة للدم التي يتم الحصول عليها من زراعتها، بالإضافة إلى الخلايا اللحمية الوسيطة متعددة القدرات. في أواخر الستينيات من القرن الماضي، تم استخدام زراعة نخاع العظم لأول مرة لعلاج نقص المناعة الأولية. في السنوات الأخيرة، تم أيضًا استخدام دم الحبل السري كمصدر للخلايا الجذعية المكونة للدم والخلايا اللحمية الوسيطة.

الكبد الجنيني - مصدر جيدتمايز الخلايا الجذعية الكبدية وغير الكبدية (بعد الزراعة). يؤدي الجزء الخلوي من الكبد الجنيني بعد زرعه في جسم المتلقي وظائف الكبد، وهو أمر مهم بشكل خاص في حالات تلف الكبد الطارئة.

تشكل العضلات المخططة في المزرعة خلايا عضلية، وخلايا عضلية، وخلايا أرومة متوسطة الحجم، والتي لديها القدرة على التكاثر الذاتي والتمايز في الاتجاه المعاكس إلى خلايا عضلية مخططة.

تستخدم زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم كعلاج فعال للأمراض الأيضية الوراثية بشكل رئيسي أمراض تخزين الليزوزوميةو بيروكسيسومال.في المجمل، تم إجراء حوالي 1000 عملية زرع في العالم لأكثر من 20 مرضًا. العلاج عن طريق زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم

تعتمد أمراض التمثيل الغذائي الوراثية على إنتاج الإنزيمات المفقودة في الجسم بسبب عمل الخلايا المانحة. ومن بين جميع الاختبارات السريرية لأكثر من 20 مرضًا، لم تسفر سوى ثلاثة نماذج عن نتائج مقنعة تجعل من الممكن التوصية بزراعة مثل هذه الخلايا كوسيلة للعلاج. هذا متلازمة هيرلر، الحثل الكظري المرتبط بالصبغي Xو مرض كرابه(حثل المادة البيضاء في الخلايا الكروية). بالنسبة لهذه الأشكال، تم تحديد شروط التكييف والعلاج قبل الزرع والمؤشرات الصارمة وعمر الأطفال.

تشغل أمراض الدم والأعضاء المكونة للدم مساحة كبيرة من العلاج بالخلايا المرتبطة بنقص منتجات نخاع العظم. الشرط الأكثر أهمية هو اختيار الجهات المانحة على أساس مستضدات HLA من أجل الحد من مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف. دون الخوض في الجانب الفني للعلاج بالخلايا، سنقوم بإدراج الأمراض التي يتم علاجها بالفعل بالخلايا الجذعية المكونة للدم. وهذا لا يستبعد أنواع أخرى من العلاج. يتم استخدام زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم لعلاج الأمراض التالية: فقر الدم فانكوني، نقص المناعة الأولية، اعتلال الهيموجلوبين.إن نقل أجزاء نخاع العظم أحادية الخلية يعطي نتائج أسوأ بسبب زيادة استضداد الخلايا الناضجة مقارنة بالخلايا الجذعية المكونة للدم.

منذ أكثر من 15 عامًا، تم استخدام العلاج بالخلايا لعلاج أمراض العظام الوراثية - الودانة وتكون العظم الناقص.تم زرع الخلايا اللحمية الوسيطة التي تم الحصول عليها من نخاع العظم. كان العلاج يهدف إلى تعزيز نمو العظام. في الواقع، أدى استخدام الخلايا اللحمية الوسيطة إلى إنتاج تأثير استطالة العظام المتسارعة أثناء تخليق العظم في حالة الودانة وزيادة كبيرة في الطول لدى المرضى الذين يعانون من تكون العظم الناقص.

بالنسبة للعلاج بالخلايا لأمراض الجهاز العصبي، هناك العديد من مصادر الخلايا الجذعية: من الجهاز العصبي، والأنسجة الدهنية، ونخاع العظام، وما إلى ذلك. يمكن للخلايا اللحمية الوسيطة في نخاع العظم أن تتمايز إلى خلايا جذعية محايدة. على الرغم من تنفيذ العديد من التطورات التجريبية، إلا أنه يتم إثبات أساليب جديدة واختبار أساليب جديدة البروتوكولات السريريةعلاج المرضى بالخلايا الجذعية من الأمراض المعقدة في التسبب مثل مرض الزهايمر، رقص هنتنغتون، مرض باركنسون، اعتلال عضلي دوشين، حتى الآن واحد

ولم يتم الحصول على نتائج علاجية هامة. تخضع جميع البروتوكولات السريرية للعلاج بخلايا الجهاز العصبي لاختبارات السمية والسلامة الحيوية الأولية.

عادة ما تكون فعالية العلاج بالخلايا الجذعية منخفضة، ويستمر التأثير العلاجي فقط خلال الأشهر الستة الأولى، لذلك يجب اعتبار العلاج بالخلايا بمثابة طريقة علاج إضافية وليست رئيسية. إحدى طرق العلاج المهمة هي الجمع بين العلاج بالخلايا والأدوية، وخاصة الأدوية الأنزيمية، لعلاج الأمراض الأيضية الوراثية. لا يزال هناك الكثير من العمل أمامنا لتحقيق النتائج الأولى لطرق العلاج الفعالة والآمنة. على الرغم من الدراسات السريرية العديدة للعلاج بالخلايا، تمت الموافقة على بروتوكولات علاجية محددة أشكال تصنيفيةليس بعد (نوع الخلية، عددها، طريقة إدارة الخلية، توقيت إعادة إدخالها).

العلاج الجيني

العلاج الجيني عن طريق إدخال بنيات معدلة وراثيا في خلايا وأنسجة المريض (التحويل الجيني في الجسم الحي)يمكن أن تحفز نمو الأنسجة، وظيفة الجهاز. في هذا النوع من العلاج، يتم إنشاء بنيات وراثية قادرة وظيفيًا (الناقل الجيني). ظروف المختبر. ويجب أن تتضمن هذه التركيبات الجين المستهدف (أو الجزء الرئيسي منه)، والناقل، والمحفز

(الشكل 10.6).

أرز. 10.6.خريطة التركيب الوراثي (البلازميد pAng1) مع جين الأنجيوجينين. التسميات: Ang - cDNA لجين الأنجيوجينين؛ PrCMV - المروج المبكر / المعزز الفوري للفيروس المضخم للخلايا. PrSV40 - المروج/الأصل المبكر لفيروس SV40؛ BGH polyA - إشارة عديد الأدينيلات الجينية لهرمون النمو البقري؛ SV40 polyA - إشارة بعديد الأدينيلات المتأخرة لفيروس SV40؛ نيو آر - جين مقاومة النيومايسين؛ أمبير ص - جينة مقاومة الأمبيسيلين؛ أوري - أصل النسخ المتماثل (f1 - f1 phage؛ ColE1 - ColE1 البلازميدات)

تم اختبار العلاج الجيني كما تم تقديمه في المقام الأول لعلاج أمراض القلب والأوعية الدموية: مرض القلب التاجي ونقص تروية الأطراف السفلية المزمنة.

على الرغم من أن عملية تكوين الأوعية الدموية تتم بواسطة مجموعة كاملة من الجينات (حوالي

12)، تم اختيار الجينات المستهدفة الأكثر أهمية لاختبار فعالية العلاج الجيني. في حالة أمراض القلب التاجية (في الحالات الحادة والمزمنة)، تم استخدام إدخال الجينات VEGF(عامل نمو بطانة الأوعية الدموية).

إعداد الجينات على أساس بناء البلازميد الذي يحتوي على الجين VEGF165يتم إدخال العلاج البشري في المرحلة النهائية من العمليات (تطعيم مجازة الشريان التاجي، وإعادة تكوين الأوعية الدموية بالليزر عبر عضلة القلب، وإعادة تكوين الأوعية الدموية في عضلة القلب بأقل قدر من التدخل) في المنطقة التي تتطلب تكوين الأوعية الدموية الجديدة. تم تسجيل التحسن السريري في جميع المرضى: لوحظ الانتقال إلى فئة أكثر ملاءمة من الذبحة الصدرية الجهدية، وتم تقليل جرعة أدوية النيترو المستخدمة؛ عينة مع النشاط البدنيكشفت عن زيادة في عتبة التسامح. لاحظ جميع المرضى تحسنا في نوعية الحياة. أظهر التصوير الومضاني انخفاضًا في المساحة الكلية، وكذلك شدة عيوب التراكم الصيدلاني الإشعاعي، مقارنة بالصورة قبل الجراحة.

عدة آلاف من المرضى مرض الشريان التاجيقلوب في مراحل مختلفة. تعتبر عملية إدخال التركيبات الجينية في عضلة القلب آمنة. لوحظ التأثير الإيجابي للعلاج الجيني في معظم الدراسات السريرية، لكنه صغير (8-10٪).

تم إجراء عملية تكوين الأوعية الدموية العلاجية في علاج نقص التروية الحرج في الأطراف السفلية من قبل مؤلفين مختلفين عن طريق إدخال الحمض النووي الأصلي في عضلات الساق والفخذ الذي يشفر بروتين VEGF، الجين جيل المستقبل(عامل نمو الخلايا الليفية)، بنيات مؤتلفة تعتمد على فيروسات غدية مختلفة مع جين الأنجيوجينين - أنغ.

في دراستنا، تم تقديم بنيات معدلة وراثيًا للمرضى باستخدام الجين أنغعن طريق المباشر الحقن العضليفي مجموعة العضلات الظنبوبية للطرف المصاب ثلاث مرات بجرعات متساوية (3x10 9 وحدات تشكيل البلاك) مع فترة 3 أيام. يتضمن كل إجراء 4-5 حقن عضلي مباشر بمقدار 0.3-0.5 مل من المحلول، موزعة بالتساوي على مساحة 15-20x5-6 سم، وتم تقييم نتائج العلاج بعد 6-24 شهرًا.

في الملاحظات السريرية، لوحظ وجود تأثير إيجابي في جميع الحالات: زاد وقت (مسافة) المشي بدون ألم، وزاد مؤشر الكاحل العضدي، وانخفضت القرحات الغذائية أو حتى شُفيت، وازداد تروية عضلات الأطراف السفلية. .

تشير بيانات الأدبيات وملاحظاتنا إلى أن التأثير الإيجابي يستمر لمدة 6-18 شهرًا، وبعد ذلك تكون هناك حاجة لحقن الدواء بشكل متكرر. وهكذا، فإن التركيبات المعدلة وراثيا تحتوي على الجينات أنغو VEGFتعزيز إنتاج عوامل تكوين الأوعية الدموية الجديدة وتحفيز النمو الأوعية الدمويةفي الأنسجة الإقفارية. للحصول على معلومات حول حالة العلاج الجيني ومشاكله وآفاقه، راجع المقالة التي تحمل نفس الاسم بقلم أ.ف. كيسيليفا وآخرون. على قرص مضغوط.

العلاج بالخلايا المعدلة وراثيا

يمكن أن يسمى العلاج بالخلايا المحورة وراثيا ذات البنية المستهدفة المعدلة وراثيا بالعلاج المركب. لتنفيذ هذا النوع من العلاج الجيني الخلوي، من الضروري إدخال الجين المستهدف إلى الخلية. يجمع هذا المزيج بين خصائص ناقل الخلايا ووظيفة الجينات وتأثير العلاج بالخلايا.

التحوير الجيني(نقل المادة الوراثية) في المختبريستهدف الخلايا الجسدية المستهدفة التي تم عزلها سابقًا من الجسم (على سبيل المثال، الكبد المستأصل، وثقافة الخلايا الليمفاوية، ونخاع العظام، وثقافة الخلايا الليفية، والخلايا السرطانية). لقد تم بالفعل اختبار العديد من الأساليب لإدخال الحمض النووي في خلايا الثدييات: المواد الكيميائية (الرواسب الدقيقة لفوسفات الكالسيوم، DEAE-ديكستران، ثنائي ميثيل سلفوكسيد)؛ اندماج الخلايا (الخلايا الدقيقة، البروتوبلاستات)؛ الجسدية (الحقن المجهري، التثقيب الكهربائي، الحقن المجهري بالليزر)؛ الفيروسية (الفيروسات القهقرية والفيروسات الغدية والفيروسات المرتبطة بالأدينو). العديد من الطرق غير الفيروسية غير فعالة (باستثناء التثقيب الكهربائي والحقن المجهري بالليزر). أكثر حاملات الحمض النووي فعالية في الخلايا هي "المحاقن الطبيعية" - الفيروسات.

يجب أن تنتهي عملية نقل الجينات الخلوية بالتحقق من نجاحها. يمكن اعتبار عملية النقل الجيني ناجحة إذا كان ما لا يقل عن 5٪ من جميع الخلايا المعالجة تحتوي على المادة الوراثية المدخلة.

الإجراء النهائي للعلاج الجيني من خلال النقل الجيني الخلايا الجسدية في المختبر- هذا إعادة الزرعالخلايا المستهدفة المعدلة وراثيا. يمكن أن يكون عضويًا (يتم إدخال خلايا الكبد من خلاله). الوريد البابي) أو خارج الرحم (يتم حقن خلايا نخاع العظم من خلال الوريد المحيطي).

لقد تم اعتماد العلاج الجيني القائم على الخلايا في الممارسة السريرية بشكل أسرع مما كان متوقعًا. يمكن توضيح المتغيرات من تطبيقه من خلال مثال ثلاثة أمراض.

نقص ADA. فتاة تبلغ من العمر 4 سنوات (الولايات المتحدة الأمريكية) تعاني من مرض وراثي نادر - نقص المناعة الأولي (الشكل المركب الحاد)، الناجم عن طفرة في الجين أدا.طوال 4 سنوات عاشت الفتاة في صندوق معقم. (المرضى المصابون بهذا المرض لا يتحملون أي اتصال بأي عدوى بسبب النقص التام في المناعة).

وتم في السابق فصل الخلايا الليمفاوية للمريض عن بقية عناصر الدم، وتحفيز الخلايا الليمفاوية التائية على النمو. ثم في المختبرتم إدخال الجين إليهم أداباستخدام ناقلات الفيروسات القهقرية. وتمت إعادة الخلايا الليمفاوية "المهندسة وراثيا" المحضرة بهذه الطريقة إلى مجرى الدم.

وقع هذا الحدث في 14 سبتمبر 1990، ويعتبر هذا التاريخ عيد ميلاد العلاج الجيني الحقيقي. ومنذ هذا العام بدأ نشر مجلة “العلاج الجيني”.

من بروتوكول التجارب السريرية، أصبح من الواضح أنه، أولاً، يمكن عزل الخلايا الليمفاوية من المرضى الذين يعانون من نقص المناعة الحاد، وزراعتها في المختبر، ويمكن إدخال الجين فيها، ومن ثم إعادتها إلى مجرى الدم.

تيار المريض . ثانيا، كان علاج المريض فعالا. ارتفع إجمالي عدد الخلايا الليمفاوية إلى المستويات الطبيعية، وزادت كمية بروتين ADA في الخلايا التائية إلى 25% من المعدل الطبيعي. ثالثًا، لمدة 6 أشهر قبل الدورة العلاجية التالية، ظل عدد الخلايا الليمفاوية "المهندسة وراثيًا" وإنزيم ADA ثابتًا في الخلايا. تم نقل الفتاة إلى المنزل من الصندوق المعقم (الشكل 10.7).

أرز. 10.7.تم علاج أول فتاتين بالعلاج الجيني لنقص المناعة الأولي المشترك الشديد الناتج عن نقص إنزيم الأدينوزين دياميناز (ADA)، بعد مرور عامين ونصف تقريبًا من بدء العلاج

لقد كان اختيار المرض لبدء استخدام العلاج الجيني مدروسًا جيدًا. الجين أدابحلول هذا الوقت، تم استنساخه، وكان متوسط ​​الحجم، وتم دمجه جيدًا في نواقل الفيروسات القهقرية. سابقًا، أثناء عملية زرع نخاع العظم

في نقص ADA، ثبت أن الخلايا الليمفاوية التائية تلعب دورًا رئيسيًا في المرض. ولذلك، ينبغي توجيه العلاج الجيني إلى هذه الخلايا المستهدفة. وكانت نقطة مهمة أن الأداء الجهاز المناعيممكن مع مستوى البروتين ADA من 5-10% من السيطرة. أخيراً، أدا- تتمتع الخلايا اللمفاوية التائية "المهندسة وراثيا" بميزة انتقائية على الخلايا الأصلية المعيبة.

فرط كوليسترول الدم العائلي.يتم تصنيع مستقبلات LDL، التي تلعب دورًا رئيسيًا في استقلاب الكوليسترول، في خلايا الكبد. وبناء على ذلك، ينبغي توجيه العلاج الجيني إلى خلايا الكبد (الخلايا المستهدفة). جرت إحدى المحاولات لمثل هذا العلاج في الولايات المتحدة الأمريكية لامرأة تبلغ من العمر 29 عامًا تعاني من تصلب شرايين حاد في الشرايين التاجية. لقد انتهى بالفعل تأثير المجازة الجراحية السابقة. وقد توفي شقيق المريض بنفس المرض قبل أن يبلغ الثلاثين من عمره. تم إجراء العلاج الجيني للمريض على عدة مراحل.

خضع المريض لعملية استئصال الكبد الجزئي (حوالي 15٪). تم غسل فص الكبد الذي تمت إزالته بمحلول كولاجيناز لفصل خلايا الكبد. حصلنا على حوالي 6 مليون خلية كبدية. ثم تمت زراعة هذه الخلايا في 800 طبق استزراع في وسط غذائي. أثناء النمو في الثقافة، تم استخدام ناقلات الفيروسات القهقرية كعامل نقل لدمج جين LDL الطبيعي. تم جمع خلايا الكبد المعدلة وراثيا وحقنها في المريض من خلال قسطرة في الوريد البابي (بحيث تصل الخلايا إلى الكبد). وبعد بضعة أشهر، كشفت خزعة الكبد عن وجود جين جديد يعمل في بعض الخلايا. انخفضت مستويات LDL في الدم بنسبة 15-30٪. سمح تحسن حالة المريضة بمعالجتها فقط بالأدوية التي تخفض مستويات الكوليسترول في الدم.

سرطان.إن التقدم السريع إلى حد غير عادي في دراسة الجينوم البشري وأساليب الهندسة الوراثية يجعل من الممكن تطوير العلاج الجيني ليس فقط للأمراض الموروثة أحادية المنشأ، بل وأيضاً للأمراض المتعددة العوامل مثل السرطان. العلاج الجيني الأورام الخبيثةلقد بدأ بالفعل، على الرغم من وجود العديد من الصعوبات على طول الطريق بسبب الحاجة إلى ضمان الانتقائية والنوعية والحساسية والسلامة في نقل الجينات. حاليًا، يتم استخدام استراتيجية العلاج الجيني للسرطان التالية: زيادة مناعة الورم عن طريق إدخال جينات السيتوكينات، والجينات التي تشفر مجمع التوافق النسيجي الرئيسي، وروابط الخلايا الليمفاوية؛ التسليم المستهدف (المتجه) للسيتوكينات السرطانية إلى الخلايا الموجودة

داخل الورم، يمكن أن تتحقق التأثيرات السامة محليًا (على سبيل المثال، في الخلايا الليمفاوية التي تتسلل إلى الورم)؛ استخدام منشطات العقاقير الأولية الخاصة بالورم، على سبيل المثال. إدخال الجينات المنشطة للأدوية الأولية إنزيميًا والمدمجة مع أنظمة المروج، والتي يتم تحقيقها من خلال النسخ المتحكم فيه تفاضليًا (الخاص بالورم بشكل مثالي)؛ إدخال الجينات الواسمة التي يمكن أن توفر تحديد الحد الأدنى المتبقي بعد الجراحة أو الأورام المتنامية؛ القمع الاصطناعي لوظائف الجينات عن طريق إدخال الجينات.

محاولات قليلة للعلاج الجيني الأورام الخبيثةالمرتبطة بإدخال جينات IL-2 أو TNF في خلايا الورم المستأصل. ثم يتم حقن هذه الخلايا تحت الجلد في منطقة الفخذ. بعد 3 أسابيع، تتم إزالة العقدة الليمفاوية الإقليمية (في موقع الحقن لخليط من الخلايا السرطانية المعدلة وراثيا). يتم زراعة الخلايا اللمفاوية التائية المعزولة من هذه العقدة. بالإضافة إلى ذلك، تتكاثر الخلايا الليمفاوية من الورم (تتسلل إلى الورم). يتم حقن المريض بكتلة إجمالية من الخلايا الليمفاوية التي توفر رد الفعل المناعيعلى الخلايا السرطانية. هذه هي الطريقة التي تم بها علاج المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد الخبيث وسرطان الكلى والسرطان المتقدم لمختلف الأعضاء.

تغيير التعبير الجيني كوسيلة للعلاج

لقد انفتح هذا المجال من العلاج الجيني التطورات العلميةبسبب تقدم علم الجينوم الوظيفي كجزء من الجينوم البشري، بمعنى آخر، مع زيادة المعرفة حول أساس التعبير الجيني الطبيعي والمرضي. يمكن تحقيق التغييرات في التعبير الجيني من خلال التعديل الدوائي أو تدخل الحمض النووي الريبي (RNA). اليوم يمكننا الحديث عن ثلاثة اتجاهات في تطوير طرق علاج الأمراض الوراثية عن طريق تغيير التعبير الجيني: زيادة التعبير في الجين الذي يحدد المرض؛ زيادة التعبير في الجين غير المرتبط بالمرض؛ انخفاض في التعبير عن منتج الجين السائد غير الطبيعي. - مع الوذمة الوعائية الوراثية (مرض جسمي سائد)، يصاب المرضى بشكل غير متوقع بالوذمة العصبية تحت المخاطية وتحت الجلد. ويرجع ذلك إلى عدم كفاية إنتاج مثبط استريز المكون التكميلي C1. بسبب طبيعة سريعةهجمات الوذمة، يوصف العلاج بالأندروجينات الاصطناعية (دانازول) بشكل وقائي. الأندروجينات تزيد الكمية بشكل ملحوظ

مثبط C1 مرنا (ربما في مواضع طبيعية ومتحولة). تواتر الهجمات الخطيرة لدى المرضى يتناقص بشكل حاد.

قد يهدف العلاج عن طريق التعديل الدوائي للتعبير الجيني إلى زيادة التعبير عن الجين الطبيعي للتعويض عن تأثير طفرة في جين آخر. يزيد نقص ميثيل الحمض النووي من كمية الهيموجلوبين الجنيني لدى البالغين. تعتبر الزيادة في مستوى الهيموجلوبين الجنيني (α2γ2) كافية تمامًا للمريض المصاب بفقر الدم المنجلي، نظرًا لأن الهيموجلوبين F (الجنين) هو حامل أكسجين طبيعي ويمنع بلمرة الهيموجلوبين S. جوهر التعديل هو كما يلي - يتم تثبيط المثيلة المروجة عن طريق تناول نظير السيتيدين ديسيتابين (5-aza-2 " -deoxycytidine) والذي يتم تشغيله بدلاً من السيتيدين. يؤدي حصار المثيلة إلى زيادة في التعبير عن جين γ-globin ونسبة الهيموجلوبين F في الدم، ومن الواضح أن هذا المزيج سيكون مفيدًا لعلاج مرض الثلاسيميا بيتا.

يمكن تقليل التعبير عن الجين السائد عن طريق تداخل الحمض النووي الريبوزي (للحصول على معلومات حول الحمض النووي الريبي المتداخل الصغير، انظر الفصل الأول). في العديد من الأمراض الوراثية، تحدث التغيرات المرضية بسبب المنتجات السامة (البروتينات في أمراض التوسع المتكررة غير المستقرة) أو انخفاض في مساهمة البروتين الطبيعي (الكولاجين غير الطبيعي في تكون العظم الناقص). من الناحية المرضية، من الواضح أنه من الضروري تقليل كمية تخليق البروتين الطافر دون تعطيل تخليق البروتين من الأليل الطبيعي. يمكن تحقيق هذا الهدف عن طريق تدخل الحمض النووي الريبي (RNA). ترتبط خيوط الحمض النووي الريبي (RNA) القصيرة بالحمض النووي الريبي (RNA) المستهدف وتسبب اضمحلاله. واستنادًا إلى التقدم السريع في دراسة الـ RNA الصغيرة (الـ RNA المتداخلة الصغيرة)، يمكننا أن نأمل في الإمكانات الكبيرة لهذه التكنولوجيا لعلاج الأمراض الوراثية، على الرغم من أن العلاج بالـ RNAi لا يزال في مرحلة مبكرة من التطور.

مخاطر العلاج بالخلايا والجينات

وكما يتبين من الأمثلة المذكورة أعلاه، فإن عصر العلاج الجيني البشري قد بدأ بالفعل. تم تحديد المبادئ والأساليب المنهجية للعلاج الجيني، وتم اختيار الأمراض التي يحتمل أن تخضع لذلك

علاج. ويستمر العمل في وقت واحد دول مختلفةوفي اتجاهات مختلفة. ومن الواضح بالفعل أنه سيتم استخدام العلاج الجيني ليس فقط لعلاج الأمراض الوراثية وأمراض القلب والأوعية الدموية، ولكن أيضًا الأورام الخبيثة والالتهابات الفيروسية المزمنة.

في الوقت نفسه، تجدر الإشارة إلى أنه يجب استخدام هذه الأساليب بعناية فائقة (وهذا ينطبق على وجه التحديد على التطبيق، وليس على التطوير!). ويشكل هذا أهمية خاصة في علاج الأمراض الوراثية (وخاصة المتقدمة منها)، حتى ولو كانت هناك اختراقات أكثر حسما في الطريقة التي يتم بها تسليم الجينات إلى الخلايا المستهدفة. يجب مراقبة نتائج العلاج الفردي بعناية ويجب التقيد الصارم بالمبادئ الأخلاقية والأخلاقية.

لقد تم بالفعل تحديد ثلاثة أنواع من مخاطر العلاج بالخلايا والجينات.

الاستجابة المعاكسة للناقل أو مجموعة الناقلات/المرض. بواسطة على الأقل، توفي أحد المرضى بسبب استجابة مناعية غير طبيعية للجين المُدخل مع ناقل الفيروس الغداني. لقد تم بالفعل التوصل إلى الاستنتاج من هذه الحالة - عند اختيار الناقل، من الضروري مراعاة الخصائص الفيزيولوجية المرضية للمرض الوراثي.

الطفرات الإدراجية التي تؤدي إلى الأورام الخبيثة. هناك احتمال أن تكون الخلية أو الجين المنقول (بغض النظر - في شكل نقيأو باستخدام خلية معدلة وراثيا) يمكنها تنشيط الجينات الورمية الأولية أو تعطيل مثبطات الورم. تم اكتشاف آلية غير متوقعة سابقًا لتكوين الأورام لدى بعض المرضى بعد العلاج الجيني لنقص المناعة المشترك المرتبط بالكروموسوم X. ساهم نقل الجينات لدى هؤلاء المرضى في تطور مرض التكاثر اللمفي.

خطر الإصابة بالأورام أثناء العلاج بالخلايا بسبب عدم الاستقرار الوراثي لعمليات زرع الخلايا، حيث غالبًا ما تنشأ استنساخ الكروموسومات غير الطبيعية.

يمكن التقليل من جميع أنواع المخاطر عن طريق اختبار طرق السلامة بشكل صحيح.

خاتمة

لذا فإن علاج الأمراض الوراثية مهمة صعبة بشكل غير عادي ولا يتم حلها دائمًا بشكل فعال. وعلى الرغم من ذلك، يجب أن تكون ثابتة ومستمرة. عدم الاستقرار، وفي كثير من الأحيان

إن الشدة الكافية لآثار العلاج لا تعني رفض تنفيذها بشكل مستمر، ليس فقط من وجهة نظر سريرية، ولكن أيضًا لأسباب أخلاقية. وفي هذه الحالة ينبغي مراعاة خاصيتين لعلاج الأمراض الوراثية:

الحاجة إلى مراقبة العلاج على المدى الطويل.

دقة التشخيص الأولية قبل وصف العلاج بسبب عدم التجانس الوراثي للأمراض الوراثية.

الكلمات والمفاهيم الرئيسية

أنواع علاج الأعراض العلاج الجيني (المخطط العام)

العلاج الجيني للأورام الخبيثة العلاج الجيني للأمراض أحادية المنشأ (أمثلة) Euphenics

مفهوم العائلات المنحلة تصحيح التمثيل الغذائي على مستوى المنتج تصحيح التمثيل الغذائي على مستوى الركيزة العلاج بالخلايا الخلايا الجذعية تحسين النسل السلبي

أمثلة على علاج أعراض المخدرات

مبادئ العلاج المرضي

التحوير الجيني

العلاج الانزيمي للأمراض الوراثية طرق العلاج الجراحي

بيولوجيا الخلايا الجذعية وتقنيات الخلايا: في مجلدين / إد. ماجستير بالتسيفا. - م: الطب، 2009. - 728 ص.

دولجيخ إم إس.إمكانيات العلاج الجيني وأساليبه وأهدافه وآفاقه // التقدم في علم الأحياء الحديث. - ت 124. - رقم 2. -

ص 123-143.

ماراخونوف إيه في، بارانوفا إيه في، سكوبلوف إم يو.تدخل الحمض النووي الريبي: الجوانب الأساسية والتطبيقية // علم الوراثة الطبية. - 2008. - العدد 10. - ص44-55.