Околната среда никога не е била постоянна. Дори в миналото тя не е била напълно здрава. Съществува обаче фундаментална разлика между съвременния период в човешката история и всички предишни. IN напоследъкСкоростта на промяната на околната среда е станала толкова ускорена и обхватът на промяната се е разширил толкова много, че проблемът с изучаването на последствията стана спешен.

Отрицателното влияние на околната среда върху човешката наследственост може да се изрази в две форми:

факторите на околната среда могат да „събудят“ мълчалив ген или да заглушат работещ ген,

факторите на околната среда могат да причинят мутации, т.е. промяна на генотипа на човек.

Към днешна дата тежестта на мутациите в човешките популации възлиза на 5%, а списъкът наследствени заболяваниявключва около 2000 заболявания. Неоплазмите, причинени от мутации в соматичните клетки, причиняват значителна вреда на човечеството. Увеличаването на броя на мутациите води до увеличаване на естествените аборти. Днес до 15% от фетусите умират по време на бременност.

Една от най-важните задачи днес е създаването на услуга за мониторинг на човешкия генофонд, която да регистрира броя на мутациите и скоростта на мутация. Въпреки привидната простота на този проблем, неговото реално решение е изправено пред редица трудности. Основната трудност е огромното генетично разнообразие на хората. Броят на генетичните отклонения от нормата също е огромен.

В момента отклоненията от нормата в човешкия генотип и тяхното фенотипно проявление се занимават с медицинска генетика, в рамките на която се разработват методи за профилактика, диагностика и лечение на наследствени заболявания.

Методи за профилактика на наследствени заболявания.

Предотвратяването на наследствените заболявания може да се извърши по няколко начина.

А) Могат да се извършват дейности, насочени към отслабване на ефекта на мутагенни фактори: намаляване на дозата на радиация, намаляване на количеството мутагени в околната среда, предотвратяване на мутагенните свойства на серумите и ваксините.

Б) Обещаващо направление е търсене на антимутагенни защитни вещества . Антимутагените са съединения, които неутрализират самия мутаген, преди той да реагира с ДНК молекулата или да отстранят увреждането на ДНК молекулата, причинено от мутагени. За тази цел се използва цистеин, след въвеждането на който тялото на мишката е в състояние да понесе смъртоносна доза радиация. Редица витамини имат антимутагенни свойства.

В) Служи за профилактика на наследствени заболявания генетично консултиране. В същото време се предотвратяват тясно свързани бракове (инбридинг), тъй като това рязко увеличава вероятността от раждане на деца, хомозиготни за анормален рецесивен ген. Идентифицирани са хетерозиготни носители на наследствени заболявания. Генетикът не е юридическо лице, той не може да забрани или да позволи на консултираните да имат деца. Целта му е да помогне на семейството реалистично да оцени степента на опасност.

Методи за диагностика на наследствени заболявания.

а) Метод за масова (пресевна) диагностика .

Този метод се използва при новородени за откриване на галактоземия, сърповидно-клетъчна анемия и фенилкетонурия.

б) Ултразвуково изследване.

През 70-те години на 1-вия Международен генетичен конгрес е изказана идеята за въвеждане на медицинска практикапренатална диагностика на наследствени заболявания. Днес най-разпространеният метод е ултразвуковото изследване. Основното му предимство е широко разпространеният характер на изследването и възможността за идентифициране на аномалии на 18-23 седмици от бременността, когато плодът все още не е жизнеспособен сам.

IN) Амниоцентеза.

В 15-17 седмица от бременността феталния мехур се пробива със спринцовка и се изсмуква малко количество фетална течност, която съдържа десквамирани клетки от феталния епидермис. Тези клетки се култивират върху специални хранителни среди за 2-4 седмици. След това, използвайки биохимичен анализ и изучавайки хромозомния набор, е възможно да се идентифицират около 100 гена и почти всички хромозомни и геномни аномалии. Методът на амниоцентезата се използва успешно в Япония. Тук се преглеждат безплатно всички жени над 35 години, както и жени, които вече имат деца с аномалии. Амниоцентезата е сравнително времеемка и скъпа процедура, но икономистите са изчислили, че цената на теста за 900 жени е много по-евтина от цената на доживотната хоспитализация за един пациент с наследствени аномалии.

G) Цитогенетичен метод.

Пробите от човешка кръв се изследват за определяне на хромозомни аномалии. Това е особено важно при определяне на носителството на болести при хетерозиготите.

Д) Биохимичен метод.

Въз основа на генетичен контрол на протеиновия синтез. Регистрирането на различни видове протеини ни позволява да оценим честотата на мутациите.

Методи за лечение на наследствени заболявания.

а) Диетична терапия.

Състои се от установяване на правилно подбрана диета, която ще намали тежестта на заболяването. Например при галактоземия възниква патологична промяна поради факта, че няма ензим, който разгражда галактозата. Галактозата се натрупва в клетките, причинявайки промени в черния дроб и мозъка. Лечението на заболяването се извършва чрез предписване на диета, която изключва галактозата в храните. Генетичният дефект се запазва и се предава на потомството, но липсват обичайните прояви на болестта при човек, използващ тази диета.

б ) Въвеждане на липсващия фактор в тялото.

При хемофилия се правят инжекции с протеин, който временно подобрява състоянието на пациента. В случай на наследствени форми на диабет, тялото не произвежда инсулин, който регулира метаболизма на въглехидратите. В този случай инсулинът се инжектира в тялото.

IN) Хирургични методи.

Някои наследствени заболявания са придружени от анатомични отклонения от нормата. В този случай се използва хирургично отстраняване на органи или техни части, корекция и трансплантация. Например при полипоза се отстранява правото черво и се оперират вродени сърдечни пороци.

G) Генна терапия– премахване на генетични грешки. За да направите това, единичен нормален ген е включен в соматичните клетки на тялото. Този ген ще замени патологичния ген в резултат на клетъчна пролиферация. Генна терапия чрез зародишни клетки в момента се провежда при животни. Нормален ген се вкарва в яйцеклетка с анормален ген. Яйцето се имплантира в тялото на женската. От това яйце се развива организъм с нормален генотип. Предвижда се генната терапия да се използва само в случаите, когато заболяването е животозастрашаващо и не може да се лекува с други средства.

Зад страниците на учебник.

Някои въпроси на евгениката.

Идея изкуствено подобрениечовекът не е нов. Но едва през 1880г. Появява се понятието „евгеника“. Тази дума е въведена от братовчед на Чарлз Дарвин, Ф. Галтън. Той определи евгениката като наука за подобряването на потомството, която по никакъв начин не се ограничава до въпросите на интелигентното кръстосване, но, особено в случая на човека, се занимава с всички влияния, които са в състояние да дадат на най-талантливите раси максимален шанс за преобладаващи над по-малко надарените раси.

Самият термин „евгеника“ идва от гръцка дума, означаваща човек с добро потекло, благороден произход, добра раса.

Галтън със сигурност признава определена роля на средата в развитието на индивида, но в крайна сметка той вярва, че „расата“ е по-важна от средата, т.е. той подчерта това, което днес наричаме генетичен фактор.

Идеята за подобряване на човешката популация с помощта биологични методиима страхотно минало. Историците са открили аргументи от този тип дори при Платон. Въпреки това Галтън беше оригинален в разработването на пълна теория. Неговите произведения са основният източник, към който трябва да се обърнем, когато анализираме случващото се днес. Според Галтън основаната от него евгеника заслужава статута на наука. От известна гледна точка евгениката съдържа нещо научно, използва някои теории и резултати от областите на биологията, антропологията, демографията, психологията и пр. Очевидно е обаче, че основата на евгениката е социална и политическа. Теорията имаше практическа крайна цел - запазване на най-"надарените раси" и увеличаване на броя на елита на нацията.

Повлиян от собствените си неуспехи, които го сполетяват в Кеймбридж, Галтън се интересува отблизо от следния проблем: какъв е произходът на най-надарените хора. Той пише трудове, в които с помощта на статистика се опитва да потвърди хипотезата, провокирана от личните му убеждения, че най-надарените личности често са близки роднини на хора, които също са надарени. Принципът на изследване на Галтън е прост: той изучава популации от хора, принадлежащи към социалния елит (съдии, държавници, учени). Той идентифицира доста значителен брой техни близки роднини, които сами са видни личности. Сравненията бяха направени методично, като се отчитаха различните степени на свързаност. Така установените корелации бяха очевидно нестабилни и ограничени. В действителност тълкуването на тези статистики в полза на тезата за биологичното наследство в никакъв случай не е очевидно. Но самият Галтън принадлежеше към английския елит, така че психологически за него беше доста лесно да позволи наследството на гения.

В историята на биологията ролята на Галтън обикновено се подценява. Биолозите не възприемат Галтън като специалист: неговите биологични интереси са подчинени на по-общи интереси. И все пак именно той, 10 години преди Вайсман, формулира двете основни положения на своята теория. Галтън също се интересува от генетика, защото приписва важна роля на наследствеността в социалните явления.

Приложението на евгениката в областта на науката в някои случаи се оказва плодотворно, но като цяло евгениката няма научна основа. Проектът за подобряване на отделните раси, най-талантливите, се основава предимно на идеологически и политически мотиви. Фактът, че генетиката може да предостави на евгениците някои аргументи, изобщо не доказва нито истината, нито етичната легитимност на този проект. Понятието „раса“ в интерпретацията на Галтън е много гъвкаво. На първо място, може да съответства на общата идея за раса: жълто, бяло, черно. Той използва понятието „раса“ по-гъвкаво: раса се формира от всяка хомогенна популация, в която определени характеристики са последователно наследени. Тази идея е много противоречива. Критериите за „добра раса“ сами по себе си са доста неясни, но основните са такива качества като интелигентност, енергия, физическа сила и здраве.

През 1873г Галтън публикува статия „За подобряването на наследствеността“. В него той обяснява, че първото задължение на човечеството е доброволното участие в общ процесестествен подбор. Според Далтън хората трябва да правят методично и бързо това, което природата прави сляпо и бавно, а именно да благоприятстват оцеляването на най-достойните и да забавят или прекъсват възпроизводството на недостойните. Много политици се вслушваха благосклонно в подобни изявления. Дадени са впечатляващи цифри: между 1899 и 1912г. В САЩ са извършени 236 вазектомии на мъже с умствена изостаналост в щата Индиана. Същият щат през 1907г гласуваха за закон, предвиждащ стерилизация на наследствени дегенерати, след това Калифорния и 28 други щата направиха същото. През 1935г общ бройоперациите по стерилизация достигнаха 21 539. Не всички евгенични мерки бяха толкова груби, въпреки че се основаваха на същата философия за подбор на най-талантливите хора. Трябва да се отбележи, че хора на науката, с голяма репутация, не се поколебаха да предложат много строги мерки. Лауреат Нобелова наградаФранцузинът Карел през 1935 г публикува произведението си „Това непознато създание е човек“, което има изключителен успех. В тази книга авторът обяснява, че предвид отслабването на естествения подбор е необходимо да се възстанови „биологичната наследствена аристокрация“. Съжалявайки за наивността на цивилизованите нации, която се проявява в запазването на безполезни и вредни същества, той съветва създаването на специални институции за евтаназия на престъпници.

По този начин понятието „евгенизъм“ обхваща различни прояви на реалността, но цялото многообразие може да се сведе до две форми: войнствен (съзнателен) евгенизъм и „мек“ (несъзнателен) евгенизъм. Първият е най-опасен. Именно той роди нацистките газови камери. Но би било грешка да се смята второто за безобидно. Освен това се характеризира с неяснота: някои дейности, свързани с идентифицирането и профилактиката на наследствените заболявания, представляват елементарна форма на евгениката.

Разликата между евгенизма и социалния дарвинизъм.

Привържениците на социалния дарвинизъм проповядват laissez faire. Те вярват, че конкуренцията между хората е полезна и че борбата за съществуване ще осигури оцеляването на най-добрите индивиди, така че е достатъчно да не се намесва в спонтанния процес на подбор.

Що се отнася до евгениката, в нея има нещо като полицай: нейната цел е да установи авторитарна система, способна да произведе „научно“ добрите индивиди и добрите гени, от които се нуждае нацията. Тук е лесно да се плъзне по наклонена равнина: те започват с установяването на карти на генетичната идентичност, увеличават броя на тестовете за определяне на годността за брак, затварят каналите, водещи до порочни елементи, и тогава идва ред на последния акт, например евтаназията - хуманна и икономична. Нацистката евгеника имаше свръхнаучна основа. Хитлер, за да оправдае култа към „чистата раса“, изрично се позовава на биологията на възпроизводството и теорията за еволюцията.

Какво означава да си евгеник днес?

Ситуацията се промени значително от времето на Галтън. Годините на нацизма доведоха до факта, че евгениката трябваше да отстъпи в идеологически и социален план. Но огромните успехи на биологията и генното инженерствонаправи възможна появата на неоевгениката. Голямото нововъведение беше разработването на методи за идентифициране на „лоши“ гени, т.е. гени, отговорни за болестите. Генетичните дефекти могат да бъдат открити на различни етапи. В някои случаи се изследват хора, които искат да имат деца, в други - бременни жени. Ако се открие сериозна аномалия в плода, може да се постави въпросът за аборт. Чрез идентифициране на сериозни генетични грешки при новородени, ранното лечение може да възстанови загубената функция. Така възникна нова ситуация: отсега нататък е възможно да се планира грандиозна дългосрочна операция за цялостно почистване на генофонда на човечеството. Това повдига множество въпроси, както технически, така и етични. Първо, къде да спрем, когато избиваме гени? Идеалът за безмилостна генетична селекция изглежда противоречив от биологична гледна точка;6 може ли такава селекция да доведе до обедняване на генофонда на човечеството? Мечтата на евгениците е да използват генна селекция, подобна на селекцията в животновъдството. Но именно животновъдите имаха възможността да се убедят, че систематичната селекция може да се използва само до определена граница: ако един сорт се подобри твърде много, неговата жизнеспособност понякога е прекомерно намалена. В момента има две основни тенденции, които се противопоставят една на друга. Един лагер се състои от привърженици на строги мерки. Те вярват, че генното инженерство е дало на човека оръжие, което трябва да се използва в полза на човечеството. Например, носителят на Нобелова награда за физиология или медицина Ледерберг е привърженик на клонирането на човешки гени като ефективно средство за създаване на необикновени хора. В другия лагер са онези, които настояват областта на човешката генетика да бъде обявена за неприкосновена. В САЩ, благодарение на частна инициатива, вече е организирано събирането и съхраняването на сперма от носители на Нобелова награда. Така, ако вярваме на отговорните, чрез изкуствено осеменяване лесно ще могат да се създават деца с изявени таланти. В действителност нищо не предполага, че подобен проект е научно обоснован.

Редица факти показват, че днес има едновременно различни причини, които допринасят за възкресяването на евгениката.

Thuillet P. „Изкушенията на евгенизма.“

В книгата. „Генетика и наследственост“. М.: Мир, 1987.

Наследствените заболявания принадлежат към категорията на заболяванията, проявяващи се с появата на устойчиви промени в процесите на предаване на генетична информация от човешките зародишни клетки.

Общи понятия за наследствените болести

Основната причина за тези патологии са генните мутации. Въпреки факта, че незначителните отклонения в хромозомния апарат се срещат доста често, те незабавно се елиминират или водят до подобряване на определени характеристики на тялото за следващите поколения хора. Но, за съжаление, някои промени са доста значителни, например намаляване или увеличаване на броя на хромозомите в клетките, което води до сериозни аномалии.

Повечето мутации възникват под влияние негативни факторисреда, като йонизираща радиация, токсични вещества, някои лекарства. В някои случаи обаче не е възможно да се установи причината за настъпилите промени, така че се предполага, че те се появяват случайно, например по време на процеса на оплождане на яйцеклетката или първоначалното делене на зародишните клетки.

Методи за лечение на наследствени заболявания

Въпреки всички постижения съвременна медицина, лечението на наследствени заболявания включва използването на предимно симптоматична терапия и не води до пълно възстановяванепациент, но е насочен само към намаляване на тежестта на симптомите.

Най-често използваните методи са:

• Диетотерапията е важен етап в процеса на премахване на негативните последици от редица заболявания. Например при фенилкетонурия храните, съдържащи фенилаланин, включително мляко, риба и месо, са напълно изключени от диетата. При грешки в храненето благосъстоянието на пациента значително се влошава, освен това се наблюдава намаляване на степента на интелигентност до развитието на тежка идиотия. Ето защо лекарите настояват за спазване на диетата и предупреждават, че неспазването й е изпълнено с развитието на опасни последици;
• допълнително снабдяване с коензими, по-специално витамини;
• осигуряване на своевременно отстраняване от тялото на токсините, които се натрупват поради метаболитни нарушения. По този начин при болестта на Уилсън-Коновалов пациентът трябва да приема d-пенициламин за неутрализиране на медта и за предотвратяване на прекомерно натрупване на желязо при геноглобинопатии обикновено се предписва десферал;
• приемане на вещества, чието производство в организма е блокирано поради заболяване (например цитидилова киселина в случай на оротоацидурия);
• предписване на липсващи хормони за хипофизен нанизъм и други подобни състояния;
• блокиране на прекомерната ензимна активност с помощта на инхибитори;
• трансплантация на тъкани, органи или клетки с нормална генетична информация.

Освен това можете да научите за възможностите на съвременната медицина в лечението на хромозомни аномалии, като се запознаете с постиженията на генната терапия. Тази посока се основава на извършване на трансфер на генетичен материал в човешкото тялопри условие, че генът се доставя до така наречените целеви клетки с помощта на различни методи.

Показания за употреба

Лечението на наследствени заболявания се извършва само ако заболяването е точно идентифицирано. В същото време, преди да се предпишат терапевтични мерки, се провеждат редица изследвания, за да се определи кои хормони и други вещества се произвеждат в излишък в организма и кои се произвеждат в недостатъчни количества, за да се избере най-ефективната дозировка на лекарствата.

По време на приема на лекарства състоянието на пациента се наблюдава постоянно и, ако е необходимо, се правят промени в курса на лечение.

обикновено, лекарстватакива пациенти трябва да се приемат за цял живот или за дълъг период от време (например до края на процеса на растеж на тялото), а препоръките за диета трябва да се спазват стриктно и постоянно.

Противопоказания

При разработването на курс на терапия се вземат предвид възможните индивидуални противопоказания за употреба и, ако е необходимо, се заменят някои лекарства с други.

При вземане на решение за трансплантация на органи или тъкани за определени наследствени заболявания трябва да се вземе предвид рискът от негативни последици след операцията.

Диагностика

1. Пренатална (вътрематочна), т.е. метод на ултразвуково сканиране, фетална рентгенова снимка, аминоцетеза - анализ на амниотична течност с десквамирани фетални клетки.

2. Постнатален (след раждане) – на база дерматоглифи(пръстов отпечатък) и морфологичен анализ (външни признаци)

3. Предклинични (пресимптомни)

4. Ранна постнатална диагностика (идентификация) на наследствени заболявания, които могат да бъдат лекувани.

Диагностиката на наследствената патология е сложен и отнемащ време процес. Трудностите са причинени от голям брой наследствени заболявания (има около 3,5 хиляди), разнообразие клинична картинавсяка от тях, рядката поява на някои форми. И също така, защото наследствените заболявания могат да се появят подобно на ненаследствените и да ги придружават.

Следователно поставянето на диагноза се състои от два етапа:

Общ клиничен преглед на пациента в съответствие със съвременните изисквания;

При съмнение за конкретно наследствено заболяване е необходимо специализирано медико-генетично изследване.

Често общият клиничен преглед е достатъчен за диагностициране на най-често срещаните наследствени заболявания, напр. Болест на Даун ахандроплазия и др.Не бива обаче да забравяме, че за пълно отстраняване на грешките е необходимо да се проведат специални методи за генетично изследване.

Честотата на грубите вродени малформации, придружени от дисфункция, е 2-3% от цялото човечество.

Патогенеза

Наследствени заболяванияима два вида: генетичнии хромозомни. Гените от своя страна се делят на автозомни (автозомно доминантни и автозомно рецесивни) и свързани с пола (х-свързани и у-свързани).

Автозомно доминантни заболявания

Това наследство се характеризира с директно предаване на дефектния ген от засегнатия родител на децата. При някои доминантни мутантни гени обаче се наблюдава тяхната непълна проява. В такива случаи пациентите може да не показват някои симптоми. По този начин е очевидно, че в редица случаи на патология е необходим задълбочен анализ на семейната диаграма - родословието. Такива мутации включват заболявания като:

Хорея– неволни движения на лицето и крайниците, психични разстройства

Глаукома– слепота и дегенерация на нервните клетки

Мускулна дистрофия -аномалии на мускулната функция

чревна полипоза -множество полипи, които се развиват в рак

Брахидактилия (къси пръсти) –скъсени крайни костни фаланги

Ахандроплазия– нанизъм

Автозомно-рецесивни заболявания

Рецесивните гени също могат да бъдат обект на промяна или мутация. Въпреки това, ако мутация на доминантен ген е придружена от промяна в чертата, която контролира, тогава мутацията на рецесивен ген няма да причини никакви фенотипни промени. Рецесивен мутантен ген може да се предава през няколко поколения, докато в резултат на брак между двама носители се появи дете, което наследява същото дефектен гени от баща и от майка.

Сърповидно-клетъчна анемия- хронична хипоксия, тромбоза и смърт в ранна възраст

Хидроцефалия– натрупване на течност в черепа, физически и психически разстройства

Вродена глухота

Фенилкетонурия –намален мускулен тонус, депигментация на кожата, косата, ириса, умствена изостаналост

Кистозна фиброза –дисфункция на панкреаса и други жлези, пневмония и смърт

Болест на Тей-Сакс– парализа, слепота, умствено увреждане и смърт преди 3-годишна възраст

Y- и X-свързани заболявания, свързани с пола

Хемофилия- несъсирваемост на кръвта

нощна слепота -невъзможност за виждане в тъмното

Хипертрихоза- Y-свързано окосмяване на ушите по ръба на ушната мида

синдактилия-мембранно сливане на 2-ри и 3-ти пръсти

Цветна слепота- "цветна слепота"

Лечение на наследствени заболявания

1. Симптоматично и патогенетично– въздействие върху симптомите на заболяването (генетичният дефект се запазва и се предава на потомството):

1) диетична терапия,осигуряване на постъпване на оптимални количества вещества в организма, което облекчава проявата на най-тежките прояви на заболяването - например деменция, фенилкетонурия.

2) фармакотерапия (въвеждане на липсващ фактор в тялото)– периодично инжектиране на липсващи протеини, ензими, Rh глобулини, кръвопреливания, което временно подобрява състоянието на пациентите (анемия, хемофилия)

3) хирургични методи– отстраняване на орган, коригиране на увреждане или трансплантация (цепнатина на устната, вродени сърдечни дефекти)

2. Евгенични дейности –компенсация на естествените човешки недостатъци във фенотипа (включително наследствени), т.е. подобряване на човешкото здраве чрез фенотип. Те се състоят от лечение с адаптивна среда: пренатална и следродилна грижа за потомството, имунизация, кръвопреливания, трансплантация на органи, пластична операция, диета, лекарствена терапия и др. Тя включва симптоматично и патогенетично лечение, но не елиминира напълно наследствените дефекти и не намалява броя на мутантната ДНК в човешката популация.

3. Етиологично лечение –въздействие върху причината за заболяването (трябва да доведе до радикална корекция на аномалиите). В момента не е разработен. Всички програми в желаната посока на фрагменти от генетичен материал, които определят наследствени аномалии, се основават на идеите на генното инженерство (насочени, обратно индуцирани мутации чрез откриване на сложни мутагени или заместване на „болен“ хромозомен фрагмент в клетка с „здравословен“ с естествен или изкуствен произход)

Профилактика на наследствени заболявания

Превантивните мерки включват медико-генетични консултации, пренатална диагностика и медицински преглед. В много случаи специалистите могат да посочат на родителите вероятността да имат дете с определени дефекти, хромозомни заболявания или метаболитни нарушения, причинени от генни мутации.

Медицинско генетично консултиране.Тенденцията към наддаване на тегло поради наследствени и генетично обусловени патологии е доста ясно изразена. Резултатите от популационните проучвания през последните години показват, че средно 7-8% от новородените са диагностицирани с някаква наследствена патология или дефекти в развитието. Най-добрият метод за лечение на наследствено заболяване е да се коригира патологичната мутация чрез нормализиране на хромозомната или генната структура. Експериментите с „обратна мутация“ се провеждат само в микроорганизми. Възможно е обаче в бъдеще генното инженерство да коригира грешките на природата при хората. Досега основният начин за борба с наследствените заболявания е промяната на условията на околната среда, в резултат на което развитието на патологична наследственост става по-малко вероятно, и превенцията чрез медицинско генетично консултиране на населението.

Основната цел на медицинското генетично консултиране е да се намали честотата на заболяванията чрез ограничаване на появата на потомство с наследствени патологии. И за това е необходимо не само да се установи степента на риск от раждане на болно дете в семейства с фамилна обремененост, но и да се помогне на бъдещите родители правилно да оценят степента на реалната опасност.

За медико-генетична консултация подлежат:

1) пациенти с наследствени заболявания и членове на техните семейства;

2) членове на семейства, в които има повтарящи се случаи на заболяване с неизвестна причина;

3) деца с дефекти в развитието със съмнение за хромозомни нарушения;

4) родители на деца с установени хромозомни нарушения;

5) съпрузи с многократни спонтанни аборти и безплодни бракове;

6) пациенти с нарушения на сексуалното развитие

7) лица, желаещи да се оженят, ако един от тях или някой от техните роднини страда от наследствени заболявания.

В медико-генетична консултация пациентът се изследва и се съставя семейно родословие. Въз основа на получените данни се предполага типът на наследяване на това заболяване. В бъдеще диагнозата се изяснява или чрез изследване на хромозомния набор (в цитогенетична лаборатория), или с помощта на специални биохимични изследвания (в биохимична лаборатория).

При заболявания с наследствено предразположение задачата на медицинското генетично консултиране не е да предскаже заболяването в потомството, а да определи възможността за развитие на това заболяванес близките на пациента и разработване на препоръки, ако е необходимо лечение или подходящи превантивни мерки. Ранна профилактика, насочен към елиминиране на вредните фактори, които провокират развитието на болестта, е от голямо значение, особено когато висока степенпредразположение. Към заболявания, при които такива превантивни действияизглеждат ефективни, предимно по отношение на хипертонията с нейните усложнения, коронарна болест на сърцето и инсулти, пептична язва, диабет.

Перспективи за лечение на наследствени заболявания в бъдеще

Днес учените са успели да открият връзката само между нарушенията на хромозомния апарат, от една страна, и различни патологични промени в човешкото тяло, от друга. Що се отнася до въпроса за бъдещето на медицинската генетика, можем да кажем, че диагностиката и лечението на наследствените заболявания тепърва ще се развиват, т.к. представлява голям практически интерес за клиничната медицина. Идентифицирането на причините за първоначалните нарушения в хромозомната система, както и изучаването на механизма на развитие на хромозомните заболявания също е задача на близкото бъдеще, и то задача от първостепенно значение, тъй като разработването на ефективни методи за профилактика и лечение на хромозомните заболявания до голяма степен зависи от неговото решение.

През последните години, благодарение на успешното развитие на цитогенетиката, биохимията и молекулярната биология, стана възможно да се открият хромозомни и генни мутации при хора не само в постнаталния период, но и на различни етапи от пренаталното развитие, т.е. пренаталната диагностика на наследствената патология стана реалност. Пренаталната (пренатална) диагностика включва набор от мерки, насочени към предотвратяване на появата на болно дете в семейството. Най-големи успехи са постигнати в пренаталната диагностика на хромозомни синдроми и моногенни заболявания, докато прогнозирането на патологии, характеризиращи се с полигенно наследяване, е значително трудно. Методите за пренатална диагностика обикновено се разделят на инвазивни и неинвазивни.

При използване на инвазивни методи, трансабдоминално (през коремна стена) или трансцервикално (през влагалището и шийката на матката) вземане на проби от фетални клетки в различни етапи на бременността и техния последващ анализ (цитогенетичен, молекулярно-генетичен, биохимичен и др.). Цитогенетичните методи на изследване позволяват да се идентифицират хромозомни аберации в плода; чрез биохимични методи се определя активността на ензимите или концентрацията на определени метаболитни продукти; молекулярно-генетичният анализ дава директен отговор на въпроса дали плодът има патологична мутация в изследвания ген. Използването на инвазивни методи за пренатална диагностика се оказва най-ефективно, тъй като резултатите от тях позволяват да се прецени с висока точност дали плодът има наследствена патология. Вземането на фетален материал за пренатална диагностика може да се извършва в различни срокове на бременността под ултразвуков контрол.

В момента за всички наследствени заболявания широко се използва симптоматично лечение, с помощта на което е възможно да се намали тежестта на клиничната картина на заболяването в една или друга степен. То включва прием на различни медикаменти, физиотерапевтично лечение, климатолечение и др. При някои наследствени заболявания такова лечение е единственият възможен начин за облекчаване на развилите се симптоми.

Някои пациенти с наследствена патология се лекуват хирургично след раждането, като се използва реконструктивна хирургия (цепнатина на небцето, цепнатина на устната, анална фузия, пилорна стеноза, плоскостъпие, вродена дислокация на тазобедрената става, сърдечни дефекти), ако е необходимо, с помощта на трансплантация на тъкани и органи. Редица дефекти, които възникват в резултат на нарушение на генотипа, могат да бъдат елиминирани само хирургично (увреждане на очите с ретинобластом, мекониум илеус при новородени с кистозна фиброза).

При заболявания, свързани с метаболитни нарушения (фенилкетонурия, галактоземия, фруктоземия и др.), се използва патогенетично лечение, което може значително да коригира промените в нормалния фенотип на индивида чрез повлияване на биохимичния механизъм на развитие на заболяването. В този случай информацията за специфични молекулярни нарушения на метаболитния процес при конкретен пациент е от съществено значение.

Пример за такова лечение е успешното използване на диетична терапия за коригиране на фенотипа на дете с фенилкетонурия и галактоземия. В случай на нарушение на синтеза на който и да е хормон, заместителна терапиячрез въвеждане на този хормон в тялото на детето (вроден хипотиреоидизъм).

Най-радикалният и ефективен начин за лечение на наследствени заболявания при човека е генната терапия, чиито възможности днес се изучават интензивно, експериментирайки върху различни биологични модели (клетки на бактерии, растения, животни, хора и др.) и използвайки клинична практика.

Основното значение на методите генна терапиясе състои в замяна на мутантния протеин на човешки клетки, който е свързан с развитието на болестта, със съответния нормален протеин, който ще се синтезира в такива клетки. За тази цел в клетките на пациента се въвежда нормален протеинов ген (трансген), който е част от генно инженерна конструкция, т.е. експериментално конструирана рекомбинантна ДНК молекула (на базата на векторна ДНК молекула).

Понастоящем генната терапия се свързва с коригиране на генетични дефекти в соматичните клетки на болен човек. Най-трудните проблеми на генната терапия са свързани с механизмите за доставяне на гена до желаните клетки, възможностите за неговата ефективна експресия в тези клетки и мерките за безопасност на тялото. За генен трансфер най-често се използват клетки, които са относително лесно достъпни за интервенция. вътрешни органии човешки тъкани (червени кръвни клетки костен мозък, фибробласти, чернодробни клетки, лимфоцити). Такива клетки могат да бъдат изолирани от тялото, желаната генна конструкция може да бъде включена в тях и след това повторно въведена в тялото на пациента.

За въвеждане на необходимите гени в човешкото тяло най-често се използват вирусни вектори (вирусна ДНК - човешки генен комплекс), плазмидни вектори (плазмидна ДНК - човешки ген), както и изкуствени макромолекулни системи (трансген като част от липозомен комплекс). . Ограниченото използване на вирусни вектори е свързано с възможната патогенност на вирусите, използвани за тези цели (ретровируси) и способността им да индуцират имунен отговор (аденовирусни конструкции). В допълнение, в някои случаи интегрирането на вирусни комплекси в човешкия геном може да причини инсерционни мутации, които нарушават активността на отделните гени. Ограничаването на размера на генетичната конструкция, която е включена в генома на вируса, също играе отрицателна роля.

В същото време повечето невирусни комплекси са нискотоксични и немутагенни, така че тяхното използване е по-предпочитано. Те обаче не са лишени от недостатъци, които включват кратко времеекспресия на включените в тях гени и липсата на достатъчна специфичност по отношение на определени тъкани на тялото.

В момента търсенето на най-оптималните възможности за генна терапия се извършва в различни посоки. По този начин се правят опити да се използват микроРНК за блокиране на активността на определени гени. Разработени са методи за въвеждане на ДНК на хибридни плазмиди чрез инжектиране в мускулни и други клетки (ДНК имунизация) или използване на системи от ДНК-катионни липозоми (комплексът се нарича генозома), които, взаимодействайки с клетъчната мембрана, лесно проникват в клетките, доставяйки там плазмидна ДНК. Използването на някои други изкуствени макромолекулни комплекси от невирусна природа (синтетични пептиди, катионни или липидни лиганди, по-специално хидрофобни поликатиони), на базата на които са създадени системи, които осигуряват трансфер на гени към определени тъкани, също се счита за обещаващо . Трябва да се отбележи, че опитите за човешка генна терапия използват различни пътища за трансфер на нормални гени. Такъв трансфер (трансгеноза) се извършва или чрез въвеждане на необходимите гени в соматични клетки, изолирани от тялото (in vitro) с по-нататъшното им въвеждане в органи или кръвния поток, или се извършва директна трансгеноза (in vivo), като се използва рекомбинантен вектор с необходимия ген.

Генната терапия се използва при лечението на различни моногенни и мултифакторни човешки заболявания. В момента се работи върху генна терапия за хемофилия, тежък комбиниран имунен дефицит с дефицит на аденозин деаминаза, мускулна дистрофия на Дюшен и фамилна хиперхолестеролемия.

Добър ефект от трансгенозата in vitro се получава при лечението на имунна недостатъчност с дефицит на аденозин деаминаза чрез вмъкване на гена за този човешки ензим в мононуклеарни клетки на периферната кръв, отстранени от тялото, с последващо връщане на такива клетки обратно в тялото.

Има доказателства, че генната терапия може да лекува фамилна хиперхолестеролемия, която се причинява от дефицит на липопротеинов рецептор с ниска плътност. Генът на нормалния липопротеинов рецептор беше въведен в чернодробните клетки на пациенти с помощта на ретровирусен вектор in vitro и след това такива клетки бяха върнати в тялото на пациента. В същото време някои пациенти успяха да постигнат стабилна ремисия с намаляване на нивата на холестерола с 50%.

В момента се разработват редица подходи за лечение на определени тумори с помощта на методи на генно инженерство. По този начин, за лечение на меланоми, се използват тумор-инфилтриращи лимфоцити, в които е въведен генът на фактора на туморната некроза. При въвеждането на такива лимфоцити в засегнатото тяло се наблюдава терапевтичен ефект. Има доказателства за възможността за лечение на мозъчни тумори с помощта на ретровирусни вектори, които носят терапевтичен ефектТрансгенът се предава само на делящи се туморни клетки, но не засяга нормалните клетки.

Така в бъдеще генната терапия може да се превърне в едно от водещите направления в лечението на човешката наследствена патология поради способността да коригира функциите на генетичния апарат на пациента, като по този начин нормализира неговия фенотип.

ЗАДАЧИ ЗА САМОСТОЯТЕЛНА РАБОТА

• 1. Използвайки информацията, която имате, създайте диаграма на in vitro трансгенеза. Дайте примери за заболявания, при които може да се използва този метод на лечение.
• 2. Изберете от предложените заболявания тези, за които е възможно да се използват специални диети като патогенетично лечение:
  • а) галактоземия;
  • б) адреногенитален синдром;
  • в) фенилкетонурия;
  • г) болест на Даун;
  • г) хемофилия.
• 3. Установете съответствие между заболяванията и възможните подходи за тяхното лечение:
• 1) фамилна хиперхолестеролемия; а) симптоматично лечение;
• 2) Синдром на Даун; б) хирургично лечение;
• 3) кистозна фиброза; в) патогенетично лечение;
• 4) адреногенитален синдром; г) генна терапия.
• 5) фенилкетонурия;
• 6) вродена луксация на тазобедрената става;
• 7) таласемия.
• * * *

Перспективите за по-нататъшното развитие на медицинската генетика са свързани с развитието на нови ефективни методи ранна диагностиканаследствени човешки заболявания и латентно носителство на гени за патологични характеристики с подобряване на методите за превенция и генна терапия на наследствена патология. Предполага се, че е възможно да се дешифрира генетичната основа на различни мултифакторни заболявания и да се открият начини за коригирането им на молекулярно ниво. Също така е много важно да се реши проблемът за защита на човешката наследственост от вредното въздействие на мутагенните фактори на околната среда.

ОБЩИ ВЪПРОСИ

Емпиричните опити за лечение на пациенти с наследствена патология, предприети в продължение на 200 години до 30-те години на 20 век, не дават положителни резултати. Диагнозата на наследствено заболяване остава смъртна присъда за пациента и семейството му: такива семейства се считат за изродени. Тази позиция в медицината през първите десетилетия на 20 век. очевидно също разчита на генетичната концепция за много стриктно определяне на менделските наследствени черти. В тази връзка в началото на 20в. възникна негативна евгеника,призоваващи за насилствено ограничаване на раждаемостта сред хората с наследствени патологии. За щастие практическото прилагане на негативната евгеника беше краткотрайно поради обществен натиск.

Годините 20-30 могат да се считат за повратна точка в лечението на наследствени заболявания; например в средата на 20-те години експериментите върху Drosophila са получили факти, показващи различни степенипрояви на генно действие в зависимост от влиянието на генотипните или външна среда. Въз основа на тези факти се формират концепциите за пенетрантност, експресивност и специфичност на генното действие. Стана възможна логическа екстраполация: ако околната среда влияе върху експресивността на гените, тогава е възможно да се намали или елиминира патологичният ефект на гените при наследствени заболявания. Въз основа на тези разпоредби изключителният руски биолог Н.К. Колцов предложи и обоснова ново направление в медицинската генетика - евфеника- учението за доброто проявление на наследствените наклонности. Според него евфениката трябва да изучава всички условия на околната среда, които стимулират проявата на положителни и непроявление на отрицателни (наследствени заболявания) наследствени свойства.

* Коригиран и допълнен с участието на д-р мед. науки, проф. А.Ю. Асанова.

За първи път в света невропатологът и генетик S.N. Давиденков, въз основа на собствен клиничен опити постиженията на експерименталната генетика, в началото на 30-те години на миналия век посочи погрешността на мнението за нелечимостта на наследствените заболявания и израждането на семейства с такива заболявания. Той, подобно на Н.К. Колцов, изхожда от признаването на ролята на външните и вътрешните фактори на околната среда в проявата на наследствени заболявания. С.Н. Давиденков настоява за фундаменталните възможности за намеса във функционирането на патологичните алели и сам прави много за разработването на методи за лечение на наследствени заболявания нервна система. Тази изходна позиция позволи да се разработят различни подходи и методи за лечение на хора с наследствени заболявания, основани на постиженията на генетиката, теоретичната и клиничната медицина. Но липсата на информация за патогенетичните механизми на наследствените заболявания по това време ограничава възможностите за разработване на методи. Всички подобни опити, въпреки правилните теоретични принципи, остават емпирични.

Лечението на различни наследствени заболявания може да включва както традиционни медицински подходи (лекарства, специфични диети, хирургична корекция и др.), така и въздействие върху наследствените структури, „отговорни” за развитието на болестта. Нивата, към които е насочена терапевтичната интервенция, до голяма степен се определят от нивото на познания за първичния генетичен дефект, неговите клинични прояви, взаимодействие с факторите на околната среда и разбирането за начините, по които дефектът може да бъде коригиран. Обобщена диаграма на точките на приложение на терапевтичните ефекти е показана на фиг. 10.1.

В момента, благодарение на успехите на генетиката като цяло и значителния напредък на теоретичната и клинична медицина, е възможно

Ориз. 10.1.Схематична диаграма на "мишени" за лечение на наследствени заболявания

твърдят, че много наследствени заболявания вече се лекуват успешно. Един лекар трябва да има тази настройка.

Общите подходи за лечение на наследствени заболявания са подобни на подходите за лечение на заболявания с всяка друга етиология. При наследствените заболявания принципът на индивидуализираното лечение е напълно запазен, тъй като дори при наследствена патология лекарят лекува не просто заболяване, а заболяване на конкретен човек. Възможно е в случай на наследствена патология принципът на индивидуализирано лечение да се спазва още по-стриктно, тъй като хетерогенността на наследствените заболявания далеч не е дешифрирана и следователно същата клинична картина може да бъде причинена от различни наследствени заболявания с различна патогенеза. В зависимост от условията на пре- и постнаталната онтогенеза, както и от целия човешки генотип, фенотипните прояви на мутации в конкретно лицеможе да се променя в една или друга посока. Следователно при различните пациенти е необходима различна корекция на наследственото заболяване.

Както при лечението на други добре проучени заболявания (например инфекциозни), могат да се разграничат 3 подхода за лечение на наследствени заболявания и заболявания с наследствено предразположение: симптоматичен, патогенетичен, етиотропен. Във връзка с наследствените заболявания отделна групаХирургичните методи могат да бъдат разграничени, тъй като понякога те изпълняват функциите на симптоматична терапия, понякога патогенетични, понякога и двете.

При симптоматични и патогенетични подходи се използват всички видове съвременно лечение (медикаментозно, диетично, рентгеново, физиотерапевтично, климатично и др.). Генетичната диагноза, клиничните данни за състоянието на пациента и цялата динамика на заболяването определят поведението на лекаря през целия период на лечение при постоянно и стриктно спазване на принципа на Хипократ „не вреди”. При лечение на наследствени заболявания трябва да бъдете особено внимателни при спазване на етичните и деонтологични стандарти: често такива пациенти имат тежки хронична патологияот детството.

СИМПТОМАТИЧНО ЛЕЧЕНИЕ

Макар че неспецифично лечениене е основното, всъщност винаги се използва, включително при лечението на пациенти с наследствени заболявания. Използва се симптоматично лечение

за всички наследствени заболявания, дори ако лекарят има методи за патогенетична терапия. За много форми на наследствена патология симптоматичното лечение остава единственото.

Симптоматичната лекарствена терапия е разнообразна и зависи от формата на наследствените заболявания. Един от древните примери за симптоматична терапия, оцелял до наши дни, е използването на колхицин при остри пристъпи на подагрозен артрит. Това лечение е използвано от гърците в древността. Други примери за симптоматично лечение могат да бъдат използването на аналгетици за наследствени форми на мигрена, специфични транквиланти за психични прояви на наследствени заболявания, антиконвулсанти за конвулсивни симптоми и др. Успехите на тази част от терапията са свързани с напредъка на фармакологията, която предоставя все по-голям избор от лекарства. В същото време дешифрирането на патогенезата на всяко заболяване ни позволява да разберем причината за симптома и на тази основа става възможна по-фина медицинска корекция на симптомите, ако първичната патогенетична терапия все още не е възможна.

Пример е обща схемамногокомпонентно симптоматично лечение на кистозна фиброза. Основната връзка на патогенезата (нарушен транспорт на натриеви и хлоридни йони) все още не е коригирана при това заболяване.

Поради факта, че пациентите отделят много натриев хлорид с потта си, децата с кистозна фиброза в горещ и сух климат се съветват да добавят допълнително готварска сол към храната си. В противен случай понякога може да настъпи колапс с топлинен удар.

Недостатъчността на функцията на панкреаса при пациенти (рано или късно това се случва) се компенсира с препарати от сухи екстракти от животински панкреас или ензими в капсули (Панкреатин, Панзинорм , Фестал ) и холеретични средства. При клинични признацичернодробна дисфункция, се провежда курс на подходяща терапия (есенциале , метионин, холин и др.).

Най-сериозни и трудни за лечение са заболяванията на дихателните пътища. Запушването на лумена на малките бронхи с гъста слуз причинява развитието на инфекция в белодробната тъкан. Симптоматичната (почти патогенетична) терапия е насочена към блокиране на бронхите и инфекция. За намаляване на обструкцията се използват бронхоспазмолитици.

и отхрачващи смеси (изопреналин, аминофилин, атропин, ефедрин и др.), муколитични лекарства, главно тиоли. Методът на приложение на лекарството (инхалация, орално, интрамускулно) зависи от тежестта на клиничната картина. Използват се лекарства, които намаляват производството на вътреклетъчна слуз, като мукодин  (карбоцистеин). - Лечението на възпалителни усложнения в белите дробове при кистозна фиброза е трудно, тъй като тези усложнения се причиняват от няколко вида бактерии, а понякога и от гъбички. За целта се провежда интензивна микробиологично контролирана антибиотична терапия (цефалоспорини трета генерация и др.), както и лечение с флуорохинолони за борба с Pseudomonas aeruginosa инфекция. Антибиотиците се избират в зависимост от чувствителността на микрофлората. Най-голям ефект се постига чрез инхалаторно и парентерално приложение на антибиотици. Както се вижда в примера лечение с лекарствакистозна фиброза, мултисимптоматичните заболявания изискват използването на няколко фармакокинетично съвместими лекарства.

Симптоматичното лечение не е само медикаментозно. Много видове физикални процедури (климатотерапия, балнеолечение, различни видовеелектротерапия, топлинна терапия) се използват при наследствени заболявания на нервната система, наследствени метаболитни заболявания и заболявания на скелета. След такива курсове на лечение пациентите се чувстват много по-добре, продължителността на живота им се увеличава.

На практика няма наследствени заболявания, при които да не е показано физиотерапевтично лечение. Например, медикаментозното лечение на кистозна фиброза постоянно се поддържа от различни физиотерапевтични процедури (инхалации, масаж и др.).

Симптоматичното лечение включва рентгеново и радиологично лечение на наследствени тумори преди и след операцията.

Възможностите за симптоматично лечение на много заболявания далеч не са изчерпани, особено по отношение на лекарствената и диетична терапия.

Трябва да се подчертае, че в бъдеще в големи количества ще се използва симптоматично лечение, заедно с най-модерното патогенетично или дори етиотропно лечение на наследствени заболявания.

ПАТОГЕНЕТИЧНО ЛЕЧЕНИЕ

Лечението на всяко заболяване чрез намеса в патогенезата винаги е по-ефективно от симптоматичното лечение. При наследствените заболявания патогенетичните методи също са най-оправдани, въпреки че не се противопоставят на симптоматичното лечение. Тъй като се изучава патогенезата на всяко заболяване, възникват различни възможности за намеса в този процес, в хода на заболяването или при възстановяване. Клиничната медицина се развива въз основа на теоретични идеи за патологичните процеси. Клиничната генетика следва същия път в разработването на методи за лечение.

За патогенетичното лечение на наследствени заболявания през последните години се използват принципно нови подходи, базирани на постиженията на молекулярната и биохимичната генетика. При описанието на генните заболявания (виж глава 4) бяха дадени примери за дешифрирани нарушени метаболитни връзки, всички биохимични механизми, по които се развива наследствено обусловен патологичен процес - от анормален генен продукт до клиничната картина на заболяването. Естествено, на тази основа е възможно целенасочена намеса в патогенезата на заболяването и такова лечение всъщност е еквивалентно на етиотропно лечение. Въпреки че първопричината (т.е. мутантният ген) не е елиминирана, веригата патологичен процессе прекъсва и патологичният фенотип (заболяването) не се развива (т.е. възниква копиране на нормата).

Патогенетичното лечение трябва да се разширява с напредването на генетиката на развитието. Засега неговият принос в разработването на методи за лечение на наследствени патологии е незначителен, въпреки че успехите от последните години са извън съмнение. Понастоящем лечението се основава на корекция на отделни увредени връзки, но би било по-ефективно да се намеси в патологичния процес на ниво системни реакции.

В патогенетичните подходи за лечение на наследствени заболявания се приема, че пациентите или произвеждат анормален протеин (ензим) или произвеждат недостатъчно нормален протеин (до степен на пълно отсъствие). Тези събития са последвани от промени във веригата на трансформация на субстрата или неговия продукт. Познаването на тези принципи и специфични пътища на действие на гените помага за правилното разработване на режими на лечение и дори терапевтични стратегии. Това може да се види особено ясно в примера с наследствените метаболитни заболявания.

Ориз. 10.2.Възможни подходи за патогенетично лечение на наследствени заболявания

В обобщен (може и малко опростен) вид възможни подходиза лечение на наследствени метаболитни заболявания са представени на фиг. 10.2. Вижда се, че за различни заболявания могат да се използват различни методи за корекция. За едно и също заболяване могат да се използват интервенции на различни нива и на различни етапи от развитието на патологичния процес.

Като цяло, патогенетичните подходи към лечението на наследствените заболявания, в зависимост от нивото на биохимичния дефект, могат да бъдат представени по следния начин. Лечението схематично се свежда до компенсиране или отстраняване на нещо. Ако един ген не работи, тогава неговият продукт трябва да бъде заменен; ако генът произвежда нещо различно от това

необходимо и се образуват токсични продукти, тогава е необходимо да се отстранят такива продукти и да се възстанови основната функция; ако даден ген произвежда твърде много продукт, излишъкът се премахва.

Корекция на метаболизма на ниво субстрат

Подобна интервенция е една от най-честите форми на лечение на наследствени заболявания. Корекцията може да се постигне по различни начини, примери за които са дадени по-долу. Субстратът в този случай е хранителният компонент, който се метаболизира от генетично определен ензим (например фенилаланин, галактоза), а при наследствено заболяване е участник в патологичната реакция.

Ограничаване на някои вещества в храната(диетична рестрикция) е първата успешна мярка при лечението на наследствени метаболитни заболявания, при които липсват подходящи ензими за нормалната трансформация на субстратите в храната. Натрупването на определени токсични съединения или техните метаболитни продукти води до постепенно развитие на заболяването. При фенилкетонурия се предписва диета с ниско съдържание на фенилаланин. Въпреки липсата на чернодробна фенилаланин хидроксилаза, по този начин се прекъсва патогенетичната връзка в развитието на заболяването. Дете, което е било на изкуствена диета в продължение на няколко години, вече няма да страда от тежка форма на заболяването. След няколко години чувствителността на нервната система към фенилаланин и неговите продукти рязко намалява и диетичните ограничения могат да бъдат намалени. Ограничаването на диетата не означава непременно създаване на специална диета. Например, нов метод за ограничаване на хранителния фенилаланин при фенилкетонурия се основава на поглъщането на желатинови капсули, съдържащи растителен ензим, който освобождава хранителни продуктиот фенилаланин. При това лечение концентрацията на фенилаланин в кръвта намалява с 25%. Този метод е особено подходящ за възрастни пациенти с фенилкетонурия и бременни жени, които не се нуждаят от строга диета.

Диетичните ограничения се използват при лечението на много наследствени заболявания на въглехидратния и аминокиселинния метаболизъм (галактоземия, наследствена непоносимост към фруктоза и лактоза, аргининемия, цитрулинемия, цистинурия, хистидинемия, метилмалонова ацидемия, тирозинемия, пропионова ацидемия) и др.

заболявания с известен първичен дефект. Използват се диети, специфични за всяко заболяване.

Чрез ограничаване на определени вещества в диетата също е възможно да се лекуват заболявания, при които дефектът в първичния генен продукт все още не е дешифриран. Емпирично е установено например, че при цьолиакия (виж глава 7) постоянните диспептични симптоми се провокират от глутена. За да се лекува това заболяване, достатъчно е да се изключат храни, съдържащи глутен, от храната.

Въпреки че селективното диетично ограничаване на определени вещества е широко използвано за подобряване на лечението на определени наследствени метаболитни заболявания, остават много нерешени въпроси. Например, въпреки 35-годишния опит в лечението на фенилкетонурия, оптималните граници на диетата, продължителността на курса на лечение при деца, необходимостта от ограничения при по-леки форми на ензимен дефицит и принципите на индивидуализация на диета все още не са напълно определени. Диетичното ограничаване трябва да се извършва при строг биохимичен контрол на метаболизма.

Хранителна добавкаИзползва се по-рядко от рестрикцията, но тази техника е ефективна и при патогенетично лечение и е станала част от практиката за лечение на две метаболитни заболявания.

При синдрома на Hartnup малабсорбцията на триптофан възниква в резултат на дефект в транспортната функция на клетките на чревната лигавица. Биохимичната последица от това е липсата на триптофан в кръвта, хипераминоацидоза, ендогенен дефицит никотинова киселина. Пациентите изпитват дерматологични, неврологични и психични прояви на пелагра. Симптомите на заболяването намаляват или дори изчезват, когато в диетата на детето се въведат храни с високо съдържание на протеини (4 g / kg на ден) и се добави никотинамид или никотинова киселина (40-200 mg 4 пъти на ден).

Особено убедителен аргумент за лечението на наследствени заболявания с хранителни добавки идва от лечението на гликогеноза тип III (дефицит на амило-1,6-глюкозидаза). Това заболяване е придружено от хепатоспленомегалия, хипогликемия на гладно, прогресивна миопатия, мускулна атрофия, кардиомиопатия в резултат на нарушаване на цикъла аланин-глюкоза (ниска концентрация на аланин). Това води до разграждане на аминокиселините в мускулите по време на глюконеогенезата. Повечето болни деца се подобряват, ако протеините осигуряват 20-25% от енергийната стойност на храната, а въглехидратите - не повече от 40-50%.

Засилено отделяне на субстрата на патологичната реакцияможе да се извърши по различни методи, които намаляват концентрацията на токсичния субстрат. Пълното освобождаване от патологични метаболитни продукти е трудно постижимо. Пример за подобрено елиминиране на субстрата е ефектът на хелатите при хепатолентикуларна дегенерация. Например пенициламинът свързва, мобилизира и ускорява екскрецията на вътреклетъчно натрупаните медни йони.

При хемоглобинопатии е необходимо повишено отделяне на желязо, за да се предотврати развитието на хемосидерозата на паренхимните органи.

Използваният за тези цели дефероксамин (десферал*) натрупва феритини и освобождава организма от излишното желязо.

Индиректните метаболитни пътища също могат да бъдат ефективно използвани за отстраняване на субстрати. Например, нормални нива на пикочна киселина в кръвта могат да бъдат постигнати чрез отстраняване на остатъчния азот под формата не само на урея, но и на нейните метаболити. Тази техника се използва за лечение на наследствени заболявания, причинени от много ензимопатии на цикъла на урея. Подобни примери са известни и за други форми на наследствени метаболитни заболявания.

По-горе бяха дадени примери за засилено елиминиране на субстрати с помощта на лекарства. Същите цели могат да бъдат постигнати с помощта на физикохимични методи за освобождаване на натрупания в кръвта субстрат (плазмафереза ​​и хемосорбция).

С помощта на плазмафереза ​​се отстранява голям обем плазма, съдържаща токсично вещество. Плазмаферезата може да се използва за освобождаване на кръвта от излишните липиди, мастни киселини, фитанова киселина. Този метод се използва ефективно при лечението на болестта на Refsum. Направени са първите успешни опити за лечение на две лизозомни заболявания на натрупване с плазмафереза ​​- болестта на Фабри и болестта на Гоше.

Хемосорбцията помага за селективно отстраняване на вещества или класове вещества чрез свързването им към свързани лиганди. Този метод вече се използва за лечение на фамилна хиперхолестеролемия. Хепарин-агарозата се използва като лиганд за екстракорпорално свързване на LDL, което, за съжаление, дава краткотраен ефект. Нивата на холестерола се връщат към изходните 3-7 дни след лечението.

Алтернативните метаболитни пътища при лечението на наследствени заболявания са дадени в табл. 10.1.

Таблица 10.1.Алтернативни метаболитни пътища при лечение на наследствени заболявания

Този метод на лечение е в много отношения подобен на методите за подобрено отстраняване на субстрата. Разликата е само в методите за постигане на целта: в единия случай самият субстрат се отстранява интензивно, а в другия субстратът първо се превръща в някакъв вид съединение и след това това съединение се отстранява.

Метаболитно инхибиранесе използва, когато е необходимо да се инхибира синтеза на субстрат или негов прекурсор, натрупан по време на наследствено заболяване. Като инхибитори се използват различни физиологично активни съединения. Например при синдром на Lesch-Nyhan и подагра се използва алопуринол, който инхибира ксантиноксидазата, като по този начин намалява концентрацията на пикочна киселина в кръвта. Ципрофибрат инхибира синтеза

глицериди и следователно ефективно намалява липидните концентрации при пациенти с хиперхолестеролемия (тип III). Стрихнинът участва в свързването на глицин с рецепторите в централната нервна система, което подобрява дихателните и двигателните функции, чието инхибиране се дължи на високото съдържание на глицин в цереброспиналната течност при тежка некетонна хиперглицинемия.

Корекция на метаболизма на ниво генен продукт

Този подход се използва отдавна, тъй като в много случаи в клиничната медицина за някои заболявания е установена патогенетично ключовата роля на липсата на определени вещества (инсулин, растежни хормони, антихемофилен глобулин и др.).

Възстановяване на сума за продукт(или допълнение) с цел коригиране на метаболизма се използва за такива нарушения, чиято патогенеза е причинена от анормален ензим, който не осигурява производството на продукт, или от друго биологично активно съединение.

Примери ефективни подходиВече има много подходи за „коригиране“ на наследствени метаболитни нарушения чрез замяна на продукта: въвеждането на необходимите стероиди за вродена надбъбречна хиперплазия, тироксин за хипотиреоидизъм, хормон на растежа за хипофизен нанизъм, уридин за оротна ацидурия. За съжаление, все още няма примери за заместване на вътреклетъчни протеини, въпреки че са правени опити в тази посока (например при лечението на лизозомни заболявания).

Подобни примери са известни не само за метаболитни нарушения, но и за други наследствени заболявания. По този начин въвеждането на антихемофилен глобулин предотвратява кървенето при хемофилия, γ-глобулин помага при агамаглобулинемия, инсулин - при диабет.

При acrodermatitis enteropathica дефицитът на цинк се развива поради дефект в цинк-свързващия фактор в червата. В този случай състоянието на пациента също се подобрява от приложението на кърма, съдържащи цинк-свързващ фактор и приемане на цинкови препарати през устата. Веднага след като концентрацията на цинк в кръвта достигне нормално ниво, състоянието на пациентите незабавно се подобрява.

За да се лекувате според принципа на заместване на продукта, трябва да знаете фините механизми на патогенезата и да се намесите в тези механизми (възстановяване на продукта) внимателно и внимателно. По този начин предварителните опити за лечение на болестта на Менкес чрез заместване на медта не бяха ефективни.

доведе до успех, въпреки че концентрацията на мед и церулоплазмин в кръвта на пациентите достигна нормални нива. Оказа се, че дефектът при това заболяване се дължи на нарушение на регулацията на синтеза на мед-свързващия протеин, който осигурява вътреклетъчното съдържание на мед. Поради тази причина медните препарати не подобряват състоянието на пациентите.

Необходимостта от познаване на фините механизми на метаболизма за лечение може да се илюстрира с примера на Х-свързана хипофосфатемия. При това заболяване първичният бъбречен дефект в абсорбцията на фосфат води до нарушена (намалена) костна минерализация (рахит) и хипокалцемия. Поглъщането на фосфат и 1,25-дихидроксихолекалциферол подобрява минерализацията на костите и намалява хипокалциемията, но не променя първичния дефект на загубата на фосфат в урината. В тази връзка съществува висок риск от хиперкалцемия, което означава, че по време на лечението е необходимо да се контролира нивото на калций в кръвта.

Като цяло можем да очакваме по-нататъшен напредък в патогенетичното лечение чрез заместване на продукти (протеини, хормони) във връзка с успехите на физикохимичната биология, генното инженерство и биотехнологиите. Методите на генното инженерство вече се използват за получаване на специфични човешки протеини и хормони, необходими за попълване на увредената метаболитна връзка при лечението на наследствени заболявания (инсулин, соматотропин, IFN и др.).

Успехите в добиването и развъждането са добре известни трансгенни лабораторни животни.Въпреки че технически създаването на трансгенни селскостопански животни е много по-трудно от лабораторните, това е разрешима задача. Големите животни могат да осигурят големи количества протеин. Трансгенните животни, чиито клетки произвеждат желаните протеини, могат да бъдат наречени биореактори. От тях можете да получите потомство, т.е. възпроизвеждането от поколение на поколение е възможно.

Създаването на трансгенни животни започва със съединяването на два гена, всеки от които се клонира отделно. Единият ген кодира желания протеин, другият е взет от жлезата или друг орган, който ще произведе този протеин. Например, ако протеинът се произвежда в млякото, тогава органоспецифичните гени ще бъдат тези от млечната жлеза.

Хибридната ДНК се инжектира в оплодена яйцеклетка или ембрион. В приблизително 1-5% от случаите се вкарва ДНК

Ориз. 10.3.Трансгенно прасе, което произвежда човешки хемоглобин

Ориз. 10.4.Трансгенен бик с човешки лактоферинов ген. От него са получени телета със същия ген

в генома. Всички яйцеклетки се имплантират в матката на женските, а родените животни се тестват за наличието на хибридния ген. Потомството се получава от животното основател и така се създава стадо.

Един пример за живи биореактори е прасето, което произвежда човешки хемоглобин (фиг. 10.3). Той е „проектиран“ през 1991 г. Около 15% от свинските червени кръвни клетки съдържат човешки хемоглобин. Неговата

може да се отдели от свинския хемоглобин чрез препаративни методи. Такъв хемоглобин не съдържа човешки вируси, въпреки че в някои случаи не могат да бъдат изключени алергични реакции.

Друго трансгенно животно е крава, която произвежда човешки лактоферин, който се екскретира в млякото. В резултат на прехвърлянето на трансгенно яйце се ражда бик (фиг. 10.4), който става баща на много трансгенни юници, които впоследствие произвеждат лактоферин в млякото.

Ориз. 10.5.Трансгенна коза, чието мляко съдържа плазминогенен активатор (тромболитичен ензим)

Получени са и други трансгенни животни. Трансгенна коза (фиг. 10.5) отделя плазминогенен активатор в млякото си, който разтваря кръвни съсиреци, трансгенни зайци отделят ензима α-глюкозидаза за лечение на болестта на Помпе, трансгенни пилета снасят яйца с човешки антитела.

През последните години местните учени разработиха по-кратък и по-евтин метод за трансгенеза на целеви органи. Необходимият ген не се въвежда в яйцето, а директно в млечната жлеза. Трансгенът при такива животни присъства само във вимето. Произведени са соматични трансгенни крави, прасета и кози, които да служат като биореактори за фармацевтичната индустрия.

Корекция на метаболизма на ензимно ниво

Многоетапният път на преобразуване на субстрата по време на обменния процес се осъществява с помощта на подходящи ензими. Голяма групанаследствените заболявания се причиняват от мутации в гени, които определят синтеза на ензими (ензимопатии). Интервенцията в развитието на заболяването (корекция) на ензимно ниво е пример за патогенетично лечение на първичните етапи, т.е. наближава етиотропно лечение. Този тип лечение се използва за коригиране на наследствени метаболитни заболявания, при които е известен функционално анормален ензим. За такова лечение е възможно да се въведе кофактор или да се индуцира (инхибира) синтеза на ензима с помощта на лекарства или да се компенсира дефицитът на ензима.

Въвеждането на кофактор се използва при много наследствени заболявания. Както е известно, някои вродени аномалииметаболизма са свързани с нарушаване на синтеза или транспорта на специфични кофактори, което променя нормалната каталитична активност на ензима. В тези случаи добавянето на подходящ кофактор повишава активността на ензима и значително коригира метаболитния дефект. Доказано е, че при витамин-зависими състояния повишаването на остатъчната активност на мутантните ензимни комплекси осигурява не само биохимично, но и клинично подобрение на състоянието. Има много примери за лечение на наследствени заболявания чрез добавяне на кофактори, чиято далеч не изчерпателна класификация е представена в табл. 10.2.

Таблица 10.2.Метаболитни нарушения, при лечението на които се добавя кофактор

Таблица 10.2 показва, че при лечението на наследствени заболявания един и същ кофактор може да изпълнява различни функции. Приложението на кофактор за вътрематочно лечение на плода (както в случая на β-зависима метилмалонова ацидемия) изглежда обещаващо.

Модификация на ензимната активност

Това е вече утвърден подход при лечението на наследствени метаболитни заболявания. Стратегията за такова лечение е показана в табл. 10.3, който дава някои примери.

Таблица 10.3.Лечение на наследствени заболявания чрез модифициране на ензимната активност

Край на таблица 10.3

Индукцията на ензимен синтез може да се използва за увеличаване на остатъчната ензимна активност чрез прилагане на лекарства. Например фенобарбиталът и сродните лекарства стимулират функцията на ендоплазмения ретикулум и синтеза на специфични за него ензими. В тази връзка фенобарбиталът се използва за лечение на синдромите на Gilbert и Crigler-Najjar. В същото време нивото на билирубина в кръвната плазма намалява. Този подход е от особено значение при заболявания, причинени от недостатъчно производство на ензими, произведени в ендоплазмения ретикулум.

Индуцирането на ензимен синтез с даназол (производно на етинилтестостерон) се използва за лечение на дефицит на α1-антитрипсин и ангиоедем. В случай на дефицит на α 1 -антитрипсин, употребата на даназол в продължение на 30 дни значително повишава нивото на този протеин в серума. По този начин, този методможе да се използва за предотвратяване на белодробни усложнения.

Ангиоедемът е придружен от намаляване на количеството функционално активен серумен естеразен инхибитор С с 50%. Използването на андрогени повишава нивото на естеразния инхибитор 3-5 пъти. Профилактичното перорално приложение на даназол намалява или предотвратява острия ангиоедем, има минимална вирилизация и е свързано с най-малка токсичност за черния дроб.

Потискането на ензимния синтез се използва за лечение на остри порфирии, биохимичната основа на които е повишеното производство на аминолевулин синтетаза. Хематинът инхибира синтеза на този ензим и бързо се отстранява остри пристъпипорфирия.

Ензимно заместване

Успехите на съвременната ензимология позволяват да се разграничи този раздел в патогенетичното лечение на наследствените заболявания. Това е интервенция на първично ниво протеинов продуктген. Съвременни методиправят възможно получаването на количеството активен ензим за експериментални и клинични цели, което е необходимо за попълването му при определени наследствени заболявания. По-горе бяха разгледани случаи на заместителна терапия: хормони за ендокринопатии, антихемофилен глобулин за хемофилия, γ-глобулин за агамаглобулинемия. Стратегията на ензимната терапия се основава на същия принцип за точно съвпадение на липсващия продукт.

Основният проблем на съвременните разработки в областта на ензимната терапия са методите за доставяне на ензима до целевите клетки и субклетъчните образувания, участващи в метаболитната патология.

Работната хипотеза за екзогенно приложение на ензима се основава на факта, че лизозомите често са мястото на патологичния процес и в същото време играят основна роля в клетъчния метаболизъм. Възможността за доставяне на ензими в лизозомите, поддържане на тяхната активност в клетката и взаимодействие със субстрата бяха тествани в експерименти с фибробластни култури, получени от индивиди с различни лизозомни заболявания на съхранение. Ензимите, въведени в културалната среда, подобряват метаболизма на съответното съединение. Тази корекция е демонстрирана при различни гликосфинголипидози, мукополизахаридози, гликогенози и гликопротеинози. Експериментите показват, че е възможно да се замени ензимът, който прониква в клетката, достига до лизозомите и нормализира превръщането на субстрата. Въпреки това, интрамускулно, интравенозно и интратрахеално приложение на ензими, получени от гъбички или говежди органи, на отслабени пациенти с гликогеноза, мукополизахаридози, метахроматична левкодистрофия и болест на Фабри не дава значителни положителни резултати. Следователно в стратегията за ензимотерапия беше необходимо да се определят основните насоки, които са обобщени по-долу.

Възможност за получаване на достатъчно количество стабилни, неимуногенни и стерилни ензими с висока специфична активност.

Защита на въведената активност от биотрансформация и имунен надзор, както и доставка на ензима до целевата тъкан и субклетъчни образувания, участващи в патологичния процес.

Тестване на модел на бозайник за оценка и селекция най-добра стратегияензимна терапия.

Подходящо планирани и разрешени биохимични и клинични изпитвания при пациенти.

През 70-те години на ХХ век. беше демонстрирана възможността за получаване на ензими от човешки тъкани и бяха разработени системи за наблюдение на съдбата на ензимите в тялото на бозайниците. Първите клинични изпитвания са проведени при различни лизозомни заболявания. Това са GM2 ганглиозидоза (β-хексозаминидаза А от урина), гликогеноза тип II (плацентарна α-галактозидаза), болест на Фабри (плацентарна α-галактозидаза), болест на Гоше (плацентарна β-глюкозидаза). Преди клиничните тестове беше установено, че високо пречистени човешки ензими хидролизират естествени субстрати. Тестът показа, че ензимите при интравенозно или подкожно приложение се откриват в чернодробна тъкан. В същото време концентрацията на ензими в кръвта намалява, а в черния дроб се увеличава. Те обаче не проникват в мозъка поради бариерните функции на менингите. Това води до заключението, че за всяко заболяване е необходимо специфично доставяне на ензими до целевите клетки. Тяхното доставяне до различни клетъчни структури може да изисква специфично пречистване или някаква химическа модификация на ензима.

При разработването на методи за лечение на наследствени заболявания с ензими, на първо място, е необходимо да се съсредоточим върху патогенетичните механизми на заболяванията: в кои клетки, по какъв начин и под каква форма се отлага реакционният субстрат, от една страна, и по какъв начин ензимът обикновено достига до субстрата, какви са междинните етапи на метаболизма - от една страна?друга. Това е намесата в патофизиологичния механизъм, отговорен за синтеза, разпределението и натрупването на субстрата, който може да се използва за терапевтични цели: в някои случаи е необходимо да се увеличи времето на циркулация на ензима в кръвта, в други е необходими за улесняване на доставянето на ензима до строго определени клетки.

От анализа на първичната клетъчна патология при различни лизозомни заболявания на натрупване става ясно, че дори подобни по същество заболявания се различават едно от друго.

Първичният дефект е локализиран в невроните (сфинголипидози, гликопротеинози), в клетките на ретикулоендотелната система (болест на Ниман-Пик, болест на Гоше), ендотел, Шванови клетки и набраздени мускули.

Експерименталните разработки в областта на ензимната терапия при наследствени заболявания позволиха обективно да се оцени усвояването на ензимните молекули от рецепторите, хепатоцитите, клетките на ретикулоендотелната система, фибробластите, съдовите ендотелни клетки и др. Това увеличи възможността за целенасочено разработване на лечение на наследствени заболявания, предимно чрез използване на нови методи за доставяне на ензими до целевите клетки в синтетични носители на везикули или липозомни микрокапсули или в естествени елементи - автоложни еритроцити. Такива методи за доставка се разработват за лечение не само на наследствени заболявания, но и на други патологии. Насочена доставка лекарствени веществав органи, тъкани и клетки – наболял проблем за медицината като цяло.

Съвременните постижения във физическата и химическата биология правят възможно създаването на нови форми на микрокапсулирани ензимни препарати(медиирана доставка) или осигуряване на по-пълно улавяне на ензима, циркулиращ в кръвта, от рецепторите на целевите клетки (медиирана рецепция).

Липозомата е многослойна везикула с редуващи се воден и липиден слой. Когато образувате липозоми, можете да промените заряда на стената, техния размер и броя на слоевете. Антителата към таргетните клетки могат да бъдат прикрепени към липозомната мембрана, което ще осигури по-точно доставяне на липозоми. Липозоми, заредени с ензими по различни начиниинжекциите се улавят добре от клетките. Тяхната липидна обвивка се разрушава от ендогенна липаза и освободеният ензим взаимодейства със субстрата.

Наред със създаването на изкуствени носители - липозоми - се разработват методи за натоварване на еритроцитите с ензими. В този случай могат да се използват хомоложни или дори автоложни червени кръвни клетки. Ензимното натоварване може да бъде постигнато чрез хипотония, или диализа, или чрез индуцирана от хлорпромазин ендоцитоза.

Перспективите за лечение на наследствени заболявания чрез заместване на ензими зависят от успеха на ензимологията, клетъчното инженерство и физикохимичната биология. Новите подходи трябва да осигурят изолирането на високо пречистени ензими от специфични човешки тъкани, въвеждането им в клетката в активна форма чрез индиректно приемане или индиректно доставяне, предотвратяване на биоинактивация и изключване на имунни реакции. Вече има подходи за решаване на всеки от тези проблеми, така че можем да се надяваме на още по-успешно развитие на ензимната терапия на наследствените заболявания.

ХИРУРГИЯ

Хирургичното лечение на наследствени заболявания заема важно място в системата за медицинско обслужване на пациентите. Това се дължи на факта, че на първо място много форми на наследствена патология са придружени от морфогенетични аномалии, включително дефекти в развитието. Второ, овластяване хирургична техниканаправи много трудни операции достъпни. Трето, реанимацията и интензивното лечение спасяват живота на новородени с наследствени заболявания и такива пациенти изискват последваща хирургична помощ.

Хирургични грижи за пациенти с наследствена патология в общ изгледвключва отстраняване, корекция, трансплантация. Операциите често са насочени към премахване на симптомите на заболяването. В някои случаи обаче хирургичната помощ надхвърля симптоматичното лечение, доближавайки се до ефекта на патогенетичното лечение. Например, хирургичният байпас може да се използва за промяна на пътя на патологична трансформация на субстратите на патологичните реакции. При гликогеноза тип I и III се прави анастомоза между порталната и долната празна вена. Това позволява част от глюкозата след абсорбция в червата да заобиколи черния дроб и да не се отлага в него под формата на гликоген. Подобно решение е предложено за фамилна хиперхолестеролемия (тип IIa) - анастомоза между йеюнума и илеума. Това води до намалена абсорбция на холестерол.

Примери за общо хирургично лечение включват операция за наследствена полипоза на дебелото черво (отстраняване), спленектомия за хемоглобинопатии, отстраняване на око за

ретинобластом, бъбреци с тумор на Wilms и др. В някои случаи хирургичното лечение е част от комплексната терапия. Например при кистозна фиброза е възможен мекониум илеус при новородени, а по време на развитието на заболяването възниква пневмоторакс. И двете могат да бъдат отстранени хирургически.

Важно място в лечението на наследствените заболявания заема реконструктивна хирургия:с несъюз Горна устна, вродени дефектисърце, атрезия на стомашно-чревния тракт, хипоспадия, за корекция мускулно-скелетна системаи т.н.

Трансплантация на органи и тъканикато метод за лечение на наследствени заболявания все повече навлиза в практиката. Алотрансплантацията може да се разглежда като трансфер на нормална генетична информация на пациент с метаболитно разстройство. Този подход включва трансплантиране на клетки, тъкани и органи, съдържащи нормална ДНК за производство на активни ензими или други генни продукти в реципиента. Особено ефективен е, когато патологичният процес е ограничен до един орган или тъкан, които се трансплантират.

Алотрансплантацията вече се извършва за различни наследствени заболявания и позволява непрекъснато да се попълва дефицитът на ензим, хормон, имунни функцииили ефективно защитават орган от функционални нарушения, причинени от мутация на структурен ген. Таблица 10.4 изброява наследствените заболявания, при които се използва алотрансплантация.

Таблица 10.4.Приложение на алотрансплантацията за патогенетично лечение на наследствени заболявания

Край на таблица 10.4

Съвременната трансплантология има голям потенциал и нейните успехи могат да се използват при лечението на наследствени заболявания. Има множество съобщения за успешни трансплантации на органи (костен мозък, тимус, фетален черен дроб, донорен черен дроб, панкреас, далак и особено бъбрек) с посочените в табл. 10.4 държави. Корекции при трансплантация патологични механизминаследствени нарушения.

В допълнение към трансплантацията на органи се разработват методи за клетъчна трансплантация, чиято функция заема ключово място в патогенезата на наследствените метаболитни нарушения. Лечението със стволови клетки ще бъде обсъдено по-долу.

В заключение трябва да се обърне внимание на огромните възможности за хирургично лечение на наследствени заболявания, които все още не са напълно използвани. В това отношение микрохирургията и ендоскопската хирургия са много обещаващи.

ЕТИОТРОПНО ЛЕЧЕНИЕ: КЛЕТЪЧНА И ГЕННА ТЕРАПИЯ

Въведение

Етиотропното лечение на всяка болест е оптимално, тъй като елиминира основната причина за заболяването и в резултат на това напълно го лекува. Въпреки успехите на симптоматичната и патогенетична терапия на наследствени заболявания, остава въпросът за тяхното етиотропно лечение. Колкото по-задълбочени са знанията в областта на теор

биологична биология, толкова по-често ще се поставя въпросът за радикалното лечение на наследствените заболявания.

Елиминирането на причината за наследствено заболяване обаче означава такива сериозни манипулации с генетичната информация при хората, като доставяне на нормален ген в клетка, изключване на мутантен ген или обратна мутация на патологичен алел. Тези задачи са доста трудни дори при интервенции в най-простите организми. Освен това, за да се проведе етиотропно лечение на всяко наследствено заболяване, е необходимо да се промени структурата на ДНК и не в една клетка, а в много функциониращи клетки (и само във функциониращи!). На първо място, за това трябва да знаете каква промяна е настъпила в гена в резултат на мутацията, т.е. едно наследствено заболяване трябва да се опише с химични формули.

Трудностите на етиотропното лечение на наследствените заболявания са очевидни, но вече има много възможности за преодоляването им, създадени от успешното декодиране на човешкия геном и напредъка на молекулярната медицина.

Няколко фундаментални открития в генетиката и молекулярната биология създават предпоставки за разработване и клинично изпитване на методи за етиотропно лечение на наследствени заболявания (генна и клетъчна терапия).

В експерименти с РНК- и ДНК-съдържащи туморни вируси (началото на 70-те години на миналия век) беше разкрита способността на вирусите да пренасят гени в трансформирани клетки и беше формулирана концепцията за използване на вируси като генни носители, с други думи, концепцията за създаване на векторна система(рекомбинантна ДНК). Успехът, постигнат в експериментите с рекомбинантна ДНК още в средата на 70-те години на миналия век, предостави почти неограничени възможности за изолиране и манипулиране на еукариотни (включително човешки) гени. В началото на 80-те години беше доказана високата ефективност на генния трансфер на базата на векторни системи в клетки на бозайници инвитроИ in vivo.

Фундаменталните проблеми на генната терапия при хората са решени. Първо, гените могат да бъдат изолирани заедно с фланкиращи (гранични) области, съдържащи най-малко важни регулаторни последователности. Второ, изолирани гени могат лесно да бъдат вмъкнати в чужди клетки. „Хирургията“ на генната трансплантация е разнообразна.

Развитието на генната терапия е невероятно бързо. Първият протокол за генна терапия при хора е изготвен през 1987 г. и е тестван през 1989 г., а през 1990 г. започва генната терапия на пациенти.

Етиотропното лечение на наследствени заболявания може да се проведе на ниво клетки или гени. Тялото на пациента трябва да получи допълнителна генетична информация, способна да коригира наследствения дефект, с генома на алогенна клетка или под формата на специално създаден генно инженерен конструкт.

Под термина "клетъчна терапия"разбират метода на лечение чрез клетъчна трансплантация. Трансплантираните клетки запазват генотипа на донора, така че трансплантацията може да се счита за форма на генна терапия, тъй като води до промени в соматичния геном. Генна терапия- метод на лечение чрез въвеждане на допълнителна генетична информация в клетките на индивида на ниво ДНК или РНК (генно инженерни конструкции) или чрез промяна на генната експресия.

Като цяло, към днешна дата са идентифицирани четири направления на етиотропно лечение:

Алогенна клетъчна трансплантация (клетъчна терапия);

Въвеждане на генно инженерни конструкции в тъканите на пациента (генна терапия);

Трансплантация на трансгенни клетки с прицелен генно-инженерен конструкт (комбинирана терапия);

Промяна на генната експресия (генна терапия).

Клетъчна терапия

Клетъчната трансплантация или клетъчната терапия в момента е част от бързо развиващата се регенеративна медицина. Във връзка с лечението на наследствени заболявания ние говорим заотносно трансплантацията на алогенни клетки, тъй като автоложната трансплантация не променя мутантния геном на клетките. Повечето ефективни резултатиклетъчната терапия може да се постигне чрез трансплантация стволови клетки.Те имат способността да се размножават в недиференцирано състояние, а другата част се диференцират в клетки на патологично променен орган, подобрявайки неговата функция. Какво представляват стволовите клетки, къде се намират, какви са техните видове и функции вижте в книгата „Биология на стволовите клетки и клетъчни технологии в 2 тома“. редактиран от М.А. Палцева.

Източниците на стволови клетки са представени в табл. 10.5.

Таблица 10.5.Видове стволови клетки, използвани за лечение на наследствени заболявания

На първо място по време на използване и обем на извършените клетъчни трансплантации са получените от култивирането му клетки от костен мозък и хематопоетични стволови клетки, както и мултипотентни мезенхимни стромални клетки. В края на 60-те години на миналия век за първи път се използва трансплантация на костен мозък за лечение на първични имунодефицити. През последните години кръвта от пъпна връв също се използва като източник на хематопоетични стволови и мезенхимни стромални клетки.

Ембрионален черен дроб - добър източникстволови клетки на чернодробна и нечернодробна (след култивиране) диференциация. Клетъчната фракция на ембрионалния черен дроб след трансплантация в тялото на реципиента изпълнява функциите на черния дроб, което е особено важно при спешни случаи на чернодробно увреждане.

Набраздените мускули в култура образуват миобласти, миоцити, мезангиобласти, които имат способността да се самовъзпроизвеждат и да се диференцират в обратна посока в набраздени мускулни клетки.

Трансплантацията на хематопоетични стволови клетки се използва като ефективна терапия за наследствени метаболитни заболявания, главно лизозомни заболявания на натрупванеИ пероксизомален.Общо в света са извършени около 1000 трансплантации за повече от 20 заболявания. Лечение с трансплантация на хемопоетични стволови клетки за

наследствените метаболитни заболявания се основават на производството на липсващи в организма ензими поради функционирането на донорни клетки. От всички клинични тестове за повече от 20 заболявания само три форми дадоха убедителни резултати, които позволяват да се препоръча трансплантация на такива клетки като метод на лечение. Това Синдром на Hurler, Х-свързана адренолевкодистрофияИ Болест на Krabbe(глобоидноклетъчна левкодистрофия). За тези форми са разработени условия за кондициониране, предтрансплантационна терапия, строги показания и възраст на децата.

Голяма област в клетъчната терапия заемат заболявания на кръвта и хемопоетичните органи, свързани с недостатъчност на продукти от костен мозък. Най-важното условие е изборът на донори на базата на HLA антигени, за да се намали реакцията присадка срещу гостоприемник. Без да се спираме на техническата страна на клетъчната терапия, ще изброим заболяванията, които вече се лекуват с хемопоетични стволови клетки. Това не изключва други видове лечение. Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки се използва за лечение на следните заболявания: Анемия на Фанкони, първични имунодефицити, хемоглобинопатии.Трансфузията на моноцитни костно-мозъчни фракции дава по-лоши резултати поради по-голямата антигенност на зрелите клетки в сравнение с хематопоетичните стволови клетки.

Преди повече от 15 години клетъчната терапия се използва за лечение на наследствени костни заболявания - ахондроплазия и имперфектна остеогенеза.Бяха трансплантирани мезенхимни стромални клетки, получени от костен мозък. Лечението е насочено към засилване на растежа на костите. Наистина, използването на мезенхимни стромални клетки предизвиква ефекта на ускорено костно удължаване по време на дистракционна остеогенеза при ахондроплазия и значително увеличаване на височината при пациенти с остеогенеза имперфекта.

За клетъчна терапия на заболявания на нервната система има много източници на стволови клетки: от нервната система, мастната тъкан, костния мозък и др. Мезенхимните стромални клетки на костния мозък могат да се диференцират в неутрални стволови клетки. Въпреки че се извършват множество експериментални разработки, обосновават се нови подходи, тестват се нови клинични протоколилечение на пациенти със стволови клетки на сложни по патогенеза заболявания като болест на Алцхаймер, хорея на Хънтингтън, болест на Паркинсон, миопатия на Дюшен, досега едно

не са получени значими резултати от лечението. Всички клинични протоколи за клетъчна терапия на нервната система подлежат на първично изпитване за токсичност и биобезопасност.

Ефективността на лечението със стволови клетки обикновено е ниска и терапевтичният ефект продължава само първите 6 месеца, така че клетъчната терапия трябва да се разглежда като допълнителен, а не като основен метод на лечение. Важен метод за лечение е комбинацията от клетъчна терапия с лекарства, особено ензимни, при наследствени метаболитни заболявания. Предстои още много работа, за да доведем първите резултати до ефективни и безопасни методи на лечение. Въпреки многобройните клинични проучвания на клетъчната терапия, одобрените протоколи за лечение за специфични нозологични формивсе още не (тип клетка, брой, метод на приложение на клетката, време на повторно въвеждане).

Генна терапия

Генна терапия чрез въвеждане на генетично модифицирани конструкции в клетките и тъканите на пациента (трансгеноза in vivo)може да стимулира растежа на тъканите, функцията на органите. При този вид терапия се създават функционално способни генетични конструкции (генетичен вектор). лабораторни условия. Тези конструкции трябва да включват целевия ген (или неговата основна част), вектор, промотор

(фиг. 10.6).

Ориз. 10.6.Карта на генетичния конструкт (плазмид pAng1) с ангиогениновия ген. Означения: Ang - кДНК на ангиогениновия ген; PrCMV - незабавен ранен промотор/енхансер на цитомегаловирус; PrSV40 - ранен промотор/произход на вируса SV40; BGH polyA - сигнал за полиаденилиране на ген на говежди растежен хормон; SV40 polyA - сигнал за късно полиаденилиране на вируса SV40; neo r - ген за устойчивост на неомицин; amp r - ген за устойчивост на ампицилин; ori - начало на репликация (f1 - f1 фаг; ColE1 - ColE1 плазмиди)

Представената генна терапия е тествана предимно за лечение на сърдечно-съдови заболявания: коронарна болест на сърцето и хронична исхемия на долните крайници.

Въпреки че ангиогенезата се извършва от цяла група гени (около

12), двата най-критични целеви гена бяха избрани за тестване на ефективността на генната терапия. При исхемична болест на сърцето (при остри и хронични състояния) е използвано въвеждане на ген VEGF(васкуларен ендотелен растежен фактор).

Генен препарат на базата на плазмиден конструкт, съдържащ гена VEGF165човешки, се въвежда на последния етап от операциите (аорто-коронарен байпас, трансмиокардна лазерна реваскуларизация, минимално инвазивна миокардна реваскуларизация) в областта, изискваща неоангиогенеза. При всички пациенти е регистрирано клинично подобрение: отбелязан е преход към по-благоприятен клас стенокардия при усилие, намалена е дозата на използваните нитропрепарати; проба с физическа дейностразкри повишаване на прага на поносимост; всички пациенти отбелязаха подобрение в качеството на живот. Сцинтиграфията разкри намаляване на общата площ, както и тежестта на дефектите на натрупване на радиофармацевтични средства, в сравнение с предоперативната картина.

Няколко хиляди пациенти с коронарна болестсърца на различни етапи. Процедурата за въвеждане на генетични конструкции в миокарда е безопасна. Положителният ефект от генната терапия се отбелязва в повечето клинични проучвания, но той е малък (8-10%).

Терапевтичната ангиогенеза при лечението на критична исхемия на долните крайници е извършена от различни автори чрез въвеждане в мускулите на крака и бедрото нативна ДНК, кодираща протеина VEGF, гена FGF(фибробластен растежен фактор), рекомбинантни конструкции на базата на различни аденовируси с ангиогенинов ген - ANG.

В нашето проучване пациентите бяха въведени с генетично конструирани конструкции с гена ANGчрез директно интрамускулни инжекциив тибиалната мускулна група на засегнатия крайник три пъти в равни дози (3x10 9 плакообразуващи единици) с интервал от 3 дни. Всяка процедура включва 4-5 директни интрамускулни инжекции на 0,3-0,5 ml разтвор, равномерно разпределени върху площ от 15-20x5-6 см. Резултатите от лечението се оценяват след 6-24 месеца.

При клиничните наблюдения във всички случаи е отбелязан положителен ефект: времето (разстоянието) на безболезнено ходене се увеличава, брахиално-глезенният индекс се увеличава, трофичните язви намаляват или дори се излекуват и кръвообращението на мускулите на долните крайници се увеличава .

Литературните данни и нашите наблюдения показват, че положителният ефект продължава 6-18 месеца, след което има нужда от повторни инжекции на лекарството. По този начин, генетично модифицирани конструкции, съдържащи гени ANGИ VEGFнасърчават производството на неоангиогенезни фактори и стимулират растежа кръвоносни съдовев исхемичните тъкани. За информация относно състоянието, проблемите и перспективите на генната терапия вижте едноименната статия на A.V. Киселева и др. на CD.

Лечение с трансгенни клетки

Лечението с трансгенни клетки с насочен генно инженерен конструкт може да се нарече комбинирана терапия. За прилагането на този тип клетъчно-генна терапия е необходимо да се въведе целевият ген в клетката. Тази комбинация съчетава свойствата на клетъчен вектор, генна функция и ефекта на клетъчната терапия.

Трансгеноза(трансфер на генетичен материал) инвитрое насочен към соматични прицелни клетки, предварително изолирани от тялото (например резециран черен дроб, лимфоцитна култура, костен мозък, фибробластна култура, туморни клетки). Вече са тествани много подходи за въвеждане на ДНК в клетки на бозайници: химически (микропреципитати на калциев фосфат, DEAE-декстран, диметилсулфоксид); сливане на клетки (микроклетки, протопласти); физикални (микроинжекции, електропорация, лазерни микроинжекции); вирусни (ретровируси, аденовируси, адено-асоциирани вируси). Много невирусни методи са неефективни (с изключение на електропорацията и лазерната микроинжекция). Най-ефективните носители на ДНК в клетките са "естествените спринцовки" - вирусите.

Процедурата на клетъчна трансгеноза трябва да завърши с проверка на нейния успех. Трансгенозата може да се счита за успешна, ако най-малко 5% от всички третирани клетки имат въведения генетичен материал.

Най-добрата процедура за генна терапия чрез трансгеноза соматични клетки инвитро- Това реимплантациятрансгенни прицелни клетки. Може да бъде органотропен (чернодробните клетки се въвеждат през портална вена) или извънматочна (клетки от костен мозък се инжектират през периферна вена).

Клетъчно базираната генна терапия е приета в клиничната практика по-бързо, отколкото можеше да се очаква. Вариантите на неговото приложение могат да бъдат илюстрирани с примера на три заболявания.

Дефицит на ADA. Момиченце на 4 години (САЩ) страда от рядко наследствено заболяване - първичен имунен дефицит (тежка комбинирана форма), причинен от мутация в гена ADA.През всичките 4 години момичето живееше в стерилна кутия. (Пациентите с това заболяване не могат да понасят контакт с каквато и да е инфекция поради пълна липса на имунитет.)

Лимфоцитите на пациента предварително са отделени от останалите кръвни елементи и Т-лимфоцитите са стимулирани да растат. Тогава инвитров тях е въведен ген ADAизползвайки ретровирусен вектор. Приготвените по този начин „генно модифицирани“ лимфоцити се връщат обратно в кръвния поток.

Това събитие се случи на 14 септември 1990 г. и тази дата се счита за рождената дата на истинската генна терапия. От тази година започва да излиза списание „Генна терапия”.

От протокола на клиничното изпитване стана ясно, че първо могат да се изолират лимфоцити от пациенти с тежък имунен дефицит, да се отгледат в лаборатория, да се въведе генът в тях и след това да се върнат в кръвта.

ток на пациента. Второ, лечението на пациента е било ефективно. Общият брой на лимфоцитите се увеличи до нормални нива и количеството на ADA протеин в Т клетките се увеличи до 25% от нормалното. Трето, в продължение на 6 месеца преди следващия курс на лечение броят на „генно модифицираните“ лимфоцити и ензима ADA в клетките остава постоянен. Момиченцето е транспортирано вкъщи от стерилната кутия (фиг. 10.7).

Ориз. 10.7.Първите две момичета, лекувани с генна терапия за тежък комбиниран първичен имунодефицит, дължащ се на дефицит на аденозин деаминаза (ADA), приблизително 2,5 години след началото на лечението

Изборът на заболяване, за да започне използването на генна терапия, беше добре обмислен. ген ADAдо този момент той е бил клониран, бил е със среден размер и бил добре интегриран в ретровирусни вектори. Преди това, по време на трансплантация на костен мозък с

При дефицит на ADA е доказано, че Т-лимфоцитите играят ключова роля в заболяването. Следователно генната терапия трябва да бъде насочена към тези целеви клетки. Важен момент беше, че функционирането имунна системавъзможно с ниво на ADA протеин от 5-10% от контролата. накрая ADA- "генно модифицираните" Т-лимфоцити имат селективно предимство пред оригиналните дефектни клетки.

Фамилна хиперхолестеролемия. LDL рецепторите, които играят ключова роля в метаболизма на холестерола, се синтезират в чернодробните клетки. Съответно генната терапия трябва да бъде насочена към хепатоцитите (прицелните клетки). Един опит за такова лечение е направен в САЩ при 29-годишна жена с тежка атеросклероза на коронарните артерии. Ефектът от предишния хирургичен байпас вече е отминал. Братът на пациента почина от същото заболяване, преди да навърши 30 години. Генната терапия на пациента е проведена на няколко етапа.

Пациентът е подложен на частична (около 15%) хепатектомия. Отстраненият чернодробен дял се промива с разтвор на колагеназа за отделяне на хепатоцитите. Получихме около 6 милиона хепатоцита. След това тези клетки се отглеждат в 800 културни чаши в хранителна среда. По време на растежа в култура, ретровирусен вектор беше използван като трансферен агент за включване на нормалния LDL ген. Трансгенните хепатоцити бяха събрани и инжектирани в пациента чрез катетър в порталната вена (така че клетките да достигнат черния дроб). Няколко месеца по-късно чернодробна биопсия разкрива, че в някои клетки функционира нов ген. Нивата на LDL в кръвта спадат с 15-30%. Подобряването на състоянието на пациентката й позволява да се лекува само с лекарства, които понижават нивата на холестерола.

Рак.Изключително бързият напредък в изследването на човешкия геном и методите на генното инженерство прави възможно разработването на генна терапия не само за моногенно наследствени заболявания, но и за мултифакторни заболявания като рак. Генна терапия злокачествени новообразуваниявече е започнало, въпреки че има много трудности по пътя поради необходимостта да се осигури селективност, специфичност, чувствителност и безопасност на генния трансфер. Понастоящем се използва следната стратегия за генна терапия на рака: повишаване на имуногенността на тумора чрез вмъкване на цитокинови гени, гени, кодиращи основния комплекс за хистосъвместимост и лимфоцитни лиганди; целево доставяне (векторизиране) на туморни цитокини в клетки, които са

в рамките на тумора, токсичните ефекти могат да бъдат локално реализирани (например, в лимфоцити, инфилтриращи тумора); използването на тумор-специфични пролекарствени активатори, т.е. вмъкване на ензимно пролекарствено активиращи гени, слети с промоторни системи, които се реализират чрез диференциално контролирана (в идеалния случай тумор-специфична) транскрипция; въвеждане на маркерни гени, които могат да осигурят идентифициране на минимално останали след операция или нарастващи тумори; изкуствено потискане на генните функции чрез вмъкване на ген.

Малко опити за генна терапия злокачествени туморисвързани с въвеждането на IL-2 или TNF гени в клетките на резецирания тумор. След това тези клетки се инжектират подкожно в областта на бедрото. След 3 седмици регионалният лимфен възел се отстранява (за мястото на инжектиране на смес от трансгенни туморни клетки). Т-лимфоцитите, изолирани от този възел, се култивират. Освен това лимфоцитите от тумора се размножават (инфилтрират тумора). Пациентът се инжектира с обща маса лимфоцити, което осигурява имунна реакциявърху туморни клетки. Така са лекувани пациенти със злокачествен меланом, рак на бъбреците и напреднал рак на различни органи.

Промяна на генната експресия като метод на лечение

Тази област на генната терапия се отвори за научни разработкипоради напредъка на функционалната геномика като част от човешкия геном, с други думи, с нарастващите знания за основата на нормалната и патологичната генна експресия. Промени в генната експресия могат да бъдат постигнати чрез фармакологична модулация или РНК интерференция. Днес можем да говорим за три направления в развитието на методите за лечение на наследствени заболявания чрез промяна на генната експресия: увеличаване на експресията в гена, който определя заболяването; повишена експресия в ген, който не е свързан с болестта; намаляване на експресията на продукта на анормален доминантен ген. - При наследствен ангиоедем (автозомно-доминантно заболяване) пациентите неочаквано развиват субмукозен и подкожен невротичен оток. Това се дължи на недостатъчното производство на естеразния инхибитор на компонента C1 на комплемента. Защото бърза природапристъпи на оток, профилактично се предписва лечение със синтетични андрогени (даназол). Андрогените значително увеличават количеството

С1 инхибиторна иРНК (възможно в нормални и мутантни локуси). Честотата на сериозните атаки при пациентите рязко намалява.

Терапията чрез фармакологична модулация на генната експресия може да бъде насочена към повишаване на експресията на нормален ген, за да компенсира ефекта от мутация в друг ген. Хипометилирането на ДНК увеличава количеството фетален хемоглобин при възрастни. Повишаването на нивото на фетален хемоглобин (α2γ2) е напълно адекватно за пациент със сърповидно-клетъчна анемия, тъй като хемоглобин F (фетален) е нормален носител на кислород и предотвратява полимеризацията на хемоглобин S. Същността на модулацията е следната - промоторното метилиране се инхибира чрез приемане на цитидиновия аналог децитабин (5-аза-2 "-дезоксицитидин), който се включва вместо цитидин. Блокирането на метилирането води до увеличаване на експресията на γ-глобиновия ген и дела на хемоглобина F в кръвта Тази комбинация очевидно ще бъде полезна за лечението на β-таласемия.

Намаляването на експресията на доминантен ген може да се постигне чрез РНК интерференция (за информация относно малка интерферираща РНК, вижте Глава 1). При много наследствени заболявания патологичните промени се причиняват от токсични продукти (протеини при нестабилни повторни експанзивни заболявания) или намаляване на приноса на нормален протеин (анормален колаген при остеогенезис имперфекта). Патогенетично е ясно, че е необходимо да се намали количеството на синтеза на мутантния протеин, без да се нарушава протеиновият синтез от нормалния алел. Тази цел може да бъде постигната чрез РНК интерференция. Късите нишки на РНК се свързват с целевата РНК и причиняват нейното разпадане. Въз основа на бързия напредък в изследването на малки РНК (малки интерфериращи РНК), можем да се надяваме на големия потенциал на тази технология за лечение на наследствени заболявания, въпреки че терапията с RNAi все още е в ранен етап на развитие.

Рискове от клетъчна и генна терапия

Както може да се види от горните примери, ерата на човешката генна терапия вече е започнала. Определени са принципите и методологичните подходи на генната терапия, избрани са потенциално подлежащи на това заболявания

лечение. Работата продължава едновременно в различни странии в различни посоки. Вече е очевидно, че генната терапия ще се използва за лечение не само на наследствени и сърдечно-съдови заболявания, но и на злокачествени тумори и хронични вирусни инфекции.

В същото време трябва да се отбележи, че тези методи трябва да се използват изключително внимателно (това се отнася специално за приложението, а не за разработката!). Това е особено важно при лечението на наследствени заболявания (особено в напреднал стадий), дори ако има още по-решителни пробиви в начина, по който гените се доставят до целевите клетки. Индивидуалните резултати от лечението трябва да се следят внимателно и да се спазват стриктно етичните и деонтологични принципи.

Вече са идентифицирани три вида рискове от клетъчната и генната терапия.

Неблагоприятен отговор към вектор или комбинация вектор/болест. от поне, един пациент почина поради анормален имунен отговор към въведения ген с аденовирусен вектор. Изводът от този случай вече е направен - при избора на вектор е необходимо да се вземат предвид патофизиологичните характеристики на наследственото заболяване.

Инсерционна мутагенеза, водеща до злокачествени неоплазми. Има възможност прехвърлената клетка или ген (без значение - в чиста формаили с трансгенна клетка) може да активира протоонкогени или да разруши туморните супресори. Неочакван досега механизъм на онкогенеза е открит при някои пациенти след генна терапия за Х-свързан комбиниран имунодефицит. Генният трансфер при тези пациенти е допринесъл за развитието на лимфопролиферативно заболяване.

Онкологичен риск по време на клетъчна терапия поради генетичната нестабилност на клетъчните трансплантати, в културата на които често възникват анормални хромозомни клонове.

Всички видове рискове могат да бъдат сведени до минимум чрез правилно тестване на методите за безопасност.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Така че лечението на наследствени заболявания е необичайно трудна задача, която не винаги е ефективно решена. Въпреки това, той трябва да бъде постоянен и упорит. Нестабилност и често под-

достатъчната тежест на ефектите от терапията не означава отказ от нейното продължително провеждане не само от клинична гледна точка, но и по деонтологични причини. В този случай трябва да се вземат предвид две характеристики на лечението на наследствени заболявания:

Необходимостта от дългосрочно наблюдение на лечението;

Първоначална диагностична точност преди предписване на лечение поради генетична хетерогенност на наследствените заболявания.

КЛЮЧОВИ ДУМИ И ПОНЯТИЯ

Видове симптоматично лечение Генна терапия (обща схема)

Генна терапия на злокачествени неоплазми Генна терапия на моногенни заболявания (примери) Euphenics

Концепцията за изродени семейства Корекция на метаболизма на продуктово ниво Корекция на метаболизма на субстратно ниво Клетъчна терапия Стволови клетки Негативна евгеника

Примери за медикаментозно симптоматично лечение

Принципи на патогенетичното лечение

Трансгеноза

Ензимотерапия на наследствени заболявания Хирургични методи на лечение

Биология на стволовите клетки и клетъчни технологии: в 2 тома / изд. М.А. Палцева. - М.: Медицина, 2009. - 728 с.

Долгих М.С.Възможностите на генната терапия, нейните методи, обекти и перспективи // Напредъкът на съвременната биология. - Т. 124. - № 2. -

стр. 123-143.

Марахонов А.В., Баранова А.В., Скоблов М.Ю.РНК интерференция: фундаментални и приложни аспекти // Медицинска генетика. - 2008. - № 10. - С. 44-55.